Hiv-testen bij mannen die seks hebben met mannen: de implicaties van frequenter testen en een nieuwe hiv-teststrategie

Transcriptie

1 Hiv-testen bij mannen die seks hebben met mannen: de implicaties van frequenter testen en een nieuwe hiv-teststrategie 4 HIV tests in men who have sex with men: the implications of more frequent testing and a new HIV test strategy E. Hoornenborg 1, dr. G.J. de Bree 2 Samenvatting Ondanks diverse preventieprogramma s en de introductie van combinatie antiretrovirale therapie is er de afgelopen jaren geen duidelijke afname geweest van het aantal nieuwe hiv-infecties onder mannen die seks hebben met mannen. Mogelijke verklaringen hiervoor zijn toegenomen virulentie, toename van seksueel risicogedrag en transmissie door personen die zich niet bewust zijn van hun infectie. Vaker testen en opt-out -strategieën hebben geleid tot een toename van het aantal hiv-diagnoses. Een specifieke groep die bijdraagt aan het in stand houden van de epidemie zijn personen met een acute infectie. Tevens laten recente studies zien dat het zeer vroeg starten van behandeling tijdens de acute fase van infectie geassocieerd is met remming van schade aan het afweersysteem en daarmee met een betere klinische prognose. Vanuit dit oogpunt is het stellen van vroege diagnose van acute infectie van groot belang. De recent in gebruik genomen vierde generatie ELISA hiv-test is in staat om zowel p24-antigeen als hiv-specifieke IgM en IgG te meten. De periode ( window ) tussen hiv-expositie en een positieve vierde generatie ELISA is dagen. Voor een vroegere diagnose is echter een hiv-rna-test nodig die deze fase verkort tot ongeveer zeven dagen. Optimalisatie van test-strategieën waarbij laagdrempelig de vierde generatie ELISA gecombineerd wordt met een hiv-rna-test zou geïncorporeerd kunnen worden in de routine diagnostiek ten einde hiv-infecties zo vroeg mogelijk na besmetting vast te stellen en patiënten tijdig te behandelen. (Tijdschr Infect 2014;9(4):91-6) Summary Despite several prevention programmes and the introduction of combination antiretroviral therapy, there is no evident decrease in the number of new HIV diagnoses in men who have sex with men. Possible explanations include increased virulence of the virus, increase in sexual risk behaviour and transmission in individuals unaware of their infection. More frequent testing and the introduction of opting-out has led to a higher number of HIV diagnoses. A specific group contributing to the transmission to a large extent are individuals with an acute HIV infection. Furthermore, recent studies show that treatment initiation during the early phase of infection leads to a smaller viral reservoir, inhibition of HIV-induced immune 1 internist-infectioloog, GGD Amsterdam, cluster infectieziekten, afdeling onderzoek; GGD Amsterdam, polikliniek seksueel overdraagbare aandoeningen 2 internist-infectioloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Universiteit van Amsterdam, Afdeling Interne Geneeskunde, Divisie Infectieziekten; PharmAccess Foundation Amsterdam. Correspondentie graag richten aan: mw. dr. G.J. de Bree, internist-infectioloog, Academisch Medisch Centrum, Afdeling Interne Geneeskunde/ Infectieziekten, Meibergdreef 9, F4-217, 1105 AZ Amsterdam, tel. nr , adres: g.j.debree@amc.uva.nl. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: hiv, preventie, testen, vierde generatie ELISA. Keywords: HIV, prevention, fourth generation ELISA. Ontvangen 3 maart 2014, geaccepteerd 3 juni Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

2 activation and a better prognosis. From this perspective the timely diagnosis is of eminent importance. The recently introduced fourth generation ELISA test detects both p24 antigen and HIV-specific IgM and IgG antibodies. The window period between HIV exposure and a positive fourth generation HIV test is days. In order to detect acute HIV infection earlier, an HIV RNA test shortening the window period to seven days is needed. Optimisation of test strategies including fourth generation ELISA combined with an HIV RNA test in risk groups with symptoms of acute HIV infection or after potential HIV exposure, could result in earlier diagnoses and allow for early initiation of treatment. Inleiding In de afgelopen jaren heeft de hiv-epidemie in Nederland een plateaufase bereikt, ondanks uitgebreide interventies op het gebied van testen. De epidemie wordt in belangrijke mate in stand gehouden door de transmissie van het virus door personen die zich niet bewust zijn van de infectie. Dit geldt in het bijzonder voor transmissie ten tijde van acute hiv-infectie. Ten einde dit tij te keren zijn nieuwe strategieën nodig met betrekking tot tijdige diagnose van hiv-infecties. In dit artikel wordt beoogd een overzicht te geven van de factoren die bijdragen aan de in stand houding van de hiv-epidemie onder mannen die seks hebben met mannen (MSM) in Nederland en te wijzen op nieuwe ontwikkelingen in de diagnostiek en behandeling van acute hiv-infecties. Prevalentie en incidentie van hiv-infecties in Nederland anno 2014 Sinds de beschrijving van de eerste drie patiënten met hiv in 1983 in Nederland komt hiv nog steeds vooral voor (60%) bij MSM. 1-6 In 2012 werden er 1241 nieuwe hiv-infecties gemeld door de Nederlandse behandelcentra bij de Stichting HIV Monitoring (SHM), waarvan 400 in Amsterdam. Zestig procent hiervan betrof MSM (zie Figuur 1). Daarnaast is er de afgelopen jaren ( ) geen sprake van een duidelijke afname van het aantal nieuwe hiv-infecties onder MSM. 6 Er is dus een stagnatie in de daling van het aantal nieuwe hiv-infecties die plaatsvindt ondanks de introductie van combinatie anti-retrovirale therapie (cart) en de implementatie van diverse preventieprogramma s (voorlichtingscampagnes, condoom-verstrekking, het aanbieden van gratis soascreening en hiv-testen voor risicogroepen op de soa-poliklinieken). cart heeft de prognose van hiv-geïnfecteerde personen sterk verbeterd en leidt tot een levenslange onderdrukking van het virus. De onderdrukking van het virus leidt tot een ondetecteerbare virale lading en tot een vermindering van overdracht van nieuwe infecties. 7 Er zijn verschillende potentiële factoren aan te wijzen die samenhangen met deze blijvende hoge incidentie van hiv onder MSM. Een recente meta-analyse toont een stijgende trend in virale lading in het bloed hetgeen mogelijk wijst op een toegenomen virulentie van het virus. 8 Daarnaast zijn er aanwijzingen dat sinds de introductie van cart het seksueel risicogedrag toeneemt. Dit kan onder andere worden afgeleid uit de stijging van het percentage onbeschermde anale seks met losse partners in de Amsterdamse Cohort Studie (ACS). 6,9,10 Daarnaast blijft de soa-incidentie onder MSM die zich laten testen via de soa-polikliniek in Amsterdam hoog, waarbij 22% van alle MSM en 32% van de hiv-positieve MSM een soa heeft. Het vóórkomen van lymphogranuloma venereum (LGV) onder MSM verdubbelde in 2012 naar 1,2%. 11 Tenslotte is een belangrijke factor die de hiv-epidemie in stand houdt de continue transmissie door personen die zich niet bewust zijn van hun infectie (zie Figuur 2 op pagina 94). Op grond van data van de Joint United Nations Programme on HIV/AIDS (UNAIDS) en de SHM zijn er naar schatting in Nederland ongeveer 3500 ongediagnosticeerde hiv-infecties onder MSM. Dit grote aantal brengt twee belangrijke problemen met zich mee. Ten eerste zijn mensen met een ongediagnosticeerde acute of chronische hiv-infectie verantwoordelijk voor het in stand houden van de epidemie: naar schatting vindt 90% van de hiv-transmissies plaats voor het moment van diagnose van de index patiënt. 12 Uit een studie naar netwerken van transmissie onder MSM in Nederland blijkt dat 50% van de transmissies wordt veroorzaakt door mensen die zich niet bewust zijn van hun infectie in de eerste zeventien maanden na acute infectie. 13 Ten tweede zijn personen in de acute fase van infectie het meest infectieus en in deze fase bestaat een veel grotere transmissiekans dan in andere stadia van de hiv-infectie Deze data laten zien dat er zowel winst te behalen is in het verbeteren van de alertheid op een mogelijke hiv-infectie, en daarmee uitbreiding van het aantal mensen dat zich laat testen, als in het diagnosticeren van de infectie in het acute stadium. Frequentie van hiv-testen; het huidige hiv-testbeleid Momenteel geldt het advies aan MSM om zich tenminste twee keer per jaar te laten testen op hiv. Voor subgroepen 92 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

3 4 Onderverdeling nieuwe hiv-diagnoses 2012 MSM Hetero anders 1 Figuur 1. Onderverdeling nieuwe hiv-diagnoses in Nederland in 2012 naar wijze van transmissie. 6 MSM=mannen die seks hebben met mannen. met hoog risicogedrag, gedefinieerd als onbeschermd receptief anaal contact, onbeschermd anaal contact met losse contacten, een bewezen soa, een relatie met een hiv-positieve partner of meer dan vijf losse contacten in de laatste zes maanden, is het advies om zich minstens vier keer per jaar te laten testen. 17 Sinds de introductie van opt-out voor hiv-testen in 2008 op de soa-polikliniek Amsterdam, waarbij een hiv-test standaard verricht wordt tenzij deze geweigerd wordt, is het aantal mensen dat bij de soa-screening eveneens een hiv-test onderging toegenomen van 75% tot 95%. Het absolute aantal nieuwe hiv-diagnoses nam daarbij toe met 20%, van 131 in 2006 tot 161 in Deze data laten zien dat vaker testen ook daadwerkelijk leidt tot een toename van het aantal gediagnosticeerde hiv-infecties. Hierbij is van belang dat zorgverleners alert zijn op de aanwezigheid van hiv-indicatorziekten zoals vastgelegd in de richtlijn van de European Center of Disease Control (ECDC) en een juiste risicoschatting maken en actief testen in risicogroepen. 19 Voor de huisartsenpraktijk is dit onlangs in de nieuwe standaard van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG standaard), Het soaconsult vastgelegd. 20 Recente modelleringstudies tonen aan dat frequenter testen mogelijk zin heeft in het kader van test-and-treat, waarbij iedereen die positief is direct start met behandeling. 21,22 De waarde van een nieuwe hiv-test strategie in hoog risico populatie voor eerdere detectie van acute hiv-infecties Het stellen van de hiv-diagnose op een vroeg moment in het acute stadium heeft recent aangetoonde voordelen. Ten eerste wijst een aantal recente studies erop dat, wanneer cart in een vroeg stadium na initiële infectie wordt gestart, dit tijdelijk geassocieerd is met een hoger CD4-aantal en een lager viraal setpoint na het tijdelijk staken van behandeling. 23,24 Een aanknopingspunt ter verklaring van deze resultaten is dat in de eerste weken na infectie het viraal reservoir gevormd wordt. Wanneer door zeer snelle start van cart de vorming van dit reservoir wordt geremd kan dit leiden tot een sterke vermindering van de virale replicatie en de daarmee gepaard gaande beschadiging van het afweersysteem. Dit geldt specifiek voor de zeer vroege fase na infectie, in de eerste twee weken na hiv-expositie. Start van cart in deze fase leidde tot een duidelijke verlaging van de hoogte van hiv-rna en -DNA. 25,26 Ten tweede wordt een acute hiv-infectie gekenmerkt door een zeer hoge viremie die geassocieerd is met een grote transmissiekans, die het grootst is in de eerste drie weken na infectie. 16 Samenvattend onderstrepen deze studies het belang van tijdige diagnose, zowel voor het klinische beloop van de individuele patiënt als voor de transmissiekans. De noodzaak tot het tijdig stellen van de diagnose van acute hiv-infectie heeft twee belangrijke implicaties voor de praktijk. Ten eerste is het van belang dat zorgverleners alert zijn op het herkennen van de symptomen van acute hiv-infecties en ten tweede moet bij voorkeur een hiv-test regime worden gehanteerd dat ook acute hiv-infecties kan detecteren in een vroeg stadium. Tot op heden wordt voor de stadiering van acute hiv-infecties de Fiebig-classificatie gebruikt. Volgens de Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

4 Aantal HIV-positieve MSM in Nederland Aantal HIV-positieve MSM in Nederland Reden van niet-onderdrukte viral load Reden bij hiv-positieve van niet-onderdrukte MSM in Nederland viral load bij hiv-positieve MSM in Nederland % infectieus 42% infectieus 2013 SHM 2013 SHM geen onderdrukte viral geen loadonderdrukte onderdrukte viral load viral onderdrukte load viral load Reden van niet-onderdrukte viral load Reden van niet-onderdrukte viral load niet gediagnosticeerd niet niet behandeld gediagnosticeerd geen niet virale behandeld suppressie niet geen in zorg virale suppressie niet in zorg 2 Figuur 2. Redenen van niet-onderdrukte viral load bij HIV positieve MSM in Nederland (6). Fiebig-classificatie wordt een acute hiv-infectie gedefinieerd door de aanwezigheid van viraal RNA in combinatie met een negatieve of indeterminate Western Blot. De Fiebig-classificatie onderscheidt vijf verschillende fasen overeenkomend met de sequentiële verschijning van viraal RNA (Fiebig I; dag 10, piek dag 21-28), viraal antigeen gemeten met een p24-antigeen ELISA (Fiebig II; dag 15), hiv-specifieke IgG-antistoffen gemeten met een derde generatie ELISA (Fiebig III; dag 20-25) en het eerste verschijnen van hiv-specifieke antistoffen gemeten met Western Blot (WB) (Fiebig IV; dag 24-30). 27 Tenslotte wordt Fiebig-stadium V gedefinieerd als het bereiken van een plateaufase in de hoogte van het hiv-rna. Deze fase, het virale setpoint, markeert de overgang van de late acute fase naar de vroege chronische fase (Fiebig-VI, ongeveer 100 dagen na infectie). Voor de Fiebig-stadiering wordt gebruik gemaakt van een derde generatie ELISA die hiv-specifiek IgG aantoont. Recent werd een vierde generatie ELISA ontwikkeld en goedgekeurd voor diagnostiek in de klinische praktijk die in staat is zowel viraal antigeen (p24) als hiv-specifieke IgM en IgG te meten (hiv-1/2 Antigeen/Antistof Combo test (Ag/Ab Combo test)). Deze vierde generatie ELISA verkort het detectie interval na hiv-expositie tot dagen. Dit is dus een winst van ongeveer een week ten opzicht van de derde generatie ELISA die eerdere opsporing van acute hiv-infecties mogelijk maakt. In een recente studie werd de traditionele Fiebig I-groep (met een aantoonbare RNA-lading) opgesplitst in twee groepen, personen met een negatieve vierde generatie ELISA versus personen met een positieve vierde generatie ELISA. Het bleek dat de groep met een (nog) negatieve vierde generatie ELISA een significante lagere hoeveelheid viraal RNA en DNA had op het moment van diagnose en dat dit effect hield aan na 24 weken behandeling met cart. 26 Concluderend kan het gebruik van de vierde generatie ELISA behulpzaam zijn bij het verkorten van het window tussen acute hiv-infectie en detectie. Deze verkorting van het detectie interval, vooral in situaties waar personen met een mogelijke acute hiv-infectie frequent komen testen (zoals de soa-polikliniek of de huisartsenpraktijk) kan leiden tot een toename van het aantal hivdiagnosen. De vierde generatie ELISA wordt toegepast 94 Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

5 4 verdenking symptomatische hiv-infectie en seksueel risico gedrag vierde generatie ELISA (hivantigeen en IgM en IgG vierde generatie ELISA (hivantigeen en IgM en IgG) EN hiv-rna-test hiv-1/hiv-2 antistofdifferentiatietest (WB) acute hiv-infectie niet uitgesloten Herhaal RNA-test één week hiv-1/hiv-2 antistofdifferentiatietest (WB) acute hiv-infectie hiv-2 - hiv-1 - hiv-1 / hiv-2 indeterminate hiv-2 - hiv-1 - hiv-1 / hiv-2 - of indeterminate RNA-test + acute infectie RNA-test - geen hiv-infectie acute infectie WB herhalen over twee weken 3 Figuur 3. Voorstel voor hiv-test algoritme. voor routinematige diagnostiek van hiv-infecties op de GGD soa-polikliniek, in de huisartsenpraktijk en in ziekenhuizen. Momenteel wordt door de GGD (Amsterdam) in hoog-risico populaties tevens getest met een hiv-sneltest in combinatie met de vierde generatie ELISA. De hiv-sneltest (waarbij hiv-specifieke IgG-antistoffen worden gemeten) heeft als voordeel dat de uitslag direct bekend is. Deze heeft echter een beperkte sensitiviteit in de acute fase. Voor de diagnostiek van acute infecties is het van belang zich te realiseren dat een negatieve vierde generatie ELISA een acute infectie niet uitsluit. In dit geval moet een RNA-test gedaan worden om een acute infectie aan te tonen. De voordelen van de vierde generatie ELISA in combinatie met de hiv-rna-test zijn onlangs door de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) geëvalueerd en deze data worden op het moment verwerkt in de ontwikkeling van een nieuw hiv-testalgoritme door de CDC. 28 Bij de ontwikkeling van dit nieuwe test-algoritme worden de volgende overwegingen gemaakt. Bij de inschatting van de mogelijke aanwezigheid van een acute infectie is het van belang zich te realiseren dat de mogelijke symptomen zich manifesteren vanaf één tot zes weken na expositie. Een vroege infectie kan in de eerste twee weken dus gemist worden door de afwezigheid van antigeen/antistoffen en alleen aangetoond worden door een hiv-rna-test. De oplossing hiertoe zou kunnen zijn in ieder geval in eerste instantie, dat bij personen met symptomen suggestief voor een acute hivinfectie (koorts, lymfadenopathie, keelpijn, maculopapulair exantheem) en /of na een hoog-risico expositie, naast de vierde generatie ELISA ook een hiv-rna test verricht wordt. Deze test wordt bij negatieve bevindingen na een week herhaald. Gezien de populatiekarakteristieken (hoog-risico groepen met een relatieve hoge achtergrondprevalentie) waartegen de hiv-epidemie zich in Nederland afspeelt, zou overwogen kunnen worden deze test strategie in Nederland te implementeren (zie Figuur 3). Conclusie Een belangrijke factor in het terugdringen van de hivepidemie onder MSM is een verdere optimalisatie van hiv-test strategieën. Deze bestaat enerzijds uit uitgebreider testen waarbij door de zorgaanbieder laagdrempelig een hiv-test aangeboden wordt als er sprake is van verdenking op een acute hiv-infectie en door de zorgvrager door regelmatig testen in geval van risicoprofiel en bij klachten passend bij een acute hiv-infectie. Aan de andere kant stelt de introductie en beschikbaarheid van de vierde generatie ELISA ons in staat eerder in het infectiebeloop de hiv-infectie vast te stellen, waarbij in gedachten moet worden gehouden dat een negatieve vierde generatie ELISA een acute hiv-infectie niet uitsluit. In dit geval moet dan een hiv-rna-test worden verricht. Referenties 1. Reiss P, Razenberg PP, De Geus JP, et al.[a patient with a mild form of the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)]]. Ned Tijdschr Geneeskd 7 mei 1983;127(19): Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. De hiv-epidemie persisteert onder mannen die seks hebben met mannen. 2. Een belangrijke factor in het onderhouden van de epidemie is de relatief grote groep mensen die zich niet bewust is van zijn / haar hiv-infectie waarbij met name in de acute fase het transmissierisico het grootst is. 3. Naast inspanningen gericht op toename van alertheid op de herkenning van (acute) infectie, zowel bij zorgverleners als bij mannen die seks hebben met mannen, maakt de ontwikkeling van een nieuwe test-strategie, waarbij een RNA-test in combinatie met een vierde generatie ELISA wordt gebruikt, het mogelijk een hiv-infectie in een zeer vroeg stadium te diagnosticeren. 2. Prummel MF, Ten Berge RJ, Barrowclough H, et al. [Kaposi s sarcoma and fatal opportunistic infections in a homosexual man with immunodeficiency]. Ned Tijdschr Geneeskd 1983;127(19): Zegerius L, Speelman JD. [Cryptococcal meningitis, herpes genitalis and oral candidiasis in a homosexual man with acquired immunodeficiency]. Ned Tijdschr Geneeskd 1983;127(19): Bezemer D, De Wolf F, Boerlijst MC, et al. A resurgent HIV-1 epidemic among men who have sex with men in the era of potent antiretroviral therapy. [Miscellaneous Article]. AIDS 2008;22(9): Hall HI, Geduld J, Boulos D, et al. Epidemiology of HIV in the United States and Canada: current status and ongoing challenges. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51 Suppl 1:S Stichting HIV monitoring. Monitoring Report Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, et al. Prevention of HIV-1 Infection with Early Antiretroviral Therapy. N Engl J Med 2011;365(6): Herbeck JT, Müller V, Maust BS, et al. Is the virulence of HIV changing? A meta-analysis of trends in prognostic markers of HIV disease progression and transmission. AIDS Lond Engl 2012;26(2): Van Sighem A, Jansen I, Bezemer D, et al. Increasing sexual risk behaviour among Dutch men who have sex with men: mathematical models versus prospective cohort data. AIDS 2012;26(14): Heijman T, Geskus RB, Davidovich U, et al. Less decrease in risk behaviour from pre-hiv to post-hiv seroconversion among MSM in the combination antiretroviral therapy era compared with the pre-combination antiretroviral therapy era. AIDS Lond Engl 2012;26(4): Jaarverslag Soa Polikliniek GGD Bezemer D, De Wolf F, Boerlijst MC, et al. 27 years of the HIV epidemic amongst men having sex with men in the Netherlands: an in depth mathematical model-based analysis. Epidemics 2010;2(2): Bezemer D, Van Sighem A, Lukashov VV, Van der Hoek L, et al. Transmission networks of HIV-1 among men having sex with men in the Netherlands: AIDS 2010;24(2): Brenner BG, Roger M, Routy J-P, et al. High rates of forward transmission events after acute/early HIV-1 infection. J Infect Dis 2007;195(7): Phillips AN, Cambiano V, Nakagawa F, et al. Increased HIV Incidence in Men Who Have Sex with Men Despite High Levels of ART-Induced Viral Suppression: Analysis of an Extensively Documented Epidemic. PLoS ONE 2013;8(2):e Pilcher CD, Tien HC, Eron JJ Jr, et al. Brief but efficient: acute HIV infection and the sexual transmission of HIV. J Infect Dis 2004;189(10): Soa Aids Nederland. Strategie voor de aanpak van SOAs en HIV onder MSM in Nederland Heijman RLJ, Stolte IG, Thiesbrummel HFJ, et al. Opting out increases HIV testing in a large sexually transmitted infections outpatient clinic. Sex Transm Infect 2009;85(4): ECDC. HIV, STI and viral Hepatitis [Internet]. [geciteerd 16 mei 2014]. Te raadplegen op: blood_borne_viruses/pages/hiv_sti_blood_borne_viruses.aspx 20. Verlee EL, Van Bergen JEAM, Dekker JH, et al. [Summary of the NHG guideline The STD consultation ]. Ned Tijdschr Geneeskd 2014;158:A Cohen MS, Dye C, Fraser C, et al. HIV Treatment as Prevention: Debate and Commentary-Will Early Infection Compromise Treatment-as-Prevention Strategies? PLoS Med 2012;9(7):e Granich RM, Gilks CF, Dye C, et al. Universal voluntary HIV testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model. The Lancet 2009;373(9657): The SPARTAC Trial Investigators. Short-Course Antiretroviral Therapy in Primary HIV Infection. N Engl J Med 2013;368(3): Grijsen ML, Steingrover R, Wit FWNM, Jurriaans S, Verbon A, Brinkman K, e.a. No treatment versus 24 or 60 weeks of antiretroviral treatment during primary HIV infection: the randomized Primo-SHM trial. PLoS Med 2012;9(3):e Chun T-W, Justement JS, Moir S, Hallahan CW, Maenza J, Mullins JI, e.a. Decay of the HIV Reservoir in Patients Receiving Antiretroviral Therapy for Extended Periods: Implications for Eradication of Virus. J Infect Dis 2007;195(12): Ananworanich J, Fletcher JL, Pinyakorn S, et al. A novel acute HIV infection staging system based on 4th generation immunoassay. Retrovirology 2013;10(1): Fiebig EW, Wright DJ, Rawal BD, et al. Dynamics of HIV viremia and antibody seroconversion in plasma donors: implications for diagnosis and staging of primary HIV infection. AIDS Lond Engl 2003;17(13): Detection of Acute HIV Infection in Two Evaluations of a New HIV Diagnostic Testing Algorithm - United States, June Tijdschrift voor Infectieziekten vol 9 - nr