De tabletten moeten ongekauwd met een weinig vloeistof ingeslikt worden, liefst bij of kort na het eten.

Transcriptie

1 LODIXAL (ABBOTT) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL LODIXAL 240 mg, Tabletten met verlengde afgifte 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Het werkzaam bestanddeel is Verapamil. Het is aanwezig onder de vorm van verapamil hydrochloride. Een tablet LODIXAL 240 mg, Tabletten met verlengde afgifte bevat 240 mg verapamil hydrochloride. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek Lijst van hulpstoffen. 3. FARMACEUTISCHE VORM Tabletten met verlengde afgifte 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties LODIXAL 240 mg, Tabletten met verlengde afgifte is aangewezen voor de behandeling van hypertensie. 4.2 Dosering en wijze van toediening Bij volwassenen is de dosering 1 tablet s morgens. Indien nodig kan daarbij s avonds ook ½ à 1 tablet gegeven worden, maar een tijdsverloop van 12 uren tussen beide innames is nodig. Een dergelijke dosisverhoging mag slechts plaatsvinden na één week behandeling. Een dagdosis van 2 tabletten zal als onderhoudstherapie niet overschreden worden. Tenzij de toestand van de patiënt het eist, mag deze dosis kortstondig verhoogd worden. Voor kinderen en volwassenen die lage, doseringen nodig hebben, gebruikt men verapamil 40 en 80 mg. Dit geneesmiddel mag niet bij kinderen onder de 12 jaar gebruikt worden. De tabletten moeten ongekauwd met een weinig vloeistof ingeslikt worden, liefst bij of kort na het eten. Een langdurige behandeling met verapamil zal niet plotseling gestopt worden. Het is aangeraden om de dosering progressief te verminderen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor verapamil of voor één van de hulpstoffen Cardiogene shock of ernstige hypotensie Recent myocardinfarct gepaard gaande met verwikkelingen A.V. blok van graad II of III, behalve bij patiënten met een pacemaker Sinusknoop syndroom (bradycardie-tachycardie syndroom), behalve bij patiënten met een pacemaker Congestieve hartinsufficiëntie Supraventriculaire fibrillatie/flutter gepaard gaande met een preëxcitatie syndroom, bijvoorbeeld Wolf-Parkinson-White of Lown-Ganong-Levine syndroom. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voorzichtigheid is geboden in geval van: A.V. blok van graad I: verapamil verlengt de A.V. geleidingstijd. Hypotensie: verapamil veroorzaakt vaak een hypotensie, over het algemeen asymptomatisch en van voorbijgaande aard, maar die kan leiden tot vertigo. Bradycardie/Asystole : Verapamil werkt in op de AV en SA knopen, en kan in zeldzame gevallen leiden tot een AV blok van graad II of III, bradycardie, en in extreme gevallen tot asystole. De kans is groter bij patiënten die lijden aan het sinusknoop syndroom, wat vaker voorkomt bij oudere patiënten. Een asystole bij patiënten zonder sinusknoop syndroom is over het algemeen van korte duur (enkele seconden of minder), met een spontane terugkeer naar het normale sinusritme of AV knoop ritme. Indien dit niet snel gebeurt, moet onmiddellijk een gepaste behandeling geïnitieerd worden. Ernstige leverinsufficiëntie: afhankelijk van de ernst van de insufficiëntie en de verhoogde metabolisatie, zal de werking versterkt en verlengd zijn. In zo n gevallen, zal de behandeling zorgvuldig ingesteld worden en begonnen worden met lage dosissen. (Bijvoorbeeld: bij patiënten met een lever cirrose: ½ tablet LODIXAL 240 mg, Tabletten met verlengde afgifte.) Hartinsufficiëntie: Als de hartinsufficiëntie niet gerelateerd is aan de hartfrequentie, dient ze eerst gecontroleerd te worden aan de hand van digitalisglycosiden en diuretica alvorens verapamil te gebruiken. Bij patiënten met een matige tot ernstige insufficiëntie (pulmonaire druk hoger dan 20 mm Hg, injectiefractie minder dan 30%), is een acute verergering van de hartinsufficiëntie mogelijk. Bij acute coronaire insufficiëntie zal de intraveneuze toediening plaatsvinden na zorgvuldig onderzoek dat myocardinfarct uitsluit en met nauwkeurig volgen van de patiënt.

2 Neuromusculaire aandoeningen (myasthenia gravis, Lambert-Eaton syndroom of een gevorderde Duchenne spierdystrofie). Hoewel grootschalige vergelijkende studies hebben aangetoond dat een vermindering van de nierfunctie geen effect heeft op de farmacokinetiek van verapamil bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie, blijken meerdere klinische waarnemingen erop te wijzen dat voorzichtigheid en strikt toezicht vereist zijn wanneer verapamil gebruikt wordt bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Verapamil kan niet door hemodialyse worden verwijderd. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie In vitro metabolisatiestudies hebben aangetoond dat verapamil gemetaboliseerd wordt door het cytochroom P450: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 en CYP2C18. Er is aangetoond dat verapamil een inhibitor is van de enzymen CYP3A4 en van glycoproteïne P (P-gp). Klinisch significante interacties werden gerapporteerd met inhibitoren van CYP3A4, welke een verhoging van de verapamil plasmaconcentratie veroorzaakten, en met inductoren van CYP3A4, welke een verlaging van de verapamil plasmaconcentratie veroorzaakten Onderstaande tabel beschrijft de gekende farmacokinetische interacties. Geneesmiddel Alfablokkers Prazosine Terazosine Anti-aritmica Flecainide Kinidine Anti-asthmatica Theofylline Anticonvulsiva Carbamazepine Potentieel effect op verapamil of het samen toegediend geneesmiddel Toename van de Cmax (~40%) van prazosine, zonder effect op de halfwaardetijd Toename van de AUC (~24%) en de Cmax (~25%) van terazosine Minimaal effect op de flecainide plasmaklaring (<~10%); geen effect op de verapamil plasmaklaring Daling van de kinidine klaring (~35%) na een orale toediening Daling van de theofylline klaring (~20%) na een orale en systemische toediening Toename van de AUC (~46%) van carbamazepine bij patiënten met partiële refractoire epilepsie Antidepressiva Imipramine Toename van de AUC van imipramine (~15%) Antidiabetica Glyburide Anti-infectiva Clarithromycine Erythromycine Rifampicine Telithromycine Antineoplastica Doxorubicine Barbituraten Fenobarbital Toename van de Cmax (~28%) en de AUC (~26%) van glyburide Een stijging van de verapamilconcentraties is mogelijk Een stijging van de verapamil concentratie is mogelijk Daling van de AUC (~97%), de Cmax (~94%) en de orale biodisponibiliteit (~92%) van verapamil Een stijging van de verapamil concentratie is mogelijk Toename van de AUC (89%) en de Cmax (61%) van doxorubicine na orale toediening van verapamil (bij patiënten met een small cell type longkanker). Geen enkele significante wijziging van de farmacokinetiek van doxorubicine werd waargenomen na intraveneuze toediening van verapamil. Toename van de verapamil klaring (~ factor 5) na een orale toediening Benzodiazepines en andere anxiolytica Buspirone Toename van de AUC en de Cmax van buspirone (~factor 3.4) Midazolam Toename van de AUC (~ factor 3) en de Cmax van midazolam (~ factor 2) Betablokkers Metoprolol Propranolol Toename van de AUC (~32.5%) en de Cmax (~41%) van metoprolol bij patiënten met angina Toename van de AUC (~65%) en de Cmax (~94%) van propranolol bij patiënten met angina Hartglycosiden Digitoxine Daling van de totale klaring (~27%) en de extrarenale klaring (~29%) van digitoxine Digoxine H2 receptor antagonisten Bij gezonde personen: toename van de Cmax (~45-53%), de Css (~42%) en de AUC (~52%) van digoxine

3 Cimetidine Toename van de AUC van R- (~25%) en S- (~40%) verapamil met een overeenkomstige daling van de klaring van R- en S-verapamil Immunologische middelen Cyclosporine Toename van de AUC, Css en Cmax (~45%) van cyclosporine Everolimus Een stijging van de everolimusconcentraties is mogelijk Sirolimus Een stijging van de sirolimus concentratie is mogelijk Tacrolimus Een stijging van de tacrolimus concentratie is mogelijk Hypolipemiërende middelen Atorvastatine Een stijging van de atorvastatine concentratie is mogelijk. Toename van de AUC van verapamil (~ 42,8 %) Lovastatine Een stijging van de lovastatine concentratie is mogelijk Simvastatine Toename van de AUC (~ factor 2.6) en de Cmax (~ factor 4.6) Serotonine receptor agonisten Almotriptan Uricosurica Sulfinpyrazone Andere Pompelmoessap Sint-Janskruid Andere interacties en bijkomende informatie Toename van de AUC (~20%) en de Cmax (~24%) van almotriptan Toename van de verapamil klaring (~ factor 3) na een orale toediening. Daling van de biodisponibiliteit (~60%) Toename van de AUC van R- (~49%) en S- (~37%) verapamil Toename van de Cmax van R- (~75%) en S- (~51%) verapamil Daling van de AUC van R- (~78%) en S- (~80%) verapamil met overeenkomstige dalingen van de Cmax Antiaritmica, bètablokkers Wederzijdse potentialisering van de cardiovasculaire effecten (hoge graads AV blok, hoge graads daling van de hartfrequentie, inductie van hartinsufficientie en gepotentialiseerde hypotensie). Een studie bij gezonde vrijwilligers toonde aan dat gelijktijdige toediening van verapamil en flecaïnide additieve effecten kan hebben op de reductie van de myocardiale contractiliteit, de verlenging van de AV geleiding, en de verlenging van de repolarisatie. Antihypertensiva, diuretica, vasodilatoren Deze geneesmiddelen kunnen het anti-hypertensieve effect verhogen. Prazosine, terazosine Additief hypotensief effect. Antivirale HIV agentia Door het metabolisch inhibitorisch potentieel van bepaalde antivirale agentia, zoals ritonavir of amprenavir, kan de plasmaconcentratie van verapamil stijgen. Verapamil moet voorzichtig worden gebruikt of de dosis kan worden verminderd. Kinidine Hypotensie. Een pulmonaal oedeem kan optreden bij patiënten met hypertrofische obstructieve cardiomyopathie. Carbamazepine Een toename van de concentraties van carbamazepine kan ongewenste effecten veroorzaken zoals diplopie, hoofdpijn, ataxie of duizeligheid. Lithium Toename van de neurotoxiciteit van lithium. Rifampicine Het anti-hypertensief effect is mogelijk verminderd. Colchicine: Colchicine is een substraat van het CYP3A enzyme en van glycoproteïne P (P-gp), een efflux transporter. Verapamil is een inhibitor van CYP3A enzyme en van glycoproteïne P. Bij de gelijktijdige toediening van verapamil en colchicine, kan de inhibitie van P-gp en / of CYP3A door verapamil leiden tot een verhoging van de colchicine concentratie. De gelijktijdige toediening is niet aangewezen. Sulfinpyrazone Het anti-hypertensief effect is mogelijk verminderd. Neuromusculaire blokkers Klinische gegevens en studies bij dieren suggereren dat de activiteit van neuromusculaire blokkers kan gepotentialiseerd worden. Een daling van de verapamil dosis of van de dosis van de neuromusculaire blokker kan noodzakelijk zijn als deze geneesmiddelen worden geassocieerd.

4 Acetylsalicylzuur Het gelijktijdig gebruik van verapamil en acetylsalicylzuur kan de neiging tot bloeden verhogen. Ethanol (alcohol) Stijging van de plasmaconcentratie van ethanol. Inhibitoren van HMG Co-A Reductase ( Statines ) De behandeling met HMG Co-A reductase inhibitoren (bv. simvastatine, atorvastatine, lovastatine) bij een patiënt die verapamil neemt, zal worden gestart bij de laagst mogelijke dosis en de dosis zal vervolgens worden verhoogd. Indien verapamil moet worden toegediend aan patiënten die reeds worden behandeld met HMG Co-A reductase inhibitoren (bv. simvastatine, atorvastatine, lovastatine), dient een verlaging van statine-dosis in overweging te worden genomen en de dosis dient te worden aangepast in functie van de cholesterol serumconcentratie. Er is geen in vivo klinisch bewijs voor een interactie tussen atorvastatine en verapamil. Desondanks kan verapamil mogelijk de farmacokinetiek van atorvastatine beïnvloeden op een gelijkaardige manier als bij simvastatine en lovastatine. Voorzichtigheid is geboden wanneer atorvastatine en verapamil gelijktijdig worden toegediend. Fluvastatine, pravastatine en rosuvastatine worden niet gemetaboliseerd door CYP3A4, een interactie tussen deze geneesmiddelen en verapamil is dus minder waarschijnlijk. Reserpine en Alfamethyldopa Gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen kan lijden tot een verslechtering van de bradycardie. Pompelmoessap Pompelmoessap verhoogt de plasmaconcentratie van verapamil. LODIXAL dient niet gelijktijdig gebruikt te worden met pompelmoessap. Digitalis glycosiden Intraveneuse toediening van verapamil in combinatie met digitalis preparaten werd niet geaccosieerd met het voorkomen van ernstige ongewenste effecten. Niettemin, aangezien beide geneesmiddelen de AV geleiding vertragen, is het nodig de patiënten op te volgen op het voorkomen van een AV blok of een buitensporige bradycardie. Disopyramide Er zijn geen gegevens over de potentiële interactie tussen verapamil en disopyramide. Daarom dient disopyramide niet toegediend te worden binnen de 48 uren vóór en de 24 uren na toediening van verapamil. Inhalatieanesthetica In geval een inhalatieanestheticum geassocieerd wordt met een calciumantagonist, zoals verapamil, dient men voorzichtig te zijn bij het bepalen van de dosering van beide geneesmiddelen om een excessieve cardiovasculaire depressie te vermijden. Fenytoïne Fenytoïne kan de serumconcentratie en de activiteit van verapamil verminderen. Caffeïne De serumconcentratie van caffeïne is verhoogd bij een gelijktijdige toediening van verapamil Calcium Intraveneuse toediening van calcium kan de werking van calciumantagonisten verminderen Itraconazole Gelijktijdige toediening van itraconazole kan de serumconcentratie van verapamil verhogen 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Er bestaan geen adequate gegevens over het gebruik van verapamil bij zwangere vrouwen. Tijdens de zwangerschap (vooral tijdens de eerste 6 maanden) zal LODIXAL 240 mg, Tabletten met verlengde afgifte enkel gebruikt worden in dringende gevallen en na zorgvuldig afwegen van de voordelen en risico s voor de patiënt. Verapamil gaat doorheen de placentaire barrière en werd gedetecteerd in navelstrengbloed. Verapamil gaat over in de moedermelk. Beperkte gegevens over de orale toediening hebben aangetoond dat het gebruik van verapamil verenigbaar zou kunnen zijn met borstvoeding, omdat de ingenomen dosis van verapamil door het kind laag is (0,1 1 % van de dosis ingenomen door de moeder). Echter, omwille van mogelijk ernstige bijwerkingen bij kinderen, dient verapamil enkel gebruikt worden tijdens de borstvoeding als de behandeling van essentieel belang is voor de gezondheid van de moeder. Verapamil kan in geïsoleerde gevallen de secretie van prolactine verhogen en galactorrhea veroorzaken. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Omwille van het risico op hypotensie, kan de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen, beïnvloed worden. Dit geldt voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij verandering van geneesmiddelen alsook bij gelijktijdig gebruik van alcohol. 4.8 Bijwerkingen

5 4.8 Bijwerkingen Onderstaande tabel geeft de bijwerkingen weer die werden gerapporteerd tijdens het post-marketing toezicht of in fase IV klinische studies met de orale vorm. Systeem/orgaanklasse Bloed- en lymfestelselaandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Onderzoeken Bijwerkingen Toename van de prolactineconcentratie, hypoglycemie en hypokaliëmie. Een daling van de glucosetolerantie is eveneens mogelijk. Overgevoeligheid Duizeligheid, hoofdpijn, evenwichtsstoornissen, agitatie, paresthesie, tremor,extrapiramidaal syndroom. Een neuropathie is eveneens mogelijk. Gezichtsstoornissen Vertigo, oorsuizen A.V. blok (graad I, II, III) Sinusale bradycardie Sinus arrest Perifeer oedeem Palpitaties Tachycardie Hartinsufficiëntie of verergering van de symptomen van een bestaande insufficiëntie Hypotensie Flushing Dyspnoe en pulmonair oedeem Misselijkheid Braken Constipatie Ileus Hyperplasie van het tandvlees Gastro-intestinaal onbehagen (enteralgie) Buikpijn Gevallen van diarree Quincke oedeem Stevens-Johnson syndroom Erythema multiforme Maculopapulair exantheem Alopecia Pruritus Urticaria Purpura Myasthenie Myalgie Artralgie Erectiestoornis Gynaecomastie Galactorrhoea Vermoeidheid Stijging van de leverenzymen Stijging van de prolactineconcentraties Na de commercialisatie van verapamil, is er één enkel rapport geweest met betrekking tot verlamming (tetraparesie), gelinkt aan het gelijktijdig gebruik van verapamil met colchicine. Deze verlamming werd mogelijk veroorzaakt door de passage van colchicine doorheen de bloed-hersenbarrière en dit omwille van de inhibitie van CYP3A4 en P-gp door verapamil. De gelijktijdig toediening van verapamil en colchicine is niet aangewezen. 4.9 Overdosering Overdosering kan aanleiding geven tot hypotensie, bradycardie (alsook AV blok van hoge graad en sinusaal arrest), hyperglycemie, stupor, metabole acidose. Enkele gevallen van overlijden werden gerapporteerd bij een overdosering. De behandeling van een overdosering zal voornamelijk ondersteunend zijn, hoewel parenterale toediening van calcium, bèta-adrenerge stimulatie en gastro-intestinale irrigatie werden gebruikt bij de behandeling van een verapamil overdosering. Omwille van de verhoogde opname van de formulering met verlengde afgifte, kan het nodig zijn om de patiënten naar observatie te brengen en te hospitaliseren tot 48 uur. Verapamil hydrochloride kan niet worden geëlimineerd via hemodialyse.

6 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische klasse: calciumantagonisten antihypertensiva. Code ATC: C08D A 01 Verapamil behoort tot de klasse der calciumantagonisten; het remt de Ca ++ - influx doorheen de trage kanalen (calcium entry blockers) tijdens de depolarisatie van het celmembraan. Hieruit volgt: - een verminderd zuurstofverbruik van de hartspier door zijn rechtstreekse inwerking op het calcium afhankelijke ATPase dat het energie-verbruik ter hoogte van de stofwisselingsprocessen in de myocardvezels moduleert en onrechtstreeks door de verlaging van de perifere weerstand (nabelasting). Door zijn dilaterend effect op de kransslagaders verbetert verapamil de coronaire doorstroming. - een vermindering van de tonus van de gladde vaatmusculatuur die het optreden van coronaire spasmen voorkomt en hoge bloeddrukwaarden verlaagt. - een uitgesproken antiaritmische werking, voornamelijk bij supraventriculaire stoornissen van het hartritme. Het vertraagt de geleidingstijd in de atrioventriculaire knoop. Hierdoor wordt afhankelijk van de aard der ritmestoornissen, het sinusritme hersteld en/of de kamerfrequentie genormaliseerd. Deze farmacologische aspecten houden verband met een intracellulaire Ca++-depletie. Verapamil heeft geen invloed op het totaal serum calcium. Verapamil bezit antiaritmische, antiangina en antihypertensieve eigenschappen. Het negatief inotroop effect van verapamil wordt gecompenseerd door de vermindering van de nabelasting. Farmacokinetische eigenschappen Verapamil wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP 3A4, CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C18). Meer dan 90% van het verapamil wordt snel door de dunne darm geabsorbeerd. De werking na de inname van de retardvorm begint ongeveer na 2 uur en duurt 10 à 12 uren: maximale plasma concentraties worden bekomen na 3 à 4 uren. De gemiddelde eliminatie halfwaardetijd na een eenmalige dosis is 2,8 à 7,4 uren en na herhaalde toedieningen 4,5 à 12 uren. Oraal toegediend ondergaat verapamil een snel first-pass metabolisme. Norverapamil, de belangrijkste metaboliet, bereikt plasmaspiegels ongeveer gelijk aan deze van verapamil; ongeveer 90 % is gebonden aan plasma proteïnen. De excretie gebeurt grotendeels in de urine. Volgende metabolieten worden teruggevonden in de urine na 48 uur : - ongewijzigd verapamil 3 à 4 % - norverapamil 6 % - niet actieve metabolieten 90 % In een studie met honden werd vastgesteld dat de farmacodynamische werking van norverapamil ongeveer 20% van deze van verapamil bedraagt. Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet van toepassing. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern van de tablet: Microkristallijne cellulose natriumalginaat polyvidone magnesiumstearaat gepurifieerd water. Omhulling van de tablet: Hypromellose 2910 Macrogol 400 Macrogol 6000 Talk Titanium dioxide lak [Quinoleine geel (E104); indigotine (E132)] Cera E (derog 42 / 481). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. In de oorspronkelijke verpakking bewaren. Bewaren bij kamertemperatuur (15 25 C ). 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Dozen met 30 deelbare tabletten met verlengde afgifte.

7 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Abbott N.V. Avenue Einstein Wavre België 8. REGISTRATIENUMMERS BE DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING A. Datum van eerste vergunning : 8 januari 1988 B. Datum van hernieuwing van de vergunning : 09/ DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST A. Datum van de laatste herziening van de samenvatting van de productkenmerken: November 2011 B. Datum van goedkeuring van de samenvatting van de productkenmerken: 07/2012 ATC5 RANGSCHIKKING Klasse C08DA01 Omschrijving HARTVAATSTELSEL CALCIUMANTAGONISTEN SELECTIEVE CALCIUMANTAGONISTEN MET DIRECTE WERKING OP HET HART FENYLALKYLAMINEDERIVATEN VERAPAMIL PRIJS Naam Verpakking CNK Prijs Tb Type LODIXAL 30 TABL 240MG ,70 B Origineel