NR. 40e Wereldconferentie Union in Cancún: armoede grote bedreiging. Challenges in tuberculosis treatment and control

Transcriptie

1 40e Wereldconferentie Union in Cancún: armoede grote bedreiging Challenges in tuberculosis treatment and control NR. 1 Making the most of poor diagnostics JAARGANG

2

3 Bij de voorpagina: Een van de stands op de Wereldconferentie in Cancún NR. 1 Uitgever Tegen de Tuberculose is een uitgave van KNCV Tuberculosefonds en verschijnt driemaal per jaar. Met deze uitgave wil KNCV Tuberculosefonds de strijd tegen de tuberculose in Nederland en de ontwikkelingslanden onder de aandacht brengen. Redactieraad - mevrouw Y. Irving, doktersassistente tbc-bestrijding, GGD Gelre-IJssel - de heer M. Verhagen, arts tbcbestrijding, GGD Noord- en Midden-Limburg - mevrouw G.M.A. Verhoek, sociaal verpleegkundige tbc-bestrijding, GGD Amsterdam - de heer dr. G. de Vries (hoofdredacteur), hoofd unit Nationaal, KNCV Tuberculosefonds - mevrouw H.W.M. Baars, arts tbcbestrijding - mevrouw M.M.G.G. Šebek, (duo-hoofdredacteur), consulent surveillance unit Nationaal, KNCV Tuberculosefonds Twee DNA fingerprinting-technieken vergeleken De overeenkomsten en verschillen tussen de RFLP-typering en de VNTR-typering zijn onderzocht aan de hand van gedetailleerde epidemiologische informatie van patiënten in de regio Rotterdam. Redactieleden nemen afscheid van hun vaktijdschrift Twee redactieleden nemen afscheid van Tegen de Tuberculose: Hennie Baars en Maruschka Šebek. GeneXpert snel en betrouwbaar Diagnose met inzet van de GeneXpert lijkt voor de dagelijkse praktijk grote voordelen te bieden. Redactiecoördinatie De heer T. Hesp Hesp HR Publishing Postbus CC Amsterdam Telefoon: Mail: ton@hrpublishing.nl Lay-out en drukwerk Drukwerk en meer, Bergschenhoek Abonnementen Tegen de Tuberculose wordt op aanvraag toegezonden aan allen die belangstelling hebben voor of betrokken zijn bij de tbc-bestrijding in Nederland of elders. KNCV Tuberculosefonds Postbus CC Den Haag Telefoon: (070) Fax: (070) info@kncvtbc.nl ISSN Jaargang 106 / nr. 1 / Redactioneel Proefschrift: Challenges in tuberculosis treatment and control Doorlopende agenda Proefschrift: Making the most of poor diagnostics Bruikbaarheid IGRA-test bij binnenkomende immigranten 40e Wereldconferentie Union in Cancún: armoede grote bedreiging Beroepsvertegenwoordiging voor MTM ers Berichten Tuberculose in Nederland Onderzoeksnieuws Uit de media Van de Parkstraat Tegen de Tuberculose online Dit en oudere nummers van Tegen de Tuberculose zijn als pdf-document in te zien op (Ga op de site naar Professionals en vervolgens naar Publicaties). 1

4 REDACTIONEEL P. Gondrie directeur KNCV Tuberculosefonds WHO zeer bezorgd over MDR-tbc Voor u ligt een bijzonder nummer van Tegen de Tuberculose. In dit nummer nemen we namelijk afscheid van Maruschka Šebek en Hennie Baars, twee redacteuren die zich respectievelijk vanaf 1993 en 1998 met hart en ziel hebben ingezet om kwaliteit en continuïteit van ons tijdschrift te garanderen. Namens KNCV Tuberculosefonds wil ik beiden heel hartelijk bedanken voor hun zeer gewaardeerde inzet. In dit nummer een lezenswaardig interview met beide collega s. In het vorige redactioneel schreef ik over het gevaar dat multiresistente tuberculose (MDR-tbc) en de nog gevaarlijkere extensief resistente tuberculose (XDR-tbc) vormen voor de openbare gezondheidszorg. De Wereldgezondheidsorganisatie heeft op Wereld Stop Tuberculosedag 2010 het vijfde rapport gepubliceerd over de permanente surveillance van MDR-tbc in de wereld. Naar schatting 3,6 procent van alle tbc-patiënten leed in 2008 aan MDRtbc. Dat zijn mensen, waarvan patiënten overleden. Ongeveer patiënten (7%) werden door de landen gerapporteerd en van hen kwamen er nauwelijks onder behandeling via het Green Light Comittee. Eind 2009 was dit aantal al toegenomen tot ongeveer Twaalf landen rapporteerden percentages van 6 procent MDR-tbc of hoger onder nieuwe tbc-patiënten en vijf van deze landen noteerden percentages van 50 procent of hoger onder herbehandelde patiënten; allemaal landen in Oost-Europa of Centraal- Azië. Bij 5,6 procent van de MDR-tbcpatiënten bestaat een nog uitgebreidere vorm van resistentie: XDR-tbc. In 46 landen werd XDR-tbc gemeld. Toch presenteert het rapport ook hoopgevende cijfers. In de Russische provincies Tomsk en Orel daalt vanaf het midden van dit decennium het percentage MDR-tbc-patiënten. De grote inspanningen daar om MDR-tbc op te sporen, te behandelen en te voorkomen, lijken succesvol. 71 landen rapporteerden over behandelingsresultaten bij MDR-tbcpatiënten. Het percentage succesvolle behandelingen was 60 procent. De verklaring voor deze ernstig lage score kunnen we zoeken in voortijdig overlijden, in het falen van de behandeling en het feit dat sommige mensen hun behandeling niet afmaken. Deze cijfers tonen eens te meer aan dat MDR-tbc een veel hogere prioriteit moet krijgen binnen de internationale tbc-bestrijding. Als we niet snel reageren én handelen, kunnen we rekenen op een wereldwijde toename van deze uiterst gevaarlijke tbc-vorm. Dit maakt weer eens duidelijk dat een voldoende financiering van de tbcbestrijding van levensbelang is. Nederland organiseerde rondom Wereld Stop Tuberculosedag een voorbereidende vergadering voor de aanvulling van de financiering van het Global Fund. Het Global Fund financiert wereldwijd hiv/aids-, tuberculose- en malariaprogramma s. Voor de tbc-bestrijding is het verantwoordelijk voor ongeveer tweederde van alle externe financiering. In september zullen in New York onder leiding van de secretaris-generaal van de Verenigde Naties Ban Kimoon de donorlanden bij elkaar komen om afspraken te maken over de aanvulling van de gelden voor dit fonds. Het zal duidelijk zijn dat dit vanwege de financiële crisis zware en moeizame besprekingen zullen worden. Voorafgaand aan de voorbereidende vergadering kwamen op 23 maart ook civil society organisaties uit Noord en Zuid in Nederland bij elkaar om te bespreken wat het maatschappelijk middenveld kan doen om deze vergadering tot een succes te maken. Nu ze er toch waren, deden ze van harte mee aan een ludieke actie van KNCV Tuberculosefonds op het Malieveld in Den Haag als start voor alle activiteiten rondom Wereld Stop Tuberculosedag. Tot slot nog iets over het rapport van de Wetenschappelijke Raad voor het Regeringsbeleid Minder pretentie, meer ambitie Ontwikkelingshulp die verschil maakt. Dit rapport is van groot belang voor de internationale activiteiten van KNCV Tuberculosefonds. Op dit ogenblik bespreken we het rapport binnen onze vereniging. We zullen u in het volgende nummer op de hoogte brengen van ons standpunt in deze. 2 Tegen de Tuberculose, jaargang 106, nr. 1, 2010

5 G. de Vries arts tbc-bestrijding GGD Rotterdam-Rijnmond, hoofd unit Nationaal KNCV Tuberculosefonds M. Contant-Feijnenbuik sociaal-verpleegkundige GGD Rotterdam-Rijnmond D. van Soolingen, hoofd Tuberculose Referentielaboratorium, RIVM Twee DNA fingerprintingtechnieken vergeleken Op 1 januari 2009 werd de RFLPtypering door een nieuwe DNA fingerprinting-methode vervangen. Het RIVM heeft alle Mycobacterium tuberculosis-isolaten van 2004 tot 2008 gehertypeerd met de VNTR-techniek om een nationaal transmissiegeheugen op te bouwen en om een vergelijking te kunnen maken tussen de resultaten van RFLP- en VNTR-typeringen bij gebruik in Nederland. Wij onderzochten overeenkomsten en verschillen aan de hand van gedetailleerde epidemiologische informatie van patiënten in de regio Rotterdam. De analyse voor heel Nederland is bij het RIVM in bewerking. Van 1993 tot 2008 werden vrijwel alle M. tuberculosis-isolaten in Nederland door het Tuberculose Referentielaboratorium van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) getypeerd door middel van de restrictie fragment lengte polymorfisme (RFLP)-techniek (1). Bij deze genotypering ontstaat een DNA fingerprint-patroon van meestal 5-20 bandjes. Op 1 januari 2009 werd de RFLPtypering door een nieuwe DNA fingerprinting-methode vervangen (1). Bij deze zogenoemde variable number of tandem repeats (VNTR)-genotypering wordt het aantal herhalingen (repeats) op 24 verschillende plaatsen (loci) in het genoom bepaald (2). Deze techniek is gebaseerd op een DNA-amplificatie (PCR; polymerase kettingreactie) en het vaststellen van het aantal repeats in de PCR-producten, waarvoor in principe weinig DNA en dus een klein aantal bacteriën nodig zijn. De techniek is daardoor veel sneller. Verder is de analyse van de resultaten en de uitwisseling van VNTRtyperingsresultaten veel eenvoudiger omdat de VNTR-fingerprint een codering is van 24 cijfers die het aantal repeats weergeven dat op elk van de loci aanwezig is (1). Methode In de regio Rotterdam is de afgelopen jaren een databestand opgezet voor onderzoek naar tbc-transmissiepatronen. Dit bestand bevat gedetailleerde en gevalideerde informatie over aantoonbare epidemiologische verbanden (epi-links) tussen patiënten. Een epi-link wordt als bevestigd beschouwd als twee patiënten met een identieke fingerprint elkaar kenden, of als zij aangaven in dezelfde tijdsperiode op dezelfde plaats te zijn geweest, bijvoorbeeld op een school. Een epi-link wordt als waarschijnlijk verondersteld als beide personen tot dezelfde risicogroep behoorden, zoals daklozen of drugsverslaafden (3). Tbc-patiënten werden in het onderzoek opgenomen als de diagnose gesteld werd tussen 2004 en 2008, de patiënt woonachtig was in de gebieden van de GGD en Hollands Midden (locatie Gouda), Rotterdam- Rijnmond, Zuidhollandse Eilanden en Zuid-Holland Zuid, en waarvan de RFLP- en VNTR-fingerprint van het M. tuberculosis-isolaat bekend was. Patiënten met isolaten die identieke fingerprints vertoonden, werden toegekend aan een cluster. Voor deze studie zijn alle RFLP-clusterverbanden voor 2004 genegeerd Tegen de Tuberculose, jaargang 106, nr. 1,

6 TWEE DNA FINGERPRINTING-TECHNIEKEN VERGELEKEN omdat hiervan geen VNTR-patronen beschikbaar zijn. Patiënten in RFLPclusters die alleen clusterden met patiënten voor 2004 zijn als uniek beschouwd. Tabel 1 Vergelijking tussen RFLP- en VNTR-fingerprintresultaten, regio Rotterdam Resultaat In de periode werden 994 tbc-patiënten gemeld, waarvan 241 (24%) kweeknegatief waren, 14 patiënten een M. bovis-infectie hadden en van twee M. bovis BCG geïsoleerd werd. Van de 737 patiënten die overbleven was bij 4 isolaten geen RFLP- en VNTR-typering verricht. Het aantal in deze studie opgenomen patiënten is derhalve 733. Met de RFLP-typering hadden 382 (52%) M. tuberculosis-isolaten een unieke DNA-fingerprint en 351 (48%) waren in RFLP-clusters. Bij VNTR-typering werden 361 (49%) unieken gevonden, terwijl 372 (51%) tot een VNTR-cluster behoorden (zie tabel 1). De overeenkomst tussen RFLP- en VNTR-typering is 81 procent (592/ 733) als alleen gekeken wordt naar het feit of beide typeringen een unieke dan wel een clusterende uitslag gaven. De overeenkomst is echter wat lager omdat sommige RFLPclusters uiteenvallen in meerdere VNTR-clusters en andersom. In 31 kleine RFLP-clusters met slechts twee patiënten uit de regio Rotterdam bleken in 14 (45%) van de gevallen de VNTR-typeringen niet overeen te komen. In 4 grotere clusters met 50, 43, 18 en 15 patiënten (totaal 126) uit de regio Rotterdam waren slechts 10 (8%) patiënten die niet overgingen naar het VNTR-cluster. In het totale bestand over de periode hadden 124 patiënten uit de studieperiode een bevestigde epi-link, waarvan 51 met een RFLPclusterende patiënt van voor 2004 en 73 met een patiënt in de periode 2004 tot Daarnaast voldeden 72 patiënten aan de criteria voor een waarschijnlijke epi-link, waarmee het totale percentage met een bevestigde of waarschijnlijke epi-link 27 procent was. Vijfenzeventig patiënten hadden een bevestigde epi-link met een eerdere patiënt in een RFLP en/of VNTR cluster (zie tabel 2). Unieke VNTR Clusterende VNTR Totaal Unieke RFLP Clusterende RFLP Tabel 2 Resultaten van RFLP- en VNTR-typering voor patiënten met een bevestigde epi-link, regio Rotterdam Unieke VNTR Clusterende VNTR Totaal Unieke RFLP 0* 2 2 Clusterende RFLP * Bij een persoon werd longtuberculose vastgesteld tijdens het contactonderzoek van haar man, die longtuberculose en pleuritis tuberculosa had. Beiden hadden unieke DNA-fingerprints, zowel met RFLP- als VNTR-typering. Twee patiënten met een bevestigde epi-link clusterden alleen met de VNTR-methode en niet in RFLPtypering. - Een van deze patiënten was de broer van een eerder vastgestelde tbc-patient. Naar aanleiding van het onverwachte resultaat is er destijds contact geweest met het RIVM, maar de RFLP-patronen van de M. tuberculosis-isolaten van beide patiënten verschilden te veel om van een cluster te spreken. - Van de andere patiënt met een VNTR-clusterende, RFLP-unieke bacterie was al bekend dat de RFLP één bandje verschil toonde met het verwachte cluster. Negen patiënten met een bevestigde epi-link hadden een unieke VNTR-fingerprint, terwijl RFLP-typering clustering liet zien. - Drie van deze patiënten hadden twee ziekte-episodes tijdens de studieperiode met identieke RFLPpatronen en verschillende VNTRfingerprints. - Twee patiënten, beiden contact van dezelfde indexpatiënt en met identieke RFLP-patronen, hadden een unieke VNTR-fingerprint. Het betrof de partner van de indexpatiënt en een bezoeker van een bruiloftsfeest met een mantouxomslag bij het contactonderzoek die later tuberculose ontwikkelde. - Daarnaast waren de isolaten van twee zussen (tweemaal) en twee broers identiek in RFLP-typering en verschillend in VNTR-typering. - Tot slot waren de VNTR-typering van een moeder en haar vijf maanden oude baby verschillend, terwijl de RFLP-patronen identiek waren. Deze casus van transplacentaire of perinatale transmissie is eerder beschreven (4). 4 Tegen de Tuberculose, jaargang 106, nr. 1, 2010

7 Drieënzeventig van de 75 patiënten (97%) met een bevestigde epi-link en clustering met een van de twee fingerprintmethodes werd aangetoond door middel van RFLPtypering, terwijl bij 66 van deze patiënten (88%) clustering werd gevonden met VNTR-typering. Discussie De vergelijking van VNTR- en RFLPtyperingen in onze studie laat een hoge mate van overeenkomst zien van 81 procent, vergelijkbaar met de overeenkomst van 85 procent die werd gevonden voorafgaand aan de introductie van de VNTR-typering in Nederland (1). In onze studie werd echter bij circa 10 procent van de gevallen met een bevestigd epidemiologisch verband geen overeenkomst gevonden met de VNTR-typering, terwijl deze wel werd gevonden met de RFLPmethode. Deze bevinding komt niet overeen met de resultaten van een eerdere voorlopige analyse van een grotere database in Nederland. De oorzaak van een lagere sensitiviteit van de VNTR-typering moet waarschijnlijk gezocht worden in een iets hogere moleculaire verandersnelheid (genetische drift) van een deel van de loci die door VNTR worden benaderd. Tevens is het mogelijk dat er nog technische problemen spelen bij een deel van de VNTR-typeringen, waardoor een ongewenste variatie in een locus ontstaat. De negen discrepante VNTR-fingerprintparen die in deze studie zijn gevonden, worden daarom nader onderzocht, om te zien of de verschillen in VNTRpatronen zich beperken tot bijvoorbeeld een of twee loci, en om uit te zoeken of in de interpretatie van de lengtebepalingen van de PCR-producten soms fouten sluipen die niet eerder opgemerkt zijn. Bij het RIVM zal de stabiliteit van VNTR-patronen ook onderzocht worden door veranderingen in meerdere isolaten van dezelfde patiënten in kaart te brengen, waarmee de halfwaardetijd van VNTRpatronen bepaald kan worden, zoals eerder is gedaan voor de RFLP-typering (5). Het verdient tevens aanbeveling om nog eens kritisch te kijken naar welke data-uitwisseling van VNTRpatronen nuttig is voor GGD en. Daarnaast kunnen GGD en contact opnemen met het Tuberculose Referentielaboratorium van het RIVM bij onverwachte VNTR-uitslagen. Conclusie VNTR-typering heeft zijn intrede gedaan in de Nederlandse tbc-bestrijding en heeft aanzienlijke voordelen ten opzichte van RFLP-typering wat betreft snelheid, kosten, opslag en uitwisseling van gegevens. We verwachten dat de sensitiviteit van de VNTR-typering verbeterd kan worden met toenemend inzicht. Met dank aan collega s van de tbc-afdelingen van de GGD en in de regio Rotterdam en de medewerkers van het Tuberculose Referentielaboratorium van het RIVM. Literatuur 1. van Soolingen D, van den Brandt A, Enaimi M, van Ingen J, Šebek M. Versnelling epidemiologische typering M. tuberculosis complex bij RIVM: Van RFLP naar VNTR. Tegen de Tuberculose 2008;104(3): Supply P, Allix C, Lesjean S, Cardoso-Oelemann M, Rusch- Gerdes S, Willery E, et al. Proposal for standardization of optimized mycobacterial inter-spersed repetitive unit-variable-number tandem repeat typing of Mycobacterium tuberculosis. J Clin Microbiol 2006;44(12): de Vries G, Baars HW, Šebek MM, van Hest NA, Richardus JH. A transmission classification model to determine place and time of infection of tuberculosis cases in an urban area. J Clin Microbiol 2008;46(12): de Steenwinkel JE, Driessen GH, Kamphorst-Roemer MH, Zeegers AG, Ott A, van Westreenen M. Tuberculosis mimicking ileocaecal intussusception in a 5-month-old girl. Pediatrics 2008;121(5): de Boer AS, Borgdorff MW, de Haas PE, Nagelkerke NJ, van Embden JD, van Soolingen D. Analysis of rate of change of IS6110 RFLP patterns of Mycobacterium tuberculosis DNA genotypes. J Infect Dis 1998;177(4): Tegen de Tuberculose, jaargang 106, nr. 1,

8 A. Tostmann (voorheen) promovendus afdeling Longziekten en Universitair Longcentrum Dekkerswald, UMC St Radboud, Nijmegen Challenges in tuberculosis treatment and control Biomedisch wetenschapper Alma Tostmann promoveerde op 16 december 2009 op haar proefschrift Challenges in tuberculosis treatment and control: studies from the Netherlands and Tanzania. De studies beschreven in het proefschrift gaan over de verspreiding en behandeling van tuberculose en de bijwerkingen van behandeling. Tostmann gaat vooral in op de biomedische kant van de behandeling, met name op vitamine D, farmacokinetiek en levertoxiteit. Wereldwijd waren er in 2007 negen miljoen nieuwe tbc-gevallen. Met de juiste behandeling is tuberculose te genezen; toch stierven er in hetzelfde jaar bijna twee miljoen mensen aan deze ziekte. Tuberculose is een armoedegerelateerde ziekte en komt vooral voor onder jongvolwassenen. Het grootste gedeelte van alle ziektegevallen komt voor in ontwikkelingslanden. De standaardbehandeling bestaat uit een antibioticakuur van minstens vier verschillende middelen gedurende minimaal zes maanden. De lange behandelduur is een van de grootste problemen van de huidige behandeling. Het kan de therapietrouw namelijk in gevaar brengen, wat nadelige gevolgen kan hebben voor het behandelresultaat. Dit kan vervolgens de ontwikkeling van medicijnresistentie in de hand werken. Onlosmakelijk koppel Het behandelen van tuberculose en het voorkomen van transmissie vormen een onlosmakelijk koppel in de bestrijding van tuberculose. De studies beschreven in het proefschrift gaan over de verspreiding en behandeling van tuberculose en de bijwerkingen van behandeling, en zijn uitgevoerd in Nederland en Tanzania. Bijgaand schema laat de onderlinge samenhang van de studies zien. Het proefschrift begint met een studie naar de verspreiding van tuberculose in Nederland. Microscopische detectie van tbcbacteriën in het sputum van patiënten is in veel landen de belangrijkste diagnostische methode. De detectielimiet van microscopie is bacteriën per milliliter sputum, terwijl enkele bacteriën al voldoende zijn om tuberculose over te dragen. Patiënten waarvan in het sputum bacteriën zijn gedetecteerd (zogenaamde sputumpositieve patiënten) zijn verantwoordelijk voor het grootste gedeelte van de verspreiding van de ziekte, vanwege de hoge dichtheid bacteriën in hun sputum. Er zijn echter ook patiënten bij wie de bacteriën niet te zien zijn onder de microscoop (zogenaamde sputumnegatieve patiënten) maar bij wie er wel degelijk bacteriën in het sputum aanwezig zijn (aan te tonen met behulp van kweekmethoden). Zij kunnen ook tuberculose verspreiden, ofschoon zij minder besmettelijk zijn dan sputumpositieve patiënten. Het onderzoek beschreven in hoofdstuk 2 laat zien dat ongeveer 12 procent van de tbc-patiënten in Nederland geïnfecteerd is door een sputumnegatieve, kweekpositieve patiënt. Deze resultaten betekenen dat westerse landen het contactonderzoek 6 Tegen de Tuberculose, jaargang 106, nr. 1, 2010

9 rond tbc-patiënten niet zouden moeten beperken tot de sputumpositieve patiënten, maar dat zij ook moeten onderzoeken of sputumnegatieve patiënten andere personen besmet hebben in hun directe omgeving. In landen waar veel hiv voorkomt, heeft een groot deel van de tbc-patiënten een negatief sputumuitstrijkje. Het is raadzaam om bedacht te zijn op mogelijke verspreiding vanuit deze patiënten. Vitamine D Na de bespreking van dit onderzoek gaat het proefschrift in op de behandeling van tuberculose. Voor de ontdekking van antibiotica werd vitamine D (uit levertraan of door blootstelling aan zonlicht) gebruikt als behandeling van tuberculose. Vitamine D heeft geen bacteriedodende werking, maar speelt wel een rol in de immuunreactie tegen Mycobacterium tuberculosis. Isoniazide en rifampicine, twee van de vier standaard tbc-medicijnen, kunnen de vitamine D-concentraties in het bloed beïnvloeden, door remming of toename van bepaalde leverenzymen. Omdat verlaagde vitamine D-concentraties de behandeluitkomst mogelijk nadelig kunnen beïnvloeden, is onderzocht of vitamine D-concentraties in 81 Tanzaniaanse tbc-patiënten afnemen tijdens behandeling. Deze studie laat zien dat vitamine D- concentraties tijdens de eerste twee maanden van de behandeling niet afnemen, maar juist toenemen. Een exacte verklaring is er (nog) niet, maar een verbeterde voedingstoestand, verhoogde blootstelling aan zonlicht en een verminderd gebruik van vitamine D door de immuuncellen kunnen mogelijke oorzaken zijn. Farmacokinetiek Farmacokinetiek beschrijft de relatie tussen de ingenomen dosering medicatie en de concentraties in het bloed of plasma. Er is weinig bekend over de farmacokinetiek van de eerstelijns tbc-medicijnen, in het bijzonder bij Afrikaanse patiënten. In klinische studies is de standaard tbcbehandeling met isoniazide, rifampicine, pyrazinamide en ethambutol in staat om meer dan 95 procent van de patiënten te genezen. In de praktijk is dit percentage echter lager. Omdat farmacokinetiek hier mogelijk een rol in speelt, wilden we meer inzicht krijgen in de farmacokinetische eigenschappen van tbc-medicatie in Afrikaanse patiënten. Een studie in twintig Tanzaniaanse patiënten liet zien dat er relatief weinig variatie is tussen de patiënten in blootstelling en piekplasmaconcentraties van rifampicine, pyrazinamide en ethambutol. Hoewel blootstelling aan rifampicine hoger was vergeleken met die in andere Afrikaanse studies, had ongeveer 25 procent van de patiënten een te lage rifampicine piekplasmaconcentratie. De klinische relevantie van deze bevinding is vooralsnog niet geheel duidelijk, omdat de relatie tussen farmacokinetiek en farmacodynamiek (i.e. de relatie tussen plasmaconcentraties en het daadwerkelijke effect van het medicijn) niet eenduidig is voor rifampicine. Levertoxiciteit Het derde gedeelte van het proefschrift gaat over levertoxiciteit. Dit is een van de ernstigste bijwerkingen van tbc-behandeling, omdat het dodelijk kan zijn als de medicatie Transmissie Infectiemet M. tuberculosis Actievetuberculose Hoofdstuk 2 Hoofdstuk 3 Hoofdstuk 8-10 Mechanisme levertoxiciteit Bijwerkingen Hoofdstuk 5-7 Voorgeschreven medicatie Therapietrouw Werkelijke medicijn-inname Hoofdstuk 4 Farmacokinetiek Medicijnconcentratie Effect Farmacodynamiek Effectieve behandeling Tegen de Tuberculose, jaargang 106, nr. 1,

10 CHALLENGES IN TUBERCULOSIS TREATMENT AND CONTROL Verwerken van monsters met een van de laboranten in het laboratorium van het Kilimanjaro Christian Medical Centre in Moshi, Tanzania (Foto: Teun Bousema) niet tijdig wordt onderbroken. Tussen de 2 en 28 procent van de tbc-patiënten krijgt te maken met levertoxiciteit, afhankelijk van de populatie waarin dit bestudeerd is. De hoogste percentages worden gevonden in Aziatische populaties. Over Afrikaanse populaties is weinig bekend, ondanks dat tuberculose veel voorkomt in deze landen. Vrouwen, oudere mensen, hiv-geïnfecteerden en mensen met een leveraandoening hebben een verhoogde kans op levertoxiciteit tijdens de behandeling. Hoofdstuk 5 is een overzichtsartikel over levertoxiciteit, waarin de incidentie, de pathologie en de symptomen staan beschreven. Het metabolisme van de tbc-middelen wordt beschreven, net als het mechanisme van toxiciteit, voor zover bekend. In hoofdstuk 6 en 7 staat beschreven hoe vaak levertoxiciteit voorkomt in Afrikaanse patiënten. In zowel Malawi als Tanzania was het percentage patiënten dat levertoxiciteit ontwikkelde onverwacht laag: slechts 1-2 procent. Dit is opmerkelijk, omdat risicofactoren zoals hiv-infectie, hepatitis en ondervoeding veel voorkomen in deze populaties. Ondanks de beperkte hoeveelheid data over levertoxiciteit in Afrikaanse populaties lijkt het erop dat levertoxiciteit geen groot probleem vormt in deze regio. Mechanisme onbekend Ofschoon de huidige eerstelijns tbcmiddelen al sinds de jaren 60 gebruikt worden, is het exacte mechanisme van levertoxiciteit niet bekend. Waarschijnlijk spelen schadelijke metabolieten een rol; isoniazidetoxiciteit wordt bijvoorbeeld veroorzaakt door het schadelijke bijproduct hydrazine. In de hoofdstukken 8, 9 en 10 staan drie laboratoriumstudies beschreven waarin het mechanisme van toxiciteit van de tbc-middelen en mogelijke aanknopingspunten voor beschermende stoffen bestudeerd zijn. In hoofdstuk 8 staan verschillende interacties tussen de middelen isoniazide, rifampicine en pyrazinamide beschreven. Zo liet dit laboratoriumonderzoek bijvoorbeeld zien dat isoniazide de toxiciteit van pyrazinamide verergert. In hoofdstuk 9 is het mechanisme van isoniazidetoxiciteit verder onder de loep genomen, door bestudering van het bijproduct hydrazine. Hydrazinetoxiciteit wordt niet veroorzaakt door reactieve zuurstofdeeltjes. Dit maakt het onwaarschijnlijk dat de toxiciteit veroorzaakt wordt door het mechanisme oxidatieve stress. De studie liet verder zien dat het antioxidant glutathion betrokken is bij hydrazinetoxiciteit. Mogelijk kunnen glutathionbevattende middelen worden gebruikt als leverbescherming voor patiënten met een verhoogd risico op levertoxiciteit. De studie in hoofdstuk 10 laat zien dat remming van het enzym xanthine oxidase, dat een centrale rol speelt in het metabolisme van pyrazinamide, de toxiciteit van pyrazinamide verhoogt. Hierdoor hebben we meer inzicht gekregen in welke bijproducten van pyrazinamide waarschijnlijk een rol spelen in de pyrazinamidetoxiciteit. Verkorten Het verkorten van de tbc-behandeling is een van de grootste uitdagingen binnen het wetenschappelijk onderzoek naar de effectieve bestrijding van tuberculose voor de komende jaren. Zes maanden behandeling is lang en vraagt veel van zowel de patiënten als de gezondheidszorg. Het is daarom belangrijk, zo niet noodzakelijk, om nieuwe, kortere en minder toxische behandelregimes te ontwikkelen. Voor het eerst in decennia is er een aantal nieuwe medicijnen en behandelstrategieën in ontwikkeling; zij worden momenteel in klinische studies getest op potentie en effecti- 8 Tegen de Tuberculose, jaargang 106, nr. 1, 2010

11 viteit in tbc-behandeling. Een van deze strategieën is het standaard behandelregime met een verhoogde dosis rifampicine. De onderzoeksresultaten uit deze thesis laten onder andere zien dat levertoxiciteit niet veel voorkomt in zuidelijk Afrika. De veiligheid van een hogere dosis rifampicine moet uiteraard bevestigd worden in toekomstig onderzoek. Voor meer informatie over dit onderzoek of een kopie van dit proefschrift kunt u contact opnemen met Alma Tostmann via alma.tostmann@hpa.org.uk Van 2005 tot 2009 was Alma Tostmann (1980) als promovendus verbonden aan de afdeling Longziekten, Universitair Longcentrum Dekkerswald van het UMC St Radboud in Nijmegen, onder begeleiding van prof. Dr R. Dekhuijzen (promotor), Dr M.J. Boeree en Dr R.E. Aarnoutse (co-promotoren). Voor haar tuberculoseonderzoek heeft ze twee jaar veldonderzoek gedaan bij het Kilimanjaro Christian Medical Centre in Moshi, Tanzania. Ze ontving daarvoor onder meer een onderzoekssubsidie van het KNCV Tuberculosefonds, een onderzoekssubsidie van het onderzoeksnetwerk Poverty Related Infection Oriented Research en een L Oreal/UNESCO For Women in Science 2008 Fellowship. Alma Tostmann zet haar carrière voort in de infectieziekte-epidemiologie. Ze is verbonden aan het Health Protection Agency in Engeland, waar ze een tweejarige opleiding tot infectieziekten-uitbraakexpert volgt in het European Programme for Field Epidemiology Training (EPIET). DOORLOPENDE AGENDA 26 mei 2010 Algemene Ledenvergadering KNCV Tuberculosefonds Organisatie: KNCV Tuberculosefonds Locatie: Den Haag Informatie: september 2010 TB Second Global Forum on TB Vaccines Organisatie: KNCV Tuberculosefonds Locatie: Tallinn, Estland Informatie: juni 2010 Wolfheze Conferentie Organisatie: KNCV Tuberculosefonds Locatie: Bilderberg Europa Hotel, Den Haag Informatie: november st Union World Conference on Lung Health Organisatie: IUATLD Locatie: Berlijn, Duitsland Informatie: 24 en 25 juni 2010 Nederlandse Tuberculose Diagnostiekdagen Organisatie: RIVM Locatie: RIVM, Bilthoven Informatie: , nelly.rutters@rivm.nl Tegen de Tuberculose, jaargang 106, nr. 1,

12 A. Ramsay wetenschappelijk medewerker, Diagnostic Research Unit, WHO, Geneve Making the most of poor diagnostics Andrew Ramsay promoveerde op 12 januari aan de Universiteit van Amsterdam op de diagnostiek van tuberculose met een sputumuitstrijkje. Na literatuuronderzoek en eigen onderzoek kwam hij tot een aantal verbetersuggesties. Nuttig, omdat het sputumuitstrijkje goedkoop is en niet afhankelijk van dure of gevoelige instrumenten en daarom in arme landen vaak de enige diagnostiekmethode is. Onder meer bleekbewerking en frontloading bieden grote kansen op verbetering. Tuberculose is een belangrijke oorzaak van ziekte en sterfte en treft onevenredig vaak mensen in armere landen. Bestrijding van tuberculose is gebaseerd op vroege opsporing gevolgd door effectieve behandeling. Patiënten met de grootste aantallen tbc-bacteriën in hun sputum zijn het meest besmettelijk. Deze patiënten hebben vaak een positieve sputumuitstrijk (sputum smear) bij microscopisch onderzoek. De meeste tbc-bestrijdingsprogramma s richten zich op het vinden van symptomatische patiënten die zichzelf aanmelden bij gezondheidszorginstellingen. De directe microscopie van het sputum (DSSM, directe sputum smear-microscopie) is vaak de enige diagnostische methode die beschikbaar is in arme landen. Gevoeliger diagnostische methoden zoals kweek of moleculaire technieken zijn beperkt beschikbaar vanwege hun kosten of technische moeilijkheidsgraad. DSSM is vrij ongevoelig. De gevoeligheid hangt af van de wijze van sputumafname, behandeling en kleuring, en de zorgvuldigheid waarmee uitstrijkjes worden bekeken. De gevoeligheid van DSSM is ook verminderd bij patiënten met hiv die veelal minder bacteriën ophoesten. DSSM is arbeidsintensief, vereist bekwaam personeel en interne en externe kwaliteitsbewaking. Het is echter ook goedkoop en niet afhankelijk van dure of gevoelige instrumenten. Voor de patiënt kan DSSM een barrière vormen voor diagnose en toegang tot behandeling, omdat de diagnose meestal niet kan worden gesteld in perifere gezondheidscentra. Literatuuronderzoek Serologische testen die vaak snel en eenvoudig kunnen worden uitgevoerd, zijn commercieel verkrijgbaar en worden wijd en zijd verkocht. Systematische reviews die zijn opgenomen in het proefschrift lieten zien dat deze testen sterk verschilden in hun gevoeligheid en specificiteit en dat geen van de testen geschikt was om microscopie te vervangen. Deze reviews vestigden ook de aandacht op de vaak matige methodologische kwaliteit van de serologische testevaluaties, en het gebrek aan onderzoek over de prestaties van deze testen bij hiv-geïnfecteerde patiënten en kinderen. Voorlopig zal microscopie een sleutelrol blijven spelen bij de diagnostiek van tuberculose in arme landen. Het is daarom van belang om te onderzoeken hoe de gevoeligheid en patiëntvriendelijkheid van deze techniek kan worden verbeterd. Drie monsters Tot 2007 schreven internationale richtlijnen voor om microscopisch onderzoek op ten minste drie sputummonsters te doen. Een systematische review van de opbrengst van sputumonderzoek liet zien dat onderzoek van een derde monster 10 Tegen de Tuberculose, jaargang 106, nr. 1, 2010

13 de totale gevoeligheid gemiddeld slechts met 2 tot 5 procent deed toenemen. Het beperken van het onderzoek tot slechts twee sputummonsters zou de werklast verlichten en het voor de patiënt eenvoudiger maken het gehele proces op één dag af te ronden. Een systematische review van fluorescentiemicroscopie (FM) constateerde dat fluorescentiemicroscopie gemiddeld 10 procent gevoeliger was dan de Ziehl-Neelsen-microscopie (ZN), met een vergelijkbare specificiteit. De extra gevoeligheid kwam met name naar voren bij hivpositieve patiënten. FM kostte ongeveer 25 procent van de tijd van ZN-microscopie. FM werd echter ervaren als gecompliceerd en duur en de introductie in arme landen verliep moeizaam. Op korte termijn worden nieuwe, eenvoudige en robuuste FM-systemen verwacht, gebaseerd op lichtgevende dioden (LEDs). Chemisch behandelen De review over de verwerking van sputummonsters toonde aan dat DSSM 18 procent gevoeliger was na sputumverwerking met bleekmiddel of natriumhydroxide met vergelijkbare specificiteit. Sputum dat gedurende de nacht aan sedimentatie werd onderworpen na behandeling met ammoniumsulfaat of bleekmiddel gaf gemiddeld een 23 procent hogere gevoeligheid. Het chemisch behandelen van sputum gevolgd door centrifugeren verhoogde ook de gevoeligheid, met vergelijkbare specificiteit, maar leek minder haalbaar en veilig. De resultaten van deze en andere reviews leidden tot de oproep voor het gebruik van sputumbewerking met bleekmiddel voor het opsporen van tuberculose in ontwikkelingslanden. In de review wordt hiertegen gewaarschuwd en wordt de nadruk gelegd op de tekortkomingen in het bewijs voor het gebruik van bleekmiddel voor sputumbewerking voorafgaand aan microscopie, en op tekortkomingen in de methoden van de tot dan toe gedane evaluatiestudies. De review eindigt met advies voor verbetering van de opzet van toekomstige evaluaties. Beperkingen Bereidheid van de patiënt om zich snel aan sputumonderzoek te onderwerpen speelt een belangrijke rol bij de snelle opsporing van tuberculose. Uitstel van de kant van de patiënt bleek korter te duren in Kameroen dan in Ethiopië. In beide landen werden kosten gemeld als oorzaak van langdurig uitstel. Het bezoeken van traditionele genezers was geassocieerd met uitstel van het gebruik van medische voorzieningen in beide landen. Dit onderzoek liet zien dat in beide landen, ondanks de economische en culturele verschillen, uitstel verminderd zou kunnen worden door traditionele genezers bij de gezondheidszorg te betrekken en aan te moedigen om patiënten die mogelijk tuberculose hebben, door te verwijzen. Directe patiëntenkosten bij het verkrijgen van een tbc-diagnose werden geanalyseerd in Nepal en Jemen. Deze kosten bleken aanzienlijk. Een zeer belangrijke bevinding van deze studies was dat de directe kosten voor patiënten ongeveer zouden halveren als het diagnostisch proces werd ingekort van twee dagen naar één dag. Een andere belangrijke bevinding was, dat betalingen aan de gezondheidszorginstelling een belangrijke kostenpost vormden voor patiënten. Het afschaffen van deze kostenpost zou voor patiënten een belangrijke kostenverlichting betekenen. Een belangrijke reden voor de slechte gevoeligheid van DSSM is de te korte tijd die onder routineomstandigheden aan microscopisch onderzoek wordt besteed. In een districtsziekenhuis in Kameroen werden sputumuitstrijkjes gemiddeld 2 minuten en 6 seconden onderzocht. Het opnieuw onderzoeken van de uitstrijkjes gedurende de internationaal geadviseerde duur van 10 minuten, verhoogde het aantal bewezen gevallen met maximaal 70 procent. Wel bleek dat dit in de praktijk moeilijk uitvoerbaar was door de werkbelasting en personele beperkingen waarmee vele laboratoria te kampen hebben, in het bijzonder in sub-sahara Afrika. Verbeteringen Een onderzoek naar de rol van sputumbewerking met bleekmiddel voorafgaand aan microscopie kwam voort uit de hierboven genoemde reviews en beoogde gebreken in de methoden van eerdere evaluaties te vermijden en zich te richten op lacunes in de bewijsvoering. Dit onderzoek werd uitgevoerd in een tbc-/hiv-kliniek in Mathare, Nairobi (Kenia). De sputummonsters werden verzameld onder begeleiding van daartoe opgeleid personeel, de DSSM was van uitstekende kwaliteit, en alle microscopie werd uitgevoerd door hetzelfde personeel in één instelling met dezelfde microscopen. Voorts waren de microscopisten geblindeerd voor andere microscopieresultaten. Het verwerkingsproces was gestandaardiseerd: chloorbleekmiddel (natriumhypochloriet 3,5% NaOCl) werd opgeslagen volgens goed beschreven regels en de activiteit ervan werd regelmatig chemisch gecontroleerd. In Mathare, waar de hiv-prevalentie hoog is, constateerde men dat deze Tegen de Tuberculose, jaargang 106, nr. 1,

14 MAKING THE MOST OF POOR DIAGNOSTICS gestandaardiseerde natriumhypochloriet-bleekmiddelmethode goedkoop was en zelfs 23 procent voordeliger voor het opsporen van tbc-gevallen dan de directe microscopie zonder deze bewerking. Een ander onderzoek, ook in de Mathare-kliniek en met dezelfde strikte kwaliteitscriteria als eerder beschreven, evalueerde het effect van het reduceren van het aantal onderzochte monsters (van drie tot twee) in combinatie met een aangepaste definitie van smear-positiviteit (van twee naar één positieve smear) op de detectie van smearpositieve tbc-gevallen en op laboratoriumwerkbelasting. De detectie van smearpositieve gevallen steeg met maximaal 17 procent en het totaal aantal onderzochte uitstrijkjes zou kunnen worden verlaagd met 36 procent. Het ochtendsputum was niet vaker positief dan de andere sputummonsters. Frontloading Hierop voortbouwend werd onderzocht wat het effect zou zijn van frontloading: het onderzoek van minstens twee sputummonsters op dezelfde dag om zo de tijdbelasting en kosten voor de patiënt te halveren. De onderzoekers maakten hierbij gebruik van de conventionele verzameling van drie monsters (spot-ochtend-spot) of twee monsters (spot-ochtend) en vergeleken deze met hun frontloaded equivalenten van spot-spot-ochtend en spot-spot. Ze vonden geen verschil tussen de conventionele en frontloaded 3-monstermethoden, noch tussen conventionele en frontloaded 2- monstermethoden. Frontloaded microscopie gecombineerd met een lagere drempel voor positiviteit en een verminderd aantal onderzochte monsters, zou een goede manier kunnen zijn om tbc-patiënten binnen één dag te diagnosticeren. Dit zou moeten leiden tot minder uitval tijdens het diagnostisch proces en lagere kosten voor patiënten. Malawi De te verwachten effecten van LED fluorescentiemicroscopie in combinatie met een verminderd aantal sputumuitstrijkjes, en een aangepaste definitie van sputumpositiviteit modelleerden de onderzoekers met gebruik van gegevens uit een laboratoriumregister van een druk districtsziekenhuis in Malawi. Het model suggereerde dat deze combinatie van aanpassingen de opsporing van smearpositieve tuberculose in belangrijke mate zou verhogen, ten dele door de gevoeliger casedefinitie en ten dele door een verbeterde gevoeligheid van fluorescentiemicroscopie. De vergrote gevoeligheid van fluorescentiemicroscopie was toe te schrijven aan de techniek zelf, maar ook aan de extra beschikbare tijd voor het goed nakijken van de uitstrijkjes door de verminderde werkbelasting. Drempelverlaging Gegevens van de Nairobi-studie werden ook gebruikt om te bepalen wat het effect van de aangepaste casedefinitie van smearpositiviteit zou betekenen voor detectie van tuberculose bij vrouwen, waarvan is gemeld dat deze vaker sputummonsters van slechte kwaliteit produceerden dan mannen. Het verlagen van de drempel in het bijzonder bleek te resulteren in de detectie van meer sputumpositieve gevallen onder vrouwelijke patiënten, zelfs daar waar de patiënten al goed werden geïnstrueerd over het produceren van sputum en waar de microscopie van uitstekende kwaliteit was. Deze hogere detectie vond men voornamelijk als de sputummonsters van slechte kwaliteit waren, wat meer bij vrouwen voorkwam. De gevolgen van hiv bij de detectie van tuberculose met verschillende definities vereist nog nader onderzoek. Tijdens de periode van dit onderzoek ontwikkelde de WHO een proces voor het evalueren van bewijs voor nieuwe interventies ten behoeve van richtlijnontwikkeling. Dit beleidsproces van de WHO wordt in relatie tot de diagnose van tuberculose beschreven in het proefschrift. Voor meer informatie of een kopie van dit proefschrift kunt u contact opnemen met Andy Ramsay via ramsaya@who.int Met dank aan Martien Borgdorff voor de vertaling en bekorting van de oorspronkelijke tekst. 12 Tegen de Tuberculose, jaargang 106, nr. 1, 2010

15 C. Mulder onderzoeker in opleiding, KNCV Tuberculosefonds & Center for Infection and Immunity, AMC F. van Leth arts-epidemioloog, KNCV Tuberculosefonds & Center for Infection and Immunity, AMC Bruikbaarheid IGRA-test bij binnenkomende immigranten Het in 2008 gestarte onderzoek TB Perspectief Nederland onderzoekt onder andere de bruikbaarheid van het screenen op latente tbc-infectie (LTBI) van in Nederland binnenkomende immigranten met de Quantiferon Gold In Tube test (QFT-GIT). Dit onderzoek meet de prevalentie LTBI in deze groep en berekent de voorspellende waarde van de QFT- GIT voor de progressie tot actieve ziekte. Als de test bruikbaar blijkt, zou het vervolgens aanbieden van een profylactische behandeling kunnen bijdragen aan een daling van de incidentie onder niet-nederlanders. De recente toename van het aantal tbc-patiënten in Nederland is toe te schrijven aan de toename van immigranten en asielzoekers met de ziekte (1). Inmiddels is 70 procent van alle tbc-patiënten in Nederland eerste generatie allochtoon (2). De verwachting is dat het aandeel immigranten onder tbc-patiënten toeneemt (3). De huidige tbc-bestrijding concentreert zich op immigranten uit hoogincidente landen: het BCG-vaccineren van kinderen van 0 tot en met 5 jaar en de verplichte binnenkomstscreening op tuberculose als men van plan is langer dan drie maanden in Nederland te blijven. Uit onderzoek van het Erasmus MC blijkt dat de huidige methode van de binnenkomstscreening niet kosteneffectief is (4). Als we in staat zouden zijn immigranten ook te screenen op LTBI zou de binnenkomstscreening mogelijk effectiever zijn. Sinds enige jaren bestaan nieuwe bloedtesten, de IGRAs. Van deze testen is echter nog onvoldoende bekend hoe accuraat zij zijn in het opsporen van recente infectie en het voorspellen van progressie tot ziekte. TB Perspectief Binnen een samenwerkingverband van KNCV Tuberculosefonds, het Erasmus MC, LUMC en participerende GGD en wordt onderzoek uitgevoerd naar de rol van de IGRAs bij de verplichte binnenkomstscreening van immigranten. Hierin zullen we transversaal bij 1500 immigranten verspreid over zeven GGD en (Amsterdam, Den Haag, Enschede, Utrecht, Eindhoven, Nijmegen en Groningen) een vragenlijst afnemen, bloed afnemen en een THT zetten. De prevalentie LTBI zal vervolgens worden bepaald met de THT en de Quantiferon Gold In Tube test (QFT- GIT) uitgevoerd door de streeklaboratoria van de GGD en. Daarnaast wordt berekend wat de positiefvoorspellende waarde van de QFT-GIT is voor de progressie tot actieve ziekte binnen twee jaar na binnenkomst. Deze bevindingen worden dan gebruikt in een model dat ontwikkeld zal worden in het project TB Perspectief Nederland, waarin de effecten van verschillende scenario s van tbc-bestrijding in Nederland worden bestudeerd. Stand van zaken De dataverzameling is momenteel in volle gang. Inmiddels hebben we ten tijde van dit schrijven van ruim 800 immigranten QFT-GIT-uitslagen. De verwachting is dat in de zomer van 2010 de 1500 uitslagen binnen zullen zijn. In een volgend nummer van TdT zullen we de resultaten presenteren. Literatuur 1. Kalisvaart NA, Erkens CGM. Somaliërs zorgen voor sterke toename van aantal tbc-patiënten in TdT 2009(3): Tuberculose in Nederland 2008, Surveillancerapport over de tbc-situatie in Nederland. KNCV Tuberculosefonds, van Leth F, Kalisvaart NA, Erkens CG, Borgdoff MW. Projection of the number of patients with tuberculosis in the Netherlands in Eur J Public Health 2009;19(4): Habbema JDF, Meima A, Vos AM, v de Vlas SJ. Kosten-effectiviteit van huidige en alternatieve screeningsstrategieën van immigranten op tuberculose. Afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg Erasmus MC Tegen de Tuberculose, jaargang 106, nr. 1,

16 M. Šebek (red.) consulent surveillance unit nationaal, KNCV Tuberculosefonds 40e Wereldconferentie Union in Cancún: armoede grote bedreiging De 40e wereldconferentie over Longgezondheidszorg van de International Union Against Tuberculosis and Lung Disease vond plaats in Cancún, Mexico, van 3 tot en met 7 december Op de conferentie kwamen meer dan 2000 deelnemers uit 109 landen samen. Het thema van de conferentie was Armoede en Longgezondheidszorg. Dr. Brundtland verklaarde in 2006: Armoede is de belangrijkste oorzaak van ziekte en ziekte veroorzaakt ook armoede. Dit geldt zeker voor tuberculose. Het is al lang bekend dat tuberculose vooral de armen in een samenleving treft. De laatste jaren wordt veel beter onderkend dat tuberculose tot aanzienlijke kosten voor de patiënten leidt ondanks gratis diagnostiek en behandeling. Deze kosten zijn gerelateerd aan het missen van inkomen, vervoerskosten, kosten van verblijf in het ziekenhuis, maar ook betalingen voor diagnostiek en medicatie die niet door de tuberculoseprogramma s worden vergoed. Ongelijkheid De openingslezing van Abdo Yazbek van de Wereldbank wees de congresgangers pregnant op deze relatie. Hij had het over de enorme ongelijkheid die nog steeds bestaat op het gebied van gezondheid. Hij gaf een zestal aanbevelingen om dit probleem aan te pakken: verzekeringsstelsels, het specifiek richten van financiële middelen op de armen, innovatieve ideeën om armen geldelijke middelen ter beschikking te stellen, het verkleinen van de afstand tussen gezondheidsdiensten en de armen, het meer betrekken en beter luisteren naar de armen zelf en het sluiten van de kloof tussen vraag en aanbod. Millenniumdoelstellingen In het Stop TB Partnership Symposium addressing poverty through quality TB control and research en verschillende andere bijeenkomsten van de Stop TB-werkgroepen werd uitgebreid aandacht besteed aan de verschillende barrières om de millenniumdoelstellingen te bereiken. Het doel om in 2015 minimaal 70 procent van de tbc-patiënten in de wereld op te sporen, wordt niet gehaald als de huidige mondiale trend zich voortzet; aangetekend moet worden dat dit vooral komt door het lage opsporingspercentage in regio s als Afrika, waar de algemene gezondheidszorg een lage dekkingsgraad heeft. Het doel om 85 procent van deze patiënten succesvol te behandelen wordt waarschijnlijk wel gehaald. Universele toegang Er is dringend behoefte aan een heroriëntatie van de ziekte-opsporingsstrategie. Het Stop TB Partnership definieerde zelfs nieuwe, nog ambitieuzere strategische doelen die verder gaan dan het 70/85-doel en richt zich op universele toegang tot kwaliteitszorg voor alle tbc-patiënten, in het bijzonder de arme en kwetsbare mensen. Dit is niet alleen in het directe belang van deze doelgroep, want de ziekte blijft een risico voor de hele gemeenschap als die niet goed wordt aangepakt. In een aantal andere symposia werden onderwerpen en methoden besproken die gericht zijn op het intensief actief opsporen van tuberculose bij specifieke risicogroepen. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en het Stop TB Partnership presenteerden het framework (zie de figuur) van verbeterde vroegopsporing, inclusief activiteiten van verbeterde kwaliteit van Directly Observed Therapy (DOT), uitbreiding van laboratoriumactiviteiten, introductie van nieuwe diagnostische methoden, het betrekken van alle gezondheidswerkers (Public-private Mix, PPM), met nadruk op de kwaliteitsverbetering (volgens de International Standards of TB Care). Daarnaast moet er meer aandacht komen voor de rol van tbc-bestrijding bij het versterken van gezondheidssystemen (Health Systems 14 Tegen de Tuberculose, jaargang 106, nr. 1, 2010

17 Strengthening, HSS), door een heel praktische benadering van longziekten (Practical Approach to Lung health, PAL), en human resources development (HRD) in de tbc-bestrijding. De twee grote internationale donoren, Global Fund en USAID, streven naar een verhoging van het budget voor de komende vijf jaar Symptoomscreening WHO presenteerde de resultaten van een meta-analyse van symptomatische tbc-screening. De studie liet zien dat een symptoomvragenlijst met minstens een van de symptomen hoest (laatste 24 uur), gewichtsverlies, koorts en nachtzweten een sensitiviteit had van 76 procent voor de vaststelling van kweekbevestigde tuberculose, en een negatief voorspellende waarde van 98 procent (kweeknegatief). De toevoeging van een röntgenfoto van de longen aan de evaluatie van een patiënt verhoogde de sensitiviteit met procent. De resultaten worden beïnvloed door de hiv-status en in het bijzonder het aantal CD4- cellen. Patiënten met een CD4-aantal dat lager is dan 200 per mm3 zijn Framework voor verbeterde vroegopsporing van tuberculose (WHO, Genève, november 2009) op deze manier minder goed te diagnosticeren dan patiënten met een hoger CD4-aantal. De conclusie van de presentatie was dat symptoomscreening een redelijk goede manier is om actieve tuberculose uit te sluiten. Recente hoest alleen is een symptoom dat tamelijk ongevoelig is voor diagnostiek van tuberculose, er zijn immers veel mensen die hoesten en geen tuberculose hebben, evenals mensen die niet hoesten en wel tuberculose hebben. Naarmate de hoest langer duurt, wordt de voorspellende waarde voor longtuberculose wel hoger, maar dat geldt weer minder voor mensen met hiv-infectie en lage immuniteit. IPT Het Center for Disease Control presenteerde de definitieve en langverwachte resultaten van een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek naar het effect van isoniazide-preventieve therapie (IPT) voor hiv-geinfecteerden in Botswana. Deze studie vergeleek de effectiviteit van zes maanden dagelijks IPT (6H) met drie jaar dagelijks IPT (36H) en drie jaar placebo (36P) bij tuberculinehuidtest-positieve personen. De studie toonde aan dat voor 36H de bescherming 92 procent was vergeleken met 36P; bijwerkingen ten gevolge van 36H kwamen weinig voor; het risico op isoniazide-monoresistentie bij IPT is klein; het voordeel van 6H verdwijnt zes maanden na het beëindigen van de therapie; het uitvalpercentage was slechts gering nadat een ondersteuningscomponent met thuisbezoeken en follow-ups werd geïntroduceerd. Tbc-bestrijding en ethiek MDR- en XDR-tuberculose verscherpen bestaande ethische dilemma s in de tbc-bestrijding, behandeling en preventie. Het onderwerp ethiek geniet daarom de laatste jaren meer en meer belangstelling. De Stop TB Partnership Task Force Human Rights werkt aan een raamwerk waarin ethische aspecten van tbcbestrijding centraal staan. Sinds 2008 is de WHO Task Force Ethics and TB actief. Deze Task Force werkt aan een basisrichtlijn waarin ethische aspecten van de tbc-bestrijding worden besproken, zoals gelijke toegang tot diagnose en behandeling, (gedwongen) isolatie, screening en andere volksgezondheidsmaatregelen, zoals grenscontrole-aspecten, rechten en plichten van gezondheidswerkers, tbc-patiënten en gemeenschappen, en epidemiologisch en klinisch onderzoek onder arme en gemarginaliseerde bevolkingsgroepen. De belangrijkste aanbevelingen uit dit document, dat in de loop van 2010 moet verschijnen, werden tijdens het congres toegelicht en bediscussieerd. Roken en tuberculose Een belangrijk thema op het congres was de associatie van roken en tuberculose. Enkele grote studies hebben bij rokers een drie keer zo hoog risico op tuberculose aangetoond. De biologische verklaring wordt gezocht in een effect van nicotine op de TNF- Tegen de Tuberculose, jaargang 106, nr. 1,

18 40 E WERELDCONFERENTIE UNION IN CANCÚN alfa spiegel in de macrofaag, en pathofysiologische effecten op het epitheel van de luchtwegen waardoor bacteriën minder goed worden verwijderd uit de luchtwegen en makkelijker in de cel kunnen doordringen. Eenzelfde hoger risico bij rokers wordt ook gezien bij andere luchtweginfecties zoals influenza. Ook het risico op recidief tuberculose zou verhoogd zijn bij rokers. De Union heeft daarom een plan ontwikkeld om stoppen met roken-interventies te integreren in tbc-programma s. Speerpunten hierin zijn een stop met roken-advies bij aanvang van de behandeling en aanbieding van ondersteuning, registreren van roken als risicofactor en actieve opsporing van tuberculose onder rokers. (Meer informatie is te vinden op resources/publications/ factsheet_tub_tob.pdf) Onderzoek Tijdens de conferentie werd voorgesteld om operationeel onderzoek te doen naar sociaaleconomische determinanten, factoren die de toegang tot zorg belemmeren en andere mogelijkheden om financiële lasten van patiënten te verlagen. KNCV Tuberculosefonds presenteerde een instrument om de kosten van de patiënt in te schatten, wat ontwikkeld is samen met de WHO en de Japanse tbc-organisatie JATA. Het instrument is door KNCV Tuberculosefonds al succesvol getest in Kenia en wordt momenteel toegepast in drie andere landen in samenwerking met verschillende partners. Armen Een ander centraal actiepunt was de inclusie van socio-economische indicatoren in tbc-prevalentiestudies om te meten in hoeverre de armen bereikt worden door tbc-bestrijdingsprogramma s. Op een symposium dat KNCV Tuberculosefonds organiseerde werd dit onderwerp uitvoerig besproken met deskundigen van onder andere de WHO, Liverpool School of Tropical Medicine, Harvard School of Public Health en London School of Tropical Medicine and Hygiene. KNCV Tuberculosefonds is een actief lid van de TB & Poverty-werkgroep binnen de Stop TB Partnership en was tijdens de conferentie covoorzitter van een workshop over de WHO TB & Poverty-richtlijn voor nationale programma s. Vaccinontwikkeling Op de conferentie waren twee sessies gewijd aan vaccinontwikkeling. Een sessie over nieuwe strategieën liet zien dat een tbc-vaccin meer effect zal hebben op de tbc-epidemie dan andere maatregelen, vooral wanneer een nieuw vaccin werkzaam is voor én na blootstelling. Vijf vaccins zijn momenteel in fase II klinische trials, waarvan twee al in fase IIB toegepast worden bij jonge kinderen en hivgeïnfecteerde volwassenen. Dit zijn MVA85A (geproduceerd door Oxford) en Ad35 (geproduceerd door Crucell). Meer vaccins dan ooit tevoren zijn in fase I of preklinisch onderzoek. Optimistische vaccinontwikkelaars voorspellen dat op z n vroegst in 2016 een vaccin op de markt zal zijn. In de andere sessie was de focus op het ontwikkelen van testgebieden voor toekomstige fase IIb- en fase IIItrials. Zuid-Afrika, Kenia en Oeganda hebben al vergevorderde testgebieden en in andere landen zijn deze in ontwikkeling. Vóór het werkelijk testen van de vaccins moeten cohortstudies onder jonge kinderen en adolescenten gedaan worden om de tbc-incidentie te bepalen. Het belang van grote betrokkenheid van de lokale bevolking in deze studies werd benadrukt. Een netwerk van instituten die testgebieden ontwikkelen, TBVACSIN, ondersteunt deze capaciteitsopbouw. De incidentiestudies geven ook inzicht in de opbrengst van diagnostische testen en actieve opsporingsstrategieën. Daardoor zijn deze incidentiestudies niet alleen nuttig voor vaccinontwikkeling maar ook voor nationale tbc-bestrijdingsprogramma s. Aan dit artikel werkten mee: C. Erkens, P. Gondrie, J. van Gorkom, R. l Herminez, V. Mauch, S. Verver en M. van der Werf. 16 Tegen de Tuberculose, jaargang 106, nr. 1, 2010

19 Y. Irving-Schrader doktersassistente tbc-bestrijding, GGD Gelre-IJssel Beroepsvertegenwoordiging voor MTM ers Medisch-technisch medewerkers (MTM ers) hebben op hun nascholingsdag op 17 maart jl. besloten een beroepsvertegenwoordiging op te richten. MTM ers werken bij de GGD in de tbc-bestrijding. Ze vormen daar niet alleen de grootste groep medewerkers maar zijn ook de spin in het web: ze regelen de spreekuren maar houden zelf ook spreekuur, maken thoraxfoto s, zetten mantouxtesten, lezen deze af, nemen bloed af en zetten BCG-vaccinaties. Velen van hen zijn doktersassistent of hebben een achtergrond als analist. Ondanks hun belangrijke rol hadden deze professionals in de tbc-bestrijding tot nu toe echter geen eigen stem. Ook andere disciplines in de tbc-bestrijding en bij KNCV Tuberculosefonds hadden al aangegeven dat zij het belangrijk vinden dat MTM ers deel uitmaken van overleggroepen. Tijdens de jaarlijkse MTM-nascholingsdag 17 maart jl., georganiseerd door KNCV Tuberculosefonds, bleek bijna 100% van de aanwezige MTM ers voorstander van het oprichten van een beroepsvertegenwoordiging. Een groepje van zes vrijwilligers gaat de plannen verder uitwerken, met als eerste prioriteit aan te kunnen schuiven bij overleggen als die van CPT en GGD Nederland. BERICHTEN Deventer Met ingang van 1 januari 2010 is mevr. Els Damen niet meer werkzaam als sociaal verpleegkundige tbc-bestrijding bij de GGD Gelre IJssel. Den Haag/Delft Sinds 1 december 2009 is mevr. Ellen Jutte werkzaam als sociaal verpleegkundige tbc-bestrijding bij de GGD Den Haag. Zij is werkzaam op de locaties Delft en Den Haag. Dhr. Paul van der Drift heeft met ingang van 1 januari 2010 afscheid genomen van de GGD Den Haag, als sociaal verpleegkundige tbc-bestrijding, vanwege het bereiken van de prepensioengerechtigde leeftijd. Hoofddorp/Haarlem Mevr. Barbara Cooper is sinds 1 februari 2010 werkzaam als sociaal verpleegkundige tbc-bestrijding bij de GGD Kennemerland. Rotterdam Sinds 1 november 2009 is mevr. Astrid de Vries werkzaam als sociaal verpleegkundige tbc-bestrijding bij de GGD Rotterdam-Rijnmond. Met ingang van 16 december 2009 is mevr. Nathalie Stadhouders werkzaam als longarts bij dezelfde GGD. Dhr. Gerard de Vries is met ingang van 1 mei 2010 niet meer werkzaam als arts tbc-bestrijding bij de GGD Rotterdam-Rijnmond. Tegen de Tuberculose, jaargang 106, nr. 1,

20 G. de Vries (interview) hoofdredacteur Tegen de Tuberculose F. Koelewijn (tekst) freelance journalist Redactieleden nemen afscheid van hun vaktijdschrift Twee redactieleden nemen afscheid van Tegen de Tuberculose: Hennie Baars en Maruschka Šebek. Jarenlang werkten zij met veel trots en voldoening aan hun vaktijdschrift, dat volgens hen een bijzondere plaats inneemt in de praktijk van de tbc-bestrijding in ons land. Tegen de Tuberculose biedt artsen, verpleegkundigen en MTM ers van GGD en informatie over tbc-bestrijding die zij niet zo snel in andere tijdschriften zullen vinden, zegt Baars. Maar het blad is voor deze beroepsgroepen ook geschikt als medium voor het publiceren van eigen artikelen, bijvoorbeeld over bijzondere contactonderzoeken. Ik heb altijd met veel enthousiasme aan Tegen de Tuberculose meegewerkt, zegt Šebek. Ook toen het wat minder ging met het tijdschrift, een paar jaar geleden. Tbc-bestrijding is een enorm boeiend vak, met een grote diversiteit aan onderwerpen. Tegen de Tuberculose legt die diversiteit bloot. Een hoogtepunt vond ik het jubileumnummer ter ere van het honderdjarig bestaan van KNCV Tuberculosefonds in Een prachtig overzicht van honderd jaar tbc-bestrijding in Nederland. Baars beleefde bij elke editie, als ze de eerste opgemaakte proef op haar bureau kreeg, weer dat spannende moment: hoe zou het er dit keer uitzien? Net als wanneer je de oven opendoet om te kijken of de taart die je aan het bakken bent, gelukt is. Elke keer gingen we de uitdaging aan om er een interessant blad van te maken, dat professionals inzicht geeft in de actuele stand van de tbcbestrijding. En elke keer was het weer de vraag: is het gelukt? Voortrekkersrol De afgelopen twintig jaar zaten Baars en Šebek met hun neus bovenop de belangrijke ontwikkelingen in de tbc-bestrijding. Šebek: Als redactielid ben je natuurlijk extra alert op nieuwe ontwikkelingen die interessante artikelen voor het blad kunnen opleveren. Zo publiceerden we in een vroeg stadium over de toename van het aantal immigranten in Nederland, de risico s hiervan voor de tbc-situatie en de te nemen maatregelen. Baars noemt DNA-fingerprinting en IGRAs als voorbeelden van ontwikkelingen die Tegen de Tuberculose onder de aandacht van de doelgroep wist te brengen. Maar het is niet zo dat het blad in alles zo n voortrekkersrol vervult, herneemt Šebek. Dat zou beter kunnen, bijvoorbeeld door meer aandacht te besteden aan de richtlijnen van de Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding en het belang hiervan voor de praktijk over het voetlicht te brengen. De twee zijn het erover eens dat de beoogde voortrekkersrol beter uit de verf zou komen, als de redactieraad meer input kreeg vanuit de beroepsgroepen. De redactieleden schrijven weliswaar soms artikelen zelf, maar het is ondoenlijk om álles te doen. Baars: De redactieraad klopt geregeld aan bij artsen en verpleegkundigen, op zoek naar auteurs die over belangwekkende onderwerpen willen én kunnen schrijven. Maar dat levert vaak weinig op. Terwijl het voor het voortbestaan van de tbcbestrijding in Nederland juist zo belangrijk is om er veel over te publiceren en er zo voor te zorgen dat tuberculose in de maatschappij zichtbaar blijft. Writer s block Šebek zou graag zien dat meer verpleegkundigen de ambitie hadden om aan het tijdschrift bij te dragen. De laatste jaren zijn er nauwelijks artikelen gepubliceerd over grote contactonderzoeken. Maar er is genoeg casuïstiek die het waard is om beschreven te worden. Natuurlijk, verpleegkundigen hebben het druk, velen werken parttime, en om te schrijven moet je vaak een drempel over. Maar een writer s block kun je overwinnen. Samen met een andere auteur aan een artikel schrijven kan 18 Tegen de Tuberculose, jaargang 106, nr. 1, 2010