Chemotherapie tijdens de zwangerschap Is chemotherapie veilig?

Transcriptie

1 Chemotherapie tijdens de zwangerschap Is chemotherapie veilig? Bachelorproef aangeboden tot het verkrijgen van het diploma bachelor in de vroedkunde Auteur: Vos Sara Interne promotor: Mevr. Van Camp Nadia Externe promotor: Dr. Verheecke Magali Departement gezondheidszorg Schooljaar

2

3 Chemotherapie tijdens de zwangerschap Is chemotherapie veilig? Bachelorproef aangeboden tot het verkrijgen van het diploma bachelor in de vroedkunde Auteur: Vos Sara Interne promotor: Mevr. Van Camp Nadia Externe promotor: Dr. Verheecke Magali Departement gezondheidszorg Schooljaar

4 Voorwoord De jonge dokter schudt ons zakelijk de hand. Ik beslis om maar meteen met de deur in huis te vallen, raap al mijn moed bijeen en vraag: Mevrouw, het is kanker zeker? De jonge dokter knikt en bevestigt het slechte nieuws ook met woorden: Het is kanker. Het keiharde medische vonnis is gevallen en weergalmt door de kille consultatieruimte. Lesley heeft kanker. De grond lijkt onder onze voeten weg te zakken. ( ) Zal ik mijn kindje kunnen houden? vraagt Lesley plots. Haar rede lijkt stilaan terug te komen. Allebei houden we ons hart vast want we weten nog maar een paar dagen dat Lesley eindelijk opnieuw zwanger is. ( ) Hij drukt ons op het hart dat de ziekte te overwinnen is. Er is ook een mogelijkheid dat jullie het kindje kunnen houden, zegt de professor, die hoofd van de onderzoeksgroep Gynaecologische Oncologie en adjunctkliniekhoofd blijkt te zijn. Een zwangerschapsonderbreking is niet per se nodig. Lesley en ik kijken elkaar aan. Het lijkt alsof we elkaar zonder woorden vertellen dat we ons kindje hoe dan ook willen houden, ongeacht wat de professor ons verder vertelt. Lesley heeft een hormoongevoelige kanker en misschien mogen we erna nooit meer kinderen krijgen. Of maakt Lesleys gezondheidstoestand dat onmogelijk. We zouden dan eeuwig spijt hebben van de beslissing om ons tweede kindje te laten weghalen. We hebben enkel een gemotiveerde patiënt nodig, zegt de professor nog. U blijft wel het belangrijkste voor ons en om die reden zullen we u dezelfde behandeling geven als niet-zwangere kankerpatiënten. Daar hoort dus ook chemotherapie bij. (Cools, 2013) Chemotherapie bij een zwangere vrouw, we houden het haast niet voor mogelijk, maar als goed nieuws en slecht nieuws elkaars pad doorkruisen kan dit leiden tot dergelijke dilemma s. Het lezen van dit fragment uit het boek Onze chemobaby van auteur Cools (2013) wakkerde mijn interesse aan om het boek in één ruk uit te lezen, maar ook de interesse in het onderwerp in zijn geheel werd door dit boek enkel vergroot. Ik heb dan ook geen seconde getwijfeld over het onderwerp van mijn literaire studie. In dit onderwerp wilde ik me verdiepen niet enkel omdat het zo interessant is maar het is ook een actueel maatschappelijk en medisch zeer relevant onderwerp dat, naar mijn idee, zeker meer aandacht verdient. Dit fenomeen is nog steeds onderbelicht en men kan zelfs van een taboe spreken voor leken.

5 Dankwoord Met trots stel ik u dit eindwerk Chemotherapie tijdens de zwangerschap voor. Dit eindwerk heeft veel tijd in beslag genomen, maar ik heb er met plezier aan gewerkt. Uiteraard zou het resultaat niet hetzelfde geweest zijn zonder de hulp van enkele mensen die ik hier graag wil bedanken. Vooreerst wil ik mijn interne promotor Mvr. Van Camp Nadia bedanken voor de hulp bij het verwezenlijken van deze bachelorproef, ook mijn externe promotor Dr. Verheecke Magali wil ik met graagte bedanken. Niet enkel voor de deskundige hulp, maar ook voor het vertrouwen, de aanmoedigingen en het verbeterwerk om dit eindwerk tot een mooi einde te brengen. Mijn familie en vrienden wil ik ook graag bedanken voor de steun, de aanmoedigingen en vooral de vele peptalks. Doordat de meeste van mijn vriendinnen in hetzelfde schuitje zaten, of net gezeten hadden, wisten zij perfect hoe me aan te moedigen. Een terecht woordje van dank gaat ook uit naar Nadine, een vriendin van de familie, om mij te helpen bij de structuur en lay-out zodat ik u een mooi werk kan afleveren.

6 Inhoud 1. Inleiding Probleemstelling Vraagstelling Methode Structuur van het werk Incidentie van kanker tijdens de zwangerschap Hoe vaak komt kanker voor? De meest voorkomende kankers tijdens de zwangerschap Verschillende manieren om kanker te bestrijden Het gebruik van chemotherapie tijdens de zwangerschap Kanker en zwangerschap: zwangerschap beëindigen of de ziekte behandelen? Wanneer kan chemotherapie toegediend worden? Veilige cytostatica Besluit Verschillende soorten chemotherapeutica Antimetabolieten Alkylerende agentia Anthracycline antibiotica Plantenalkaloïden Taxanen Platinum Besluit Het gebruik van chemotherapie bij de meest frequent voorkomende tumoren in de zwangerschap Borstkanker Baarmoederhalskanker Melanomen Hematologische maligniteiten Overzicht Mogelijke neveneffecten en prognoses na het gebruik van chemotherapie Prognose voor de moeder Neveneffecten op de neonaat Besluit Chemotherapie en borstvoeding... 27

7 9. Psychologische impact van kanker op een zwangerschap Implicatie in de praktijk Algemeen besluit Literatuurlijst... 0

8 Abstract Titel: Chemotherapie tijdens de zwangerschap: is chemotherapie veilig? Naam: Vos Sara Naam interne promotor: Van Camp Nadia Naam externe promotor: Verheecke Magali Probleemstelling: Gedurende de driejarige opleiding vroedkunde wordt de nadruk vooral gelegd op de fysiologie van de ongecompliceerde zwangerschap en bevalling. Maar wat als er bij dit heuglijk feit van zwangerschap en het uitkijken naar nieuw leven een kanker ontstaat? Het is haast ondenkbaar voor een vrouw die haar visie voornamelijk gericht heeft op 'nieuw leven'. Het aantal kankergevallen stijgt over de hele wereld. In Vlaanderen steeg het aantal kankergevallen tussen met ongeveer 3% bij de gehele vrouwelijke bevolking. De woorden chemotherapie en zwangerschap komen vaker samen in één zin voor. De eerste vragen die een vrouw zich dan voornamelijk zal stellen is of de kanker/ de behandeling van deze kanker een effect zal hebben op haar ongeboren baby. Vraagstelling: Is chemotherapie veilig tijdens de zwangerschap? Mag chemotherapie gedurende de hele zwangerschap worden toegediend? Zijn er bepaalde chemotherapeutica die wel of niet gegeven mogen worden gedurende de zwangerschap? Heeft de chemotherapie effecten op de foetus? Wat is het (emotionele) effect van chemotherapie op de moeder? Is de prognose van de ziekte verschillend in vergelijking met niet-zwangere vrouwen? Wat met chemotherapie en lactatie? Gaat dit samen? Methode: Deze literatuurstudie werd gemaakt op basis van literatuuronderzoeken en voorgaande onderzoeken. Er werd gezocht naar artikels via EhBib, met volgende zoektermen, die bekomen werden via de PICO-methode: pregnancy or pregnant women and fetus or fetal wellbeing and chemotherapy or cancer treatment and effect or outcome. Na het toevoegen van inclusiecriteria ( , academische tijdschriften, Engels, Science Direct; CINAL; Medline, volledige tekst, not animal testing) bleven er nog 148 artikels over. Vervolgens werden er publicaties geselecteerd op basis van abstracten. Op hun beurt werden deze artikels goed doorgelezen om te kunnen uitmaken of de overblijvende artikels relevant waren voor dit onderwerp. Ook de externe promotor zorgde voor zeer relevante artikels.

9 Resultaten: Deze literatuurstudie heeft vastgesteld dat het gebruik van chemotherapie gedurende de zwangerschap relatief veilig is, wanneer deze toegediend wordt vanaf het tweede trimester. Toediening van chemotherapie is gecontra-indiceerd in het eerste trimester gezien de kans op afwijkingen bij de neonaat hier het grootst is. Echter is het moeilijker om exact te weten te komen welke agentia veilig zijn gezien chemotherapie vaak in combinatie wordt toegediend. Besluit: Het aantal vrouwen dat gediagnosticeerd wordt met kanker gedurende de zwangerschap is momenteel nog relatief laag, maar verwacht wordt dat dit aantal zal toenemen gezien de leeftijd van primipara s toeneemt. Het is dus van belang dat onderzoek over dit onderwerp verder blijft uitbreiden zodat een optimale behandeling met positieve uitkomst te verwachten is. Implicatie voor de praktijk: Er kan aangenomen worden dat een stijging van het aantal kankergevallen tijdens de zwangerschap nog zal toenemen gezien vrouwen vaker op latere leeftijd zwanger zijn van hun eerste kind en kanker voornamelijk voorkomt bij vrouwen in de reproductieve leeftijd. Deze groep patiënten is momenteel aanzienlijk kleiner tegenover vrouwen die een zwangerschap doorlopen zonder deze ziekte, wat enorm veel onzekerheid met zich meebrengt. Het is daarom belangrijk voor zorgverleners om voldoende bijgeschoold te zijn en vrouwen voldoende te kunnen informeren dat een zwangerschapsafbreking niet altijd noodzakelijk is.

10 1. Inleiding 1.1 Probleemstelling Gedurende de driejarige opleiding vroedkunde wordt de nadruk vooral gelegd op de fysiologie van de ongecompliceerde zwangerschap en bevalling. Maar wat als er bij dit heuglijk feit van zwangerschap, waarbij er wordt uitgekeken naar nieuw leven, een kanker ontstaat? Het is haast ondenkbaar voor een vrouw die haar visie voornamelijk gericht heeft op 'haar toekomstig gezinnetje'. Het aantal kankergevallen stijgt over de hele wereld. In Vlaanderen steeg het aantal kankergevallen tussen met ongeveer 3% bij de gehele vrouwelijke bevolking (Bate et al., 2012). Doordat vrouwen vaker op latere leeftijd hun kinderwens voltooien, komen de woorden chemotherapie en zwangerschap vaker in één zin voor. De eerste vragen die een vrouw zich dan voornamelijk zal stellen is of de kanker/ de behandeling van deze kanker een effect zal hebben op haar ongeboren baby. Hoewel nog lang niet duidelijk is hoe kanker ontstaat, worden er wel meerdere risicofactoren beschreven die de kans op kanker kunnen vergroten. Hiervan zijn er factoren die niet kunnen vermeden worden, die we zelf kunnen beïnvloeden en factoren die door de omgeving worden bepaald. Enkele voorbeelden van beïnvloedende factoren uit het basisboek oncologie voor verpleegkundigen (Bate et al., 2012) zijn: Leeftijd Roken Alcohol Voeding Overgewicht Lichaamsbeweging Biologische factoren (erfelijkheid) Zonlicht Hormonen Leefmilieu Chemische stoffen Ioniserende stralen Combinaties aan risicofactoren 1

11 De ziekte zelf ontstaat door genetische afwijkingen of mutaties. Deze mutaties zijn vaak het gevolg van de invloed van schadelijke omgevingsfactoren, een kleiner aantal ontstaat door erfelijke afwijkingen in de genen. Door deze mutaties kan één cel zich omvormen tot een tumorcel. Naast de omgevingsfactoren, spelen hierbij verschillende individuele factoren een rol zoals bijvoorbeeld hormonale en immunologische factoren. De termijn waarop deze transformatie plaatsvindt, hangt af van de delingssnelheid van de cel. De ontwikkeling van een kankercel tot een klinisch zichtbare tumor kan 5 tot 10 jaar, of langer, duren. Om deze mutaties of afwijkingen aan te vechten wordt chemotherapeutica toegediend (Bate et al., 2014). 1.2 Vraagstelling Doordat bovenstaande heel wat vragen oproept, is het nuttig om volgende onderzoeks-vragen meer in detail te bekijken. Is chemotherapie veilig tijdens de zwangerschap? Mag chemotherapie gedurende de hele zwangerschap worden toegediend? Zijn er bepaalde chemotherapeutica die wel of niet gegeven mogen worden gedurende de zwangerschap? Heeft de chemotherapie effecten op de foetus? Wat is het (emotionele) effect van chemotherapie op de moeder? Is de prognose van de ziekte verschillend in vergelijking met niet-zwangere vrouwen? Wat met chemotherapie en lactatie? Gaat dit samen? 1.3 Methode Deze literatuurstudie werd gemaakt op basis van literatuuronderzoeken en voorgaande onderzoeken. De databank waaruit de meeste artikels komen is Science Direct, onder de zoektermen pregnancy or pregnant women and fetus or fetal wellbeing and chemotherapy or cancer treatment and effect or outcome. Na het toevoegen van limitaties werd er gelezen op abstract. Op basis van deze abstracten werden verschillende publicaties geselecteerd. Op hun beurt werden deze artikels goed doorgelezen om te kunnen uitmaken of de overblijvende artikels relevant waren voor dit onderwerp. Ook de externe promotor zorgde voor zeer relevante artikels. Hieronder staat in stappen beschreven hoe de artikels werden bekomen via de PICO-methode: De zoektermen waren: pregnancy or pregnant women or fetus or fetal wellbeing chemotherapy or cancer treatment effect or outcome 2

12 1. Eerst werd er gezocht op de drie bovenstaande zoektermen a resultaten 2. Als tweede werd er gelimiteerd op artikels tussen 2005 en 2015 a. 993 resultaten 3. Vervolgens werd er gezocht op academische tijdschriften a. 882 resultaten 4. De taal werd daarna aangepast naar Engels a. 830 resultaten 5. De databanken waarin gezocht kon worden waren science direct, CINAL en Medline a. 433 resultaten 6. Vervolgens werd er gezocht op volledige tekst a. 230 resultaten 7. In de zoektermen werd er not animal testing aan toegevoegd a. 184 resultaten 8. Als voorlaatste werd er geselecteerd op titel a. 48 Resultaten 9. Als laatste werd er geselecteerd op abstract a. 20 resultaten 1.4 Structuur van het werk Deze bachelorproef kadert het gebruik van chemotherapie gedurende een zwangerschap, alsook de effecten op de zwangere patiënt, de foetus en het kind op latere leeftijd. Er wordt ook kort gesproken over de wijze van bevallen en lactatie. In een eerste hoofdstuk wordt er gesproken over de verschillende soorten kankers die het vaakst kunnen voorkomen gedurende een zwangerschap en welke methoden er bestaan om kanker te bestrijden. Er wordt dieper ingegaan op de onderwerpen wanneer chemotherapie gestart kan worden en welke chemotherapeutica toegediend mogen worden gedurende een zwangerschap. In een volgend hoofdstuk gaan we de effecten na van chemotherapie op zowel de moeder als de foetus, dit op zowel lange als korte termijn. Daarna wordt kort ingegaan op de vraag of lactatie mogelijk is en wat de rol van de vroedvrouw kan inhouden. Om te eindigen volgt er een algemeen besluit. 3

13 2. Incidentie van kanker tijdens de zwangerschap 2.1 Hoe vaak komt kanker voor? Kanker is de tweede belangrijkste doodsoorzaak bij vrouwen in de reproductieve leeftijd. De incidentie wordt geschat op 1/ zwangerschappen. Dit cijfer komt neer op nieuwe zwangerschappen die per jaar geassocieerd worden met kanker (Han et al., 2013; Pereg et al., 2008; Van Calsteren et al., 2010). Doordat vrouwen, in een ontwikkelde samenleving, hun kinderwens steeds vaker uitstellen tot in hun 30 e of 40 e levensjaar en de incidentie van kanker stijgt met de leeftijd, zal dit cijfer in de toekomst nog toenemen (Amant et al., 2010; Han et al., 2013; Mir et al., 2008; Pereg et al., 2008; Van Calsteren, 2010). 2.2 De meest voorkomende kankers tijdens de zwangerschap De meest frequent voorkomende tumoren tijdens de zwangerschap zijn borstkanker, hematologische maligniteiten (leukemie, lymfoom) en baarmoederhalskanker. Kankers die minder vaak voorkomen zijn melanomen, thyroid-, ovarium- en darmkanker (Amant et al., 2008). In grafiek 1 worden de meest voorkomende kankers gedurende de zwangerschap, volgens Berek & Nivelle (2014), weergegeven. Grafiek 1: vaakst voorkomende kankers tijdens de zwangerschap (Verkregen via INCIP project van Berek & Neville, 2014) 4

14 3. Verschillende manieren om kanker te bestrijden Er zijn verschillende manieren om kanker te bestrijden, hieronder worden de verschillende mogelijke methoden kort toegelicht volgens Bate et al. (2014). Chirurgie Chirurgie is de oudste behandelingsmethode in de oncologie. Chirurgie kan toegepast worden bij het stellen van diagnose, ter preventie, als curatieve ingreep en palliatieve ingreep. Als curatieve ingreep heeft de chirurgie het doel om alle maligne en mogelijk maligne weefsels weg te nemen tot er enkel nog gezond weefsel overblijft. Chemotherapie Chemotherapie richt zich op het voorkomen dat kankercellen zich over het hele lichaam gaan verspreiden, waardoor het ontwikkelingsproces van kanker wordt geremd. Het is een celdeling remmend medicijn, dat direct of indirect in de bloedbaan terecht komt. Via de bloedbaan wordt de medicatie verspreid over het hele lichaam en komt het via diffusie of actieve transporters terecht ter hoogte van de tumor. Gezien kankercellen enorm verschillen qua gevoeligheid voor een bepaald cytostaticum worden vaak verschillende combinaties van cytostatica toegediend om elkaars werking te versterken. Chemotherapie is een invasieve en toxische behandeling, dit betekent dat een teveel aan cytostatica toxisch kan zijn voor de patiënt, maar omgekeerd kan het toedienen van te weinig cytostatica zorgen dat er geen (maximaal) effect optreedt op de kankercellen. Chemotherapie kan zowel curatief als palliatief toegediend worden. Radiotherapie Radiotherapie is een gelokaliseerde behandeling die kankercellen vernietigt door middel van ioniserende stralen aan een hoge energiewaarde. Het doel van deze behandeling is de tumorcellen te doden en de omliggende weefsels zo maximaal mogelijk te sparen. Radiotherapie kan, in combinatie met andere behandelingen, als curatieve of als palliatieve therapie toegediend worden. Bij een curatieve behandeling van een tumor worden door middel van bestraling alle tumorcellen vernietigd om een volledige genezing te verkrijgen. Palliatief wordt er getracht de groei van de tumor en de hiermee gepaard gaande pijnsymptomen tegen te gaan. Hierbij kan de patiënt niet meer genezen, maar wordt er gehandeld om de levenskwaliteit van de patiënt te verbeteren. Doelgerichte therapie (Targeted therapy) Doelgerichte of moleculair gerichte therapie kan curatief toegepast worden om kanker te bestrijden. Deze soort therapie richt zich vooral op de aanwezige receptoren van de kankercel en remt op die manier de vermenigvuldiging van deze cel af. 5

15 Endocriene therapie Hormonale of endocriene therapie bij kanker is meestal gericht op het remmen of blokkeren van de werking van geslachtshormonen. De geslachtsorganen die deze hormonen produceren kunnen operatief verwijderd worden. Deze hormonen kunnen echter ook door ander weefsel (vb. vetweefsel) worden geproduceerd, waarbij het remmen van deze productie via medicatie dient te gebeuren. Immunotherapie Immunotherapie is een behandeling van monoklonale antilichamen die het natuurlijke afweersysteem van de patiënt tracht te mobiliseren tegen de ziekte. Monoklonale antilichamen kunnen enkel gebruikt worden in combinatie met chemotherapie, deze soort therapie kan zowel curatief als palliatief toegepast worden. In de volgende hoofdstukken zal enkel chemotherapie verder besproken worden. 6

16 4. Het gebruik van chemotherapie tijdens de zwangerschap 4.1 Kanker en zwangerschap: zwangerschap beëindigen of de ziekte behandelen? De diagnose van kanker gedurende een zwangerschap is voor de moeder/ het koppel een emotioneel gebeuren. Bij het overwegen van een zwangerschapsafbreking of verderzetting van de zwangerschap komen persoonlijke, sociale, ethische en religieuze belangen naar voor. De arts moet de vrije keuze van de patiënt centraal stellen en haar correct informeren (Pavlidis et al., 2005; Voulgaris et al., 2011). De behandeling van een kanker gedurende de zwangerschap vereist een multidisciplinaire aanpak om een optimale anti-kanker therapie te starten en het is belangrijk om een goed evenwicht te behouden tussen het maternaal en foetaal welbevinden. De belangrijkste parameters die de besluitvorming kunnen beïnvloeden om te starten met therapie zijn het type maligniteit en het stadium, de zwangerschapsduur, therapie gerelateerde maternale en foetale morbiditeit en de mening van de ouders (Mir et al., 2008). Toch kan de noodzaak bestaan om de zwangerschap te beëindigen bijvoorbeeld als onmiddellijke behandeling nodig is (bv. agressieve kwaadaardige tumor, abdominale of pelvische tumoren die zich reeds in een vergevorderd stadium met sombere prognose bevinden). Als de patiënte overweegt om een zwangerschapsafbreking uit te voeren, moet duidelijk gemeld worden dat er tot op heden geen foetale afwijkingen werden vastgesteld bij de toediening van chemotherapie en dat bij deze behandeling de prognose niet verschilt tussen zwangere en niet-zwangere vrouwen (Pavlidis et al., 2005; Voulgaris et al., 2011). 4.2 Wanneer kan chemotherapie toegediend worden? Chemotherapie is per definitie cytotoxisch en interfereert op die manier met celgroei. Als cytostatica de placenta passeren kan de foetale celgroei geremd worden (Vandenbroucke et al., 2014). Het risico van foetale schade door chemotherapie en de mogelijkheid om kanker tijdens de zwangerschap te behandelen hangt grotendeels af van de blootstellingsperiode aan chemotherapie. Een zwangerschap kan worden verdeeld in drie fasen: de implantatiefase of alles-of-nietsfenomeen, de organogenese en de foetale fase (Amant et al., 2008; Amant et al., 2012; Pereg et al., 2008; Vinatier et al., 2009). 7

17 Implantatie of alles-of-niets-fase In de derde en vierde zwangerschapsweek, wanneer conceptie en celdeling plaatsvinden, ontwikkelen zich drie cellagen. De levensvatbaarheid hangt af van het aantal cellen dat tijdens behandeling celschade kunnen oplopen en dit resulteert in een alles-of-niets-fenomeen (Amant et al., 2008; Vandenbroucke et al., 2014). Wanneer er geen cellen beschadigd zijn, zal het embryo zich verder kunnen vormen tot een normale foetus. Indien er te veel celschade optreedt kan een spontane abortus zich voordoen (Amant et al., 2008; Amant et al., 2012; Pereg et al., 2008; Vinatier et al., 2009). Organogenese De meest kwetsbare fase is de fase van de organogenese, dit is vanaf tien dagen tot acht weken na de conceptie. De kans op schade bij het embryo is het grootst in deze periode. Blootstelling aan chemotherapie gedurende de organogenese wordt geassocieerd met een risico van 10-20% op ernstige malformaties. Een overzicht van 139 gevallen die werden blootgesteld aan chemotherapie in het eerste trimester gaf een risico aan van 17% misvormingen na monotherapie en 25% bij combinatietherapie. Na het eerste trimester daalt deze frequentie van misvormingen tot 3,1%. Een andere studie van 210 gevallen toonde 29 foetale afwijkingen waarvan 27 geassocieerd werden met een eerste trimesterblootstelling (Pereg et al., 2008). De meest kwetsbare organen zijn het hart en het centraal zenuwstelstel. Het hart wordt gevormd tussen de vierde en de tiende week van de zwangerschap, het zenuwstelsel begint te ontwikkelen in de vijfde week van de zwangerschap en blijft zich gedurende de hele zwangerschap, en zelfs tot na de geboorte, verder ontwikkelen (Vandenbroucke et al., 2014). Na de negende week tot aan het einde van de zwangerschap daalt het risico op morfologische defecten of mineure fysiologische veranderingen, het centraal zenuwstelsel blijft wel gevoelig. Zoals in onderstaande afbeelding kan worden afgelezen, is de periode tot 9 weken de meest cruciale periode voor het ontwikkelen van afwijkingen of malformaties (Amant et al., 2008; Amant et al., 2012; Pereg et al., 2008; Vinatier et al., 2009). Foetale fase Tijdens het tweede en derde trimester blijven de ogen, genitaliën, hematologisch systeem en het centraal zenuwstelsel zich verder ontwikkelen en deze organen blijven nog steeds een risico om misvormingen te ontwikkelen. Ongunstige foetale uitkomsten die zich kunnen voordoen na het eerste trimester zijn voornamelijk vroeggeboorte, laag geboortegewicht en intra-uteriene groeirestrictie (Kelly et al., 2005,2006). 8

18 Studies tonen echter aan dat desondanks de verdere ontwikkeling van enkele organen, chemotherapie gedurende de foetale fase relatief veilig kan worden toegediend. Zowel de korte termijnuitkomsten als de gepubliceerde gegevens over de lange termijnuitkomsten zijn geruststellend (Amant et al., 2008; Amant et al., 2012; Pereg et al., 2008; Vinatier et al., 2009). De bevalling Doordat hematologische toxiciteit zowel bij de moeder als bij de foetus hematopoëtische suppressie (bloedingen, infecties, anemie) kunnen veroorzaken en er een ophoping van geneesmiddelen bij de foetus liefst voorkomen wordt, wordt aangeraden een interval van twee tot vier weken te laten tussen de laatste chemokuur en de bevalling. Daarom wordt algemeen aangenomen dat chemotherapie best niet toegediend wordt na een zwangerschapstermijn van 35 weken (Amant et al., 2008; Amant et al., 2012; Pereg et al., 2008; Vinatier et al., 2009). Pasgeborenen en voornamelijk prematuren hebben een beperktere capaciteit om geneesmiddelen te metaboliseren en te elimineren door de nog onderontwikkelde lever en nieren. Door uitstel van de bevalling na chemotherapie zal de chemotherapeutica uitgescheiden worden via de placenta (Amant et al., 2008; Amant et al., 2012; Jones, 2006; Pereg et al., 2008; Vinatier et al., 2009). De wijze van bevallen verschilt niet van vrouwen die geen chemotherapie toegediend kregen gedurende de zwangerschap. Een vaginale bevalling blijft eerste keuze, sectio s zijn enkel in specifieke gevallen, bepaald door maternale obstetrische en medische voorgeschiedenis, geïndiceerd. Vanuit oncologisch standpunt bekeken is een sectio enkel nodig bij een cervixcarcinoma gezien tumorale cellen zich anders kunnen verplaatsen naar het litteken van de episiotomie of scheur. Ook inductie is enkel op obstetrische indicatie. Na het beëindigen van chemotherapie kan een spontane partus afgewacht worden. Wel kan een inductie overwogen worden bij een patiënte waarbij, naar het einde van de zwangerschap toe, een agressieve tumor of een tumor in een reeds verder gevorderd stadium gevonden wordt. De reden tot inductie is in deze gevallen om kankerbehandeling eerder te kunnen starten. Aangezien prematuriteit de meest nadelige effecten geeft voor het kind, wordt er steeds afgewogen of er niet nog enkele weken, tot na 35 weken preferentieel gewacht kan worden (Zagouri et al., 2013). 9

19 Period of dividing zygote, implantation, and bilaminar embryo (weeks) Main Embryonic Period (weeks) Fetal Period (weeks) Neural-tube defects Mental retardation CNS Embryonic disc TA, ASD, and VSD Amelia, meromelia Upper limb Heart Morula Amelia, meromelia Cleft lip Lower limb Upper lip Blastocyst Amnion Low-set malformed ears and deafness Microphthalmia, cataracts, glaucoma Ears Eyes Enamel hypoplasia and staining Teeth Embryonic disc Not susceptible to teratogenesis Death of embryo and spontaneous abortion common Major congenital anomalies Cleft palate Masculinisation of female genitalia Afbeelding 1: cruciale periode voor prenatale ontwikkeling (Cardonick & Lacobucci, 2004) Palate External genitalia Functional defects and minor anomalies Figure 2. Crucial periods in prenantal development. Dots on the developing fetus show common sites of action of teratogens. Horizontal bars indicate fetal development during a highly sensitive period (purple) and a less sensitive period (green). TA, truncus arteriosus; ASD, atrial septal defect; VSD, EEllsseevviieerr LLttdd 10

20 4.3 Veilige cytostatica Wanneer vrouwen, gediagnosticeerd met kanker tijdens de zwangerschap, nood hebben aan chemotherapie, dient men kennis te hebben over de eigenschappen van de cytostatica en de veiligheid of omgekeerd, de teratogeniciteit, ervan. Fysiologie De veiligheid van cytostatica tijdens de zwangerschap lijkt niet alleen afhankelijk van de aard van het geneesmiddel dat gebruikt wordt, maar ook van de dosis, de manier en de frequentie van de toediening. Infusies zorgen voor een hogere toxiciteit, terwijl orale inname zorgt voor een verminderde opname. Ook de zwangerschapsleeftijd speelt een grote rol in het beoordelen van de veiligheid van toediening (Vinatier et al., 2009; Voulgaris et al., 2011). Daarenboven vertonen de meeste cytostatische geneesmiddelen een smal therapeutisch venster met kleine marges tussen de therapeutische en toxische effecten (Van Calsteren, 2010). Veel van deze cytostatica kunnen daarom nadelige gevolgen met zich meebrengen, desondanks kunnen sommige toch veilig gebruikt worden na het eerste trimester (Vinatier et al., 2009; Voulgaris et al., 2011). De transplacentaire overdracht van geneesmiddelen gebeurt door een passieve diffusie (berust op de bewegende eigenschappen van moleculen die zich verplaatsen van deeltjes waar de concentratie het hoogst is naar deeltjes waar de concentratie lager is). De hoeveelheid en de snelheid van de overdracht wordt bepaald door het concentratie-gradiënt van het geneesmiddel tussen de maternale en foetale circulatie en de placentaire doorbloeding. Bovendien zijn de fysische eigenschappen van geneesmiddelen, zoals de vetoplosbaarheid, ionisatieconstante, het molecuulgewicht en eiwitbinding van cruciaal belang voor de overdracht door de placenta (Van Calsteren, 2010). De fysiologische veranderingen gedurende een zwangerschap kunnen interfereren met de farmacodynamiek (leer van farmacologische effecten van een stof) en de farmacokinetiek (manier waarop het geneesmiddel zich in het lichaam verplaatst). De veranderingen die kunnen optreden (Vinatier et al., 2009; Voulgaris et al., 2011): de toename van het plasmavolume zal de plasmaspiegels van cytotoxische geneesmiddelen verminderen terwijl een verhoogde eiwitbinding zal leiden tot een verminderde beschikbaarheid van geneesmiddelen. het optreden van een verhoogde glomerulaire filtratiesnelheid zorgt dat de klaring van de geneesmiddelen verhoogd wordt. het optreden van een snellere hepatische oxidatie, zorgt ervoor dat de metabolisatie in de lever verhoogt en de aanwezigheid van actieve geneesmiddelencomponenten beïnvloed wordt. 11

21 Deze veranderingen op de farmacokinetiek en dynamiek kunnen zo interfereren met de geneesmiddel-effectiviteit en toxiciteit. De actieve geneesmiddelenconcentratie kan bij een zwangere vrouw daarom lager liggen dan bij een niet-zwangere vrouw. In de studie van Van Hasselt et al. (2014) werden de dosissen van paclitaxel, doxorubicine, epirubicine en docetaxel gemeten en vergeleken tussen zwangere en niet-zwangere vrouwen (Van Hasselt et al., 2014). De resultaten tonen aan dat er een afname is van de actieve component (AUC) van deze agentia bij de zwangere vrouw: Doxorubicine: AUC (area under the curve) = 5,2% minder bij zwangere vrouwen in vergelijking met niet zwangere vrouwen Epirubicine: AUC = 8,2% afgenomen bij zwangerschap Docetaxel: AUC = 14,5% afgenomen bij zwangerschap Paclitaxel: AUC = 27,4% afgenomen bij zwangerschap Of deze verlaagde dosis een invloed heeft op de maternale prognose is nog niet gekend. Het is daarom dat nu nog steeds de dosis bepaald wordt op basis van het gewicht van de patiënte, en men nog geen andere regels tijdens de zwangerschap toepast. Grafiek 2: vergelijking van blootstelling van doxorubicin, epirubicin, docetaxel en paclitaxel tussen zwangere en niet-zwangere vrouwen (Van Hasselt et al., 2014) 12

22 Teratogeniciteit Eerder werd al gemeld dat cytostatica smalle therapeutische grenzen hebben, waardoor beperktere verandering binnen de farmacokinetiek kunnen resulteren in een suboptimale behandeling of een verhoogde toxiciteit. Studies ter evaluatie van geneesmiddelentoxiciteit bij zwangere kankerpatiënten zijn echter geassocieerd met verschillende moeilijkheden: Het merendeel van chemotherapeutische agentia bleken teratogeen bij dierenproeven, hierdoor wordt het moeilijk deze agentia op mensen te testen (Pereg et al., 2008). Er is een onvoldoende aantal zwangere kankerpatiënten die willen meedoen aan farmacokinetische studies, mede gezien de incidentie van zwangere vrouwen die chemotherapie toegediend moeten krijgen relatief laag ligt. De deelname aan dergelijke studies zijn relatief belastend voor de patiënten (Van Hasselt et al., 2014). De meeste cytotoxische geneesmiddelen worden niet als monotherapie maar eerder als combinatietherapie toegediend, waardoor exacte effecten en mogelijks nefaste effecten van specifieke agentia moeilijk in te schatten zijn (Pereg et al., 2008). 13

23 4.4 Besluit Zodra de diagnose van kanker gedurende een zwangerschap gesteld wordt, wordt er besproken met de ouders wat de opties zijn. Er wordt ook meteen in vraag gesteld of een zwangerschapsafbreking echt nodig is en of er niet gestart kan worden met een behandeling. De behandeling met chemotherapie wordt pas gestart vanaf het tweede trimester omdat hier het risico op afwijkingen kleiner is. Het is aangeraden twee à vier weken voor de bevalling, de behandeling te stoppen opdat een hematologische suppressie zich niet zou voordoen bij moeder of kind. De wijze van bevallen verschilt niet tussen vrouwen met of zonder kanker, de eerste keuze blijft steeds een vaginale bevalling. Ondanks het relatief veilig gebruik van cytostatica vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, kunnen mogelijke nadelige gevolgen niet volledig worden uitgesloten. De fysiologische veranderingen die zich gedurende de zwangerschap voordoen kunnen interfereren met de farmacodynamiek en -kinetiek van geneesmiddelen en hierdoor de effectiviteit- en/of toxiciteit ervan beïnvloeden. Er werd reeds aangetoond dat de actieve geneesmiddelenconcentratie bij een zwangere vrouw lager ligt dan bij een niet-zwangere vrouw. Enerzijds kan dit aanzien worden als gunstig voor de eventuele nefaste effecten op de maternale prognose. Tot verder onderzoek dit effect al dan niet bevestigt, wordt momenteel de dosis cytostatica nog steeds bepaald op basis van het gewicht van de vrouw, zoals bij vrouwen niet-zwangere toestand. 14

24 5. Verschillende soorten chemotherapeutica Er zijn verschillende soorten medicatie, die actief zijn in verschillende fasen van de celcyclus. Deze worden vaak in combinatie gebruikt om de antineoplastische effectiviteit te vergroten. De verschillende grote klassen van chemotherapeutica worden hier even weergegeven, alsook hun mogelijke invloed op het ongeboren kind. De verschillende soorten chemotherapeutica zijn: Antimetabolieten Alkylerende agentia Anthracycline antibiotica Plantenalkaloïden Taxanen Platinum 5.1 Antimetabolieten Antimetabolieten remmen het cellulair metabolisme door zich te gedragen als valse substraten bij de DNA of RNA-synthese. Het mechanisme van deze agentia is niet specifiek verbonden met een verschillende fase van de celcyclus. Ze interfereren met de synthese van nucleïnezuren en eiwitten. Antimetabolieten zijn kleine zwakke zure moleculen die gebruikt worden bij de behandeling van leukemie, lymfomen en borstkanker (Bate, 2012; Cardonick en Lacobucci, 2004; Voulgaris et al., 2011). Antimetabolieten kunnen relatief veilig toegediend worden gedurende de zwangerschap; uitzondering is methotrexaat dat best vermeden wordt gedurende de gehele zwangerschap. Methotrexaat is namelijk een foliumzuur antagonist. De inname van foliumzuur is gedurende het eerste trimester van de zwangerschap van belang, dit omdat het risico op neurale buisdefecten vermindert. Het gebruik van methotrexaat kan een verdubbeling van het risico op congenitale afwijkingen veroorzaken (Amant et al., 2010; Kelly et al., 2005,2006; Vandenbroucke et al., 2014). 15

25 5.2 Alkylerende agentia Alkylerende middelen zijn middelen die zich vooral binden aan DNA, ze hebben op deze manier immunosuppressieve eigenschappen: dit wil zeggen dat ze de verdere ontwikkeling van kankercellen proberen te voorkomen (Bate et al., 2012; Vandenbroucke et al., 2014; Voulgaris et al., 2011). Een veilig gebruik van alkylerende agentia in het tweede en derde trimester is gerapporteerd (Cardonick en Lacobucci, 2004; Kelly et al., 2005,2006). Het toedienen van hoge doses zou een negatief gevolg op de vruchtbaarheid van het kind kunnen hebben. Dit is echter nog speculatief en moet op lange termijn nog verder onderzocht worden (Vandenbroucke et al., 2014). 5.3 Anthracycline antibiotica Anthracycline antibiotica zijn stoffen met een hoog moleculair gewicht en een hoge proteïnebinding. Ze werken doordat ze zich invoegen tussen het DNA wat resulteert in een lagere blootstelling van chemotherapie aan de foetus (Amant et al., 2012; Cardonick en Lacobucci, 2004; Voulgaris et al., 2011). De op anthracycline gebaseerde regimes worden het meest gebruikt bij borstkanker en werden als veilig aangetoond gedurende de zwangerschap. De meest gebruikte adjuvante regimes (na primaire chirurgie) zijn onder andere 5-fluorouracil gecombineerd met doxorubicine en epirubicine of doxorubicine in combinatie met cyclofosfamide. Er moet worden opgemerkt dat geen duidelijke verschillen konden worden toegeschreven ten aanzien van de toxiciteit voor de moeder, de korte of lange termijnuitkomst voor de foetus en de zwangerschapsuitkomst. Als neo-adjuvante behandeling of behandeling bij een gemetastaseerde tumor blijven ook anthracyclines en de op anthracycline gebaseerde regimes de beste keuze (Zagouri et al., 2013). De belangrijkste bijwerking na blootstelling aan anthracyclines is de ontwikkeling van dosisgerelateerde cardiotoxiciteit (Cardonick en Lacobucci, 2004; Vandenbroucke et al., 2014). Volgens Kelly et al. (2005,2006) zijn er momenteel niet genoeg gegevens beschikbaar om te kunnen besluiten dat het gebruik van anthracyclines een bijwerking kunnen hebben op het foetale hart. 5.4 Plantenalkaloïden Vinca alkaloïde middelen zijn specifiek voor de G1 en S fase tijdens de celdeling. Ze binden tubuline en veroorzaken een dissociatie van de microtubuli. Ze zijn enorm eiwitgebonden en minder krachtig en teratogeen dan antimetabolieten (Bate et al., 2012). Volgens Voulgaris et al. (2011) zijn deze agentia veiliger dan de antimetabolieten. 16

26 5.5 Taxanen Taxanen remmen de mitose door het verstoren van de functie van de microtubuli, die essentieel is voor de celdeling (Vandenbroucke et al., 2014). Taxanen veroorzaken bij volwassenen voornamelijk toxiciteit op het perifeer zenuwstelsel, daarom is de opvolging van de neurologische ontwikkeling bij het kind, in utero blootgesteld aan taxanen, van belang (Jones, 2006). Desondanks tonen recente klinische gegevens aan dat het veilig lijkt om taxanen toe te dienen vanaf het tweede trimester in de zwangerschap (Voulgaris et al., 2011). De Food and Drug Administration classificeren docetaxel en paclitaxel als een categorie D- geneesmiddel (geneesmiddel dat toegediend mag worden gedurende de zwangerschap indien nodig). Taxanen worden als eerste keuze toegediend in geval van cervix- en ovariumkanker, in combinatie met platinum. Taxanen worden ook toegediend bij zwangere vrouwen met borstkanker in neo-adjuvante setting, nadat eerst enkele op anthracycline- gebaseerde cycli toegediend werden (Zagouri et al., 2013). 5.6 Platinum De op platinum gebaseerde middelen interfereren met de DNA-synthese door binding aan het DNA en op die manier een verknoping ervan veroorzaken dat leidt tot een remming van replicatie, transcriptie en andere nucleaire functies. De combinatie van deze stappen houden de celproliferatie en de uiteindelijke tumorgroei tegen (Koren et al., 2013). Platinumderivaten kunnen, bij gebruik in het tweede of derde zwangerschapstrimester, ventriculomegalie, gehoorproblemen en een stijging van het neonataal serumcreatinine veroorzaken. Gezien de mogelijke gehoorschade en hematologische toxiciteit bij de pasgeborene is een nauwlettende neonatale monitoring, met inbegrip van een volledig bloedbeeld, serumcreatinine, neurologische onderzoeken en gehooronderzoeken aangewezen (Mir et al., 2008; Vandenbroucke et al., 2014). 5.7 Besluit Tot op heden is het moeilijk uit te maken welke soort chemotherapeutica absoluut aangeraden wordt, gezien het aantal kinderen dat antenataal blootgesteld wordt aan chemotherapie klein is en de diverse soorten chemotherapeutica meestal gecombineerd toegediend worden. 17

27 6. Het gebruik van chemotherapie bij de meest frequent voorkomende tumoren in de zwangerschap In het volgende hoofdstuk wordt de soort chemotherapie besproken bij de meest frequent voorkomende tumoren in de zwangerschap. 6.1 Borstkanker Er wordt geschat dat ongeveer 3% van de vrouwen met borstkanker worden gediagnosticeerd gedurende de zwangerschap (Voulgaris et al., 2011). Deze kanker wordt vaak in een later stadium ontdekt gezien de borsten tijdens de zwangerschap fysiologische veranderingen ondergaan. Dit kan resulteren in een vertraging van de diagnose van één tot acht maanden (Kelly et al., 2005,2006). Zoals reeds vermeld is het aangeraden chemotherapie pas toe te dienen vanaf het tweede trimester (Voulgaris et al., 2011). Volgens een studie van het MD Anderson Cancer Center is het redelijk veilig te stellen dat FEC en FAC gedurende het tweede en derde trimester toegediend mogen worden zonder grote risico s voor de foetus (Vinatier et al., 2009). Het gebruik van taxanen, afzonderlijk toegediend of in combinatie met anthracyclines is geregistreerd bij enkele patiënten zonder nadelige gevolgen voor de zwangerschap of de foetus. Gezien het veilige gebruik van taxanen minder wordt beschreven, blijft het de tweede beste keuze voor patiënten additioneel na toediening van enkele anthracycline-gebaseerde cycli of als primaire therapie bij de patiënten die geen anthracyclines toegediend mogen krijgen (Voulgaris et al., 2011). 6.2 Baarmoederhalskanker Baarmoederhalskanker is een van de meest voorkomende kankers die wordt vastgesteld gedurende de zwangerschap. Bij zwangere patiënten wordt bij prenataal onderzoek routinematig een cytologisch onderzoek uitgevoerd. Op deze manier kan baarmoederhalskanker vaak in een vroeg stadium ontdekt worden (=70% van de zwangere vrouwen). De incidentie ligt tussen gevallen per zwangerschappen. De behandeling van een invasief cervixcarcinoom hangt af van het stadium waarin de ziekte zich bevindt. Vroegtijdige stadia dienen niet behandeld te worden met chemotherapie. Bij de vergevorderde stadia kunnen platina en taxanen als agentia worden toegediend, dit gedurende het tweede en derde trimester. 18

28 Bij een lokaal gevorderd cervixcarcinoom is neoadjuvante chemotherapie de optie voor patiënten die de zwangerschap niet wensen af te breken, dit zodat de ziekte onder controle wordt gehouden en de foetus kan groeien tot hij zeker levensvatbaar is. De wijze van bevallen is controversieel. Sommige studies vermelden een verhoogde kans op transport van tumorale cellen naar de wonde van de episiotomie of vaginale scheur. Andere studies suggereren dat de overleving niet wordt beïnvloed door de wijze van bevallen als de tumor reeds verwijderd werd (Voulgaris et al., 2011). 6.3 Melanomen Hoewel de incidentie afhangt van het huidtype en geografie, komen melanomen in 8% voor van alle kankers die gediagnosticeerd worden gedurende de zwangerschap. Bij diagnose van een gemetastaseerde ziekte wordt chemotherapie als palliatieve behandeling gebruikt. Bij niet gemetastaseerde ziekte wordt het melanoom chirurgisch verwijderd (Voulgaris et al., 2011). 6.4 Hematologische maligniteiten Ziekte van Hodgkin Een lymfoom is een kanker die zich ontwikkelt uit bepaalde witte bloedlichamen, met name de lymfocyten. Deze spelen een rol in de verdediging van het lichaam tegen bepaalde ziektes en infecties. Als er zich abnormale lymfocyten ontwikkelen kunnen deze uiteindelijk een tumor vormen in de lymfeweefsels en lymfeklieren. De ziekte van Hodgkin is een bepaalde vorm van een lymfoom waarbij een woekering van bepaalde lymfocyten (B-lymfocyten, ook wel Reed-Sternberg cellen genoemd) een vergroting van de lymfeklieren veroorzaakt ( Als de ziekte in het eerste trimester ontdekt wordt, en het doel is om de zwangerschap te voldragen, gaat de voorkeur uit naar een watchfull waiting aanpak tot het tweede trimester. Voor patiënten die in het tweede of derde trimester gediagnosticeerd worden met de ziekte van Hodgkin kan ABVD als chemotherapie veilig toegediend worden (Voulgaris et al., 2011) Non-Hodgkin lymfoom Een non-hodgkin lymfoom wordt onderscheiden van de ziekte van Hodgkin door het niet aanwezig zijn van de specifieke Reed-Sternberg cellen. Het onderscheid is van belang omdat de prognose tussen beide vormen sterk verschillen. De celwoekering bij het non-hodgkin lymfoom kan niet enkel in de lymfeklieren voorkomen, maar ook in de lymfeweefsels van lever, milt, darmen of andere organen ( Het stellen van de diagnose van een non- Hodgkin lymfoom is zeldzaam gedurende de zwangerschap en komt voor in ongeveer 0.016% 19

29 van de gevallen (Koren et al., 2013). Er is weinig literatuur beschikbaar over deze soort tumor gedurende de zwangerschap. Wel bestaat er een recensie van 45 gevallen waarbij standaardregimens (ABVD) werden toegediend (al vanaf het eerste trimester), hier werden geen nadelige effecten op de foetus geregistreerd. Bij niet-zwangere patiënten wordt rituximab als standaardregime toegediend; dit is niet aangeraden gedurende de zwangerschap. Als rituxumab toch zou worden toegediend, dient dit maar gedurende een korte periode te worden toegediend en een nauwgezette opvolging van de foetus is van belang (Voulgaris et al., 2011) Leukemie Leukemie komt voor bij ongeveer 0.001% van de zwangere vrouwen (Koren et al., 2013). De diagnose is vaak moeilijker te stellen gedurende een zwangerschap gezien de niet-specifieke symptomen zoals zwakte, vermoeidheid, bleekheid en dyspneu ook kunnen toegeschreven worden als zwangerschaps-gerelateerde klachten. Verder kan de zwangerschap ook gepaard gaan met bloedarmoede en leukocytose. Ondanks deze vaker bemoeilijkte diagnosestelling is er geen aanwijzing dat de diagnose bij zwangere vrouwen later gesteld wordt dan bij vrouwen in niet-zwangere toestand (Shapira et al., 2008). Deze ziekte bevat verschillende subklassen, deze worden niet verder besproken in de bachelorproef. 6.5 Overzicht Soort tumor Borstkanker Baarmoederhalskanker Melanomen Ziekte van hodgkin Non-Hodgkin lymfoom Soort chemo Adjuvant: Anthracycline (tweede keuze taxanen) FAC (5-Fluoracil doxorubicin cyclofosfamide) FEC (5-Fluoracil epirubicin cyclofosfamide) AC (doxorubicin cyclofosfamide) EC (epirubicine cyclofosfamide) Neoadjuvant: op platina gebaseerd chemotherapie carboplatine Dacarbazine (alkylerende agentia) ABVD (doxorubicine bleomycine vinblastine dacarbazine) Rituxumab 20

30 7. Mogelijke neveneffecten en prognoses na het gebruik van chemotherapie 7.1 Prognose voor de moeder Of de zwangerschap een negatieve invloed heeft op de moeder als ze kanker heeft is een onderwerp van discussie sinds decennia. Theoretisch vinden er gedurende de zwangerschap verschillende veranderingen plaats zoals immunosuppressie, hypervascularisatie, verhoogde hormonale blootstelling; die kunnen bijdragen aan een slechtere prognose. Vooral oestrogeen afhankelijke kankers zoals borstkankers en melanomen zijn een grote zorg. Desondanks tonen de tot op heden uitgevoerde studies aan dat er geen significant verschil is in prognose tussen zwangere en niet-zwangere vrouwen (Pereg et al., 2008). In een review van Amant et al. (2015) werden verschillende studies naast elkaar gelegd. Twee recente studies toonden soortgelijke prognose aan. Stensheimet et al. (2009) voerde een cohort studie uit, een vergelijking van 516 vrouwen die gediagnosticeerd werden met kanker gedurende de zwangerschap en niet-zwangere vrouwen met een leeftijd tussen 16 en 49 jaar, het risico op oorzaak-specifieke dood werd niet verhoogd. In de grootste observationele studie van borstkanker tijdens de zwangerschap waaraan 447 zwangere borstkankerpatiënten deelnamen die chemotherapie toegediend kregen, was de prognose gelijk aan niet-zwangere vrouwen (Amant et al., 2015). Er bestaat dus een controverse rond de vraag of de zwangerschap de prognose van de ziekte verandert. Enerzijds weten we dat de diagnose van een zwangerschap geassocieerd met kanker een gemiddelde vertraging van vijf à zeven maanden kan oplopen en er een verhoogd risico bestaat om pas gediagnosticeerd te worden als de ziekte al verder gevorderd is. Anderzijds tonen de huidige beschikbare gegevens aan dat een zwangerschap geen nadelige effecten heeft op de maternale uitkomst als deze worden vergeleken met niet-zwangere patiënten (Amant et al., 2015). In de Canadese richtlijnen die werden samengesteld door Koren et al. (2013) worden de prognoses van verschillende soorten kankers beschreven. Hieronder komen enkel de belangrijkste (die reeds eerder werden vermeld) aan bod: Borstkanker Er werden geen verschillen gevonden in prognose tussen zwangere en niet-zwangere vrouwen met borstkanker in hetzelfde stadium. Wel hebben zwangere vrouw een verhoogd risico op uitzaaiingen als gevolg van een vertraagde diagnose. 21

31 Hematologische maligniteiten Als er wordt gekeken naar leeftijd, stadium en een gelijkaardige behandeling voor de drie hematologische maligniteiten die hierboven werden beschreven, kan er gesteld worden dat de prognose tussen zwangere en niet-zwangere vrouwen vergelijkbaar is. Cervixkanker Een groot deel van de tumoren wordt in een vroeg stadium opgemerkt, door prenatale routinescreening. De prognose is niet verschillend tussen zwangere en niet-zwangere vrouwen. Melanomen Een kwaadaardig melanoom kan zich het meest frequent metastaseren naar de placenta of de foetus. Studies hebben geen verschil in prognose aangetoond tussen zwangere en niet-zwangere vrouwen als er wordt gekeken naar het stadium of de plaats waar het melanoom gelokaliseerd is. 7.2 Neveneffecten op de neonaat De timing van een oncologische behandeling is een cruciale factor in het bepalen van de foetale uitkomst. Reeds eerder werd aangetoond dat tijdens de periode van organogenese de foetus het meest kwetsbaar is voor cytotoxische stoffen. Na de organogenese, vinden nog verschillende ontwikkelingsstadia plaats zoals bijvoorbeeld de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel. Het onderzoeken van de foetale uitkomst op korte en lange termijn is daarom van bijzonder belang Effecten op korte termijn Chemotherapie toedienen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap kan ervoor zorgen dat het risico op een spontane abortus, foetale sterfte en congenitale afwijkingen aan ogen, oren, tenen en verhemelte toeneemt van 7,5% tot 17%. Bij embryo s die niet werden blootgesteld aan chemotherapie ligt het getal van congenitale afwijkingen tussen 4,1% en 6,9% (Vandenbroucke et al., 2014) Effecten op lange termijn Verschillende onderzoeken naar de lange termijnuitkomst van kinderen die in utero werden blootgesteld aan chemotherapie werden reeds uitgevoerd en gepubliceerd. Hieronder volgt een opsomming van de potentiële effecten van chemotherapie op de neonaat: 22