ANTIBACTERIEEL EFFECT VAN ZILVER VERSUS JODIUM IN DE BEHANDELING VAN BRANDWONDEN

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar ANTIBACTERIEEL EFFECT VAN ZILVER VERSUS JODIUM IN DE BEHANDELING VAN BRANDWONDEN Orfa VERMEULEN Promotor: Prof. Dr. S. Monstrey Dienst Plastische Heelkunde Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2 De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. Datum Orfa Vermeulen Prof. Dr. S. Monstrey 1

3 Voorwoord Deze Masterproef werd geschreven in het kader van de opleiding tot Master in de Geneeskunde aan de Universiteit Gent, en handelt over de voor- en nadelen van zilver en jodium in de brandwondenzorg. Mijn scriptie kon niet tot een goed einde gebracht worden zonder de hulp van enkele personen die ik hiervoor graag zou willen bedanken. Ten eerste denk ik hierbij aan mijn promotor Prof. Dr. Monstrey die mij over het hele traject met veel geduld begeleid heeft en bij wie ik steeds terecht kon voor advies of vragen. Tevens gaat mijn dank uit naar Mevr. Kathy De Cock voor haar hulp bij het verkrijgen van relevante doch moeilijk te vinden artikels in de literatuur. Ten slotte zou ik graag Dhr. Jos Verbelen bedanken voor zijn interessante en leerrijke rondleiding in het brandwondencentrum UZ Gent, waardoor ik mij een beter beeld kon vormen van de behandeling van brandwonden in de praktijk. Orfa Vermeulen Gent, april 2010

4 Inhoudsopgave Abstract..1 1 Inleiding Historiek Definities Microbiologische situaties in wonden Biofilm Antiseptica Wondheling Algemeen Brandwonden Pathofysiologie Doelstelling Methodologie Resultaten Brandwonden Epidemiologie Bronnen van micro-organismen Verschillende species Studies Incidentie van infectie Zilver en jodium Werkingsmechanisme Bacteriostatisch versus bactericide Vernietigen micro-organismen Dieptewerking Verschillende vormen en werkingsmechanisme Zilver houdende producten Jodium houdende producten... 25

5 3.2.3 Antimicrobieel spectrum Resistentie Voorkomen van resistentie bij jodium en zilver Kruisresistentie Werking tegen biofilms Studies Invloed op wondheling Effect bacteriën op wondheling Effect van zilver en jodium op wondheling / cytotoxiciteit Studies Bijwerkingen Case studies Discussie Bibliografie... 52

6 Abstract Inleiding In de voorbije decennia is de interesse in het gebruik van lokale antiseptica in de behandeling van wonden sterk gestegen, dit mede door intensief onderzoek op vlak van het wondgenezingsproces. Zo is men tot het inzicht gekomen dat de aanwezigheid van een te grote hoeveelheid bacteriën in het wondbed nefast is voor de genezing van brandwonden. Hier speelt de farmaceutische industrie handig op in door nieuwe producten op de markt te brengen die als doel hebben de behandeling van brandwonden zo goed en aangenaam mogelijk te laten verlopen. Een goed lokaal antimicrobieel middel moet vooral werkzaam zijn tegen een breed spectrum aan micro-organsimen, zo weinig mogelijk nevenwerkingen vertonen zowel lokaal in het wondbed als systemisch en het ontstaan van verworven resistentie niet in de hand werken. Zilver en jodium zijn de twee meest gebruikte lokale antimicrobiële producten wereldwijd, maar toch ontbreken goede vergelijkende studies tussen beide. Jodium staat bekend als een zeer krachtig antibacterieel middel, maar tegelijk wordt dit product door veel clinici geassocieerd met een vermeende cytotoxiciteit. Zilver wordt nog steeds het vaakst gebruikt in de zorg voor brandwonden, terwijl recente studies aantonen dat deze stof wel degelijk toxisch kan zijn voor de gastheercellen. Deze literatuurstudie tracht een duidelijk beeld te scheppen van de eigenschappen van beide producten door zoals antibacteriële werking, mogelijke resistentie en bijwerkingen. Methodologie In deze literatuurstudie werd een verzameling van ongeveer 100 artikels aangelegd door gebruik te maken van de zoekmachine Pubmed. Er werd gezocht via de termen topical antimicrobials, silver, iodine en wounds. Zowel in vitro en in vivo studies als reviews werden weerhouden. Resultaten Jodium en zilver zijn beide breed spectrum antimicrobiële middelen, en werken in op verschillende systemen van de bacteriële cel. Uit onderzoek is gebleken dat jodium een betere activiteit vertoont tegen moeilijk te bestrijden bacteriën zoals MRSA en tegen bepaalde fungi. Verder is de werking van jodium superieur in het doden van sporevormende bacteriën. Er bestaat een grotere diversiteit aan zilver houdende middelen dan aan jodium houdende middelen. Dit kan verklaard worden door de grote populariteit van zilver in de voorbije eeuw. Daarnaast worden steeds nieuwe producten gegenereerd, waardoor op dit moment vooral verbanden hun opmars maken in de wondmanagement strategie. Verbanden kunnen langer op de wonde blijven, bevatten vaak lagere 1

7 concentraties actief product, waardoor de kans op nevenwerkingen minder groot wordt, en zijn bovendien makkelijk in gebruik. Lokale antiseptica zijn niet sterk geassocieerd met bacteriële resistentie, zoals wel het geval is bij antibiotica. De laatste jaren wordt meer aandacht geschonken aan resistentie tegen antimicrobiële middelen sinds gevallen werden beschreven van verworven resistentie van bepaalde bacteriën zoals E. coli, Enterobacter cloacae en Klebsiella pneumonia tegen zilver producten. Slechts één melding werd gerapporteerd in verband met resistentie tegen jodium in 1985; achteraf bleek dit niet om een betrouwbaar gegeven te gaan. Resistentie tegen zilver is dus zeldzaam, maar het ongecontroleerd gebruik van zilver, vooral in te lage concentraties, moet best vermeden worden. Over de vermeende cytotoxiciteit van zowel zilver als jodium bestaat nog geen consensus in de literatuur. Waarschijnlijk hangt potentiële toxiciteit tegen gastheercellen af van de concentratie zilver of jodium, maar ook van de wondomgeving en andere patiëntfactoren. De discrepantie in resultaten hangt bovendien samen met de verscheidenheid in gebruikte methodologieën, zoals verschillen in in vitro en in vivo situaties. De serumconcentraties van respectievelijk zilver en jodium kunnen gestegen zijn door de behandeling met deze producten. De vaakst voorkomende bijwerkingen zijn onschuldig van aard zoals overgevoeligheidsreacties en argyrie bij zilver, en nervositeit en insomnie bij jodium. Toch moet opgelet worden voor enkele ernstige nevenwerkingen. Bij de behandeling van brandwonden met jodium kunnen er zich cardiale bijwerkingen manifesteren, zoals schildklierproblemen en nierfalen. Het wordt tevens afgeraden om jodium als therapie in te stellen bij zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven en personen met gekende thyroïd- of nieraandoeningen. Conclusie Zowel jodium als zilver beschikken over een zeer goede antimicrobiële activiteit tegen een brede waaier aan micro-organismen. In de literatuur ontbreken echter nog degelijke vergelijkende studies tussen beide; zowel in vitro, in vivo als gerandomiseerde klinische trials. Verder onderzoek is nodig vooraleer éénduidige uitspraken gedaan kunnen worden omtrent welk antisepticum het meest geschikt is bij de behandeling van brandwonden. 2

8 1 Inleiding 1.1 Historiek Reeds in de 4 e eeuw v. Chr. documenteerde Hippocrates van Kos, vader van de geneeskunde, de gunstige eigenschappen van zilver met betrekking tot de wondgenezing. In de Middeleeuwen werd zilver gebruikt bij het verzorgen van chronische wonden, vooral in zijn verbinding met nitraat. Zilvernitraat kon gebruikt worden als oplossing of in poedervorm. Het was pas in 1874 dat Billroth besloot om de bacteriële eigenschappen van zilver te onderzoeken. Hij kwam tot de conclusie dat zilver de groei van sommige bacteriën inhibeerde. Kort daarop was B. Credé de eerste die zilver impregneerde in verbanden. In de eerste helft van de 20 e eeuw ontstond het gebruik van zilverfolie, vooral bij de behandeling van brandwonden. Men ondervond dat zilverfolie een pijnstillend effect had op brandwonden, dat het bactericide was en de groei van granulatieweefsel stimuleerde. In het begin van Wereldoorlog I behandelde men gecontamineerde wonden met zilver om zo infecties te voorkomen, maar al heel snel kwam Penicilline op de voorgrond waardoor het gebruik van zilver fel verminderde. Later, in de tweede helft van de 20 e eeuw, hernieuwden Moyer et al. (1965) de interesse in zilver door verschillende studies. Zij kwamen tot de conclusie dat een 0.5% oplossing de laagste zilver concentratie was die een antibacterieel effect had. Ook zilversulfadiazine werd op de markt gebracht en werd het meest gebruikte lokale antimicrobiële middel bij het verzorgen van brandwonden (Klasen, Historical review of the use of silver in the treatment of burns. I. Early uses. 2000) (Klasen, A Historical review of the use of silver in the treatment of burns. II. Renewed interest for silver. 2000). Jodium werd ontdekt in 1811 door de chemicus Bernard Courtois. Het wordt gevonden in zeewier, zeezout en vis. Een van de eerste preparaties waarin jodium toegepast werd als antisepticum bij wondbehandeling was Lugol s oplossing in Ook al werd dit vaak gebruikt, toch had het enkele beperkingen: het veroorzaakte pijn, maakte vlekken en gaf irritatie. Daarom werden de iodoforen ontwikkeld, een combinatie van jodium met een carrier, waardoor de beschikbare hoeveelheid jodium werd verminderd. De iodoforen hebben 4 verschillende dragers: polyvinyl pyrrolidone, polyoxymere iodoforen, kationische surfactant iodoforen en niet-ionische iodoforen. PVP jodium is de meest gebruikte drager en bestaat in verschillende oplossingen die verschillende concentraties jodium bevatten, de meest bekende is waarschijnlijk Betadine (R. Cooper 2007). 3

9 1.2 Definities Microbiologische situaties in wonden Er bestaan 4 verschillende situaties waarin een wonde zich kan bevinden: contaminatie, kolonisatie, kritische kolonisatie en infectie. In een gecontamineerde wonde zijn er slechts weinig bacteriën in de wonde aanwezig en deze repliceren niet. De bacteriën hebben geen enkele invloed op de genezing van de wonde. Alle open wonden zijn gecontamineerd. Kolonisatie ontstaat wanneer de bacteriën zich vermenigvuldigen. De populatie van micro-organismen is groter dan bij contaminatie, maar de verdedigingsmechanismen van de gastheer blijven de controle behouden over de kolonisatie. Het weefsel is niet geïnvadeerd en de wonde zal op een normale manier genezen. Meestal is de kolonisatie polymicrobieel. De bacteriën kunnen uit drie verschillende bronnen komen: de omgevende huid (Corynebact. Spp., Propionibact. Spp., coagulase negatieve Staphylococcen, Streptococcus Viridans); de externe omgeving ( Methicilline resistente Staphylococcus Aureus) en endogene bronnen ( Streptococcus spp., coliformen, anaeroben). Kritische kolonisatie is een cruciaal punt waarop de gastheer de controle over de bacteriën verliest. De kolonisatie begint om te slaan in infectie. De micro-organismen bereiken een concentratie die hoger is dan 10 5 Colony Forming Units (CFU) per gram. Het onderscheid met infectie blijkt in de praktijk niet altijd even gemakkelijk. Meestal neemt men aan dat kritische kolonisatie bereikt is als er nog geen klinische tekenen van infectie zijn, maar wel reeds vertraging van de wondheling wordt opgemerkt (Wit-Gele Kruis Vlaanderen 2004). Bij infectie ten slotte gaan de bacteriën de diepere compartimenten van de wonde binnendringen en door het verweer van de gastheer breken. Hierdoor kunnen ze weefsel beschadigen. Het genezingsproces stopt en soms wordt de toestand van de wonde zelfs slechter. Infectie kan klinisch vastgesteld worden door bepaalde tekens zoals aanwezigheid van pus, erytheem, lokale warmte en eventueel systemische symptomen zoals koorts. Na een tijdje kunnen de bacteriën doorbreken naar de algemene circulatie. De probabiliteit dat er zich een infectie zal ontwikkelen kan berekend worden via volgende formule: P(infectie) = bacteriële lading X virulentie gastheer weerstand (Landis 2008) (Wit-Gele Kruis Vlaanderen 2004) 4

10 Bij brandwonden die gecontamineerd of gekoloniseerd zijn, kan er gebruik gemaakt worden van lokale antiseptica om te verhinderen dat dit zou uitbereiden tot een kritische kolonisatie of zelfs infectie. Wanneer infectie wordt gediagnosticeerd bij een wonde, is het aangeraden om met systemische antibiotica te behandelen Biofilm Op een wonde kan zich ook een biofilm vormen. Een biofilm ontstaat wanneer bacteriën een polysaccharidenmatrix vormen en zich vasthechten aan een oppervlak (zie figuur 1). Ze secreteren een soort slijm, ook wel extracellullaire polymere substantie (EPS) genoemd. Bacteriën die zich in deze biofilm bevinden, worden beschermd door een dynamische micro-omgeving. Ze ondergaan een fenotypische verandering waarbij de microbiële productie van virulentiefactor verhoogd wordt. Of een biofilm zich al dan niet vormt, hangt af van de microbiële adherentie op grensvlakken, groei en celdeling en cel-celcommunicatie via chemische signalen (Rumbaugh, Griswold en Hamood 2000). Figuur 1: de vorming van een biofilm (Thorn, et al. 2009) Antiseptica Antiseptica zijn antimicrobiële middelen die uitwendig op levend weefsel worden aangebracht om de kans op infectie te reduceren door de groei en ontwikkeling van micro-organismen te belemmeren of door micro-organismen te doden. Een middel om levenloze materialen te ontsmetten noemt men desinfectans. Antiseptica zijn bereid door de mens, en zijn dus synthetisch. Dit in tegenstelling tot antibiotica die stoffen zijn van organische oorsprong. De antibacteriële werking van antibiotica betreft 5

11 vooral ziektekiemen die zich in het lichaam van de mens bevinden en worden meestal systemisch toegediend, alhoewel er ook lokale antibiotica bestaan in crèmes of zalven. Antiseptica kunnen bactericide zijn of bacteriostatisch. Bactericide antiseptica kunnen bacteriën doden, bacteriostatische inhiberen enkel de groei van micro-organismen. Antiseptica werken tegen een breed spectrum van micro-organismen en kunnen op meerdere locaties aanvallen in de bacteriële cel. Dit in tegenstelling tot antibiotica die selectief inwerken op een specifiek doel. Er bestaan veel verschillende soorten antiseptica, waaronder alcoholen ( bv. ethanol), biguaniden ( bv. chloorhexidine), bisfenolen ( bv. triclosan), halogeen verbindingen ( bv. PVP jodium) en metalen ( bv. zilver verbindingen) (McDonnell en Russell 1999). Er bestaan ook antiseptica die werken op basis van enzymen. Een recent voorbeeld hiervan is Flaminal. Flaminal bestaat uit alginaat polymeren en bevat zowel glucose oxidase als lactoperoxidase. Glucoseoxidase zorgt voor de omzetting van glucose en zuurstof in peroxide ionen. Het lactoperoxidase bindt aan de celwand van bacteriën en maakt op deze manier de transformatie van peroxide ionen in reactieve zuurstofionen makkelijker (Vandenbulcke, et al. 2006). Revamil is een hydrofiele wondgel op basis van honing. De honing bevat glucose oxidase, maar dit enzym is niet meer actief in rijpe honing. Wanneer deze wondgel later op een vochtige wonde wordt aangebracht, wordt het glucoseoxidase terug geactiveerd waardoor glucose wordt omgezet in gluconzuur en waterstofperoxide. Waterstofperoxide werkt desinfecterend en gluconzuur zorgt voor een zuur wondmilieu, waardoor de groei van bacteriën wordt geïnhibeerd (Kwakman, et al. 2008) (Gerritsma 2004). Antimicrobiële peptiden bevinden zich in speeksel, zweet en longvloeistof en worden daarom beschouwd als endogene antibiotica. Ze bestaan uit korte ketens van aminozuren en beschikken over de capaciteit om het metabolisme van bacteriën te verstoren. D3A21 is een antimicrobieel peptide dat reeds werd getest als alternatief antimicrobieel middel in de behandeling van brandwonden (Chalekson, Neumeister en Jaynes 2002). De keuze van de wondbehandeling hangt af van de veiligheid van die behandeling en van zijn effectiviteit. Een antisepticum is pas effectief als het de capaciteit bezit om micro organismen te doden en zo een infectie kan voorkomen of de ernst ervan doet verminderen. (McDonnell en Russell 1999). Een goed lokaal antisepticum moet een goede antibacteriële activiteit bezitten tegen een breed spectrum aan micro-organismen, geen resistentie in de hand werken en weinig nevenwerkingen tot gevolg hebben. Op dit moment bestaat er een ruim assortiment aan lokale antimicrobiële middelen met zalven, crèmes, biologische en niet-biologische verbanden. In deze studie worden de antibacteriële eigenschappen van zilver en jodium vergeleken (Atiyeh, Gunn en Hayek, State of the art in burn treatment. 2005). 6

12 1.2.4 Wondheling Algemeen Spontane genezing van wonden gebeurt in vier fasen: de hemostase, de ontstekingsfase, de proliferatieve fase en de regeneratie fase (zie figuur 2). De fase van hemostase ontstaat direct na de verwonding. Fibrinogeen wordt door trombine omgezet in fibrine, waardoor bloedplaatjes gaan samenklitten en er een plug ontstaat. Die plug wordt omgevormd tot een trombus die de wonde afsluit. Tegelijk zorgt de hemostase ook voor de loslating van groeifactoren. Na ongeveer 1 dag vangt de ontstekingsfase aan. De wondranden zullen zwellen en er worden leukocyten aangetrokken naar de wonde. De blangrijkste taak van deze leukocyten bestaat erin het necrotisch weefsel te verwijderen. Door de schade aan het weefsel komen er cytokines vrij die ervoor zorgen dat de monocyten vermenigvuldigen en zich ontwikkelen tot macrofagen. Vervolgens zullen ook de macrofagen het necrotisch weefsel helpen fagocyteren. De inflammatoire fase kan vertraagd worden door necrose en wondinfectie. Daarom kan het nuttig zijn om in dit stadium antiseptica aan te brengen. Toch moet men voorzichtig omgaan met deze middelen aangezien sommige antiseptica toxisch kunnen zijn voor leukocyten en macrofagen. In de proliferatieve fase, die start op de 3 e dag, gaan vooral fibroblasten prolifereren in de wonde en structurele proteïnen vormen, bijvoorbeeld glycosaminoglycanen, collageen en elastine. Deze fase kan 3 tot 4 weken in beslag nemen. Er worden ook nieuwe capillairen en epitheliale cellen gevormd, die het granulatieweefsel doen ontstaan. Het granulatieweefsel is een soort natuurlijke bescherming tegen infectie. De belangrijkste cellen in deze fase van de wondheling zijn de fibroblasten, die zorgen voor de vorming van het bindweefsel, en de keratinocyten die epithelialisatie bevorderen. In deze fase van de genezing zijn wonden vaak niet geïnfecteerd, waardoor antimicrobiële middelen meestal overbodig zijn. Na de proliferatieve fase beginnen de capillairen te atrofiëren en verandert het collageen van type 1 naar type 3, dit is de regeneratiefase. Deze fase kan weken tot maanden duren. Door de verandering en reorganisatie van het collageen ontstaat er een sterk littekenweefsel. De myofibroblasten ( = gedifferentieerde fibroblasten) gaan littekencontractie mediëren en helpen het littekenweefsel vormen. De wonde is gesloten en het gebruik van antiseptica is ook hier niet aangewezen (Doughty 1994) (Greenhalgh 1996) (Atiyeh, Costagliola, et al. 2007). 7

13 Figuur 2: De fasen van het wondgenezingsproces van de huid (Beanes, et al. 2003) Brandwonden Brandwonden kunnen onderverdeeld worden volgens diepte in eerste, tweede, derde of vierde graad (zie figuur 3). Eerste graad brandwonden of oppervlakkige brandwonden gaan niet dieper dan de basale membraan van het epitheel. De wonde is rood, droog en zeer pijnlijk. De pijn wordt veroorzaakt door de schade aan het epitheel, de roodheid door de gestegen bloedflow in de huid. Deze brandwonden genezen in enkele dagen tijd en hebben enkel een conservatieve behandeling nodig. Tweede graad brandwonden, ook wel partial-thickness brandwonden genoemd, beschadigen wel de huid onder de basale membraan, maar slechts een deel van de dermis wordt aangetast. Deze wonden kunnen nog eens onderverdeeld worden in oppervlakkige of diepe partial-thickness brandwonden. Bij oppervlakkige tweede graad brandwonden ontstaat er een vochtig, rood en zeer pijnlijk letsel met blaarvorming. De pijn is erger als de wonde niet bedekt is, dit doordat luchtstromen in contact komen met blootgestelde zenuwuiteinden. Deze zenuwuiteinden zijn een deel van de vele huidadnexen die nog aanwezig zijn bij oppervlakkige 2 e graad wonden. Huidadnexen zijn nuttig om de epithelialisatie te ondersteunen. Epitheliale cellen of keratinocyten zijn de belangrijkste cellen voor de genezing van 2 e graad brandwonden. Van producten die toxisch zijn voor keratinocyten kan dus verwacht worden dat ze de wondgenezing vertragen. De oppervlakkige 2 e graad brandwonden zullen net als de 1 e graad 8

14 brandwonden genezen met conservatieve therapie binnen de 3 weken (Doughty 1994) (Greenhalgh 1996). Hoe dieper de wonde de dermis penetreert, hoe minder adnexen er overblijven, en hoe meer tijd het letsel nodig heeft om te genezen. Diepe 2 e graad brandwonden zijn dus minder pijnlijk dan oppervlakkige 2 e graad wonden, maar zien er meestal ook rood en vochtig uit (Greenhalgh 1996). Derde graad brandwonden of full-thickness wonden gaan helemaal door de dermis. Alle adnexen (zenuwuiteinden, haarfollikels en kliertjes) zijn vernietigd. Genezing door epithelialisatie vanuit de huidadnexen kan dus niet meer gebeuren. De dermale zenuwplexus is volledig vernietigd waardoor 3 e graad brandwonden weinig gevoelig zijn. Ze kunnen geel, rood, zwart of bruin zijn (Greenhalgh 1996). Figuur 3: Indeling van brandwonden volgens diepte in 3 graden (Belgische Brandwonden Stichting sd) Diepe 2 e graad brandwonden en 3 e graad brandwonden bezitten niet meer de mogelijkheid om enkel via epithelialisatie te genezen door het verlies van de adnexen. Het natuurlijke genezingsproces zal langer duren dan 2 tot 3 weken, en over het algemeen vereisen deze wonden een chirurgische aanpak. Daarom zullen diepe 2 e graad en 3 e graad brandwonden baat hebben bij excisie en grafting, om de genezing te versnellen en de kans op littekenvorming tot een minimum te beperken. Tot aan het proces van excisie en grafting kan het letsel behandeld worden met een antimicrobieel product om de bacteriële groei zo laag mogelijk te houden (Greenhalgh 1996). Elke brandwonde waarbij het genezingsproces langer dan 2 à 3 weken duurt, heeft kans op slechte littekenvorming. Om epithelialisatie te optimaliseren moet de wonde vochtig gehouden worden en moet excessieve bacteriële groei vermeden worden. Om de ongebrijdelde vermenigvuldiging van bacteriën in brandwonden tegen te gaan kunnen antimicrobiële producten gebruikt worden tot de wonde genezen is. 9

15 Tot slot zijn er nog de 4 e graad brandwonden, dit zijn 3 e graad brandwonden die dieper gaan dan het vet, tot in de spieren of botten. Dit is vaak het geval bij elektrische brandwonden Pathofysiologie Een brandwonde is dynamisch en het verloop van zijn genezing hangt af van het effect van eventuele secundaire letsels. Zo kan een brandwonde bijvoorbeeld dieper worden als de bloedflow daalt (bv. door infectie, te weinig hydratatie). Om de potentiële verdere aantasting van een brandwonde te kunnen inschatten, wordt een brandwonde steeds verdeeld in 3 verschillende zones. De eerste zone is de zone van coagulatie, die centraal gelegen is. Deze zone bevat zwaar aangetast weefsel (necrose) dat niet zal herstellen. Daarrond ligt de zone van stase. De zone van stase bevat minder beschadigd weefsel met inflammatie en ook een iets gedaalde tot stilstaande vascularisatie. Afhankelijk van welke behandeling ingesteld wordt, heeft deze zone nog kans om te genezen. Vooral voldoende hydratatie is belangrijk om deze zone te behouden. De buitenste zone is de hyperemie zone. Hier is een sterke vasodilatatie en dus een gestegen bloeddoorstroming aanwezig. Deze zone komt in principe nooit in gevaar (Church, et al. 2006) (Weber en McManus 2004) (White, Cutting en Kingsley 2006). 1.3 Doelstelling Het doel van een goede brandwonden therapie bestaat erin om zo snel mogelijk re-epithelialisatie van de wonde te bekomen, zodat een goede genezing kan plaatsvinden. Het verhinderen van het optreden van infecties zorgt voor een snelle genezing, met als gevolg betere functionele en esthetische resultaten. Het gebruik van lokale antimicrobiële middelen is in dit aspect fundamenteel aangezien het bijdraagt tot een betere overleving van patiënten met majeure brandwonden, vooral door de incidentie van sepsis ten gevolge van brandwonden te doen dalen. In deze review wordt de antibacteriële werking van twee frequent gebruikte antiseptica, zilver en jodium, onderzocht. Vooral hun effect op brandwonden krijgt de aandacht. Beide producten worden zeer vaak gebruikt als lokaal antimicrobieel middel, maar goede vergelijkende studies tussen deze twee antiseptica zijn moeilijk te vinden. De gouden standaard in vele landen voor de lokale behandeling van brandwonden blijkt momenteel zilversulfadiazine te zijn. Het product staat reeds vele jaren bekend om zijn sterke antibacteriële werking zonder veel bijwerkingen. Doch, recente bevindingen tonen aan dat zilver het wondhelingsproces kan vertragen. Er zijn studies die aantonen dat zilverproducten niet enkel toxisch zijn voor bacteriële cellen, maar ook voor gastheercellen zoals fibroblasten en leukocyten. Het meest verontrustende aspect aan het wijdverspreide gebruik van zilverproducten in de wondzorg is echter de opkomende resistentie van bacteriën tegen zilver. Ook al 10

16 wordt de resistentie enkel sporadisch gezien, toch is er voorzichtigheid geboden en moet ondoordacht gebruik van zilver producten vermeden worden. Jodium wordt minder gebruikt bij de behandeling van brandwonden dan zilver door zijn vermeende toxiciteit voor fibroblasten en keratinocyten. Jodium is een zeer krachtig en snel antimicrobieel middel, waardoor lange tijd aangenomen werd dat het tevens cytotoxisch was voor de gastheercellen. De laatste jaren wordt deze toxiciteit evenwel in twijfel getrokken door sommige studies. Door de ontwikkeling van jodium verbanden, waarin jodium in lagere concentraties aanwezig is, en de rapporten over mogelijke resistentie voor zilver, is er hernieuwde interesse in jodium producten. Deze studie onderzoekt de voor-en nadelen van jodium en zilver als lokaal antisepticum in de behandeling van brandwonden, de antibacteriële werking en het antimicrobieel spectrum, de eventuele cytotoxiciteit, de mogelijke resistentie en hun bijwerkingen worden besproken. 11

17 2 Methodologie Voor het verwerven van geschikte artikels werd op de zoekmachine PubMed gezocht vanaf september Als zoekterm werd Topical antimicrobials gebruikt en tevens werd een limiet ingesteld voor artikels gepubliceerd vanaf Er kwamen 8274 artikels overeen met deze zoekactie. Om het aantal artikels te beperken, werd de zoekterm gespecificeerd naar Topical antimicrobials AND Silver, hierdoor bleven enkel 232 artikels met betrekking tot zilver over. Aangezien enkel artikels over wondzorg mij interesseerden, werd de zoekterm verder begrensd tot Topical antimicrobials AND Silver AND Wounds wat het totaal aantal artikels op 129 bracht. Door bij Limits enkel Engels en Nederlands als taal in te stellen, bleven er nog 120 artikels over. Na het lezen van de abstracts van deze artikels werd het aantal vernauwd tot 71 artikels, waaronder 21 reviews. Om artikels te zoeken over het gebruik van jodium in wondzorg, werd de zoekterm Topical antimicrobials AND Iodine AND Wounds ingevoerd. Samen met de Limits Engels en Nederlands als geschreven taal en een publicatie datum vanaf 1995, werd een totaal van 50 artikels gevonden. Door verdere selectie via het lezen van de abstracts, werd dit vernauwd tot 27 artikels. Tot slot heb ik in de loop van het jaar verder gezocht naar relevante artikels met dezelfde zoektermen. Wanneer men in een artikel citeerde naar een ander artikel dat interessant leek met betrekking tot mijn literatuurstudie, werden deze referenties opgezocht en op deze manier werd een bibliografie van een 100-tal artikels verworven. Na het lezen van de artikels werden ze opgedeeld volgens onderwerp, de weinig belangwekkende artikels werden niet gebruikt. Niet alle verworven artikels worden gebruikt in deze studie. De artikels waren ofwel online verkrijgbaar, ofwel via de biomedische bibliotheek beschikbaar. De artikels die ik onmogelijk op deze manier kon verkrijgen maar toch van een groot nut konden zijn, werden bekomen via het secretariaat van de dienst plastische en reconstructieve heelkunde of de bibliotheek van het brandwondencentrum UZ Gent. 12

18 3 Resultaten 3.1 Brandwonden Epidemiologie In België zijn er elk jaar zo n slachtoffers met brandwonden, dat is ongeveer 1,2% van de bevolking. De mortaliteit van brandwonden ligt op 150 patiënten per jaar (Wit-Gele Kruis Vlaanderen 2004). Uit de gegevens van de National Burn Repository van de Verenigde Staten voor de periode 1997 tot 2006 kan afgeleid worden dat het aantal overlijdens ten gevolge van brandwonden in dalende lijn gaat. De brandwonden zijn meestal klein ( dat wil zeggen minder dan 10% van de totale lichaamsoppervlakte wordt ingenomen) en tweedegraads brandwonden komen het meest voor (Latenser, et al. 2007). In de voorbije 20 jaar zijn er veranderingen geweest in de behandeling van brandwonden die ook de epidemiologie van infecties hebben veranderd. Het aantal infecties is gedaald en steeds vaker zijn fungi de oorzaak van brandwondeninfecties (Mayhall 2003). De markt van wondverzorgingsproducten is in volle ontwikkeling. Vooral de antimicrobiële middelen maken hun opmars. Door de snelle vooruitgang in technologie worden steeds meer nieuwe producten ontworpen die het gebruik van traditionele antibacteriële middelen op de achtergrond trachten te krijgen. Er is ook alsmaar meer vraag naar producten die de genezing versnellen en zorgen voor een aangename wondbehandeling met bijvoorbeeld minder pijn, meer bewegingsvrijheid en minder bijwerkingen. Om infecties te voorkomen wordt vooral zilver wijdverspreid gebruikt. Daar speelt de industrie handig op in door steeds meer producten met zilver te ontwikkelen. Zo bestaan er reeds een hele resem commerciële verbanden, gels, zalven en gazen waarin zilversulfadiazine of nanokristallijn verwerkt zit. Toch bestaat er nog geen evidence based medicine over het gebruik van deze nieuwe antiseptica bij brandwonden (Crandall 2008) Sinds de recente publicaties over de vorming van resistentie van bepaalde bacteriën tegen zilverproducten, is er hernieuwde interesse in het gebruik van jodium voor de behandeling van wonden. De vooruitgang van de technologie zorgt er tevens voor dat nieuwe jodium verbanden worden ontwikkeld, waarin steeds vaker geopteerd wordt voor cadexomeer jodium in plaats van povidon jodium. Toch is het duidelijk dat zilverproducten in de markt van de wondbehandeling nog steeds de kroon spannen. 13

19 3.1.2 Bronnen van micro-organismen Micro-organismen in brandwonden kunnen van verschillende oorsprong zijn. De endogene flora van de patiënt (zoals bacteriën uit het colon, de mond of neus) kan een bron van micro-organismen in de wonde zijn, maar de micro-organismen kunnen ook afkomstig zijn uit exogene bronnen, bijvoorbeeld uit de omgeving van de patiënt of van het verzorgend personeel. Als de microben uit de ziekenhuisomgeving komen, zijn ze meestal meer resistent tegen antimicrobiële middelen dan wanneer ze afkomstig zouden zijn uit de flora van de patiënt zelf. Brandwonden worden meestal gecontamineerd door direct of indirect contact. Indirect contact met micro-organismen ontstaat door de handen van het verzorgend personeel die niet voldoende gewassen zijn, of door contact met gecontamineerd materiaal. Hoe groter de brandwonde is, hoe groter het aantal micro-organismen. Aangezien bij een brandwonde de fysieke barrière van de huid doorbroken is, door verlies van de epidermis en een deel of de gehele dermis (afhankelijk van de diepte van de wonde), zal het makkelijk zijn voor micro-organismen om het lichaam binnen te geraken. De gevoeligheid van de patiënt voor infecties hangt niet alleen af van het verlies van beschermende huid, maar is ook afhankelijk van zijn andere twee verdedigingsmechanisme, namelijk de specifieke en niet specifieke immuunrespons (Weber en McManus 2004) (Edwards en Harding 2004) (White, Cutting en Kingsley 2006) Verschillende species Aan de oppervlakte van brandwonden bevindt zich necrotisch weefsel en eiwitrijk wondexsudaat waardoor zij de ideale voedingsbodem zijn voor bacteriën (Erol, et al. 2004). Brandwonden hebben een diverse microbiële flora. De kolonisatie van een typische brandwonde start binnen de 48u en gebeurt vaak eerst door gram-positieve organismen. Deze kolonisatie verandert echter met de tijd. De gram-positieven worden dan ongeveer een week later vervangen door antibiotica gevoelige gram-negatieve micro-organismen. Deze organismen hebben niet de neiging om dieper te invaderen in de wonde, maar kunnen wel de genezing van de wonde belemmeren door productie van weefsel vernietigende enzymen, antifagocyten, hun hechtingsmechanismen, en exo- en endotoxines. Wanneer de wonde trager begint te genezen en de patiënt niet enkel meer gekoloniseerd maar geïnfecteerd raakt, is behandeling met breed spectrum antimicrobiotica noodzakelijk, deze therapie kan ervoor zorgen dat de gram-positieve en gram-negatieve bacteriën verdwijnen, maar dat gisten (bv. Candida, endogeen) of fungi (bv. Aspergillus, door airco of ventilatie of planten) de kans krijgen om te vermenigvuldigen in de wonde. Ook antibiotica-resistente bacteriën kunnen blijven groeien ondanks deze behandeling. 14

20 Zo zijn er al bepaalde gram-positieve micro-organismen die resistentie vertonen en eveneens in brandwonden voorkomen. Er bestaat vooral bezorgdheid over MRSA, enterococcen, groep A betahemolytische streptococcen en coagulase negatieve stafylococcen (Weber en McManus 2004). Aerobe pathogenen zoals Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa en B hemolytische streptococcen worden vaak geïsoleerd uit brandwonden. Deze organismen zijn allen makkelijk te kweken, wat de oorzaak kan zijn van hun frequente detectie (Edwards en Harding 2004) Studies In 2003 werd een prospectieve studie uitgevoerd door Erol et al., waarin onderzocht werd hoe de microbiële flora en wondkolonisatie van brandwonden verandert in de loop der tijd. Er deden 51 patiënten mee aan de studie die allen minstens 3 weken in het ziekenhuis verbleven. De gemiddelde verbrande lichaamsoppervlakte was 22.9%. Alle patiënten werden behandeld met zilversulfadiazine als lokaal antisepticum. Er werden staaltjes genomen op dag 7, 14 en 21 van zowel de brandwonden zelf als andere lichaamsdelen van de patiënt zoals bijvoorbeeld de neus (Erol, et al. 2004) De meest voorkomende micro-organismen in deze studie waren coagulase-negatieve Staphylococcen (63%) en Staphylococcus aureus (19.7%). Van het begin van de studie naar het einde toe werd een geleidelijke daling in coagulase-negatieve Staphylococcen (CNS) gezien en een stijging van S. aureus en P. aeruginosa. Bij opname in het ziekenhuis waren 85.6% van de coagulase-negatieve Staphylococcen en 90% van de S. aureus nog gevoelig voor methicilline. Tijdens de volgende 3 weken steeg het aantal methicilline resistente Staphylococcen significant. Op dag 21 waren de meest voorkomende micro-organismen S. aureus (37.6%), CNS (34.7%), P. aeruginosa (16.2%) en Enterobacter en Candida spp. Er werd dus ook opgemerkt dat fungi en gisten de wonden vaak pas laat koloniseren (met een piek in de 3 e en 4 e week), aangezien ze een latentie periode nodig hebben om de wonde te koloniseren vanuit de natuurlijke flora van de patiënt of vanuit de omgeving. Het voorkomen van deze fungale infecties kan wellicht ook toegeschreven worden aan de veranderingen in microbiële flora door het gebruik van lokale en systemische antimicrobiële middelen. Candida albicans is altijd beschouwd als de meest frequente pathogene species in nosocomiale fungale infecties bij brandwonden patiënten en gaat gepaard met een hoog mortaliteitsrisico (Erol, et al. 2004) (Polavarapu, Ogilvie en Panthaki 2008) (de Macedo en Santos 2005). In een prospectieve studie van de Macedo en Santos uit 2005 in Brazilië bleek dat de meest voorkomende fungi en gisten in brandwonden Candida tropicalis en Candida parapsilosis waren. Het vinden van deze candida soorten is alarmerend, aangezien zij geen commensalen zijn en bijna altijd geassocieerd zijn met de ontwikkeling van diepere infecties (de Macedo en Santos 2005). 15

21 3.1.4 Incidentie van infectie Infecties in brandwonden kunnen oppervlakkig zijn of systemisch. Algemene infecties zijn de belangrijkste doodsoorzaak van brandwondenpatiënten. De kans op het ontwikkelen van een invasieve brandwondeninfectie hangt af van patiëntfactoren, zoals leeftijd ( jonger dan 16 of ouder dan 60 jaar), comorbiditeit, omvang van het letsel en diepte van de brandwonde (diepe 2 e graad- en 3 e graad brandwonden), maar ook van microbiële factoren bijvoorbeeld de soort en het aantal organismen, productie van enzymen en toxines en motiliteit van de organismen. Tegenwoordig is de incidentie van invasieve infecties al heel wat gedaald door de vroege excisie van brandwonden en de effectieve lokale antimicrobiële therapieën die toegepast worden (Pruitt, et al. 1998). Over het algemeen kan gesteld worden dat de incidentie van infectie laag is bij patiënten met brandwonden die minder dan 30% van de totale lichaamsoppervlakte innemen. Dit komt ook doordat patiënten met brandwonden over meer dan 30% van de totale lichaamsoppervlakte meer nood hebben aan invasieve apparatuur zoals catheters, welke een goede ingang vormen voor micro-organismen. Het gebruik van antimicrobiële middelen sinds de jaren 60 zorgde voor een gedaalde mortaliteit door sepsis bij slachtoffers van brandwonden. De mortaliteit daalde van 60% vóór het gebruik van lokale antimicrobiële middelen, tot 28% na invoeren van lokale antimicrobiotica (Fraser, et al. 2004). 3.2 Zilver en jodium Werkingsmechanisme Bacteriostatisch versus bactericide Bacteriostatisch kan bijna letterlijk vertaald worden als de inhibitie van de groei van bacteriën, terwijl bactericide het doden van micro-organismen betekent. Maar in de realiteit bestaat geen enkel antisepticum die ofwel enkel de groei van bacteriën inhibeert, of anderzijds enkel bacteriën doodt. Over het algemeen wordt een antimicrobieel product pas bactericide genoemd als het de capaciteit bezit om meer dan 99.9% van een inoculum bacteriën te doden in 18 tot 24 uur. Dit heeft tot gevolg dat bacteriostatische producten soms tot 99% van de micro-organismen in een inoculum kunnen doden, of 99.9% over een iets langere tijd maar toch niet bactericide zijn volgens de definitie. Deze definities worden bepaald door in vitro testen. Men kan hierbij de opmerking maken dat de resultaten van in vitro testen vaak beïnvloed worden door de groeiomgeving van het inoculum, door de hoeveelheid bacteriën in het inoculum en door de duur van het onderzoek. De definities zijn dus arbitrair (Pankey en Sabath 2004). 16

22 Vernietigen micro-organismen Zilverionen reageren met nucleofiele aminozuur residuen in eiwitten en gaan zich vast hangen aan sulfhydryl-, amino-, imidazole-, fosfaat- en carboxylgroepen van membranen of van enzymen. Dit zal eiwitdenaturatie en later celdood tot gevolg hebben. Zilver inhibeert eveneens een aantal oxidatieve enzymen van micro-organismen zoals het alcohol dehydrogenase van gisten. Het veroorzaakt tevens een efflux van metabolieten. De opname van succinaat door membraan vesikels wordt verhinderd. Een van de belangrijkste doelwitten van zilver blijkt het NA+ translocerende NADH:ubiquinone oxido-reductase systeem te zijn (Percival, Bowler en Russel, Bacterial resistance to silver in wound care. 2005). Zilver interfereert met de respiratoire keten in cytochromen en met componenten van het elektronen transportsysteem van de micro-organismen. Zilverionen binden ook DNA en inhiberen zo de DNA replicatie. De normale functie van de cellen wordt verstoord of gaat verloren en dit leidt tot celdood. Zilver kan bestaan in de ionische vorm, Ag +, of in de metallische vorm, Ag. Ag + is het zilver dat gebruikt wordt in zilvernitraat, zilversulfadiazine en andere ionische zilver verbindingen. Ag is de ongeladen vorm van zilver die we terugvinden in nanokristallijn zilver structuren, bv. Acticoat (Dunn en Edwards-Jones 2004). Er is nog niet zo veel gepubliceerd over het werkingsmechanisme van jodium, maar moleculair jodium ( I 2 ) is het actieve agens. Jodium bindt zich aan proteïnen wat leidt tot denaturatie via verschillende mechansimen: oxidatie van de S-H bindingen in aminozuren (cysteine en methionine) en preventie van waterstofbinding door reactie met N-H groepen in arginine, histidine en lysine. Deze veranderingen zorgen ervoor dat de structuur en de functie van enzymen en structurele eiwitten verstoord worden. Die verstoringen hebben zeer nadelige gevolgen voor de microbiële functie. De membraanstructuur komt in het gedrang door de reactie van jodium met de C=C bindingen van vetzuren en de binding van waterstof aan nucleïnezuren wordt geïnhibeerd doordat jodium bindt aan de nucleotiden. De celwand wordt slecht gevormd waardoor er lekkage ontstaat van cellulair materiaal. Door de veranderingen in de celwand, celmembranen en het cytoplasma gaat de microbiële cel snel in lysis nadat het in contact gekomen is met jodium. Jodium wordt tegenwoordig bijna altijd in een complex gebracht met carriers. Dit geheel wordt iodofoor genoemd, het is een soort reservoir van actief, vrij jodium (R. Cooper 2007) Dieptewerking In 1976 onderzochten Stefanides et al de in vitro penetratiecapaciteit van verschillende antiseptica via een agar diffusie techniek. Povidon jodium, zilversulfadiazine en zilvernitraat werden getest samen met nog andere antimicrobiële agentia tegen onder meer Candida albicans, Streptococcen, Stafylococcen en Pseudomonas aeruginosa. Het doordringingsvermogen werd getest op een papieren schijf en nadien op korsten die verkregen werden na debridement van 6 brandwondenpatiënten. De 17

23 conclusie van deze studie was dat PVP jodium het meest effectieve antimicrobiële agens was, met vooral de sterkste werking tegen Candida albicans. Zilvernitraat penetreerde praktisch niet door de papieren schijf, terwijl povidon jood goed kon doordringen. Zilversulfadiazine kon redelijk goed de papieren schijf penetreren. Bij de testen op de korsten van brandwonden scoorden povidon jodium en zilversulfadiazine gelijk qua dieptewerking (zie tabel 1). Dit resultaat kan evenwel beïnvloed zijn doordat er slechts op één bacterie werd getest namelijk S. lutea, die zeer gevoelig was zowel voor povidon jodium als voor zilversulfadiazine. Het besluit van deze studie is dat povidon jodium het beste doordringingsvermogen heeft van de onderzochte antiseptica (Stefanides, et al. 1976). Organismen Povidon jodium Zilvernitraat Zilversulfadiazine C. albicans + ± - S. aureus Β-hemolytische streptococcen Enterococcus sp S. lutea + ± + P. aeruginosa ± ± - E.coli + - ± Enterobacter sp. + - ± K. pneumoniae ± - ± S. marcescens ± - ± P. mirabilis + - ± Provindencia sp. ± - ± Tabel 1: vergelijking van de gevoeligheid van verschillende bacteriën met behulp van papieren schijf - =gemiddelde diameter 13mm, ± =gemiddelde diameter 14 21mm, + = gemiddelde diameter 22mm (Stefanides, et al. 1976) In 2007 werd een studie verricht die de antimicrobiële effecten van zilversulfadiazine vergeleek met de antimicrobiële effecten van verschillende zilver houdende verbanden, onder meer Acticoat, Urgotol SSD, Aquacel Ag en anderen. Men maakte gebruik van de zone of inhibition ( dit is de zone op een agar plaat waar de groei van een micro-organisme volledig is geïnhibeerd door het product dat op de agar plaat werd aangebracht) om te objectiveren welk antimicrobieel middel de grootste antibacteriële werking had. Er werd getest op vier micro-organismen: S. aureus (zie grafiek 2), S. faecalis, P. aeruginosa (zie grafiek 1) en E. coli. Alle producten schenen een goede antibacteriële werking te hebben, maar Acticoat en Contreet F gaven de grootste zone of inhibition. De bacteriën bleken allen het minst gevoelig te zijn voor de verbanden met de laagste concentratie aan zilver en men zag eveneens dat de producten met de hoogste concentratie aan zilver de beste antimicrobiële effecten gaven (Castellano, et al. 2007). 18

24 Grafiek 1: zone of inhibition van 8 verschillende zilver producten op Pseudomonas aeruginosa Grafiek 2: zone of inhibition van 8 verschillende zilver producten op Staphylococcus aereus (Castellano, et al. 2007) Toch worden deze bevindingen in de literatuur tegengesproken. In 2005 verscheen er een artikel waarin Parsons aantoonde dat een grotere hoeveelheid zilver niet noodzakelijk een betere antibacteriële werking tot gevolg heeft. Er werd geen correlatie gezien tussen de concentratie zilver in een verband en zijn antibacterieel effect (Parsons, et al. 2005). In een in vitro en in vivo onderzoek uit 2000 onderzochten Reimer et al. de antimicrobiële activiteit van 4 verschillende antiseptica, waaronder een PVP jodium liposomale hydrogel en povidon jodium 10%. Men voerde in vitro een kwantitatieve suspensie test uit waarbij een bepaalde hoeveelheid S. aureus geïncubeerd werd met PVP jodium 10% of met de liposomale hydrogel met jodium. Er werden allerlei concentraties getest met verschillende blootstellingstijden. Nadat de reacties opgehouden waren, kon men de overgebleven micro-organismen tellen en zo de log reductie berekenen. Men kwam tot het besluit dat de nieuwe liposomale hydrogel met jodium een hogere log reductie had dan de conventionele povidon jodium 10% oplossing. Er was reeds significante reductie na 1 min blootstelling en er werd een 5 log reductie gezien na 5 minuten. Bij povidon jodium 10% was dit respectievelijk na 5 minuten en 15 minuten (Reimer, Vogt, et al. 2000). Müller en Kramer berekenden in 2008 de biocompatibiliteitsindex van verschillende antiseptica, waaronder povidon jodium oplossing, povidon jodium zalf, zilvernitraat en zilversulfadiazine. De testen werden uitgevoerd op een cultuur medium met 10% fetal bovine serum (FBS) en vervolgens werd de reductie factor berekend ( ) en de biocompatibiliteitsindex (berekend op basis van de cytotoxiciteit en de log reductie). Men bekwam goede resultaten voor 19

25 povidon jodium oplossing en povidon jodium zalf. Volgens deze studie is minder povidon jodium nodig voor dezelfde log reductie waar zilver een concentratie van > mg/l nodig heeft. Zilvernitraat en zilversulfadiazine hebben duidelijk hogere waarden van reductie factor dan PVP jodium (zie tabel 2) (Müller en Kramer, Biocompatibility index of antiseptic agents by parallel assessment of antimicrobial activity and cellular cytotoxicity. 2008). Antiseptic agent/formulation rf (3 log 10 E. coli) (mg/l) BI E. coli (IC 50 /rf E. coli) rf (3 log 10 S. aureus) (mg/l) BI S. aureus (IC 50 /rf S. aureus) Povidone iodine/betaisodona solution [PVP-I(s)] Povidone iodine/betaisodona ointment [PVP-I(o)] Silver nitrate (AgNO 3 ) > NC >> NC Silver (I) sulfadiazine (SSD) > NC >> NC Tabel 2: concentratie van antiseptica in een cultuur medium met 10% FBS (fetal bovine serum) die een 3 log 10 reductie (rf) tot gevolg hebben na 30 min blootstelling aan 37 C op E. coli en S. aureus, vastgesteld door een kwantitatieve suspensietest, met de resulterende BI (Müller en Kramer, Biocompatibility index of antiseptic agents by parallel assessment of antimicrobial activity and cellular cytotoxicity. 2008) Verschillende vormen en werkingsmechanisme De belangrijkste vormen van zilver die gebruikt worden in de wondzorg zijn zilversulfadiazine, dat wereldwijd het meest gebruikte lokale antimicrobiële middel is voor brandwonden, en verder het Acticoat verband met geïmpregneerd zilver en zilvernitraat. Jodium kent men vooral in de vorm van iodoforen. De bekendste antimicrobiële producten met jodium zijn PVP-jodium en cadexomeer jodium, dat steeds meer belangstelling krijgt. Steeds meer worden antiseptica geïmpregneerd in verbanden. Verbanden voor brandwonden moeten verschillende eigenschappen hebben. Aangezien een brandwonde veel vocht verliest door verdamping en exsudatie zouden verbanden over een goed absorptievermogen moeten beschikken. Om de granulatie te stimuleren en te helpen met de epithelialisatie moeten ze ook een vochtige wondomgeving kunnen behouden. Doordat het antimicrobieel middel hier geïmpregneerd is in een verband, biedt zowel het verband zelf als het antimicrobiële middel dat in het verband zit een barrière tegen micro-organismen. De mechanische eigenschappen van een verband zijn ook belangrijk zodat beweging voor de patiënt makkelijk wordt en het verband geen irriterende werking heeft op de huid. 20

26 Antimicrobiële verbanden bestaan er in alle soorten en vormen. Sommige zijn geïmpregneerd met cadexomeer jodium, bijvoorbeeld Iodosorb verbanden, andere zoals Repithel bevatten PVP jodium. De meeste antimicrobiële verbanden zijn echter geïmpregneerd met zilver. Ze laten traag zilverionen los en hebben een breed spectrum activiteit. Ze geven voortdurend actieve zilverionen af aan de wonde, er is nog bijna geen microbiële resistentie gemeld, de verbanden zijn niet zo pijnlijk en ze moeten ook zeer weinig vervangen worden. Er bestaan reeds zoveel verschillende soorten verbanden dat er voor elk type wonde een verschillend product bestaat. Aquacel Ag bijvoorbeeld is een vochtvasthoudend vezelverband dat bestaat uit hydrocolloid vezels en ionisch zilver. Zoals Aquacel Ag bestaan er nog een hele resem verbanden die zilver bevatten, zowel op basis van schuim als op basis van alginaten of liposomen. Deze verbanden zijn veel duurder dan de klassieke antimicrobiële middelen (Leaper, Silver dressings: their role in wound management. 2006). Lansdown et al. verdeelden de zilver verbanden op in 3 soorten. De eerste waren verbanden zoals Acticoat, ze laten uitwisseling van zilverionen toe tussen het verband en de wonde, waardoor zilver in de wonde komt en daar zijn bactericide activiteit uitoefent. De tweede groep verbanden absorberen exsudaat uit de wonde en houden dit exsudaat in het verband vast. Ook schadelijke stoffen worden mee opgenomen vanuit de wonde en samen met het exsudaat gedeactiveerd. Hierdoor kan een zeer lage release van zilver in het wondbed bekomen worden. Een voorbeeld van dergelijk mechanisme is het Aquacel Ag verband. Hetzelfde systeem bestaat ook zonder dat er enige release is in het wondbed, maar waar de volledige antibacteriële werking in het verband gebeurt met als belangrijkste voorbeeld Actisorb silver. Tot slot is er nog de derde soort antimicrobiële wondverbanden. Deze laten zilversulfadiazine los in het wondbed, zoals Urgotol Ag (Lansdown, et al. 2005). Antiseptica die geïncorporeerd zijn in verbanden zijn langer in contact met het wondbed dan antiseptica in de vorm van een oplossing, aangezien het antibacterieel product geleidelijk aan wordt afgegeven. Er is nog weinig informatie beschikbaar over systemische absorptie, waardoor het moeilijk is om een uitspraak te doen over bijwerkingen. Het is tevens complex om te oordelen over de extrapolatie van bijwerkingen van in vitro studies naar in vivo situaties, zoals reeds aangekaart werd door Wilson et al. Volgens Wilson et al. is wondgenezing een dynamisch proces dat niet kan nagebootst worden in vitro (Wilson, et al. 2005) Zilver houdende producten Zilversulfadiazine Zilversulfadiazine is de gouden standaard in de behandeling van brandwonden door hun gemak in aanbrengen, hun brede werking tegen micro-organismen en de goede beschikbaarheid in de meeste ziekenhuizen. Het is een zachte, witte, wateroplosbare crème die 10 mg actief antimicrobieel zilver (=1%) bevat. Naast dit actief antimicrobieel middel bevat SSD ook een mengsel van witte isopropyl myristraat petrolatum, sorbitan monooleaat, stearolen, polyoxyl 40 stearaat, propyleen glycol en water. 21