De tablet moet doorgeslikt worden met voldoende vocht (bv. één glas water) met of zonder voedsel.

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Valaciclovir Sandoz 250 mg filmomhulde tabletten Valaciclovir Sandoz filmomhulde tabletten Valaciclovir Sandoz 1000 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Valaciclovir Sandoz 250 mg: elke tablet bevat 278,1375 mg valaciclovirhydrochloride equivalent aan 250 mg valaciclovir. Valaciclovir Sandoz : elke tablet bevat 556,275 mg valaciclovirhydrochloride equivalent aan 500 mg valaciclovir. Valaciclovir Sandoz 1000 mg: elke tablet bevat 1112,55 mg valaciclovirhydrochloride equivalent aan mg valaciclovir. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Valaciclovir Sandoz 250 mg: witte tot gebroken witte, capsulevormige, filmomhulde tabletten die aan beide kanten vlak zijn. Valaciclovir Sandoz : witte tot gebroken witte, capsulevormige, filmomhulde tabletten met de indruk 500 aan een kant en vlak aan de andere kant. Valaciclovir Sandoz 1000 mg: witte tot gebroken witte, capsulevormige, filmomhulde tabletten met de indruk 1000 aan een kant en vlak aan de andere kant. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Bij immuuncompetente patiënten: - Behandeling van Herpes zoster bij patiënten ouder dan 50 jaar: valaciclovir vermindert de duur van ernstige infectie en dus ook het percentage patiënten met zosterpijn. - Valaciclovir is geïndiceerd voor de behandeling van initiële en recurrente genitale infecties met Herpes simplex. Valaciclovir is geïndiceerd voor de profylaxe van infectie met cytomegalovirus (CMV) en de daardoor veroorzaakte aandoening, vooral na niertransplantatie, behalve na longtransplantatie. 4.2 Dosering en wijze van toediening Toedieningwijze Oraal gebruik De tablet moet doorgeslikt worden met voldoende vocht (bv. één glas water) met of zonder voedsel. Volwassenen Infecties met Herpes zoster Preventie van zosterpijn: 1000 mg (twee tabletten van 500mg) valaciclovir driemaal daags gedurende 7 dagen 1/10

2 De behandeling moet zo snel mogelijk ingezet worden na het begin van de infectie, binnen 72 uur na het optreden van huidletsels. Infectie met Herpes simplex Behandeling van genitale infecties met Herpes simplex bij immuuncompetente patiënten: tweemaal daags gedurende 10 dagen voor de initiële episode 1000 mg (twee tabletten van 500mg) per dag in één of twee gespreide doses gedurende 5 dagen voor recurrente episodes. De behandeling moet zo snel mogelijk in de loop van de infectie worden ingezet, liefst in het prodromale stadium of wanneer de letsels beginnen te verschijnen. Volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder Infecties met cytomegalovirus Profylaxe van infecties en ziekten veroorzaakt door cytomegalovirus (CMV): 2000 mg van valaciclovir viermaal daags De behandeling moet zo snel mogelijk na de orgaantransplantatie worden opgestart. De dosis valaciclovir moet aangepast worden volgens de creatinineklaring (zie tweede tabel hieronder). De behandelingsduur is gewoonlijk 90 dagen, hoewel een langere behandeling noodzakelijk kan zijn bij patiënten met een hoog risico. Bejaarden Er is geen doseringsaapassing vereist, tenzij de nierfunctie significant verstoord is (zie Nieraandoeningen, hieronder). Er moet gezorgd worden voor adequate hydratatie. Nieraandoeningen Preventie van zosterpijn, onderdrukking en behandeling van infecties met genitale Herpes simplex: De dosering moet aangepast worden volgens de creatinineklaring: Creatinineklaring Herpes zoster Herpes simplex Behandeling >50 ml/min 1 g 3 keer per dag (normale dosis) >30-50 ml/min 1 g tweemaal daags tweemaal daags tweemaal daags Profylaxe Immuuncompetent Immuunonderdrukt tweemaal daags tweemaal daags ml/min 1 g eenmaal daags 250 mg <10 ml/min eenmaal daags 250 mg 2/10

3 Patiënten op hemodialyse moeten dezelfde dosis krijgen als patiënten met een creatinineklaring <10 ml/min. Op de dagen van de dialyse moet de dosis toegediend worden na de dialyse. Profylaxe van infecties en ziekten veroorzaakt door cytomegalovirus (CMV) De dosering moet aangepast worden volgens de creatinineklaring, die vaak geëvalueerd moet worden, vooral tijdens periodes wanneer de nierfunctie snel verandert bv. onmiddellijk na transplantatie of graftplaatsing. Creatinineklaring Dosering ml/min 1 viermaal daags ml/min 1 driemaal daags ml/min 1 tweemaal daags < 10 ml/min 1 per dag Bij patiënten op hemodialyse moet de dosis worden toegediend na voltooiing van de hemodialyse. Leverinsufficiëntie Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte of matige cirrose (bij behoud van de synthetische werking van de lever). Farmacokinetische gegevens bij patiënten met gevorderde cirrose (verstoorde synthetische werking van de lever en tekenen van portaal-systemische shunting) wijzen er niet op dat de dosis aangepast moet worden. De klinische ervaring is echter beperkt. Voor de hogere doses aanbevolen voor de preventie van infecties en ziekten veroorzaakt door CMV, zie rubriek 4.4. Kinderen jonger dan 12 jaar Valaciclovir is niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar wegens onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor valaciclovir, aciclovir of een van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Hydratietoestand: er moet worden gezorgd voor een adequate vochtinname bij patiënten die een risico lopen op uitdroging, vooral ouderen. Gebruik bij nierstoornissen en bejaarden De dosis moet aangepast worden volgens de creatinineklaring (zie rubriek 4.2). Bejaarden en patiënten met een voorgeschiedenis van nierfalen lopen ook een hoger risico op ontwikkeling van neurologische stoornissen (zie rubriek 4.8). Als neurologische stoornissen optreden, moet de behandeling gestopt worden. Als de behandeling opnieuw wordt ingezet, moet de dosering verminderd worden. Leveraandoeningen: stoornissen en levertransplantatie Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het gebruik van hoge doses valaciclovir (8 g/dag) bij patiënten met leverstoornissen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij toediening van hoge doses valaciclovir aan deze patiënten. Gebruik bij genitale herpes De therapie met valaciclovir verlaagt het risico op overdracht van genitale herpes. De genitale herpes wordt er niet door genezen en het besmettingsrisico is niet volledig uitgesloten. Naast de therapie met 3/10

4 valaciclovir is het aanbevolen dat patiënten veiligere geslachtsomgang beoefenen (vooral door gebruik van condooms). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Voorzichtigheid is geboden bij combinatie van valaciclovir met nefrotoxische geneesmiddelen, vooral immunosuppressiva zoals ciclosporine, tacrolimus, mycofenolaatmofetil, vooral in geval van verstoorde nierfunctie, en dit vereist een regelmatige opvolging. Dit geldt ook voor aminoglycosiden, organoplatines, gejodeerd contrastmedium, methotrexaat, pentamidine, foscarnet. Aciclovir wordt vooral in onveranderde vorm in de urine geëlimineerd door actieve tubulaire secretie. Een gelijktijdig toegediend geneesmiddel dat in competitie treedt met dat eliminatiemechanisme, (bv. cimetidine, probenecid of mycofenolaatmofetil) kan de plasmaconcentraties van aciclovir verhogen na toediening van valaciclovir. Bij patiënten op hoge doses valaciclovir (8g/dag) voor profylaxe van CMV is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening met dit soort producten. Na 1 g valaciclovir hoeft de dosis niet te worden aangepast bij de dosis van 1 g vanwege de brede therapeutische index van aciclovir. Alternatieve producten die niet interageren met andere stoffen die voornamelijk via de nieren worden uitgescheiden, kunnen overwogen worden voor de aanpak van overmatige productie van maagzuur en uraatverlagende therapie bij toediening hoge doses valaciclovir. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Gegevens over een groot aantal blootgestelde zwangerschappen wijzen erop dat er geen bijwerkingen zijn van aciclovir en de actieve metaboliet van valaciclovir op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/pasgeborene. Alleen epidemiologisch onderzoek kan echter bevestigen of het product echt ongevaarlijk is voor de zwangerschap. Onderzoek bij dieren heeft niet gewezen op reproductietoxiciteit in één enkele soort bij hoge doses (zie rubriek 5.3). Valaciclovir mag niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap, tenzij duidelijk noodzakelijk. Er zijn geen gegevens om langdurig gebruik van valaciclovir te rechtvaardigen bij recurrente herpes bij zwangere vrouwen, vooral aan het einde van de zwangerschap. Borstvoeding: Aciclovir, de belangrijkste metaboliet van valaciclovir, wordt uitgescheiden in de moedermelk. (zie rubriek 5.2.) Als een systemische behandeling van de moeder noodzakelijk is tegen een ernstige infectie, moet de borstvoeding gestopt worden vanwege het risico op infectie. Anders moeten lokale behandelingen gebruikt worden zodat de borstvoeding voortgezet kan worden. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Valaciclovir heeft geen of een verwaarloosbare invloed op het vermogen voertuigen te besturen of machines te gebruiken. 4.8 Bijwerkingen De bijwerkingen worden gerangschikt naar frequentie, aan de hand van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot <1/10); soms ( 1/1000 tot <1/100); zelden ( 1/ tot <1/1000); zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed- en lymfestelselaandoeningen 4/10

5 Zeer zelden: trombocytopenie, leukopenie / neutropenie, (vooral bij immuungecomprimetteerde patiënten). Immuunsysteemaandoeningen Zeer zelden: anafylaxie. Psychische stoornissen Zelden: veranderd bewustzijn, verwardheid, hallucinaties Zeer zelden: agitatie, psychotische symptomen Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn. Zelden: duizeligheid, slaperigheid, verminderd bewustzijn. Zeer zelden: beven, ataxie, dysartrie, convulsies, encefalopathie, coma. De bovenvermelde evenementen worden gewoonlijk waargenomen in patiënten met nierproblemen die hogere dan de aanbevolen doses krijgen of bij patiënten met andere voorbeschikkende factoren (vooral bejaarden, zie rubriek 4.4). Deze neurologische stoornissen komen vaak voor bij transplantatiepatiënten op hoge doses valaciclovir voor de profylaxe van infecties en aandoeningen veroorzaakt door CMV. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: dyspneu. Maag-darmstelselaandoeningen Vaak: nausea Zelden: abdominaal ongemak, braken, diarree. Lever- en galaandoeningen Zeer zelden: reversibele stijging van bilirubine- en serumleverenzymconcentraties. Die worden af en toe beschreven als hepatitis. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: huiduitslag met inbegrip van fotogevoeligheid. Zelden: pruritus. Zeer zelden: urticaria, angio-oedeem. Nier- en urinewegaandoeningen Zelden: nierinsufficiëntie. Zeer zelden: stijging in ureum en creatinine in het bloed, acuut nierfalen, soms met kristalafzetting in het lumen van de tubuli, vooral bij bejaarden of patiënten met nierstoornissen als de doses de aanbevolen waarden overschrijden. Er zijn gevallen gerapporteerd van nierinsufficiëntie, microangiopathische hemolytische anemie en trombocytopenie (soms in combinatie) bij zwaar immunogecompromitteerde patiënten, vooral patiënten met een gevorderde humaan immuundeficiëntievirus (HIV) ziekte die in klinische studies hoge doseringen (8 g per dag) valaciclovir hadden gekregen gedurende langere perioden. Die bevindingen werden ook waargenomen bij patiënten die niet werden behandeld met valaciclovir en die dezelfde onderliggende of concomitante aandoeningen hadden Overdosering Valaciclovir wordt bijna geheel omgezet in aciclovir. De intraveneuze toediening van een hoge dosis van aciclovir (80 mg/kg) komt overeen met een valaciclovirdosis van ongeveer 15 g. Symptomen 5/10

6 Er werden een paar gevallen van overdosering met valaciclovir gemeld. De orale toediening van aciclovirdoses tot 20 g heeft niet geleid tot bijwerkingen. De accidentele en herhaalde orale toediening van hoge doses aciclovir over een periode van verschillende dagen heeft geleid tot gastro-intestinale (misselijkheid en braken) en neurologische (hoofdpijn en verwardheid) stoornissen. De intraveneuze toediening van een hoge dosis van aciclovir deed de serumcreatinineconcentratie stijgen bij nierfalen als gevolg van de precipitatie van kristallen in het lumen van de tubule. Neurologische stoornissen (verwardheid, hallucinaties, agitatie, epilepsie en coma) werden beschreven na intraveneuze overdosering. Er werd waargenomen dat het gebruik van onaangepaste doses aan de nierfunctie bij nierstoornissen het bewustzijn veranderde, van verwardheid met hallucinaties tot coma. Behandeling: de patiënten moeten van dichtbij worden geobserveerd op tekenen van intoxicatie. Hemodialyse verhoogt significant de eliminatie van aciclovir uit het bloed en kan dus een behandelingsoptie worden overwogen in geval van symptomatische overdosering. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Nucleosiden en nucleotiden met uitzondering van reverse-transcriptaseremmers, ATC-code: J05AB11 Valaciclovir, een antiviraal middel, is het L-valine-ester van aciclovir, het actieve antivirale middel. Het wordt snel en volkomen door een hydrolase gemetaboliseerd tot aciclovir. Aciclovir is een specifieke remmer van herpesvirus met in vitro activiteit tegen Herpes simplex (HSV) type 1 en 2, Varicella zoster (VZV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barrvirus (EBV) en humaan herpesvirus 6 (HHV-6). Aciclovir inhibeert de DNA-synthese van het herpesvirus als het gefosforyleerd is tot de actieve trifosfaatvorm. Het eerste fosforylatiestadium vereist de activiteit van een virusspecifiek enzym. In het geval van HSV, VZV en EBV is dit enzym het virale thymidinekinase (TK), dat alleen aanwezig is in met virus geïnfecteerde cellen. De selectiviteit is behouden bij CMV waarbij de fosforylatie, ten minste gedeeltelijk, wordt gemedieerd door het fosfotransferase genproduct van UL97. Het fosforylatieproces wordt voltooid (omzetting van mono- in di- en trifosfaat) door cellulaire kinases. Aciclovirtrifosfaat inhibeert de virus-dna-polymerase competitief en de inlassing van deze nucleosideanaloog leidt tot verplichte ketenterminatie, waardoor de synthese van virus-dna wordt gestopt en zo de replicatie wordt geblokkeerd. Deze dubbele selectiviteit zorgt ervoor dat aciclovir niet interfereert met het metabolisme van gezonde cellen. Uitgebreide controle van klinische isolaten van patiënten op aciclovirtherapie of -profylaxe heeft aan het licht gebracht dat virussen met een verminderde gevoeligheid voor aciclovir uiterst zelden voorkomen bij immuuncompetente patiënten en alleen soms worden aangetroffen bij ernstig immuungecompromiteerde personen zoals na transplantatie van vaste organen of beenmerg, patiënten op chemotherapie tegen een maligne aandoening en mensen geïnfecteerd met het humaan immuundeficiëntievirus (hiv). De resistentie is normaal te wijten aan een thymidinekinasedeficiënt fenotype, dat leidt tot een virus dat sterk benadeeld wordt in de natuurlijke gastheer. Soms werd een verminderde gevoeligheid voor 6/10

7 aciclovir beschreven als gevolg van subtiele veranderingen in ofwel het virusthymidinekinase ofwel het DNA-polymerase. De virulentie van deze varianten lijkt op die van het wildtypevirus Farmacokinetische eigenschappen Na orale toediening wordt valaciclocir geabsorbeerd en snel en bijna volkomen gemetaboliseerd tot aciclovir door een sterk first-passeffect, voornamelijk in de lever. Na toediening van eenmalige doses van 250 mg en 2000 mg bedragen de maximale aciclovirconcentraties 10 en 37 mcmol/l (2,2 tot 8,3 µg/ml) en deze worden ongeveer 1 tot 2 uur na toediening van de dosis bereikt. De biobeschikbaarheid van aciclovir uit valaciclovir is 54%; dit wordt niet beïnvloed door voedselinname. De maximale plasmaconcentratie van valaciclovir is slechts 4% van die van aciclovir. Valaciclovir kan niet gedetecteerd worden binnen 3 uur na toediening. De plasmaprofielen van valaciclovir en aciclovir zijn vergelijkbaar na eenmalige en meervoudige dosering. De binding van aciclovir en valaciclovir aan plasmaproteïnen is heel laag (ongeveer 15%). Aciclovir verspreidt zich snel in alle weefsels, vooral de lever, nieren, spieren, longen. Het diffundeert ook in vaginale secreties, cerebrospinaal vocht en vocht uit de herpesblaasjes. Bij patiënten met een normale nierfunctie is de eliminatiehalfwaardetijd van aciclovir na eenmalige en herhaaldelijke toediening ongeveer 3 uur. Bij patiënten met terminale nierziekte bedraagt de gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van aciclovir na toediening van valaciclovir ongeveer 14 uur. Minder dan 1 % van de toegediende dosis van valaciclovir wordt als onveranderd geneesmiddel teruggevonden in de urine. Valaciclovir wordt snel geëlimineerd als aciclovir en de metaboliet, 9- (carboxymethoxymethyl)-guanine, in de urine. Bij bejaarden, cirrotische en hiv-positieve patiënten verschilt het farmacokinetisch profiel van aciclovir na toediening van valaciclovir niet significant. Bij patiënten met ernstige nierstoornissen die niet gedialyseerd worden is de maximale concentratie van aciclovir ongeveer verdubbeld en de eliminatiehalfwaardetijd is 5 keer langer. Bij recipiënten van een orgaantransplantatie die behandeld worden met 2000 mg valaciclovir viermaal daags is de maximale plasmaconcentratie van aciclovir vergelijkbaar of hoger dan bij gezonde vrijwilligers die dezelfde dosis krijgen. Het oppervlak onder de kromme is aanzienlijk groter. Aan het einde van de zwangerschap is het oppervlak onder de kromme van de plasmaconcentratie van aciclovir t.o.v. tijd voor 1000 mg valaciclovir ongeveer twee maal groter dan na toediening van 1200 mg/dag aciclovir. Zwangerschap verandert de farmacokinetische eigenschappen van valaciclovir niet. Bij een moederlijke valaciclovirdosering van tweemaal daags kan de hoeveelheid die uitgescheiden wordt in de moedermelk een zogend kind blootstellen aan een dagelijkse orale aciclovirdosis van ongeveer 0,61 mg/kg/dag. De eliminatiehalfwaardetijd van aciclovir uit moedermelk was vergelijkbaar met die voor serum. Er werd geen onveranderd valaciclovir gedetecteerd in moederlijk serum, moedermelk, of in de urine van de baby. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Mutageniciteit: De resultaten van mutageniciteitstests in-vitro en in-vivo wijzen uit dat valaciclovir waarschijnlijk geen genetisch risico inhoudt voor de mens. Carcinogeniciteit: Valaciclovir was niet carcinogeen in biotests uitgevoerd bij muizen en ratten. Teratogeniciteit: Valaciclovir is niet teratogeen in ratten en konijnen. Vruchtbaarheid: Oraal toegediend valaciclovir veranderde de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten niet. 7/10

8 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Kern Crospovidon Cellulose, microkristallijne Povidon Magnesiumstearaat Filmomhulling Hypromellose Titaandioxide (E171) Macrogol 400 Polysorbaat Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30 C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Valaciclovir Sandoz 250 mg Pvc/pe/pvdc/aluminiumblisterverpakking: 10, 30, 42 en 60 filmomhulde tabletten Valaciclovir Sandoz Pvc/pe/pvdc/aluminiumblisterverpakking: 10, 30, 42 en 90 filmomhulde tabletten. Valaciclovir Sandoz 1000 mg Pvc/pe/pvdc/aluminiumblisterverpakking: 3, 10, 14, 21, 30, 42, 50, 90 en 100 filmomhulde tabletten Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sandoz NV, Telecom Gardens, Medialaan 40, B-1800 Vilvoorde 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Valaciclovir Sandoz 250 mg : BE Valaciclovir Sandoz : BE Valaciclovir Sandoz 1000 mg : BE /10

9 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 11/2009 9/10