Klinisch effect van propofol Target-controlled infusion

Transcriptie

1 Klinisch effect van propofol Target-controlled infusion K.V. Dubero (s ) Stage Wetenschap Periode: 15 oktober 2014 tot 3 maart 2015 Begeleiders: J.P. van den Berg M.D. (dagelijks begeleider) Prof. M.M.R.F. Struys, M.D. Ph.D. (facultaire begeleider) Afdeling Anesthesiologie, Rijksuniversiteit Groningen, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, Nederland 1

2 Abstract Samenvatting Achtergrond: Target controlled infusion (TCI) systemen die geprogrammeerd zijn met Farmacokinetischefarmacodynamische modellen worden gebruikt om propofol te titreren naar een voorspelde plasmaconcentratie. Deze modellen zijn gebaseerd op een populatie patiënten waardoor ze beperkt rekening houden met individuele (biologische) variabiliteit. Doel: Deze studie is uitgevoerd om te onderzoeken of individuele adaptatie van een populatie-gebaseerd FK-model leidt tot een kleinere voorspellingsfout (prediction error). In dit subonderzoek wordt gekeken naar de relevantie voor het klinisch effect door naar secundaire uitkomstmaten zoals Bispectal index (BIS), hartfrequentie (HR), Mean Arterial Pressure (MAP)te meten rondom het moment van adaptatie. Naar verwachting zal er geen verschil in klinisch effect optreden. Methoden: Enkelblind, prospectief, gerandomiseerde controleonderzoek. 82 patiënten die een off-pump coronary artery bypass graft surgery (CABG) ondergingen en daarbij propofol toegediend kregen door middel van TCI werden gerandomiseerd in een interventie- (n = 45) en een controlegroep (n = 37). Propofolconcentraties werden bepaald m.b.v. de Pelorus 1500 analyser (t=10, 35 en 50 min. na het starten van de infusie). De concentraties werden teruggevoerd in het TCI systeem als input voor een Bayesiaanse adaptatie in de interventiegroep (t = 60 min.). Op t = 65 min en t = 75 min werden bloedmonsters afgenomen om de adaptatie te kunnen evalueren. In de controlegroep werden de bloedmonsters op de dezelfde tijdstippen afgenomen, echter zonder adaptatie. In beide groepen werden verschillen tussen BIS, HR en MAP waarden pre- (t = 55) en op twee tijdpunten post adaptatie (t = 65en t = 120) vergeleken. Resultaten: Er werden geen significante verschillen aangetoond tussen de verschillende groepen (controle/interventie) in de verschillen tussen t=55 en t=65 min voor de drie farmacodynamische variabelen; BIS p=0.220, HR p= and MAP p= Dit gold eveneens voor de verschillen tussen 55 en 120 min tussen beide groepen in de BIS p=0.267, HR p=0.993 MAP p=0.285 Conclusie: Er treden geen significante verschillen in de klinische effecten in de BIS 5 minuten voor, 5 minuten na en twee uur postadaptatie. Tevens treden er geen significante verschillen in de hartfrequentie 5 minuten voor, na of twee uur na adaptatie. Dit geldt ook voor de mean arterial pressure. Het voortzetten van deze studie is relevant om tot significante resultaten te komen. Abstract NOTA : dit is geen letterlijke vertaling van wat hierboven staat! Background: Target controlled infusion (TCI) systems are programmed with pharmacokinetic/pharmacodynamics models which can be used to titrate propofol towards a predicted plasma concentration. These PK/PD models are population based and therefore not accurately enough for individuals because of inter-individual differences. Objective: This study was conducted to see whether adaptation of a population based model of propofol could decrease the residual error between predicted and measured plasma concentration. In this substudy we look if this will be relevant for the clinical outcomes such as Bispectral Index (BIS), Heart rate (HR) and Mean Arterial Pressure (MAP). We expect that there will be no differences in clinical effects between control and interventiongroup. Methods: 82 patients undergoing off-pump coronary artery bypass graft surgery (CABG) and receiving titrated propofol via TCI were randomized into an intervention group and a control group. In the intervention group, propofol concentrations in blood samples obtained prior to 60 minutes after start of propofol infusion were measured with the Pelorus 500 analyser. The concentrations were entered in the TCI system as input for the adaptation. On t= 55 and 165min samples were taken to evaluate de sample adaptation. In the control group, blood samples were taken at concurrent sample times and propofol concentrations were measured likewise. However there was no adaptation of the PK model. CAROLA has been synchronized to our TCI system so we would evaluate the clinical effects by adaptation. Results: There were no significant difference between the two groups for BIS p=0.220, HR p= and MAP p=0.629 change between t= 55 min en 65 min. There were also no significant difference between t=55 and t= 120 min. BIS p=0.267, HR p=0.993 MAP p=0.285 Conclusion: Clinical effects around the adaptation were evaluated. There were no significant change in BIS, MAP and HR. Continuation of this study is necessary to include required sample of 120 patients. 2

3 Inhoud Abstract... 2 Lijst van afkortingen... 4 Introductie... 6 Historie anesthetica... 6 Farmacokinetiek en Farmacodynamiek... 6 Target Controlled Infusion (TCI)... 9 De vraagstelling Materiaal & Methode Studiepopulatie Inclusiecriteria Exclusiecriteria Materiaal Steekproefgrootte Onderzoeksvariabelen Randomisatie, blinderen en allocatie Studieprocedures Data verzameling en registratie Statistische data-analyse Resultaten Powerberekening Discussie Conclusie Referenties

4 Lijst van afkortingen ASA: American Society of Anesthesiologists BIS: Bispectral Index CABG: Coronary Artery Bypass Graft CABG off pump: Coronary Artery Bypass Graft op een kloppend hart HR: Heart Rate (hartfrequentie) MAP: Mean Arterial Pressure METC: Medisch Ethische Toetsingscommissie MF: Median Frequency PD: Farmacodynamiek (vanuit Engels: Pharmacodynamics) PK: Farmacokinetiek (vanuit Engels: Pharmacokinetics) PKPD -model: Farmacokinetische-dynamische model (vanuit Engels:Pharmacodynamicpharmacokinetic-model) RDELTA: Relatieve delta power RR: Riva-Rocci (systolische bloeddruk over de diastolische druk oftewel tensie) SEF: Spectral edge frequency 4

5 TCI: Target controlled infusion UMCG: universitair medisch centrum Groningen 5

6 Introductie Computergestuurde toediening van medicatie op basis van farmacologische modellen is een steeds wijder geaccepteerd principe in de dagelijkse anesthesiologie, welke in steeds meer medische centra wordt toegepast. Optimalisatie van deze systemen is daarom van steeds groter belang. Met de toenemende variabiliteit van karakteristieken van patiënten (gewicht, comorbiditeiten etc.) is de noodzaak om deze modellen nauwkeuriger op het individu af te stellen groot. Historie anesthetica Sinds omstreeks 1980 werd bij chirurgische ingrepen traditionele intraveneuze anesthetica toegepast. Er werden barbituraten zoals thiopental en methohexital en snel verdampende anesthetica zoals Halothaan, Enfluraan en Isofluraan toegediend. Methohexital en Thiopental waren geschikt om anesthesie te induceren, maar niet om deze te onderhouden. (1) Accumulatie van Thiopental kon tot cardiovasculaire instabiliteit leiden en zorgde voor een traag herstel postoperatief, terwijl Methohexital geassocieerd werd met epileptiforme veranderingen in het elektro-encefalogram (EEG).(2) Deze middelen brachten tevens veel bijwerkingen met zich mee, zoals duizeligheid, verwardheid, vermoeidheid en misselijkheidsklachten die de opnameduur van patiënten verlengden. (1)Destijds waren al artsen op zoek naar een anestheticum die het herstel postoperatief kon begunstigen. Het goedkeuren van Propofol in 1986 voor klinisch gebruik was dan ook een mijlpaal in de anesthesiologische geschiedenis. Het intraveneuze middel werd al snel eerste keuze voor inductie en onderhoud van anesthesie bij een breed scala aan ingrepen. Belangrijk bij het toedienen van een bepaalde hoeveelheid medicatie bij de anesthesie is het van belang dat het therapeutisch effect snel bereikt wordt en accuraat is. Dat betekent dat het gewenste effect maximaal moet zijn, waarbij zo min mogelijk ongewenste effecten optreden.(3) Hiervoor is inzicht in farmacologische principes noodzakelijk. Farmacokinetiek en Farmacodynamiek Farmacokinetiek beschrijft de relatie tussen de toegediende dosis in massa of molaire eenheden en het resultaat in de bloedconcentratie: de dosis-concentratie verhouding. (3) Gesimplificeerd wordt dit vaak beschreven als de studie van wat het lichaam met een stof doet. De processen die hierop van invloed zijn worden in een aantal gebieden onderverdeeld: absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME).(3) Absorptie. Het proces waarbij een stof vanuit de toedieningsplaats in de circulatie terecht komt via verschillende weefsels (zoals subcutaan vet, spieren etc.). Distributie. De wijze waarop een stof zich verdeelt over verschillende weefsels in het lichaam (vetten, spiermassa, hersenweefsel etc.) Metabolisme. De wijze waarop een stof door het lichaam wordt omgezet in (actieve) metabolieten. Excretie. De wijze waarop de stof het lichaam verlaat (renaal, hepatisch etc.) Deze farmacokinetische processen zullen nader worden toegelicht in de volgende paragraaf. 6

7 Afbeelding1 schematische representatie van farmacokinetische (eerste en tweede rij) en farmacodynamische (derde tot vijfde rij) processen. Het beschrijft de relatie tussen de geadmitteerde dosis resulterend in het effect van het geneesmiddel. Farmacokinetische factoren zoals distributie, metabolisme en excretie bepalen de relatie tussen de dosis van het middel en model Farmacodynamiek beschrijft de relatie tussen plasmaconcentratie en het klinisch effect. Gesimplificeerd kan men dit beschrijven als wat de stof doet met het lichaam. (3,4) Bij het toedienen van een bepaald anestheticum, is de bedoeling dat er steeds een adequaat effect van anesthesie wordt bereikt en behouden tijdens een ingreep. Dit betekent dat anesthesie voldoende moet zijn met in achtneming van bewustzijn en hemodynamische (neven)effecten. In de klinische praktijk wordt vaak anesthetica toegediend op routinematige basis, waarbij farmacokinetische en farmacodynamische kennis eerder als verdieping worden gezien dan als noodzaak. Voor adequaat anesthesiologisch medicijngebruik is farmacologische hierom essentieel in de dagelijkse praktijk. (5) De effecten van anesthesie kunnen op veel manieren worden beschreven, zoals hemodynamische variabelen als bloeddruk en hartslag. Het meten van de hersenactiviteit is in de afgelopen decennia doorontwikkeld als een afspiegeling van de diepte (cq. Effect) van anesthesie. Om de effecten van anesthesie te beschrijven werd er verschillende neurofysiologische monitoren gebruikt in de klinische praktijk met verschil in succes. Evoked potential techniek, EEG veranderingen zoals median frequency (MF), relatieve delta power (RDELTA), spectral edge frequency 95% (SEF) en de Bispectral index (BIS) worden hierbij als afspiegeling gebruikt. (6,7) In deze studie wordt gebruik gemaakt van de laatste. Een groot hoeveelheid studies hebben bewezen dat het klinisch gebruik van BIS monitoren bij chirurgische patiënten leidt tot een betere informatievoorziening over medicatie-effect bij propofolgebruik. (7-11) (10) Tevens kan de BIS het herstel van bewustzijn na propofol toediening voorspellen.(8) BIS geeft een goede correlatie tussen diepte van narcose en bij propofol geïnduceerde anesthesie.(9) 7

8 Afbeelding 2 Laat de narcosediepte zien aan de hand van BIS Propofol Propofol is een veel gebruikt intraveneus medicament om de hypnotische component van de anesthesie te induceren en onderhouden. Postoperatief zorgt propofol voor een sneller cognitief en psychomotoor herstel en kortere periode voor ontslag uit het ziekenhuis.(12) Propofol wordt ook geassocieerd met minder incidenten van postoperatieve bijwerkingen zoals misselijkheid en braken dan bij gebruik van thiopental. (13-18)(19) Farmacokinetiek Het proces van absorptie is bij vele anaesthetica, waaronder propofol van ondergeschikt belang, aangezien dit intraveneus wordt toegediend en daardoor direct in de circulatie wordt opgenomen. Propofol is een lipofiele stof dat zich aan plasma eiwitten bindt. (12) Ongebonden propofol zorgt voor het farmacologisch effect omdat deze over membranen kan verplaatsen. (20)(21) Bij patiënten die anemie hebben of hypoalbuminemie neemt de ongebonden propfol toe. Dit zorgt er dan voor dat de plasmaconcentratie tevens zal toenemen en daarmee uiteindelijk het klinisch effect. (4) De distributie is daardoor beïnvloedbaar door factoren. Propofol wordt snel in de lever geconjugeerd in inactieve metabolieten die weer door de nieren uitgescheiden worden. Hier vindt dus grotendeels het metabolisme van propofol plaats. Er is bewijs dat propofol tevens extrahepatisch gemetaboliseerd wordt.(22) Waar dit echter in het lichaam gemetaboliseerd wordt is nog niet geïdentificeerd. (23) Zo kan het tegelijk gebruik van andere middelen de FK van propofol beïnvloeden. Een voorbeeld hiervan zijn opiaten. Alfentanil vermindert de klaring van propofol, dit gebeurt door interactie in enzymsystemen van propofol. Dit kan ervoor zorgen dat plasmaconcentratie hoger kan zijn dan normaal.(4) 8

9 Farmacodynamiek Bij het bereiken van een bepaalde bloedconcentratie propofol treden er verschillende effecten op. Propofol leidt tot amnesie en heeft een anxiolytisch effect, maar kent geen analgetische component(12,23). Het heeft een korte inwerkings- en uitwerkingssnelheid met een maximum effect na ca. 2 minuten. Het effect van propofol kan worden versterkt door het toedienen van andere sedativa.(16,24) Propofoltoediening leidt tot ademhalingsdepressie als gevolg van vermindering van zowel hypoxische als hypercapnische ventilatory drive. (12) Tevens zorgt propofol voor een daling van intracraniële druk.(12) Cardiovasculair zorgt propofol voor een afname in de vasomotore tonus in arteriële en veneuze vaten. Vanwege het vasodilatatoire effect van propofol op vasculaire gladde spieren en door afname van het sympatische effect.(12) Metabole effecten van propofol zijn zowel daling van plasma cortisol en urine cortisol door een afname van het sympathische outflow en het vrij komen van catecholaminen bij de aanwezigheid van propofol. Verder zorgt propofol voor een significante daling van zuurstof consumptie (VO2) en koolstofdioxide productie (VCO2) in het weefsel.(12) Target Controlled Infusion (TCI) Propofol is het meest gebruikte intraveneuze medicament om de hypnotische component van de anesthesie te induceren en onderhouden.(12) Deze kan worden toegediend door een zogenaamde volumetrische continue pomp, waarbij de standen handmatig worden ingevoerd (in ml/uur), of door een geautomatiseerde pomp, waarbij software aan de hand van leeftijd, gewicht, geslacht en lichaamslengte de dosis per kg/uur berekent en bijstelt en een target plasma concentratie nastreeft (in µg/ml) en deze tracht te behouden ( steady state ): Target Controlled Infusion (TCI). (25) Vele artsen maken nog gebruik van volumetrische continue pomp die met een bepaalde snelheid anesthesie toedient. Dit leidt echter doorgaans niet tot een steady state van het middel. (25-27)(28) Dankzij de ontwikkeling van farmacologische modellen gebaseerd op populatiemetingen en door betere kennis is het nu mogelijk door aanwenden van computer technologie de toediening van intraveneuze anesthetica op een zodanige manier te controleren dat de mogelijkheid bestaat een bepaalde plasmaconcentratie van een anestheticum te bereiken en behouden. Deze techniek wordt target controlled infusion (TCI) genoemd.(29,30) TCI-systemen bestaan uit een spuitenpomp gekoppeld aan een microprocessor, zoals weergegeven in figuur 2. (30) Deze zijn geprogrammeerd met farmacokinetischedynamische (PKPD) modellen die aan de hand van populatie-gebaseerde wiskundige berekeningen ( PKPD-modellen ) een plasmaconcentratie kunnen bereiken en behouden.(29) Een anesthesist, die met TCI werkt kan een gewenste doelconcentratie (de zgn. Target ) instellen en veranderen, dit kan zowel een plasmaconcentratie zijn als een concentratie op de plaats van effect (de effect-site). (28,30) Door voor enkele karakteristieken van de patiënt te corrigeren, past men de doorgaans populatie-gebaseerde modellen iets aan in de richting van een specifieke patiënt. Het blijft echter een populatie-gebaseerde benadering. 9

10 De modellen, zoals geprogrammeerde op de microprocessoren heten PKPD-modellen. Slechts een aantal van de ontwikkelde modellen zijn voor commercieel gebruik beschikbaar: Het Marsh- en Schnidermodel voor propofol, het Gepts-model voor sufentanil en het Minto model voor remifentanil. (30-32) Afbeelding 3 Volumetrische pomp Target Controlled Infusion (TCI) Een TCI systeem kan een relatief nauwkeurige voorspelling doen van het plasma concentratie en deze concentratie behouden. Bij conventie wordt het centrale compartiment in een farmacokinetiek model weergeven als Vc of V1. Dit compartiment bevat tevens het vasculaire compartiment.(30)(4) Figuur 1 weergave van TCI systeem Het drie-compartimenten model uitgebreid met het effect-site compartiment. K10 geeft aan de snelheid van eliminatie van V1 weer. K12,K21,K13,K31. K1e geven de snelheden van (re)distrubitie van het farmacon weer tussen verschillende compartimenten 10

11 Hoe zorgt TCI voor een steady state concentratie? Wanneer een Anesthesioloog een target concentratie verandert, geeft het TCI systeem een snelle bolus, dan wel een kortstondige onderbreking van de continu-infusie om de bloedconcentratie respectievelijk te verhogen of te verlagen. (4) Figuur 2: bloedconcentratie target TCI. Op tijdstip nul is de target 3ug/ml. Op tijdstip 5is de target naar 6ug/ml verhoogd. En op tijdstip 10 verlaagd naar 3ug/ml. De infusiesnelheid die nodig is om de target de veranderen wordt op de rechte verticale as aangegeven. Deze voorspelde waarde (de target ) komt voort uit een berekening van de populatie gebaseerde PKPD-modellen, zoals eerder benoemd.(30) Dit betekent dat twee mensen met een gelijke lengte, geslacht, leeftijd en gewicht als twee identieke individuen worden gezien, ondanks dat er een individuele spreiding (de zgn. biologische variabiliteit) zit in de snelheid waarmee het lichaam een middel elimineert, klaart of distribueert (bijvoorbeeld door comorbiditeiten, medicijngebruik of fysiologische/anatomische verschillen). Men kan hiermee dus enkel een schatting maken van de plasmaconcentratie propofol, die vaak afwijkt van de gemeten concentratie in de individuele patiënt. Hierbij ontstaat een foutmarge die door de huidige wetenschap tot een omvang van 20% wordt geaccepteerd. (33,34) (35) Een theorie om deze populatie-gebaseerde standaardfout te reduceren is het toepassen van een Bayesiaanse adaptatie. (36) Dit is een methode waarbij men op basis van het in relatie brengen van de bloedconcentraties met de gewenste target het model meer op het individu kan afstellen. Met andere woorden: het relateert de individuele patiënt met het populatie model. Deze bloedconcentratiebepalingen waren in het verleden tijdrovend en vereisten complexe labaratoriumtechnieken, waardoor deze niet direct beschikbaar waren. Met de komst van de Pelorus 1500 (Sphere Medical, Cambridge, Verenigd Koninkrijk) is het mogelijk geworden deze waarden ter plaatse te bepalen (figuur 4). (37) Dit maakt het mogelijk om tijdens de 11

12 operatie een Bayesiaanse adaptatie te doen van het gebruikte model voor propofol op basis van gemeten propofolconcentraties in het bloed. Een correctie van het model kan op twee manieren plaatsvinden. Enerzijds door de gewenste bloedconcentratie naar de target toe te brengen na herberekening of anderzijds door de target te hernoemen tot een betere afspiegeling van de werkelijkheid op dat moment. In deze studie is gekozen de target te hernoemen. Vlak na adaptatie wordt het infusieschema aangepast naar het nieuwe, geïndividualiseerde model. Met de keuze om de target aan te passen, in plaats van het infusieregime aan te passen, zal dit hoogstwaarschijnlijk meevallen. Echter, bij het eventueel toepassen van dit concept in de toekomst is het zeer onwenselijk om peri-operatief hemdoynamische schommelingen te veroorzaken. Het is daarom interessant te weten en klinisch wenselijk dat de hemodynamische parameters gelijk blijven. De vraagstelling Deze dubbelblind, gerandomiseerde studie bestaat uit twee groepen: - Interventiegroep: waarin na zestig minuten op basis van drie eerdere bloedstalen een Bayesiaanse adaptatie (60 minuten na start infusie) plaats vindt, waarna op een nieuw, een nieuwe target wordt berekend, passend bij de plasmaconcentratie die op dat moment bestaat. - Controlegroep: waarin na zestig minuten doorgegaan wordt met infusie volgens het standaard PKPD-model, zoals beschreven door Eleveld et al. (zonder adaptatie)(38) Zoals eerder genoemd is de vraag voor deze stage wetenschap of de farmacodynamische variabelen constant blijven rondom de adaptatie. De vraagstelling zal daarom zijn: Vraag #1: Is er een verschil in verandering van farmacodynamische variabelen (mean arterial pressure, BIS en hartfrequentie) op 65 minuten in vergelijking met 55 minuten tussen beide groepen? Vraag #2: Is dit verschil waarneembaar op 120 minuten in vergelijking met 55 minuten tussen beide groepen? In het geval van een niet-significante bevinding zal een powerberekening worden gedaan bij welke sample size mogelijk significantie gevonden zal gaan worden. 12

13 Materiaal & Methode Setting Deze dubbel geblindeerd prospectieve studie past binnen de kaders van the Declaration of Helsinki en in is overeenstemming met the Medical Research Involving Human Subjects Act. Goedkeuring van METC is verkregen onder nummer 2013/374. Studiepopulatie De totale studie zal 120 patiënten beslaan. Voor de stage wetenschap zal er als subgroepanalyse gestreefd worden naar een populatie van 80 patiënten (beide groepen 40) die off-pump CABG zullen ondergaan. De patiënten worden gerandomiseerd in een controlegroep en interventiegroep. Inclusiecriteria - Leeftijd tussen 18 en 75 jaar - Verkregen informed consent - ASA I-III - Ondergaan van een off-pump CABG onder complete anesthesie met propofol - Een arteriële lijn voor invasieve bloeddruk monitoring krijgen Exclusiecriteria - Weigering deelname aan het onderzoek - Aandoeningen van centraal zenuwstelsel (Dementie, Cerebellaire Vasculaire Aandoeningen, Psychiatrische aandoeningen) - Intake van medicatie die inwerkt op het Centraal Zenuwstelsel (benzodiazepines, antidepressiva, antipsychotica, anti-epileptica) - Intake van opioïden (morfine > 30 mg/dag) - Leveraandoeningen (Child-Pugh klasse B of hoger) - BMI<18 >35 kg/m² - Zwangerschap of borstvoeding geven - Bekend zijn met alcoholabusus - Contra-indicaties/allergieën voor gebruikte medicatie - Verwacht bloedverlies > 2000ml Materiaal Apparatuur en materiaal Het meten van de plasmaconcentratie van propofol in de afgenomen bloedmonsters werd gedaan met de Pelorus 1500 analyser (Sphere Medical, Cambridge, Groot Brittannië) Een afbeelding van de apparatuur is te zien in afbeelding 2. 13

14 Afbeelding 4Pelorus 1500 Steekproefgrootte De powerberekening is gebaseerd op een simulatie, waarbij middels bootstrapping de huidige studie is gesimuleerd in een bestaande database (waarop het Eleveld-model gebaseerd is). 120 patiënten zullen moeten worden geincludeerd voor de hoofdvraag (60 in beide groepen). De huidige studie zal tweederde van de gewenste sample size omvatten. Onderzoeksvariabelen Hartfrequentie (HF), bloeddruk (MAP), Bispectral Index (BIS), Leeftijd en gewicht. Randomisatie, blinderen en allocatie Het onderzoek is opgezet als een dubbel geblindeerd prospectief gerandomiseerd controleonderzoek. De Anesthesioloog die de propofol titreert zal enkel de voorspelde propofol plasmaconcentraties van TCI pomp zien en zal geblindeerd zijn voor de gemeten plasmaconcentraties. De onderzoeker zal de bloedmonsters analyseren en de waarden invoeren in RUGLOOP II. Randomisatie zal door middel van verzegelde enveloppen worden gedaan. Patiënt allocatie zal alleen bekend zijn bij de onderzoeker. De patiënten worden vooraf aan de ingreep gescreend voor geschiktheid voor de studie. Geschikte patiënten zullen zowel schriftelijk als mondeling informatie over de studie ontvangen. Op de dag van operatie wordt nagevraagd of de patiënt alles begrepen heeft en nog aan het onderzoek mee wil werken. Alleen patiënten die schriftelijk informed consent hebben gegeven worden geïncludeerd Studieprocedures Bij aankomst op de operatiekamer wordt een arterielijn geplaatst in de a. radialis van de nietdominante hand. In de v. antebrachialis van dezelfde arm zal een veneuze toegang worden geplaatst ten behoeve van de anesthetische medicatie. Nadat de patiënt is aangesloten aan standaard anesthesiologische monitoring (Philips monitor type, Philips, Eindhoven, 14

15 Nederland) werd anesthesie gestart. Patiënten werden standaard gepremediceerd conform locale klinische standaard met midazolam p.o. Propofol werd toegediend door een Alaris Asena GH pomp, aangestuurd door een TCI-model geïmplementeerd in een Rugloop II onderzoekscomputer (Rugloop II, Demed, Temse, België). Midazolam bij inductie werd alleen gegeven bij een noodzakelijke klinische indicatie. Sufentanil werd in bolus of eveneens middels TCI (Gepts model) gedurende de operatie en bij de inleiding gegeven naar inzicht van de anesthesioloog. Pre-operatief wordt ook antibiotica gegeven ter preventie van mogelijke infecties. De target concentratie zal worden gestart naar inzicht van de anesthesioloog. Na bewustzijnsverlies zal rocuronium toegediend worden om tracheale intubatie te vereenvoudigen. Anesthesie zal onderhouden worden met TCI propofol. De Anesthesioloog is vrij de gewenste target ieder moment aan te passen omwille van de patiëntveiligheid. Afname van de bloedmonsters zal uit de a. radialis plaatsvinden. De totale hoeveelheid bloedmonsters zal niet meer dan 100 ml zijn. De afname van de bloedmonsters zal op 10, 35, 55, 65, 75 minuten plaatsen vinden. Vervolgens vindt er afname van een bloedmonster plaats om het uur. In de interventiegroep vindt adaptatie plaats op 60 minuten, waarna respectievelijk +5 en +15 minuten opnieuw propofolbepalingen zullen worden uitgevoerd. In het geval een targetverandering plaats vindt door de anesthesioloog rondom het moment waar een bloedmonster afgenomen zou moeten worden, wordt een stabilisatietijd van vijf minuten gehanteerd tussen verandering en afname. Data verzameling en registratie De data werd verzameld met behulp van de software RUGLOOP II (Demed, Temse, Belgium), uitgelezen met Labgraph 2.20(Demed, Temse, België)) en bewerkt met Microsoft Office Excel De data werd geanalyseerd met behulp van SPSS versie 22.0(IBM Statistics, New York, USA) Statistische data-analyse T=55, T=65 en T=120 werden allen vastgesteld als mediane waarde van de per seconde verzamelde data van de minuut ervoor en de minuut erna. Tussen T=55 en T=65 ( T ) werden de verschillen berekend, ditzelfde voor T=55 en T=120 ( T ). T 55-65interventie werd vergeleken met T 55-65controle. Ditzelfde voor T (zie figuur 3). Data zal eerst worden getest op normaliteit, met behulp van een Kolmogorov-Schmirnoff test waarna bij normaliteit een parametrische toets wordt gebruikt, de onafhankelijke t- test uitgevoerd ( t-test). Bij een niet-normale verdeling werden varianties vergeleken met behulp van een Levene s test voor gelijke varianties. Bij een niet-normale verdeling een nonparametrische toets (Kruskall-Wallis). Normaal verdeelde data worden gepresenteerd als gemiddelde ± standaard deviatie. Nonparametrische data wordt gepresenteerd als mediaan en range. Een p-waarde < 0,05 werd als significantieniveau gebruikt voor statistische testen. 15

16 Figuur 3. Weergave van de meetmomenten op 10, 35 en 50 minuten na de start van propofol infusie (groene lijnen), de adaptatie van het FK-model in de interventiegroep op 60 minuten (rode lijn) en de meetmomenten op 65 en 75 minuten en vanaf 2 uur ieder uur na de start van propofol infusie tot het einde van de ingreep (blauwe lijnen). De vetgedrukte donker groene verticale lijnen weergeven het moment waar de farmacodynamische variabelen in tijdstip met elkaar vergeleken in beide groepen. ( T en T ) Resultaten 1. Algemene beschrijving Er werden 85 patiënten geïncludeerd voor mijn aandeel in dit onderzoek. Er werden 3 patiënten geëxcludeerd vanwege problemen met apparatuur (n = 2), wijziging in OK programma (n = 1). Ondanks het streven naar twee in aantal gelijke groepen, was dit ten tijde van deze intermediaire analyse van de studie niet het geval (n = 45, interventie versus n=37, controle). De demografische gegevens worden weergegeven in tabel 1. De man-vrouw verdeling was 79:3. Alle vrouwen zaten in de controlegroep. Alle patiënten hadden een ASA-classificatie van III. De gemiddelde leeftijd van de patiënten die geïncludeerd werden waren 63.4 ± 7.8 jaar oud. Er waren geen significante verschillen tussen beide groepen in demografische factoren. Demografische kenmerken (N= 82) Interventie (n= 45) Controle (n=37) Leeftijd (in jaren) 63.4 ± ± 8.2 Geslacht Man (n =79) Vrouw (n =3) 0 3 Lengte( cm ± SD) 178.5± ± 9.0 Gewicht( kg ± SD) 87.8 ± ±13.2 BMI (kg/m² ± SD) 27.5 ± ± 3.2 ASA-classificatie I (n=) 0 0 II (n=) 0 0 III(n=) Tabel 1: 16

17 weergave demografische kenmerken van interventie- en controlegroep afzonderlijk. Bij ratio meetniveau en normale verdeling weergegeven als gemiddelde en +/-SD Figuur 4: Spaghettiplot: Geeft de BIS waarden in de controle-(eerste)en interventieroep (tweede) uitgezet tegen de tijd in minuten weer. De rode lijn geeft mediane waarde de groene lijn geeft interventie moment op 60 minuten weer. 17

18 Figuur 5: Spaghettiplot: Geeft de hartfrequentie waarden weer in de controle (eerste) en interventiegroep(tweede) uitgezet tegen de tijd in minuten. De rode lijn geeft mediane waarde de groene lijn geeft interventie moment op 60 minuten weer. Figuur 6 Spaghettiplot: Geeft de MAP waarden weer in de controle (eerste) en interventiegroep(tweede) uitgezet tegen de tijd in minuten. De rode lijn geeft mediane waarde de groene lijn geeft interventie moment op 60 minuten weer. De resultaten van de vergelijkingen van BIS, HR en MAP worden ieder afzonderlijk in een hiernavolgende paragraaf beschreven. Per variabele worden de resultaten weergegeven in een vergelijking van minuten en minuten. Alle variabelen waren normaal verdeeld. 2.BIS 2.1 Vergelijking tussen BIS op t = 65 (postadaptatie) met t = 55 (pre-adaptatie) T 55-65controle en T 55-65interventie waren beiden niet normaal verdeeld: D (37, controle) = p < 0.05 D (45, interventie) = p < 0.05 Levene s test voor variantie toonde een normale verdeling van varianties: F(1,80)= (p >0.05). Er werd geen significant verschil aangetoond tussen T 55-65controle (38.5 ± 37) en T 55-65interventie (35, ± 55) p = Vergelijking tussen t= 120 (postadaptatie) en t= 55 (pre-adaptatie) T controle en T interventie waren niet normaal verdeeld: D(37, controle)=0.123 P < 0.05 D(45, interventie)=0.138 P < 0.05 Levene s test van varianties toonde een niet normale verdeling van varianties. F(1,80)= p <

19 Na uitvoer van de non-parametrische test: Kruskal-Wallistest: Er werd geen significante verschil aangetoond tussen T controle (42 ± 16) en T interventie (41± 18) p = MAP 3.1 Vergelijking tussen MAP op t= 65 min (postadaptatie) en t=55 min (pre-adaptatie) T 55-65controle en T 55-65interventie in beide groepen waren normaal verdeeld: D(37, controle)=0.295 P>0.05 D(45, interventie)=0.254 P>0.05 Levene s test voor varainties toonde normale verdeling:f(1,80)= p > 0.05 Na uitvoer van parametrisch independent t-test werd er geen significante verschil aangetoond tussen de medianen van de MAP pre- en postadaptatie (M=29.51, SE=7.305) bij controle groep. (M=30.76, SE=5.296) bij de interventiegroep. Er werd geen significante verschil aangetoond tussen T 55-65controle ( 75 ± 87 )en T 55-65interventie (75± 87 ) in de t(80)= , p= Vergelijking tussen MAP op t= 120 min(postadaptatie)en t =55 min (pre-adaptatie) T 55-65controle en T 55-65interventie waren in beide groepen normaal verdeeld: D(37, controle)=0.292 P > 0.05 D(45, interventie)=0.273 P >0.05 Levene s test voor gelijke varianties toonde normale verdeling F(1,80)= p > 0.05 Na uitvoer van de parametrische indepentent t-test: (M=27.68, SE=8.025) bij de controlegroep. (M=39.00, SE=7.194) bij de interventiegroep. Werd er geen significant verschil aangetoond tussen T controle ( 78,5 ± 132,5 ) en T interventie ( 82.5 ± 220 )t(80)= , p = HR 4.1 Vergelijking tussen HR op t= 65 min (postadaptatie) en t=55 min (pre-adaptatie) T 55-65controle en T interventie waren in beide groepen niet normaal verdeeld. D(36, controle)= P < 0.05 D(44, interventie)= P < 0.05 Levene s test voor gelijke varianties toonde een normale verdeling. F(1,78)= p >

20 Na uitvoer van de non-parametrische toets: Kruskal-Wallistest: Er werd geen significant verschil aangetoond tussen T 55-65controle (58 ±59) en T 55-65interventie (50 ± 37) in de HR in beide groepen P = Vergelijking tussen HR op t= 120 min(postadaptatie) en t= 55 min (pre-adaptatie) T controle en T interventie was in de controle groep normaal verdeeld en in de interventie groep niet normaal verdeeld. D(36, controle)= P > 0.05 is normaal verdeeld D(44, interventie)=0.208 P < 0.05 is niet normaal verdeeld Levene s test voor gelijke varianties toonde een normale verdeling. F(1,78)= p > 0.05 Na uitvoer van de non-parametrische test: Kruskal-Wallistest: Er werd geen significant verschil aangetoond tussen T controle ( 67 ±55) en T interventie (64 ± 53) in de HR in beide groepen. P =0.993 Powerberekening Omdat er niet-significante bevinding is, zal een powerberekening worden gedaan bij welke sample size mogelijk significantie gevonden zal gaan worden: Omdat mijn aandeel van het onderzoek gebaseerd is op 82 patienten, werd de berekende niet significante verschillen opnieuw berekend per variabele. Voor de gewenste power van 80% was een steekproefgrootte van 120 nodig. Er zijn 60 patiënten per groep nodig. Bij deze berekening werd gekozen voor een α <0.05 en een power van 80% ( 1 β, met β=0,20) BIS: N= 2(Zα+zβ)²x S² = 2(1.96+0,84)²x² =8² S = SE MAP: d² (0,20)² N= 2(Zα+zβ)²x S² = 2(1.96+0,84)²x² =10² S = SE HR: d² (0,20)² N= 2(Zα+zβ)²x S² = 2(1.96+0,84)²x² =2² S = SE d² (0,20)² 20

21 Discussie In dit oorspronkelijke onderzoek wordt gekeken naar een TCI systeem met een geïmplementeerde Farmacokinetisch-Farmacodynamische model (PKPD), waarbij propofol getitreerd wordt tot een voorspelde plasma- of effect site (een rekenkundige weerspiegeling van respectievelijk het plasma en de locatie waar het effect zou worden bewerkstelligd) concentratie. Deze voorspelde waarde (de target ) komt voort uit een berekening die op een populatie gebaseerd is. Dit betekent dat twee mensen met een gelijke lengte, geslacht, leeftijd en gewicht als twee identieke individuen worden gezien, ondanks dat er een individuele spreiding zit in de wijze waarop het lichaam het middel uitscheidt. Men kan hiermee dus enkel een schatting maken van de plasmaconcentratie propofol, die vaak afwijkt van de gemeten concentratie in de individuele patiënt. Hierbij ontstaat een foutmarge die door de huidige wetenschap tot een omvang van 20% wordt geaccepteerd. Als het farmacokinetische model (PK) geïndividualiseerd zou kunnen worden kan deze mogelijk een realistischere weergave geven van de daadwerkelijke propofol plasmaconcentratie. De belangrijkste uitkomstmaat van de huidige studie zal ook zijn leidt het Eleveld model tot significant kleinere foutmarges tussen voorspelde en gemeten propofol plasmaconcentraties. Voor deze studie was online adaptatie van een FK-model onmogelijk, waardoor er nog geen vergelijkbare studies zijn. Voor mijn deel van het onderzoek is er gekeken naar wat er gebeurt met de farmacodynamiek, met andere woorden treedt er verandering in de narcosediepte (uitgedrukt in de BIS), verandert de hartfrequentie en de bloeddruk over een bepaald tijdstip. Als verwacht treedt er hierop geen veranderingen op na een tijdstip van vijf minuten en ook niet na twee uur. Als we per onderdeel naar kijken zien we dat bij: 1.BIS Zowel in de interventie- als controlegroep werden er geen significante verschil gezien in de BIS voor het tijdstip 55 min, 65 min. en 120 min. Als we ons regime met Bayesiaanse adaptatie zouden toepassen leidt dit mogelijk tot een nauwkeurigere predictie versus meting, terwijl dit geen directe invloed heeft op de bewustzijnsstatus van de patiënt. BIS meet de status van het brein en niet de concentratie van een toegediend geneesmiddel. Een lage BIS betekent dat er dat er sprake is van hypnosis. Hoe de hypnose tot stand komt kan echter niet gemeten worden. Zo kan BIS ook verminderd zijn tijdens het slapen. Hoewel de diepte wel anders is na toediening van bepaalde medicatie zoals propofol, thiopental. BIS kan ook een reflectie zijn van verminderde metabole activiteit in de hersenen onder invloed van hypnotica.(8,10) Rondom het toepassen van de Bayesiaanse adaptatie vindt dus geen noemenswaardige schommeling in narcosediepte plaats in deze populatiegrootte. Een populatie van n = 120 (60 patiënten per groep) is nodig om deze stelling te onderbouwen. 2.MAP Er werden geen significante verschillen gezien na 55 min, 65 min en 120 min in de MAP zowel bij de interventie- als controlegroep. Propofol werkt vasodilaterend. Zouden we het regime aanpassen en vindt er een significante MAP-verandering plaats, dan komt dat mogelijk voort uit een excessieve aanpassing van infusiesnelheden. Dat wil zeggen dat gedurende een ingreep plots de bloeddruk zou veranderen, hetgeen voor de stabiliteit gedurende de ingreep zeer onwenselijk is. Deze subanalyse laat zien dat bij de huidige studieomvang geen noemenswaardige bloeddrukschommelingen optreden. Een populatie van ( patiënten per groep) is nodig om deze stelling te onderbouwen. 21

22 3.HR Ook voor de hartfrequentie was er geen significante verschil na 55 min, 65min en 120 in de controle- als in de interventiegroep. Evenals voor de bloeddruk is een plotse verandering in hartfrequentie peri-operatief zeer onwenselijk. Deze subgroepanalyse laat deze frequentieverandering niet zien. Een populatie van n = 560 (280 patiënten per groep) is nodig om deze stelling te onderbouwen. Beperkingen van de studie De huidige beperking is omvang van deze studie omdat deze studie nog niet de volledige omvang van de onderzoekspopulatie omvat. De uitkomsten moeten daarom met grote voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Het is daarom interessant om de zowel de uitkomsten van het adaptatiemodel te weten over de gehele studiepopulatie en daarbij de klinische implicaties. Pelorus 500 Dankzij de Pelorus 500 is het mogelijk om de propofolplasmaconcentratie direct op de operatiekamer te meten. (37)Dit apparaat kent echter vele beperkingen zoals pompproblemen, het weergeven soms van hele hoge uitschieters. De nauwkeurigheid en precisie van het apparaat is soms te betwijfelen.(39) Aanbevelingen voor toekomstige studies Voor een toekomstige studie zal ik adviseren om een andere studiepopulatie te kiezen. Dit in verband met meerdere simultane studies met dezelfde studiepopulatie. Verder werd de studie soms gestagneerd door vaak een wisselende OK- programma en conversie naar Hart-Long- Machine (HLM) De online adaptatie van het Eleveld model gaf in de huidige studiepopulatie van 82 patiënten geen significante verschil in beide groepen voor wat betreft de farmacodynamiek (BIS, MAP en HR). Er werd geen significant verschil gezien vijf minuten voor adaptatie, vijf minuten na adaptie of twee uur in de medianen van de HR, BIS. Voortzetting van het huidige onderzoek is noodzakelijk om de steekproefgrootte van 120 patiënten te includeren en juiste uitspraken te kunnen doen over de data. Het is interessant om te onderzoeken wat de effecten op farmacodynamiek bij gehele studieomvang zullen zijn. Conclusie Er werden geen significante verschillen aangetoond in de farmcodynamische variabelen (MAP, HR, BIS) op 65 minuten in vergelijking met 55 minuten en ook niet op 120 minuten in vergelijking met 55 minuten. 22

23 Referenties (1) White PF. Propofol: its role in changing the practice of anesthesia. Anesthesiology 2008 Dec;109(6): (2) White PF, Ma H, Tang J, Wender RH, Sloninsky A, Kariger R. Does the use of electroencephalographic bispectral index or auditory evoked potential index monitoring facilitate recovery after desflurane anesthesia in the ambulatory setting? Anesthesiology 2004 Apr;100(4): (3) Ree van, J.M., Breimer, D.D. Algemene Farmacologie. second ed. Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg; (4) Absalom, A, Struys MRF Michel. An overview TCI & TIVA. second edition ed. Gent, Belgium: Academia Press; (5) Miller RD, Erikson LI,Fleisher LA, Wiener-Kronish Jeanine P, Young WL. Miller's Anesthesia. seventh edition ed. United States: Churchill Livingstone, an imprint of Elsevier Inc.; (6) Schwilden H, Stoeckel H, Schuttler J. Closed-loop feedback control of propofol anaesthesia by quantitative EEG analysis in humans. Br J Anaesth 1989 Mar;62(3): (7) Rampil IJ, Matteo RS. Changes in EEG spectral edge frequency correlate with the hemodynamic response to laryngoscopy and intubation. Anesthesiology 1987 Jul;67(1): (8) Flaishon R, Windsor A, Sigl J, Sebel PS. Recovery of consciousness after thiopental or propofol. Bispectral index and isolated forearm technique. Anesthesiology 1997 Mar;86(3): (9) Liu J, Singh H, White PF. Electroencephalographic bispectral index correlates with intraoperative recall and depth of propofol-induced sedation. Anesth Analg 1997 Jan;84(1): (10) Kearse LA,Jr, Rosow C, Zaslavsky A, Connors P, Dershwitz M, Denman W. Bispectral analysis of the electroencephalogram predicts conscious processing of information during propofol sedation and hypnosis. Anesthesiology 1998 Jan;88(1): (11) Gan TJ, Glass PS, Windsor A, Payne F, Rosow C, Sebel P, et al. Bispectral index monitoring allows faster emergence and improved recovery from propofol, alfentanil, and nitrous oxide anesthesia. BIS Utility Study Group. Anesthesiology 1997 Oct;87(4): (12) Barr J. Propofol: a new drug for sedation in the intensive care unit. Int Anesthesiol Clin 1995 Winter;33(1): (13) Suttner S, Boldt J, Schmidt C, Piper S, Kumle B. Cost analysis of target-controlled infusion-based anesthesia compared with standard anesthesia regimens. Anesth Analg 1999 Jan;88(1):

24 (14) Borgeat A, Wilder-Smith OH, Saiah M, Rifat K. Subhypnotic doses of propofol possess direct antiemetic properties. Anesth Analg 1992 Apr;74(4): (15) Hartung J. Twenty-four of twenty-seven studies show a greater incidence of emesis associated with nitrous oxide than with alternative anesthetics. Anesth Analg 1996 Jul;83(1): (16) Raeder J, Gupta A, Pedersen FM. Recovery characteristics of sevoflurane- or propofolbased anaesthesia for day-care surgery. Acta Anaesthesiol Scand 1997 Sep;41(8): (17) Sukhani R, Lurie J, Jabamoni R. Propofol for ambulatory gynecologic laparoscopy: does omission of nitrous oxide alter postoperative emetic sequelae and recovery? Anesth Analg 1994 May;78(5): (18) Smith I, Terhoeve PA, Hennart D, Feiss P, Harmer M, Pourriat JL, et al. A multicentre comparison of the costs of anaesthesia with sevoflurane or propofol. Br J Anaesth 1999 Oct;83(4): (19) Myles PS, Hunt JO, Fletcher H, Smart J, Jackson T. Part I: propofol, thiopental, sevoflurane, and isoflurane-a randomized, controlled trial of effectiveness. Anesth Analg 2000 Nov;91(5): (20) Bienert A, Wiczling P, Grzeskowiak E, Cywinski JB, Kusza K. Potential pitfalls of propofol target controlled infusion delivery related to its pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacol Rep 2012;64(4): (21) Mazoit JX, Samii K. Binding of propofol to blood components: implications for pharmacokinetics and for pharmacodynamics. Br J Clin Pharmacol 1999 Jan;47(1): (22) Veroli P, O'Kelly B, Bertrand F, Trouvin JH, Farinotti R, Ecoffey C. Extrahepatic metabolism of propofol in man during the anhepatic phase of orthotopic liver transplantation. Br J Anaesth 1992 Feb;68(2): (23) Doze VA, Westphal LM, White PF. Comparison of propofol with methohexital for outpatient anesthesia. Anesth Analg 1986 Nov;65(11): (24) Hendrickx JF, Eger EI,2nd, Sonner JM, Shafer SL. Is synergy the rule? A review of anesthetic interactions producing hypnosis and immobility. Anesth Analg 2008 Aug;107(2): (25) Russell D, Wilkes MP, Hunter SC, Glen JB, Hutton P, Kenny GN. Manual compared with target-controlled infusion of propofol. Br J Anaesth 1995 Nov;75(5): (26) Taylor I, White M, Kenny GN. Assessment of the value and pattern of use of a target controlled propofol infusion system. Int J Clin Monit Comput 1993 Oct;10(3): (27) Crofts SL, Hutchison GL. General anaesthesia and undrained pneumothorax. The use of a computer-controlled propofol infusion. Anaesthesia 1991 Mar;46(3): (28) Gepts E, Camu F, Cockshott ID, Douglas EJ. Disposition of propofol administered as constant rate intravenous infusions in humans. Anesth Analg 1987 Dec;66(12):

25 (29) Absalom AR, Mani V, De Smet T, Struys MM. Pharmacokinetic models for propofol-- defining and illuminating the devil in the detail. Br J Anaesth 2009 Jul;103(1): (30) Gepts E. Pharmacokinetic concepts for TCI anaesthesia. Anaesthesia 1998 Apr;53 Suppl 1:4-12. (31) Marsh B, White M, Morton N, Kenny GN. Pharmacokinetic model driven infusion of propofol in children. Br J Anaesth 1991 Jul;67(1): (32) Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, Andresen C, Goodale DB, Shafer SL, et al. The influence of method of administration and covariates on the pharmacokinetics of propofol in adult volunteers. Anesthesiology 1998 May;88(5): (33) Glen JB, Servin F. Evaluation of the predictive performance of four pharmacokinetic models for propofol. Br J Anaesth 2009 May;102(5): (34) Swinhoe CF, Peacock JE, Glen JB, Reilly CS. Evaluation of the predictive performance of a 'Diprifusor' TCI system. Anaesthesia 1998 Apr;53 Suppl 1: (35) Varvel JR, Donoho DL, Shafer SL. Measuring the predictive performance of computercontrolled infusion pumps. J Pharmacokinet Biopharm 1992 Feb;20(1): (36) Struys MM, De Smet T, Depoorter B, Versichelen LF, Mortier EP, Dumortier FJ, et al. Comparison of plasma compartment versus two methods for effect compartment--controlled target-controlled infusion for propofol. Anesthesiology 2000 Feb;92(2): (37) Liu B, Pettigrew DM, Bates S, Laitenberger PG, Troughton G. Performance evaluation of a whole blood propofol analyser. J Clin Monit Comput 2012 Feb;26(1): (38) Eleveld DJ, Proost JH, Cortinez LI, Absalom AR, Struys MM. A general purpose pharmacokinetic model for propofol. Anesth Analg 2014 Jun;118(6): (39) Cowley NJ1, Laitenberger P, Liu B, Jarvis J, Clutton-Brock TH. Evaluation of a new analyser for rapid measurement of blood propofol concentration during cardiac surgery. Anaesthesia doi: /j..x. Epub 2012 Apr 16.;Aug;67(8):870-4.(doi: /j..x.):