OPIOÏDEN IN DE PIJNBESTRIJDING BIJ VOGELS

Transcriptie

1 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar OPIOÏDEN IN DE PIJNBESTRIJDING BIJ VOGELS door Tanya VAN DOMMELEN Promotor: Dierenarts Gunther Antonissen Co-promoter: Prof. dr. Siska Croubels. Literatuurstudie in het kader van de Masterproef 2014 Tanya van Dommelen

2

3 Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

4 UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT DIERGENEESKUNDE Academiejaar OPIOÏDEN IN DE PIJNBESTRIJDING BIJ VOGELS door Tanya VAN DOMMELEN Promotor: Dierenarts Gunther Antonissen Co-promoter: Prof. dr. Siska Croubels. Literatuurstudie in het kader van de Masterproef 2014 Tanya van Dommelen

5 VOORWOORD Graag wil ik via deze weg iedereen bedanken die elk op hun eigen manier hebben bijgedragen tot de totstandkoming van deze masterproef. In de eerste plaats wil ik mijn hoofdpromoter dierenarts Gunther Antonissen bedanken voor zijn tijd, voor zijn snelle reacties op mijn mails, voor het mee zoeken naar referenties die ik zelf moeilijk kon vinden, voor het uitlenen van een boek en voor het corrigeren van mijn masterproef op vakantie. Bedankt voor de goede begeleiding bij het schrijven van deze literatuurstudie. Verder wil ik ook mijn copromoter prof. Siska Croubels bedanken voor haar tijd, haar snelle reacties op mijn mails en voor haar goede suggesties. Dr. Mathias Devreese wil ik bedanken voor zijn hulp bij het opzoeken van farmacologieboeken over hond en kat, zodat ik deze kon vergelijken met vogels. Helga, van de vogelopvang in Woudenberg, wil ik bedanken, omdat ze me door haar enthousiaste uitleg heeft laten zien hoe interessant vogels zijn. Bedankt dat u altijd de tijd nam om al mijn vragen te beantwoorden, alles goed uit te leggen en alles te laten zien. Tot slot wil ik ook mijn ouders, broertje, vrienden en familie bedanken voor hun steun en hun begrip als ik even wat minder tijd voor ze had. Zonder hun bijdrage zou deze masterproef niet zijn geworden wat deze nu is.

6 INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING INLEIDING LITERATUURSTUDIE ALGEMENE FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN OPIOÏDEN Werkingsmechanisme Farmacokinetiek Toxiciteit Interactie met andere geneesmiddelen MORFINE Farmacokinetiek Farmacodynamiek Therapeutisch gebruik Neveneffecten FENTANYL Farmacokinetiek Farmacodynamiek Therapeutisch gebruik Neveneffecten TRAMADOL Farmacokinetiek Farmacodynamiek Therapeutisch gebruik Neveneffecten BUPRENORPHINE Farmacokinetiek Farmacodynamiek Therapeutisch gebruik Neveneffecten BUTORFANOL Farmacokinetiek Farmacodynamiek Therapeutisch gebruik Neveneffecten NALBUPHINE Farmacokinetiek Farmacodynamiek Therapeutisch gebruik Neveneffecten BESPREKING REFERENTIELIJST...27 BIJLAGE 1: THERAPEUTISCH GEBRUIK OPIOÏDEN...32

7 SAMENVATTING Pijnbestrijding is een belangrijk onderdeel van de behandeling van vogels. Moeilijkheden hierbij zijn het herkennen van pijn bij vogels en de verschillen tussen verschillende vogelsoorten bij het gebruik van opioïden. Hoewel men in eerste instantie de dosering extrapoleerde vanuit de gezelschapsdieren, weet men nu dat de dosering bij vogels meestal hoger is. Inmiddels is er reeds meer onderzoek gedaan over opioïden bij verschillende vogelsoorten en er blijken belangrijke verschillen te zijn tussen de vogelsoorten en zelfs binnen een vogelsoort. Een dosering die bij de ene vogelsoort voldoende analgesie geeft, kan bij een andere vogelsoort onvoldoende effect hebben. In de hersenen van de duif blijken de meeste opioïdreceptoren κ- receptoren zijn. Daarom lijken op dit moment κ-agonisten, zoals butorfanol en nalbuphine, de beste keuzes te zijn. Na orale toediening hebben de meeste opioïden een lage biologische beschikbaarheid. Tramadol heeft echter wel een hoge biologische beschikbaarheid en lijkt de beste keuze te zijn voor per orale toediening van opioïden. Toediening van butorfanol in de mediale metatarsale vene leidt tot andere farmacokinetische eigenschappen van het geneesmiddel, in vergelijking met toediening in de jugularis vene. Mogelijk is er een eerste passage effect in het renaal-portaal systeem. Door de korte eliminatiehalfwaardetijd moeten de commercieel beschikbare opioïden helaas zeer frequent (gemiddeld om de 1 tot 4 uur) toegediend worden. In de toekomst zou hier verandering in kunnen komen door het commercialiseren van langwerkende preparaten, zoals liposome-encapsulated butorfanol en nalbuphine decanoate. Deze langwerkende preparaten bieden het voordeel dat de vogels dan minder vaak gemanipuleerd moeten worden. Key words: Analgesie, Farmacologie, Opioïden, Pijn, Vogels 1

8 1. INLEIDING Er is veel variatie in de uiting van pijn, niet alleen tussen diersoorten, maar ook tussen rassen, stammen en individuen 1. Algemeen wordt aangenomen dat als iets bij de mens pijnlijk is, het ook bij vogels wel pijnlijk zal zijn en dus behandeld moet worden 1. Omdat pijn een negatief effect heeft op de homeostase en heling, moet het tijdig behandeld worden 1. Davis (1983) zei over pijn het volgende: Eén van de psychologische eigenaardigheden bij het maken van therapeutische beslissingen is het niet geven van analgetische geneesmiddelen, omdat de clinicus niet absoluut zeker is dat het dier pijn heeft. Toch geeft dezelfde persoon antibiotica zonder bewijs van de aanwezigheid van een bacteriële infectie. Pijn en lijden zijn de enige situatie waarbij ik vind dat, als men twijfelt, men moet behandelen. Eén van de manieren om aan pijnbestrijding te doen, is het geven van opioïden. Een andere mogelijkheid is het geven van niet-steroïdale ontstekingsremmers (NSAID's). Opioïden worden voornamelijk gebruikt bij matige tot erge pijn, zoals na trauma of bij chirurgie 2. Oorspronkelijk werd de dosis geëxtrapoleerd vanuit zoogdieren, maar men weet nu dat de dosis bij vogels meestal veel hoger is 2. Onderzoek over het gebruik van opioïden bij vogels toont aan dat er belangrijke verschillen zijn tussen verschillende vogelsoorten en zelfs binnen éénzelfde vogelsoort 1,2,3. Een dosering die bij de ene vogelsoort voldoende analgesie geeft, hoeft niet noodzakelijk bij een andere vogelsoort ook voldoende analgesie te geven. Mogelijk is dit het gevolg van verschillen in type en expressie van opioïdreceptoren 1,2,3. De eerste beschrijving in de literatuur over het gebruik van opium dateert reeds van 1500 voor Christus 4. Opium wordt gewonnen uit het melksap van de papaver plant (Papaver somniferum) 4. Dit bevat ongeveer 24 verschillende alkaloïden, waaronder morfine, codeïne (slechts een klein percentage) en thebaïne 4,5. Morfine en codeïne zijn verantwoordelijk voor de analgetische activiteit van opium 5. Thebaïne is een precurser van verschillende (semi)synthetische opioïden 5. Tot de opioïden behoren alle geneesmiddelen die dezelfde werking en farmacologische eigenschappen hebben als morfine 6,7. Dit kunnen zowel agonisten als antagonisten van de opioïdreceptoren zijn 6. Men kan opioïden op verschillende manieren indelen. In deze masterproef zullen de opioïden worden ingedeeld als volle agonisten (morfine, fentanyl en tramadol), partiële agonisten (buprenorphine) en gemengde agonisten/antagonisten (butorfanol en nalbuphine). In deze masterproef zal een overzicht gegeven worden van het gebruik van opioïden in de pijnbestrijding bij vogels. Eerst zal een kort overzicht gegeven worden over de algemene farmacologie van opioïden, waarbij er vooral gebruikt wordt gemaakt van literatuur over de hond, de kat en de mens, aangezien er hierover bij vogels nog maar weinig bekend is. Vervolgens worden morfine, fentanyl, tramadol, buprenorphine, butorfanol en nalbuphine afzonderlijk besproken. Van elk opioïd wordt de farmacokinetiek, farmacodynamiek, therapeutisch gebruik en neveneffecten besproken. In de bijlage is een praktisch overzicht over het therapeutisch gebruik van opioïden bij vogels te vinden. 2

9 2. LITERATUURSTUDIE 2.1. ALGEMENE FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN OPIOÏDEN Werkingsmechanisme De farmacologische werking van opioïden is het gevolg van hun binding met de opioïdreceptoren. Er zijn drie verschillende klassen van opioïdreceptoren in zoogdieren aangetoond: de μ-receptor, de κ-receptor en de δ- receptor 8. Hoewel de opioïdreceptoren bij vogels op dezelfde manier worden ingedeeld, is niet geweten of deze receptoren allemaal aanwezig zijn, of er andere receptoren zijn en of de functies gelijkaardig zijn 2. De opioïdreceptoren zijn te vinden in het centraal zenuwstelsel, maar ook in de perifere weefsels (zoals cardiovasculair stelsel, luchtwegen en darmen) 7. In de hersenen van de duif zijn 76% van de opioïdreceptoren κ-receptoren 9. Dit is in tegenstelling met de rat, cavia, muis en mens, waar er een groter percentage μ-receptoren en δ-receptoren is 9. Zo zijn er bij de muis vooral δ-receptoren (62%) en bij de rat vooral μ-receptoren en δ-receptoren (respectievelijk 41 en 50%) 9. Bij de mens zijn alle receptoren in ongeveer gelijke hoeveelheden aanwezig (29% μ-receptoren, 34% δ-receptoren en 37% κ-receptoren) 9. Fig. 1. Werkingsmechanisme van morfine (internetreferentie) A. De opioïdreceptor is een G-proteïne-gekoppelde receptor 4. Activatie van de receptor zorgt voor een verminderde activiteit van het enzyme adenylyl cyclase, waardoor er een verminderde productie van het cyclisch adenosine monofosfaat (c-amp) is 4,7. Dit leidt tot een toegenomen efflux van kalium (K + ), hyperpolarisatie van de celmembraan en een verminderde calcium influx (Ca ++ ) 4. Het uiteindelijke resultaat is een verminderde vrijstelling van neurotransmitters, inhibitie van het ontstaan van actiepotentialen, inhibitie van stimulerende neurotransmitters en vrijstelling van inhiberende neurotransmitters 8. Opioïden zorgen dus voor een inhibitie van de synaptische transmissie in het zenuwstelsel en zo voor een vermindering van het pijnsignaal 8. Soms zorgen opioïden voor een inhibitie van inhiberende neuronen, waardoor het uiteindelijke 3

10 effect stimulerend is 8. Op deze receptoren binden normaal endogene opioïden, zoals enkefalines, dynorfines en endorfines 6. Ook endogene opioïden hebben, in hoge concentraties, een analgetisch effect 6. Activatie van de μ-receptor zorgt voor respiratoire depressie, inhibitie van de gastro-intestinale motiliteit, supraspinale en spinale analgesie en euforie 4. De normale ligand van de μ-receptor is enkefaline 4. Activatie van de κ-receptor zorgt voor spinale en supraspinale analgesie en sedatie 4. Dynorfine is de normale ligand van de κ-receptor 4. Activatie van de δ- receptor zorgt voor spinale analgesie 4. De normale ligand van de δ-receptor is enkefaline 4. De werking van een opioïd is afhankelijk van zijn affiniteit voor een receptor en zijn activiteit op een receptor. Als een opioïd affiniteit voor een receptor heeft, wil dit zeggen dat een opioïd op de receptor kan binden. Dit kan een sterke affiniteit (sterke binding) of een zwakke affiniteit (zwakke binding) zijn. Als een opioïd activiteit op een receptor heeft, wil dit zeggen dat binding op de receptor een gevolg heeft in de cel. Volle agonisten hebben affiniteit voor en activiteit op alle receptoren 4. Partiële agonisten hebben affiniteit voor en activiteit op sommige receptoren 4. Gemengde agonisten/antagonisten hebben affiniteit voor alle opioïdreceptoren, maar slechts activiteit op enkele receptoren Farmacokinetiek Opioïden kunnen bij vogels intraveneus, intramusculair, subcutaan of per oraal toegediend worden. De absorptie is voor alle toedieningswegen goed 6. Na orale toediening is er echter een belangrijk eerste passage effect in de lever 6. Na absorptie vanuit de darmen komen de opioïden direct in de lever terecht, waar een belangrijk deel al meteen wordt gemetaboliseerd 6. Het klinisch gevolg is dat er bij orale toediening een hogere dosis gebruikt moet worden om eenzelfde effect te bereiken 6. Het percentage van de dosis dat de algemene circulatie onveranderd bereikt, wordt de biologische beschikbaarheid (F) genoemd. De biologische beschikbaarheid is lager bij een eerste passage effect. De Tmax is de gemiddelde tijd die het geneesmiddel nodig heeft om de maximale plasmaconcentratie te bereiken. Bij intramusculaire, subcutane of per orale opname geeft het de snelheid van absorptie weer, namelijk hoe korter Tmax, hoe sneller een geneesmiddel wordt geabsorbeerd. De AUC (area under the curve) is het oppervlak onder de plasmaconcentratie-tijd curve. Het is een maat voor de hoeveelheid geneesmiddel die de algemene circulatie heeft bereikt. Het distributievolume (Vd) is een maat voor de verdeling van het geneesmiddel in het lichaam. Het is de verhouding van de hoeveelheid geneesmiddel in het organisme op een bepaald tijdstip na toediening op de plasmaconcentratie op datzelfde tijdstip. Een hoog distributievolume betekent dat een groot deel van het geneesmiddel in de weefsels terug te vinden is. Een laag distributievolume betekent dat een groot deel van het geneesmiddel in de bloedbaan terug te vinden is of dat een groot deel van het geneesmiddel is gebonden aan plasmaproteïnes. Het distributievolume van de meeste opioïden is hoog 5. Ongeveer één derde van morfine is gebonden aan plasmaproteïnes 7. Door de bloed-hersen barrière is de concentratie van de meeste opioïden in de hersenen laag 5. Opioïden kunnen doorheen de placenta gaan en een belangrijke invloed op de foetus uitoefenen 5. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de overdracht van opioïden naar het ei en de eventuele invloed op de ontwikkeling van het kuiken in het ei. De lichaamsklaring (Cl) is een maat voor de eliminatiecapaciteit van het lichaam. Het is het volume plasma 4

11 dat per tijdseenheid volledig wordt geklaard van het geneesmiddel. De eliminatiehalfwaardetijd (T1/2) is een maat voor de verblijftijd van een geneesmiddel in het lichaam. Het geeft de tijd weer waarin de plasmaconcentratie wordt gehalveerd. De meeste opioïden hebben een grote lichaamsklaring en een korte eliminatiehalfwaardetijd 6. Opioïden worden snel gemetaboliseerd in de lever 6. De metabolisatie heeft als doel de moleculen meer polair te maken 5. De metabolisatie is afhankelijk van de bloedvloei naar de lever: hoe minder bloedvloei naar de lever (door bijvoorbeeld leverziekten), hoe minder van het geneesmiddel wordt gemetaboliseerd en dus hoe groter het risico op toxiciteit 6. De opioïden worden gemetaboliseerd via verschillende enzymsystemen. Zo wordt morfine gemetaboliseerd via glucuronide conjugatie, waarbij de metabolieten morfine-3-glucuronide en morfine-6-glucuronide ontstaan 5. Fentanyl wordt gemetaboliseerd via N-dealkylatie 2. Sommige metabolieten, zoals O-desmethyltramadol (vanuit tramadol), morfine (vanuit codeïne) en morfine-6- glucuronide (vanuit morfine) zijn ook farmacologisch actief 5. De metabolieten worden voornamelijk geëxcreteerd via de nieren, maar een aantal opioïden worden ook geëxcreteerd via de gal en kunnen via de enterohepatische cyclus terug opgenomen worden 5, Toxiciteit Veel nevenwerkingen zijn beschreven voor opioïden. De belangrijkste nevenwerking is de depressie van het centraal zenuwstelsel, met als gevolg respiratoire depressie, cardiale depressie (voornamelijk bradycardie) en sedatie 6. Respiratoire depressie is de belangrijkste oorzaak van sterfte bij overdosering 6,8. Er is onder andere een verminderde reactie tegenover een stijging van de koolstofdioxide (CO 2) concentratie 8. Dit is vooral gevaarlijk bij patiënten die al respiratoire problemen hebben, bij hersentrauma (hypercapnee zorgt voor een reflex vasodilatatie in de hersenen, waardoor de intracraniale druk stijgt) en voor de foetus 6,8. Ook de reflexen van het respiratoir stelsel zijn onderdrukt, waardoor opioïden bij zoogdieren ook gebruikt kunnen worden als hoestremmers 8. Partiële agonisten en gemengde agonisten/antagonisten zorgen voor een minder uitgesproken respiratoire depressie 8. In plaats van inhiberende effecten kunnen er, door inhibitie van inhiberende neuronen, ook stimulerende effecten ontstaan 8. Voorbeelden hiervan zijn excitatie, convulsies en spierrigiditeit 6,8. De chemoreceptor trigger zone is gelokaliseerd in de hersenstam en heeft een directe invloed op het braakcentrum. Via stimulatie van opioïdreceptoren in de chemoreceptor trigger zone kunnen opioïden misselijkheid en braken veroorzaken 8. Opioïden hebben, zelfs na parenterale toediening, een directe invloed op het spijsverteringsstelsel 8. Ze zorgen voor een verminderde peristaltiek, verhoging van de wateropname (als gevolg daarvan een langzamere gastro-intestinale transit), inhibitie van de galsecretie en pancreassecretie en verhoging van de sfinctertonus 8. Hierdoor kan er constipatie ontstaan 8. Opioïden hebben een variabele invloed op het urinair stelsel. Er kan zowel urinaire retentie (door verhoging van de sfinctertonus), als diurese ontstaan 8. Vooral na intraveneuze toediening kan er histamine vrijkomen, wat kan zorgen voor jeuk, urticaria en hypotensie (door vasodilatatie) 5,6,8. Opioïden hebben ook een invloed op de lichaamstemperatuur 6. Er kan zowel hypothermie (bij de hond), als hyperthermie (bij de kat) worden gezien 6. 5

12 Bij langdurig gebruik van opioïden kan er tolerantie of afhankelijkheid optreden 8. Als er tolerantie optreedt, moet er een hogere dosis worden gebruikt voor hetzelfde effect 8. Als er afhankelijkheid optreedt, kan men symptomen zien van een tekort aan (endogene) opioïden bij stopzetten van de therapie 8. Symptomen van een tekort aan endogene opioïden zijn bij de kat en de hond: agitatie, agressieve ontsnappingspogingen, ptosis, geeuwen, tranenvloei, uitgesproken neusvloei (rhinorrhea), diarree, urineren, ejaculatie en piloerectie Interactie met andere geneesmiddelen Opioïden kunnen een interactie hebben met verschillende andere geneesmiddelen. De volgende belangrijke interacties kunnen optreden bij de mens 10 : Metoclopramide: zorgt voor een versnelde absorptie en versnelde werking van opioïden, opioïden kunnen de effecten van metoclopramide tegengaan. Belangrijke klinische interacties zijn onder andere beschreven bij morfine, fentanyl en butorfanol. Ondansetron: vermindert het analgetisch effect van opioïden, een hogere dosis opioïden zorgt voor meer braken. Dit is onder andere beschreven bij morfine en tramadol. Antiepileptica (fenobarbital en fenytoïne): verminderen het analgetisch effect van opioïden door inductie van de metabolisatie enzymen. Belangrijke klinische interacties zijn onder andere beschreven bij buprenorphine, fentanyl en tramadol. Antihistaminica: alle sedatieve antihistaminica en hydroxyzine zorgen voor een toename van de depressie van het centraal zenuwstelsel. Antimycotica: fluconazole, voriconazole en ketoconazole verminderen de metabolisatie van opioïden. Dit is onder andere beschreven bij buprenorphine en fentanyl. Barbituraten: zorgen voor een toename van de depressie van het centraal zenuwstelsel. Belangrijke klinische interacties zijn onder andere beschreven bij morfine. Benzodiazepines: zorgen voor een toename van het analgetisch effect, de sedatie en respiratoire depressie. Belangrijke klinische interacties zijn onder andere beschreven bij morfine, buprenorphine, tramadol en fentanyl. Calcium-kanaal blokkers: zorgen voor een toename van de bradycardie en hypotensie en soms voor een toename van het analgetisch effect. Dit is onder andere beschreven bij morfine. NSAID's: zorgen voor een toename van het analgetisch effect van opioïden. Fenothiazines: zorgen voor een toename van de depressie van het centraal zenuwstelsel. Belangrijke klinische interacties zijn onder andere beschreven bij morfine en fentanyl. Quinidine: zorgt voor een verbeterde orale absorptie en een toename van de effecten van opioïden. Dit is onder andere beschreven bij fentanyl, morfine en tramadol. Rifampicine: zorgt voor een verhoogde metabolisatie en een verminderd effect van opioïden. Belangrijke klinische interacties zijn onder andere beschreven bij morfine en fentanyl. Tricyclische antidepressiva: zorgen voor een toename van de depressie van het centraal zenuwstelsel. Dit is onder andere beschreven bij buprenorphine, morfine en tramadol. 6

13 2.2. MORFINE Fig. 2. Structuurformule van morfine (uit Scott, 2000) 11. Morfine is een natuurlijk opioïd. Het is een agonist van de μ-receptor en heeft een lage affiniteit voor de κ- receptor 8. Morfine wordt beschouwd als het prototype opioïd, waarmee elk ander opioïd wordt vergeleken 7. Het kan intramusculair, intraveneus of subcutaan worden toegediend Farmacokinetiek De farmacokinetiek van morfine is onderzocht geweest bij vleeskippen 12. In tabel 1 worden de farmacokinetische parameters na intraveneuze toediening in de mediale metatarsale vene weergegeven. Ter vergelijking zijn ook de parameters bij de hond en de kat in de tabel opgenomen. Tabel 1: Farmacokinetiek van morfine na intraveneuze toediening. T1/2 = eliminatiehalfwaardetijd. Vd = distributievolume. Cl = lichaamsklaring. parameter vleeskip 12 hond 13 kat 14 dosis (mg/kg) 2 0,5 0,2 T1/2 (uur) 1,14 1,58 1,27±0,29 Vd (l/kg) 8,12 7,2 2,6±1,3 Cl (ml/kg/min) 82,69 85,2 24,1±10,3 Morfine heeft een korte eliminatiehalfwaardetijd. In de studies bij de vleeskip, hond en kat was de eliminatiehalfwaardetijd gelijkaardig 12,13,14. Het distributievolume (Vd) is groot, wat waarschijnlijk betekent dat een groot deel van de toegediende dosis van het geneesmiddel in de weefsels terug te vinden is. Bij de kip en de hond was het distributievolume groter dan bij de kat 12,13,14. De lichaamsklaring (Cl) is groot. Bij de kip en de hond was de lichaamsklaring groter dan bij de kat 12,13,14. Ondanks het grote distributievolume kan de grote lichaamsklaring de korte eliminatiehalfwaardetijd verklaren. Er zijn geen andere farmacokinetische studies bij vogels gebeurd. De farmacokinetische parameters van een andere toedieningsweg (intramusculair, subcutaan) zijn dan ook niet gekend. 7

14 Farmacodynamiek Bij vogels zijn er veel farmacodynamische studies over morfine gepubliceerd. Intra-articulaire toediening van 1-3 mg morfine aan legkippen (ISA Brown) met experimenteel geïnduceerde artritis had geen analgetisch effect 15. Bij legkippen zonder artritis had 1 tot 3 mg morfine intra-articulair zelfs een hyperalgetisch effect 15. Hyperalgesie is een verhoogde gevoeligheid voor pijn. Hughes en Bardo (1978) 16 toonden aan dat een dosis van 30 mg/kg lichaamsgewicht (LG) morfine intramusculair een analgetisch effect had bij de witte Leghorn. Toediening van morfine had een significant hogere drempelwaarde voor het uitlokken van een reactie voor een elektrische stimulus 16. In een latere studie van Hughes (1989) 17 werd aangetoond dat 2 tot 30 mg/kg morfine een hyperalgetisch effect had. Codeïne, dat door de lever voor een deel wordt omgezet in morfine, had wel een significant analgetisch effect bij een dosis van 30 mg/kg 17. Morfine had een dosisafhankelijke versnelde reactietijd bij toediening van een thermale stimulus, terwijl codeïne aanleiding gaf tot een dosisafhankelijke vertraagde reactietijd 17. Na toediening van de antagonist naloxone (5 mg/kg) werd het hyperalgetisch effect van morfine teniet gedaan, maar werd het analgetisch effect van codeïne versterkt 17. In de studie van Fan et al. (1981) 18 werd aangetoond dat het effect van morfine rasafhankelijk en leeftijdsafhankelijk was. Bij één witte Leghorn stam had morfine een analgetisch effect na toediening van 50 of 100 mg/kg bij de jongere kuikens (3 dagen oud) en na toediening van 30 mg/kg bij de oudere kuikens (6-15 dagen oud) 18. Bij een andere witte Leghorn stam had morfine al een analgetisch effect na toediening van 7,5 mg/kg 18. Bij kippen die een kruising waren van de Rhode Island Red met Light Sussex kip, had morfine pas een analgetisch effect na toediening van 100 mg/kg en dit effect was slechts zichtbaar bij 20% van de jongere kuikens en bij 57% van de oudere kuikens 18. De ED50 is de dosis die bij 50% van de populatie een therapeutisch effect heeft. Bij morfine was de ED50 voor de ene Leghorn stam 5,6 mg/kg, voor de andere witte Leghorn stam 17,5 mg/kg en voor de kruising Rhode Island Red met Light Sussex 80,0 mg/kg 18. In een andere studie van Hughes (1990) 19 werd opnieuw aangetoond dat er bij de kip rasverschillen bestaan voor het effect van morfine. Bij de Rhode Island Red kip had 30 mg/kg morfine (intramusculair toegediend) een verlengde reactietijd bij toediening van een thermale stimulus, maar bij de witte Leghorn en California witte kip had morfine een versnelde reactietijd 19. Morfine was dus analgetisch bij de Rhode Island Red kip, maar hyperalgetisch bij de witte Leghorn en de California witte kip 19. Zowel het analgetische effect, als het hyperalgetische effect werd teniet gedaan door toediening van 5 mg/kg naloxone intramusculair 19. Morfine zorgde bij alle rassen voor een vermindering van vocalisaties en ook dit effect werd teniet gedaan door toediening van naloxone 19. Rager en Gallup (1985) 20 concludeerden dat het analgetisch effect van morfine in andere studies te wijten was aan een verminderde motoriek. Na toediening van 30 mg/kg intraperitoneaal werd een verminderde motoriek waargenomen bij de legkip (Production Red): de lepkip fladderde minder met de vleugels en de vleugels werden ook minder ver uitgestrekt bij het fladderen 20. Een dosis van 5 tot 30 mg/kg morfine intraperitoneaal had geen analgetisch effect, omdat morfine de intensiteit van de vocalisatie bij toedienen van een elektrische schok niet significant veranderde 20. In de studie van Sufka en Hughes (1989) 21 werd aangetoond dat de hyperalgesie bij de witte Leghorn dosisafhankelijk was. Hoe hoger de dosis morfine, hoe sneller de vogels reageerden op de thermale 8

15 prikkel 21. De dosis morfine die in deze studie intramusculair toegediend werd, varieerde van 1,25 tot 10,0 mg/kg morfine. Ook bij de Japanse kwartel 22 (Coturnix japonica) is het aangetoond dat morfine een analgetisch effect heeft. Bij de heet water test en de voetdruktest was er bij intramusculaire toediening van 10 en 20 mg/kg morfine een verlengde reactietijd en dus een analgetisch effect 22. Daarbij had een dosis van 20 mg/kg een groter effect dan een dosis van 10 mg/kg 22. Bij de voetdruktest had een dosis van 20 mg/kg ook een langer effect (300 minuten) dan een dosis van 10 mg/kg (180 minuten) 22. Een dosis van 1 mg/kg intramusculair had echter geen effect op de reactietijd 22. Naloxone (20 mg/kg intramusculair) blokkeerde het effect van morfine in beide testen 22. Bij de Semmes-Weinstein test (waarbij de tactiele sensitiviteit van de huid werd onderzocht met behulp van een esthesiometer) werd echter geen effect van morfine gevonden 22. Morfine had ook een isofluraan-sparend effect bij kippen 23. Na intraveneuze toediening van 0,1 mg/kg, 1 mg/kg en 3 mg/kg morfine in de vena jugularis of ulnaris verminderde de Minimale Alveolaire Concentratie (MAC) met respectievelijk 15,1%, 39,7% en 52,4% 23. Het effect was dus dosisafhankelijk 23. De MAC geeft de potentie van inhalatie anesthetica weer. Het is de alveolaire concentratie, waarbij 50% van de populatie niet reageert op een standaard pijnprikkel. In de farmacokinetische studie 12 werd de plasmaconcentratie bij de vleeskip vergeleken met plasmaconcentraties die bij de mens analgetisch zijn. Bij de vleeskip bleef de plasmaconcentratie (na een dosis van 2 mg/kg intraveneus) twee uur boven de analgetische plasmaconcentraties van de mens 12. Helaas zijn de resultaten niet allemaal eenduidig. Dezelfde dosis morfine kan bij eenzelfde vogelsoort, zowel een analgetisch effect hebben, geen effect of zelfs een hyperalgetisch effect Therapeutisch gebruik De dosis morfine die men kan gebruiken, varieert sterk naargelang de studie. Verschillende studies tonen aan dat men bij de kip een intramusculaire dosis van 30 mg/kg morfine kan gebruiken 16,19. Het effect van morfine bij de kip is echter afhankelijk van het leeftijd en het ras 18,19. In de studie van Fan et al. (1981) 18 wordt gesproken over een leeftijdsafhankelijk effect van morfine: bij jongere witte Leghorn kuikens (3 dagen oud) zou men eerder een dosis van 50 tot 100 mg/kg intramusculair moeten gebruiken, terwijl men bij oudere kuikens (6-15 dagen oud) wel een dosis van 30 mg/kg kan gebruiken. Intraveneus kan men bij de vleeskip een dosis van 2 mg/kg morfine elke twee uur gebruiken 12. Bij de Japanse kwartel kan een dosis van 10 tot 20 mg/kg intramusculair gebruikt worden 22. Om de MAC van isofluraan bij de kip te verminderen zou een dosis van 0,1 tot 3 mg/kg morfine intraveneus gebruikt kunnen worden 23. Bij de hond en de kat gebruikt men een veel lagere dosis morfine (intraveneus 0,05-0,1 mg/kg en intramusculair 0,1-1,0 mg/kg) en wordt morfine om de 1 tot 4 uur toegediend 8. Indicaties om morfine te gebruiken zijn onder andere chronische en acute pijn, preoperatieve en postoperatieve analgesie Neveneffecten Verschillende neveneffecten van morfine zijn beschreven bij vogels: hyperalgesie 18,19,21, motorische 9

16 incoördinatie 20, sedatie 12,15,18,19, ataxie 15,19, tolerantie 16 en respiratoire depressie 19. Bij de Japanse kwartel zag men geen invloed van morfine op de motoriek of op het gedrag 22. Bij de hond en de kat worden ook nog andere neveneffecten beschreven, zoals hijgen (hond), bradycardie, hypotensie, miosis (hond) of mydriasis (kat), speekselen, braken, defeceren, constipatie, convulsies, hypothermie (hond) of hyperthermie (kat), urineren of verminderde urineproductie 4,8. De iris van de vogel is niet gevoelig voor morfine, waardoor miosis of mydriasis niet voorkomt FENTANYL Fig. 3. Structuurformule van fentanyl (naar Katzung, 1987) 24. Fentanyl is een synthetisch opioïd analgeticum. Het is een agonist van de μ-, κ- en δ-receptor en heeft een 100 maal sterkere affiniteit voor de μ-receptor dan morfine 7. Het heeft een hoge vetoplosbaarheid, waardoor het snel, maar kort, werkzaam is 7. Fentanyl kan intraveneus, intramusculair of subcutaan toegediend worden Farmacokinetiek Bij vogels is er nog maar weinig bekend over de farmacokinetiek van fentanyl. Onderzoek is enkel gedaan geweest bij de witte kaketoe (Cacatua alba) 25. Er werd hiervoor een dosis van 0,01 en 0,02 mg/kg intramusculair in de borstspier (Musculus pectorales) toegediend. Alleen de eliminatiehalfwaardetijd werd bepaald en deze parameter staat vermeld in tabel 2. Ter vergelijking zijn ook de eliminatiehalfwaardetijden bij de hond en de kat in de tabel opgenomen, hoewel deze na intraveneuze toediening zijn bepaald. Tabel 2. Farmacokinetiek van fentanyl. T1/2 = eliminatiehalfwaardetijd parameter witte kaketoe 25 hond 26 kat 27 dosis (mg/kg) 0,01 0,02 0,01 0,025 T1/2 (uur) 1,44±0,45 1,16±0.42 0,76±0,14 2,35±0,57 Bij de witte kaketoe was er geen significant verschil tussen de eliminatiehalfwaardetijd na intramusculaire 10

17 toediening van 0,01 mg/kg en na intramusculaire toediening van 0,02 mg/kg 25. De eliminatiehalfwaardetijden bij de witte kaketoe 25 waren langer dan bij de hond 26, maar korter dan de eliminatiehalfwaardetijd bij de kat 27. De biologische beschikbaarheid, de lichaamsklaring (Cl) en het distributievolume (Vd) zijn bij vogels nog niet beschreven Farmacodynamiek Bij de witte kaketoe had fentanyl een analgetisch effect 25. Hoppes et al. (2003) 25 toonden aan dat de subcutane toediening van 0,2 mg/kg fentanyl de drempelwaarde voor het optreden van een reactie op een thermale of elektrische stimulus verhoogde. Een dosis van 0,02 mg/kg fentanyl intramusculair was onvoldoende om de drempelwaarde te verhogen 25. De plasmaconcentratie bij de witte kaketoe na intramusculaire toediening van 0,02 mg/kg fentanyl bleef twee uur boven de humane analgetische plasmaconcentraties 25. Intra-articulaire toediening van 0,5 tot 3 mg fentanyl bij legkippen was onvoldoende om een analgetisch effect te bekomen 15. Bij de roodstaartbuizerd (Buteo jamaicensis) werd een isofluraansparend effect gevonden 28. Na toediening van fentanyl door middel van een geautomatiseerde infuuspomp verminderde de MAC bij constante plasmaconcentraties van 8, 16 en 32 ng/ml met respectievelijk 31%, 44% en 55% Therapeutisch gebruik Bij de witte kaketoe kan een subcutane dosis van 0,2 mg/kg gebruikt worden. Deze dosis wordt echter niet aangeraden vanwege het grote volume dat geïnjecteerd moet worden en het risico op hyperactiviteit van de vogel 25. De dosis die intramusculair of subcutaan wordt toegediend bij de hond (0,04-0,08 mg/kg), is veel lager dan bij de witte kaketoe 6,25. Een infuussnelheid van 0,2 tot 0,5 μg/kg/min kan bij de roodstaartbuizerd worden gebruikt 29. Bij de hond en de kat is de infuussnelheid (0,4 tot 0,7 μg/kg/min) vergelijkbaar met de infuussnelheid die bij de roodstaartbuizerd wordt aangeraden 7. Indicaties voor het gebruik van fentanyl zijn perioperatieve pijn, inductie van anesthesie en neuroleptanalgesie (in combinatie met een fenothiazine en butyrofenon) Neveneffecten Bij de roodstaartbuizerd werden cardiovasculaire parameters, bloedgassen en lichaamstemperatuur opgevolgd 28. Hierbij werden geen significante effecten gevonden op het hartritme of de arteriële bloeddruk 28. Er kon dus geen cardiovasculaire depressie worden aangetoond 28. Ook waren er geen hemodynamische verschillen bij het toedienen van isofluraan in combinatie met fentanyl in vergelijking met isofluraan alleen 28. Bij de witte kaketoe werden echter wel neveneffecten gezien 25. Bij een dosis van 0,2 mg/kg subcutaan werd vooral in het begin hyperactiviteit van de vogel gezien, maar ook een licht sedatief effect werd gezien 25. Bij de intramusculaire dosissen van 0,01 mg/kg en 0,02 mg/kg werd ook een sedatief effect gezien 25. Er werden geen andere neveneffecten waargenomen. 11

18 Bij de hond en de kat veroorzaakt fentanyl ook andere bijwerkingen, zoals respiratoire depressie, hijgen (door veranderde thermoregulatie) en bradycardie TRAMADOL Fig. 4. Structuurformule van tramadol (uit Scott, 2000) 11. Tramadol is een synthetisch analoog van codeïne en is een zwakke agonist van alle opioïdreceptoren. Het heeft de sterkste affiniteit voor de μ-receptor, maar bindt ook op de κ- en δ-receptor. De affiniteit van tramadol voor de μ-receptor is veel minder dan dat van morfine (6000 keer minder) 7. Tramadol kan zowel intraveneus als oraal worden toegediend. In de lever wordt tramadol omgezet in O-desmethyltramadol, dat een twee tot vier maal sterkere affiniteit voor de μ-receptor dan tramadol heeft 7. De omzetting van tramadol in O-desmethyltramadol is bij de mens afhankelijk van het cytochroom P450 2D6 enzyme in de lever 7. Bepaalde stoffen kunnen de activiteit van dit enzyme inhiberen of de expressie induceren 7. De concentratie van O-desmethyltramadol wordt hierdoor dus beïnvloed 7. Naast zijn activiteit op de opioïdreceptoren, inhibeert tramadol ook de heropname van serotonine en norepinefrine 30. Dit zorgt voor activatie van de afdalende inhiberende pijnbanen en zo voor een vermindering van het pijngevoel 30. De twee werkingsmechanismen van tramadol zouden synergetisch zijn Farmacokinetiek De farmacokinetiek van tramadol en zijn metaboliet O-desmethyltramadol is onderzocht geweest bij de Hispaniola amazone (Amazona ventralis) 30, de Amerikaanse zeearend (Haliaeetus leucocephalus) 31, de pauw (Pavo cristatus) 32 en de roodstaartbuizerd 33. Alleen bij de Hispaniola-amazone en de Amerikaanse zeearend werd tramadol intraveneus toegediend. De farmacokinetische parameters hiervan staan vermeld in tabel 4. Bij de Hispaniola amazone werd tramadol toegediend in de mediale metatarsale vene. Bij de Amerikaanse zeearend werd tramadol toegediend in de jugularis vene. Bij butorfanol zag men dat er een verschillende farmacokinetiek was bij toediening in de mediale metatarsale vene, vergeleken met toediening in de jugularis vene. Mogelijk zou er ook zo'n verschil kunnen zijn bij tramadol en zouden verschillen tussen de vogelsoorten ook te wijten kunnen zijn aan de verschillende toedieningsplaats. Tabel 4. Farmacokinetiek van tramadol na intraveneuze toediening in de jugularis vene en de mediale 12

19 metatarsale vene. T1/2 = eliminatiehalfwaardetijd. Vd = distributievolume. Cl = lichaamsklaring. parameter Hispaniola amazone 30 Amerikaanse zeearend 31 dosis (mg/kg) 5 4 T1/2 (uur) 1,54±0,51 2,46±0,65 Vd (ml/kg) 5.976± ±0,190 Cl (ml/kg/uur) 3.005± ,3±240,3 De eliminatiehalfwaardetijd na intraveneuze toediening is kort. Bij de Amerikaanse zeearend was de eliminatiehalfwaardetijd langer dan bij de Hispaniola amazone 30,31. De lichaamsklaring (Cl) was bij de Hispaniola amazone veel groter dan bij de Amerikaanse zeearend 30,31. Het distributievolume (Vd) was groot, wat waarschijnlijk betekent dat een groot deel van de toegediende dosis van het geneesmiddel in de weefsels terug te vinden is. Bij de Hispaniola amazone was het distributievolume meer dan het dubbele van dat bij de Amerikaanse zeearend 30,31. Ondanks het grote distributievolume kan de grote lichaamsklaring de korte eliminatiehalfwaardetijd verklaren. Mogelijk wordt tramadol bij de Hispaniola amazone anders gemetaboliseerd dan bij de Amerikaanse zeearend 30. Tabel 5. Farmacokinetiek van O-desmethyltramadol na intraveneuze toediening van tramadol. T1/2 = eliminatiehalfwaardetijd. Tmax = de tijd tot de maximale plasmaconcentratie. parameter Hispaniola amazone 30 Amerikaanse zeearend 31 T1/2 (uur) 2,55±0,85 - Tmax (uur) 0,84±0,30 3,67±0,50 De farmacokinetische parameters van O-desmethyltramadol na intraveneuze toediening van tramadol staan vermeld in tabel 5. De eliminatiehalfwaardetijd van O-desmethyltramadol is onbekend bij de Amerikaanse zeearend. Bij de Hispaniola amazone was de eliminatiehalfwaardetijd kort 30. De tijdsduur tot de maximale plasmaconcentratie (Tmax) was kort bij de Hispaniola amazone en langer bij de Amerikaanse zeearend 30,31. Tabel 6. Farmacokinetiek van tramadol na orale toediening. F = biologische beschikbaarheid. T1/2 = eliminatiehalfwaardetijd. Tmax = de tijd tot de maximale plasmaconcentratie. parameter Hispaniola amazone 30 Amerikaanse zeearend 31 pauw 32 roodstaartbuizerd 33 dosis (mg/kg) ,5 11 F 23,48%±6,96% 97,94% ± 0,52% - - T1/2 (uur) 4,85±0,33 3,14±0,94 1,68±0,41 1,3±0,6 Tmax (uur) 1,67±1,17 3,75±1,48 1,91±1,35 1,5±0,5 Bij alle vier de vogelsoorten werd tramadol oraal toegediend. De farmacokinetische parameters hiervan staan vermeld in tabel 6. De biologische beschikbaarheid is alleen bepaald bij de Hispaniola amazone en de Amerikaanse zeearend. De Hispaniola amazone had een lage biologische beschikbaarheid 30, terwijl de Amerikaanse zeearend een hoge biologische beschikbaarheid vertoonde 31. Bij de hond en de kat is de orale biologische beschikbaarheid ook hoog, respectievelijk 65% bij de hond 34 en 93% bij de kat 35. Bij de Hispaniola amazone werd aangetoond dat de plasmaconcentratie van tramadol afhankelijk was van de 13

20 formulatie van de orale oplossing 30. Het verschil in biologische beschikbaarheid zou dus ook te wijten kunnen zijn aan een verschillende formulatie van de orale oplossing. De eliminatiehalfwaardetijd was kort bij de pauw en de roodstaartbuizerd 32,33. Bij de Hispaniola amazone en de Amerikaanse zeearend was de eliminatiehalfwaardetijd langer 30,31. De tijdsduur tot de maximale plasmaconcentratie (Tmax) was kort bij de pauw, roodstaartbuizerd en de Hispaniola amazone 30,32,33. De Tmax was langer bij de Amerikaanse zeearend 31. Tabel 7. Farmacokinetiek van O-desmethyltramadol na orale toediening van tramadol. T1/2 = eliminatiehalfwaardetijd. Tmax = de tijd tot de maximale plasmaconcentratie. parameter Hispaniola amazone 30 Amerikaanse zeearend 31 pauw 32 roodstaartbuizerd 33 T1/2 (uur) 2,70±0,38 6,28±1,72 5,10±2,29 1,9±0,2 Tmax (uur) 1,00±0,00 5,67±0,83 2,50±1,73 1,3±0,6 De farmacokinetische parameters van O-desmethyltramadol na orale toediening van tramadol verschillen tussen de vogelsoorten (tabel 7). Bij de roodstaartbuizerd en de Hispaniola amazone heeft O- desmethyltramadol een korte eliminatiehalfwaardetijd 30,33, terwijl O-desmethyltramadol bij de pauw en de Amerikaanse zeearend een langere eliminatiehalfwaardetijd heeft 31,32. De tijdsduur tot de maximale plasmaconcentratie (Tmax) van O-desmethyltramadol was kort bij de Hispaniola amazone en de roodstaartbuizerd 30,33, wat langer bij de pauw 32 en nog langer bij de Amerikaanse zeearend 31. De verhouding O-desmethyltramadol:tramadol was in het plasma van de pauw 2,73:1 32. Tabel 8. Farmacokinetiek van tramadol en O-desmethyltramadol na orale toediening van een dosis van 30 mg/kg tramadol tweemaal daags gedurende 5 dagen. T1/2 = eliminatiehalfwaardetijd. Tmax = de tijd tot de maximale plasmaconcentratie op dag 5. parameter tramadol 36 O-desmethyltramadol 36 T1/2 (uur) 2,92±0,78 2,14±2,10 Tmax (uur) 1,50±0,90 1,44±0,68 Aangezien tramadol vaak meerdere dagen achtereen wordt gebruikt, is tramadol in een andere studie bij de Hispaniola amazone gedurende 5 dagen aan een dosis van 30 mg/kg tweemaal daags oraal toegediend 36. De farmacokinetische parameters van deze studie staan vermeld in tabel 8. De eliminatiehalfwaardetijd van tramadol en O-desmethyltramadol na herhaaldelijke toediening was significant lager dan de eliminatiehalfwaardetijd na eenmalige toediening van tramadol 30, Farmacodynamiek Studies hebben aangetoond dat tramadol een analgetisch effect heeft bij de Hispaniola amazone 37,38. Toediening van tramadol verhoogde de drempelwaarde voor het uitlokken van een reactie voor een thermale prikkel 37,38. Geelen et al. (2013) 37 toonden aan dat een intraveneuze dosis van 5 mg/kg in de vena jugularis een analgetisch effect had voor ten minste 4 uur. Mogelijk was er een langer analgetisch effect, maar de papegaaien werden maar getest tot 240 minuten na toediening van tramadol 37. Guzman et al. (2012) 38 14

21 toonden aan dat een orale dosis van 30 mg/kg een analgetisch effect had tot 6 uur. Het toedienen van een lagere dosis oraal (10 of 20 mg/kg) had geen significant analgetisch effect bij de Hispaniola amazone 38. Als men de gegevens van de farmacokinetische studies vergelijkt met plasmaconcentraties die bij de mens analgetisch zijn, zou tramadol ook een analgetisch effect hebben bij andere vogels. Bij de Amerikaanse zeearend bleven de plasmaconcentraties van tramadol na intraveneuze toediening van 4 mg/kg gedurende de hele studie (vijf uur) boven de humane analgetische plasmaconcentraties 31. Daarentegen kwamen de plasmaconcentraties van O-desmethyltramadol slechts bij één Amerikaanse zeearend boven de humane analgetische plasmaconcentraties 31. Bij de pauw bleven de plasmaconcentraties van O-desmethyltramadol (na orale toediening van 7,5 mg/kg tramadol) 12 tot 24 uur boven de humane analgetische plasmaconcentraties 32. De plasmaconcentraties van tramadol bleven bij de roodstaartbuizerd (na orale toediening van 11 mg/kg) minstens vier uur boven de humane analgetische plasmaconcentraties Therapeutisch gebruik Tramadol kan zowel intraveneus als oraal gebruikt worden. Bij de Hispaniola amazone kan een orale dosis van 30 mg/kg elke 6 uur gebruikt worden en een dosis van 5 mg/kg elke 12 uur intraveneus in de jugularis vene 29,30,36,37,38. Hoewel er bij andere vogelsoorten nog geen bewijs is van een analgetisch effect, wordt er bij de pauw een orale dosis van 7,5 mg/kg gebruikt, bij de roodstaartbuizerd een orale dosis van 11 mg/kg elke 12 uur en bij de Amerikaanse zeearend een dosis van 5 mg/kg oraal of intraveneus elke 12 uur 29,31,32,33. Indicaties voor het gebruik van tramadol zijn onder andere milde tot matige pijn 7, acute en chronisch pijn 11, peroperatieve 7 en postoperatieve pijn (onder andere na orthopedische operaties) Neveneffecten Bij de pauw, roodstaartbuizerd en de Hispaniola amazone werden geen neveneffecten gezien 30,32,33,36,37,38. Bij de Amerikaanse zeearend werd alleen een milde, voorbijgaande bradycardie na intraveneuze toediening gezien 31. Ook bij de hond en de kat werden geen neveneffecten gezien 34,35. De volgende neveneffecten zijn bij de mens beschreven: misselijkheid, braken, duizeligheid, droge mond, sedatie, hoofdpijn, respiratoire depressie (minder uitgesproken dan bij morfine), constipatie (minder uitgesproken dan bij codeïne) en convulsies 7. 15

22 2.5. BUPRENORPHINE Fig. 5. Structuurformule van buprenorphine (naar Katzung, 1987) 24. Buprenorphine is een semisynthetisch derivaat van opium. Het is een partiële agonist van de μ-receptor. Buprenorphine zou ook een antagonistische activiteit op de μ-receptor kunnen hebben. Het heeft een 25 tot 50 maal sterkere affiniteit voor de μ-receptor dan morfine 7. Door zijn langzame dissociatie van de receptor is buprenorphine een langwerkend opioïd Farmacokinetiek De farmacokinetiek van buprenorphine is onderzocht geweest bij de grijze roodstaartpapagaai (Psittacus erithacus erithacus) 39. In tabel 9 staan de farmacokinetische parameters van buprenorphine bij de grijze roodstaartpapegaai na intraveneuze toediening in de mediale metatarsale vene. Deze parameters zijn gebaseerd op de gegevens van slechts één vogel. Ter vergelijking zijn ook de farmacokinetische parameters van de kat, hond en muis in de tabel opgenomen. Tabel 9. Farmacokinetiek van buprenorphine na intraveneuze toediening. T1/2 = eliminatiehalfwaardetijd. Vd = distributievolume. Cl = lichaamsklaring. parameter grijze roodstaartpapegaai 39 kat 40 hond 41 muis 42 dosis (mg/kg) 0,1 0,01 0,02 2,4 T1/2 (uur) 1,04 6,93±2,95 4,5±2,17 2,9 Vd (ml/kg) 2, ± ± Cl (ml/kg/uur) 1, ± ± Bij de grijze roodstaartpapegaai was de eliminatiehalfwaardetijd korter dan bij de muis, de hond en de kat 39,40,41,42. Het distributievolume (Vd) was meer dan 1000 keer kleiner bij de grijze roodstaartpapegaai dan bij de kat, hond en muis 39,40,41,42. Bij de grijze roodstaartpapegaai was de lichaamsklaring (Cl) kleiner dan bij de kat, hond en muis 39,40,41,42. In tabel 10 staan de farmacokinetische parameters na intramusculaire toediening. Intramusculaire toediening van 0,1 mg/kg buprenorphine intramusculair aan de grijze roodstaartpapegaai had eerder een matige biologische beschikbaarheid (68%) 39. De eliminatiehalfwaardetijd was bij de grijze roodstaartpapegaai veel 16

23 korter dan bij de kat 39,40. De tijdsduur tot de maximale plasmaconcentratie (Tmax) was bij beide diersoorten kort. Bij beide diersoorten wordt buprenorphine snel geabsorbeerd. Bij de kat was de Tmax korter dan bij de grijze roodstaartpapegaai 39,40. Tabel 10. Farmacokinetiek van buprenorphine na intramusculaire toediening. F = biologische beschikbaarheid. T1/2 = eliminatiehalfwaardetijd. Tmax = de tijd tot de maximale plasmaconcentratie. parameter Grijze roodstaartpapegaai 39 Kat 40 Dosis (mg/kg) 0,1 0,01 F 68% - T1/2 (uur) 1,04±0,14 6,34±2,18 Tmax (min) Farmacodynamiek Buprenorphine heeft een analgetisch effect bij de duif (Columba livia) 43. Gaggermeier et al. (2001) 43 toonden aan dat de reactietijd voor een elektrische stimulus verlengd was na intramusculaire toediening van buprenorphine. De duur van het analgetisch effect was dosisafhankelijk: 0,25 mg/kg buprenorphine had een verlengde reactietijd tot vier uur na toediening, 0,5 en 0,75 mg/kg buprenorphine hadden een verlengde reactietijd tot vijf uur na toediening 43. Bij de grijze roodstaartpapegaai en de legkip werd geen analgetisch effect van buprenorphine gevonden 15,44. Een intramusculaire dosis van 0,1 mg/kg was niet analgetisch bij de grijze roodstaartpapegaai 44. Paul- Murphy et al. (1999) 44 konden geen effect van buprenorphine op de drempelwaarde voor het uitlokken van een reactie voor een elektrische stimulus aantonen. Intra-articulaire toediening van 0,05 tot 1 mg buprenorphine aan legkippen met experimenteel geïnduceerde artritis had ook geen analgetisch effect 15. Bij gezonde legkippen had buprenorphine een hyperalgetisch effect 15. Gentle et al. (1999) 15 toonden aan dat gezonde legkippen hun poten minder belasten na toediening van buprenorphine. In de farmacokinetische studie werd de plasmaconcentratie vergeleken met plasmaconcentraties die bij de mens analgetisch zijn. Bij de grijze roodstaartpapegaai werd berekend dat er bij toediening van een intraveneuze dosis van 0,25 mg/kg elke zeven uur plasmaconcentraties zouden worden bereikt, die analgetisch zijn bij de mens 39. Deze berekening is echter gesteund op de gegevens van slechts één vogel Therapeutisch gebruik Bij de duif kan een intramusculaire dosis van 0,5 mg/kg buprenorphine gebruikt worden 43. Een indicatie voor het gebruik van buprenorphine bij de duif is onder andere pijn 43. Bij de hond en kat wordt buprenorphine onder andere gebruikt voor postoperatieve pijn 4, trauma van de weke delen 8 en om de sedatieve werking van andere opioïden teniet te doen 6. Er is nog geen bewijs van de analgetische efficaciteit van buprenorphine bij andere vogels. Op basis van de farmacokinetische studie zou men bij de grijze roodstaartpapegaai een intraveneuze dosis van 0,25 mg/kg kunnen gebruiken 39. Deze dosis zou dan om de zeven uur moeten worden toegediend 3. Verder onderzoek is nodig om te bepalen of men buprenorfine therapeutisch kan gebruiken bij andere vogels en welke dosis 17

24 hiervoor geschikt zou zijn Neveneffecten Weinig neveneffecten zijn bij vogels beschreven. Eén studie maakt melding van een mogelijk hyperalgetisch effect 15. Bij andere diersoorten worden de volgende neveneffecten vermeld: respiratoire depressie (minder uitgesproken dan bij morfine) 8, cardiovasculaire depressie, sedatie, misselijkheid, braken, duizeligheid, zweten en hoofdpijn BUTORFANOL Fig. 6. Structuurformule van butorfanol (naar Katzung, 1987) 24. Butorfanol is een semisynthetisch derivaat van morfine. Het is een agonist van de κ-receptor en σ-receptor, maar een zwakke antagonist van de μ-receptor. Butorfanol is dus een gemengde agonist/antagonist. Zijn analgetische activiteit zou 4 tot 7 keer krachtiger zijn dan morfine 4. Het kan zowel intraveneus als intramusculair toegediend worden Farmacokinetiek De farmacokinetiek van butorfanol is onderzocht geweest in de roodstaartbuizerd 45, de Amerikaanse oehoe (Bubo virginianus) 45 en de Hispaniola amazone 46. De farmacokinetiek is speciesafhankelijk. Tabel 11 geeft de farmacokinetische parameters bij de drie vogelsoorten na intraveneuze en intramusculaire toediening. De biologische beschikbaarheid na intramusculaire toediening is hoog. Bij de Hispaniola amazone was de biologische beschikbaarheid hoger dan bij de roodstaartbuizerd en de Amerikaanse oehoe 45,46. Butorfanol heeft een korte eliminatiehalfwaardetijd. De eliminatiehalfwaardetijd was langer bij de Amerikaanse oehoe dan bij de roodstaartbuizerd en de Hispaniola amazone 45,46. Het distributievolume (Vd) van butorfanol is groot, wat waarschijnlijk betekent dat een groot deel van de toegediende dosis van het geneesmiddel in de weefsels terug te vinden is. Er was geen duidelijk verschil tussen het distributievolume van de Amerikaanse oehoe en de roodstaartbuizerd 45. Het distributievolume was echter bij de Hispaniola amazone een stuk kleiner in vergelijking met de andere twee vogelsoorten 46. Ondanks het grote distributievolume kan de grote 18