ANTIRETROVIRALE THERAPIE

Transcriptie

1 ANTIRETROVIRALE THERAPIE Filip Moerman Instituut voor Tropische Geneeskunde Cursus hiv en aids, de multi-disciplinaire aanpak Les 4 11 maart rubriek Onderwijs & Training

2 The rising from the death... We zien dankzij HAART geen terminale gevallen meer Men kan nu kwaliteitsvol overleven met een handicap, incl relatie,, job, sociaal leven, Ondanks neveneffecten, blijft de balans POSITIEF! Evolutie: therapie wordt eenvoudiger ( één-pil- regime ).

3 Opstarten = Balans maken BESLISSING Patiëntkenmerken Voordelen op lange termijn Bijwerkingen

4 Voordelen van HAART Toegenomen overleving Toegenomen quality of life Afname van moeder-kind besmetting. 13/03/2008

5 MAAR wees niet slordig! Diabetes, hypertensie, slordige therapie-inname inname beïnvloedt prognose niet. Dit geldt niet voor HIV! 95% therapietrouw vergt een offer.

6 Nieuwe AIDS gevallen in West- Europa Aantal AIDS gevallen European Centre for the Epidemiological Monitoring of AIDS, France, 2001 HAART

7 GOUDEN REGELS. Multidisciplinaire aanpak. Nooit monotherapie (anno 2003). Nooit overhaast zelfs in emergency. Eens gestart, levenslang (anno 2006); (bijna( bijna) geen plaats voor STI. Let op met andere medicatie en HAART! Zie het blauwe boek... Adherence van kapitaal belang, maar zal uiteindelijk geen mutaties tegenhouden!

8 DOEL van de behandeling. Het doel van de behandeling is ZIEKTE VOORKOMEN en NIET de virale lading ondetecteerbaar maken; ; het werkt wel op die manier. QUALITY OF LIFE!!! Levensverwachting aldus verbeteren; verscheidene factoren in acht nemen HIV IS NIET STANDAARDISEERBAAR EN BLIJFT EEN INDIVIDUELE AANPAK VERGEN. Guidelines are there to GUIDE.

9 Wanneer opstarten? Dè leiddraad zijn de CD4 (T4 / Thelper) cellen (ook %!), samen met de virale lading. Nu meestal starten tussen rond 350* CD4; STEEDS als minder dan 200 (+ CMX) AIDS defining illness ( C -( criteria WHO) met gelijk welke T4. Risico van ziekte op korte en middellange termijn inschatten; belangrijke parameters zijn CD4, VL en leeftijd. (zie overhead tabel) PHI....veel discussie! Ziekte ++? WB-? *Recent Recent start HAART dichter bij 350 dan wel tussen 200 en 350.

10 o

11 HIV-1 1 lifecycle Entry RNA RNA Proteins Viral protease Reverse transcriptase RT RNA DNA RT RNA DNA DNA Provirus Integrase

12 Bestaande klassen NRTIs (nucleoside analogen) Nucleotide analogen NNRTIs (niet-nucleoside nucleoside analogen) PIs (protease inhibitoren) Fusion / Entry inhibitors [CCR5 - en CXCR4 inhibitoren (blockers) = co-receptor entry inhibitors.] [Integrase inhibitors]

13 Bijwerkingen op korte termijn. Zijn produktspecifiek. Meestal van voorbijgaande aard (eerste 4 à 8 weken). Kunnen potentieel levensbedreigend zijn en nopen tot stopzetten van de behandeling. Voorbeelden: : rash (soms( stevens- Johnson), nausea, diarrhee, leverstoornissen, ernstige anemie, geelzucht, moeheid, hoofdpijn,,...

14 Fixed drug eruption

15 Steven-Johnson

16

17 Bijwerkingen op lange termijn. Ons groot zorgenkind! Melkzuuracidosis. Spier- zenuw- en hartziekte ( -pathieën ). Vet problemen problemen met cardiovasculair risico. Botproblemen: demineralisatie, avasculaire necrose.. (enkel( HIV zelf?) Diabetes mellitus. (ook( door HIV zelf?) - glucose-intolerantie intolerantie. Hepatitis / Hepatotoxiciteit / Steatosis. Hypertensie.. (enkel( HIV zelf?) Nierproblemen en Pancreatitis Cancerogeen???

18 transcriptase inhibitors (NRTI) (Emtricitabine nog niet vermeld) Zidovudine (ZDV) Stavudine (d4t) Zalcitabine (ddc) Lamivudine (3TC) Didanosine (ddi) Abacavir (ABC) Thymidine analogue Thymidine analogue Cytidine analogue Cytidine analogue Adenine analogue Guanine analogue

19 Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (FTC nog niet vermeld) Unit Dose Daily Dose AZT (ZDV) Zidovudine Retrovir 300 mg 2 x 1/d DDI Didanosine Videx 100 mg 4 /d DDC D 4 T 3TC Zalcitabine Stavudine Lamivudine Videx EC Hivid Zerit Epivir 250/400 mg 0.75 mg 30/40 mg 150 mg 1 /d 3 x 1 /d 2 x 1 /d 2 x 1 /d AZT + 3TC Combivir 2 x 1 /d ABC Abacavir Ziagen 300 mg 2 x 1 /d AZT+3TC+ABC Trizivir 2 x 1 /d

20 NRTIs : bijwerkingen AZT (zidovudine) Retrovir Anemia Neutropenia Nausea Myopathy Headache 3TC lamivudine Epivir Neutropenia Polyneuritis DDI (didanosine) Videx Pancreatitis, Polyneuritis DDC (zalcitabine) Hivid Pancreatitis Polyneuritis Oral ulcerations D 4 T (stavudine) Zerit Pancreatitis Polyneuritis ABACAVIR Ziagen Rash, fever Shock Nausea

21 Tenofovir disoproxil fumarate (VIREAD) Nucleotide reverse transcriptase inhibitor Eén tablet, éénmaal daags Tamelijk veilig gebleken

22 Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (TMC-125 nog niet vermeld) Unit dose Daily Dose Nevirapine Viramune 200 mg 14 d - 1 /d, later 2 /d Efavirenz Stocrin 600 mg 1 /d Delavirdine Rescriptor 200 mg 3 x 4 /d

23 Bijwerkingen van NNRTIs VIRAMUNE/NEVIRAPINE: Huiduitslag ( rash )) (eerste( 3 m.)c Stoornis van de levertests: langzaam opstarten! STOCRIN/EFAVIRENZ: Stoornissen op slaap, gemoed,, psyche, evenwicht, in mindere mate huiduitslag

24 NNRTIs werken NIET op het HIV-2 2 virus!

25 Protease inhibitoren (infra: nieuwe) Unit dose Daily Dose Indinavir Crixivan 200/400 mg 3 x 2/d Ritonavir Norvir 100 mg 2 x 6/d Nelfinavir Viracept 250 mg 2 x 5/d or 3 x 3/d Saquinavir HG Invirase 200 mg Saquinavir SG Fortovase 200 mg Amprenavir Agenerase 150 mg Lopinavir Kaletra 400/100 mg 2 x 3/d

26 Bijwerkingen der PI s INDINAVIR: nierproblemen (o.a. stenen!), gewrichtsklachten, droge huid, haarverlies, toename van het bilirubine met geelzucht. RITONAVIR: diarrhea, braakneiging SAQUINAVIR: diarrhea NELFINAVIR: diarrhea

27

28 Lange-termijn bijwerkingen van protease inhibitoren (en Zerit). Geelzucht cholesterol vetten ( triglyceriden( triglyceriden ) Diabetes (suikerziekte II) Lipodystrofie (60-65% 65% of patients: zie foto s) aderverkalking? Impotentie en libidoverlies.

29

30 Lipodystrofie

31 s

32

33

34 Nieuwe(re) Stoffen NRTI: Emtricitabine,, (Emtriva( Emtriva). Werkt ook op HBV en is een OD ( QD( QD )! Fosalvudine, Apricitabin NNRTI: : TMC-125 PI: Atazanavir, Tipranavir,, TMC-114 (DRV). CCR5-blockers (Maraviroc( Maraviroc). Integrase-inhibitoren (MK0518): Raltegravir THERAPEUTISCHE VACCINS en immunostimulantia (Il-2,...).

35 Available antiretroviral medication today NRTI NNRTI PI Fusion inhibitor 3TC nevirapine ritonavir enfuvirtide AZT efavirenz nelfinavir ABC delavirdine saquinavir ddi darunavir* d4t fosamprenavir ddc indinavir FTC atazanavir TDF lopinavir tipranavir*

36 Updated DHHS Guidelines: When to Start Treatment Clinical Category AIDS-defining illness or severe symptoms* CD4+ Cell Count Any value Plasma HIV-1 1 RNA Any value Asymptomatic < 200 Any value General Guidelines Treat Treat Asymptomatic Any value Treatment should be offered following full discussion of pros and cons of treatment. Asymptomatic > ,000 Most clinicians recommend deferring therapy, but some clinicians will treat. Asymptomatic > 350 < 100,000 Defer therapy * Severe symptoms = unexplained fever or diarrhea > 2-4 wks, oral candidiasis, or > 10% unexplained weight loss. DHHS guidelines. Accessed November 11, 2004.L AAN TE PASSEN NAAR 350 TOE!!!

37 What to start with? (1) Most recommended: PI based 3TC* + AZT + PI/r 3TC + TDF + PI/r NNRTI based 3TC + AZT + EFV/NVP 3TC + TDF + EFV/NVP *=3TC FTC Efficacy/potency Convenience Tolerability/toxicity Tailored to the individual A D H E R E N C E

38 VERMIJD ddi+tfv+nnuc; potentialiseer met AZT+TFV (begrip genetische barrière /Resistentie) What to start with? (2) Alternative first regimens other (boosted) PI with (other) NRTI backbone NVP + 2 NRTI NNRTI with other NRTI backbone (2 or 3?) Triple NRTI; 4 NRTI (no advantage!) Triple class regimen NRTI sparing regimens Double boosted PI (with 2 NRTI) less popular

39 Once daily agents NRTI/NtRTI NNRTI PI 3TC EFV APV/r FTC NVP fos APV/r ABC ATV/r TDF SQV/r ddi EC LPV/r ABC/3TC = kivexa TDF/FTC = Emtriva TDF/FTC/EFV = Atripla

40 TPV Tipranavir Implications for Clinical Practice TPV/r confers significantly better responses vs other boosted-pi regimens in highly treatment- experienced patients. Response to TPV is affected by specific and multiple mutations at codons 33, 82, 84, and 90. TPV/ritonavir must be used cautiously, if at all, with other PIs. Longer-term success with TPV/r is enhanced by coadministration with other new active drugs, such as enfuvirtide.. [rule of 2 new products]

41 T20 T 20 Summary When switching after failure, it is critical to offer a regimen with maximal chance of suppression. In triple class-experienced patients, use of enfuvirtide is consistently associated with better virologic and immunologic outcomes. Delayed use of enfuvirtide until failure of yet one more regimen risks reduces likelihood of response once enfuvirtide is subsequently initiated.

42 ATV Atazanavir Less diarrhoea than lopinavir Reduced lipid levels Low pill burden QD Equally effective as lopinavir in treatment experienced patients

43 The future of new antiretroviral drugs Tipranavir will have a use in PI failures TMC 125 will have a use in first NNRTI failure TMC 114 will come out as a salvage PI New classes and agents will continue to be developed Generic AZT will result in strange partnerships We will figure out how and when to use T20 d4t, ddi, ABC will be used infrequently Thanks to new drugs patients have new hopes (cfr ) We won t have a vaccine for a long time if ever

44 Begin geen HAART als... (1) De patiënt niet gemotiveerd is. Zonder intensieve voorbereiding/counselling. Als geen symptomen èn geen informatie over CD4 gehalte. Als er geen monitoring mogelijk is. Als er geen mogelijkheid is om opportunistische infecties te diagnosticeren en te behandelen.

45 Begin niet met HAART: (2) Gedurende een opportunistische infectie (incl TBC) Slechte lever- of nierfunctie Terminale ongeneeslijke ziekte (vb uitgebreid cerebraal lymfoom)

46 WAT aan de patiënt meedelen voor de behandeling begint? De medicatie GENEEST NIET! Het doel van de therapie (ziekte vermijden) Niettegenstaande eventueel ondetecteerbare virale lading kan het virus toch nog overgedragen worden: safe sex blijft belangrijk! Ook als partner HIV+ is!! Behandeling = levenslang (anno 2003.) Het belang van zeer correcte inname ( adherence( adherence ) Hoe in te nemen in discotheek, op vergaderingen, op t werk,... Psychosociale begeleiding is steeds voorhanden. Informatie over het medicament zelf...

47 Misverstanden inderdaad inderdaad safe sex blijft belangrijk! HIV kan nog niet genezen worden. HAART heeft veel bijwerkingen / Therapiemoeheid. Virale lading is vaak maar niet steeds een reflectie van de viruslading in zaad en vaginaal vocht.. ( supershedders( supershedders ) 5% nieuw besmetten hebben een resistent virus! Reinfectie mogelijk.

48 klklk Condoms

49 Hoe weten we dat de HAART werkt? Symptomen verminderen of verdwijnen. Toename in lichaamsgewicht. Geen of minder opportunistische infecties. Kaposi smelt weg... Toename in CD4 Daling van de virale lading!

50 Virale lading en CD4 CD4: x maal 10 exp6 cellen/l, onthou enkel het getal x (vb CD4 = 280) VL: x copies per ml maar ook uitgedrukt in logaritmen, vb VL = = 5 log, omdat een daling van 1 log of meer als significant beschouwd wordt.

51 Waar streven we naar? Virale lading zou 2 log moeten dalen de eerste 8 weken. Virale lading zou moeten ondetecteerbaar zijn na max. 6 maanden (= minder dan 50 copies ofte minder dan 1,7 log) CD4 toemane met 100 à 200 cellen het eerste jaar, tragerdaarna. Duurt soms lang. OVERLEVING met HAART + + +

52 Virologisch falen. VL niet ondetecteerbaar na 6 maanden (eerste therapie). VL was ondetecteerbaar en stijgt terug Grote onenigheid over de definitie Viral Blips : : wees op je hoede: vaccin toegediend? Syfilis? TB? Anemie? Lagere CD4? Adherence? Interaction (St- Janskruid!)? Resistentie? 10 maal meten = meer blips als 3 maal...

53 Waaraan denken bij virologisch falen? Patient Virus: RESISTENTIE! Behandeling faalt Arts Interactie

54 RESISTENTIE! Primaire vs verworven resistentie ERG complex! (literatuur!!) Mutaties en interpretatie ervan zijn zeer belangrijk. Uitgelokt door slechte therapietrouw (cfr( P. Desmet) Maar zelfs met perfecte therapietrouw wordt mutagenese niet tegengehouden, slechts sterk vertraagd (recent veel literatuur rond). ALLE (+/-) ) medicamenten veranderen als 1 med res behalve als toxiciteit reden van veranderen is. Andere klassen, zo mogelijks, inschakelen.

55 Het belang van veel te drinken. Adequate hydratatie is van belang voor de algemene lichaams-en nierfunctie. Patiënten die CRIXIVAN nemen moeten minstens 2 liter per dag aan vocht innemen.

56 Als HIVèn hepatitis B/C Alle ARVs zijn potentieel levertoxisch. Vermijd Nevirapine (Viramune), Didanosine (Videx)) en Stavudine (Zerit). Vermijd Ritonavir Vermijd te veel alcohol 3TC + Tenofovir voor hepatitis B Immuuntherapie overwegen.

57 Wat doen aan de diarrhea? Loperamide (Immodium), calcium carbonate,, CHOCOLADE. Dieetadvies: veel vloeistoffen innemen, vermijd koffie, alcohol, specerijen, veel vetten, lactoserijk voedsel. Goed zijn bananen, rijst, thee en appelsap. De patiënt kent zijn eigen lichaam...

58 WEES BEDUCHT... Voor de acute bloedarmoede die zeldzaam eens volgt na 2 weken AZT Voor de mogelijke depressie (vaak additief effect!) met zelfmoordneiging die kan volgen op Efavirenz( Stocrin). Voor ernstige leverschade of levensgevaarlijke huiduitslag bij de NNUCs

59 Een multidisciplinaire aanpak is een absolute noodzaak om een patiënt holistisch te kunnen behandelen/benaderen. Met HAART en dokters alleen kom je er niet!

60 Holistische zorg HIV/AIDS Artsen Verpleeg - kundigen Mensen met HIV/AIDS Sociale bijstand Counselling

61 HIV & NURSING Uitleg over preventie. Goede hygiëne en voedingsgewoonten promoten. Emotionele en fysische rehabilitatie. home-based care superviseren.

62 Sociale bijstand Destigmatisatie (!) Verwijzennaar naar hulpgroepen eventueel OCMW legaal advies m.b.t. discriminatie, recht op woonsten, werk,... Buddy systeem. Materiële bijstand. Disclosure Partner(s); seksuele problemen.

63 Als CD4 minder dan 200: geef cotrimoxazole (Bactrim Forte,...) Beschermt tegen: Bacteriële longontsteking Sepsis Toxoplasmosis (OI) Isosporiasis (OI)

64 HAART & Drugs. Alcoholinname: : OK maar Amfetaminen,, LSD en XTC: PIs (vnl( RTV) verhogen de [drug]: plotse dood mogelijk! Benzo s: : NIET Valium, Halcion, Stilnoct. Cocaïne ne-heroïne-morfine: : OK, maar trans Cannabis (jointjes( e.d.): OK Methadon: verscheidene interacties. Poppers èn Viagra samen: : CAVE!

65 Immune Reconstitution Illness ofte immuunreactivatie-ziekte ziekte. Eigenlijk een goed teken. Komt niet steeds voor en vaker als lange tijd erg lage CD4 gehad. Meest typisch: klieren, koorts, wratten e.a. huidletsels (typisch als T4= ), TB, sluimerende infecties van het CZS, Aanpak: : OI/kliniek behandelen; eventueel corticoïden den,, HAART NIET STOPPEN!

66 Syndroom van immuunreactivatie.

67

68 Casus 1 (ware casus) Man 26j test zich jaarlijks. Huisarts vindt negatieve Elisa voor HIV, maar stuurt naar ITG om andere SOA uit te sluiten. Klinisch: huiduitslag, lichte koorts, keelpijn.. KO: flinke tonsillitis met rash papulair.. T 38.5T 38.5 C. Malaise++ Onbeschermde contacten (homosexueel) in de voorbije maanden.

69 Casus 1 (vervolg( vervolg) Wat denkt U? Wat zou U nu doen?

70 Casus 2 (ware casus) Man van 48j, Thaïse vrouw. Laatste negatieve HIV test 4 jaar geleden. Wordt getest (zonder toestemming!!) voor heelkunde aan het been. HIV1+ grote verwondering, wijt het aan de tatoeages; echtgenote & kinderen testen negatief. CD4 = 580; VL = 2510 Wat is uw houding?

71 Casus 3 (ware casus). Man 23j, 3 jaar geleden seropositief bevonden na éénmalig homsexueel onbeschermd contact met seroconvertor. Sedertdien nooit meer op controle geweest. Komt na 3 jaar dus terug omdat ie 15 kg vermagerd is, constant diarrhea heeft en vaak koortsig is. Gebrek aan eetlust. Hoest. Heeft toen destijds geen medicatie

72 Casus 3 (vervolg( vervolg) T4 = 75; VL = (ong( 5,6 log) Exclusie van gemaakt. Is enorm angstig! Ziet het niet meer zitten, denkt dood te zullen gaan. Zo snel mogelijk beginnen behandelen? Eerst de diarrhea oplossen? Eerst rustig voorbereiden? Welke therapie? Wat als er TB bij was?

73 Casus 4 (ware casus) Afrikaanse dame 33j, diagnose HIV1 drie jaar geleden.. Op behandeling vanuit perifeer centrum in België met Viramune + Stocrin (3 maal 1) en Viracept (3 maal 3). Viraal ondetecteerbaar,, T4=180, klaagt van nausea al maanden, eetlust niet echt goed, slaperigheid ovedag. Wil zwanger worden.

74 Casus 5 (ware casus) Jonge homosexuele man van 25 met drie jaar gekende HIV1 seropositiviteit. Initieel CD4=380 en VL= Nu CD4 gedaald tot 245 en VL= (normale natuurlijke evolutie) Wat doet u? Wachten? Opstarten?? Van wat hangt dit af?? Pt voelt zich immers gezond.

75 Casus 5 (vervolg( vervolg) Pt wordt opgestart met AZT, 3TC en NVP. Twee weken later komt ie klagen over extreme moeheid, kortademigheid en hartkloppingen. Wat is uw houding?

76 Casus 5 (vervolg( vervolg) Verandering naar d4t + 3TC + NVP Komt een maand later klagen van algemene rash over het gehele lichaam, incl de mondslijmvliezen. Lichte koorts en gestoorde levertests. Wat overweegt U?

77 Casus 5 (vervolg( vervolg) Neemt nu 3TC + d4t + Lopinavir/RTV Later eventueel te simplifiëren ren. Hier nog geen resistentiebepaling nodig.

78 Vergeet niet... Als falen door resistent virus: nooit 1 produkt toevoegen, maar beter alles wijzigen. Best dus resistentiebepaling doen, na uitsluiten slechte adherence en interactie. Pt voorbereiden op langdurige bijwerkingen! Kleine ongemakken voorkom je quasi nooit: : that is the price to pay, I am