Medisch jaarboek 2011

Transcriptie

1 Medisch jaarboek 2011

2 Medisch jaarboek 2011 Onder redactie van: dr. J.N. Keeman dr. J.A. Mazel prof. dr. F.G. Zitman Houten 2011

3 2011 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet j het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3051, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. ISBN NUR 870 Ontwerp omslag: TOSM, Den Haag Ontwerp binnenwerk: TEFF ( Automatische opmaak: Crest Premedia Solutions (P) Ltd, Pune, India Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus GA Houten

4 Inhoud Redactie en auteurs 1 Woord vooraf 3 1 TNF-α-blokkade in de dagelijkse praktijk 7 2 Beeldvormende technieken 27 3 Klachten in de gezondheidszorg 61 4 De problematische diagnostiek van het prostaatcarcinoom 75 5 Therapie(on)trouw 83 6 Tien jaar Whole Genome Analysis 91 7 Hypertensie en systolische bloeddruk 109

5 Redactie en auteurs Redactie Dr. J.N. Keeman Chirurg n.p., Amsterdam Dr. J.A. Mazel Arts i.r., Borne Prof. dr. F.G. Zitman Psychiater, afdeling Psychiatrie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Auteurs Hoofdstuk 1 TNF- -blokkade in de dagelijkse praktijk Dr. A.E. van der Bijl, reumatoloog, Isala Klinieken Zwolle Drs. D.M. Oude Hergelink, co-assistent/onderzoeker, Medisch Spectrum Twente, Enschede Dr. M.G.V.M. Russel, maag-darm-leverarts, Medisch Spectrum Twente, Enschede Dr. J.M. Götz, maag-darm-leverarts, Medisch Spectrum Twente, Enschede Dr. D.N.H. Enomoto, dermatoloog, Isala Klinieken, Zwolle Hoofdstuk 2 Beeldvormende technieken Dr. C.J.L.R. Vellenga, radioloog, Almelo Drs. M.L. Schimmelpenninck-Scheiffers, radioloog, Hengelo Drs. J.A.G. van Bemmel, huisarts, Amersfoort Hoofdstuk 3 Klachten in de gezondheidszorg Prof. dr. J. Bennebroek Gravenhorst, emeritus hoogleraar verloskunde en gynaecologie, Leiden Mr. J. Meyst-Michels, advocaat, Van Benthem & Keulen, Utrecht Drs. K.C.H. Lyppens, neuroloog i.r., Blaricum Hoofdstuk 4 De problematische diagnostiek van het prostaatcarcinoom Prof. dr. Th.M. de Reijke, uroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

6 2 Medisch jaarboek 2011 Hoofdstuk 5 Therapie(on)trouw Dr. J.N. Keeman, chirurg n.p., Amsterdam Hoofdstuk 6 Tien jaar Whole Genome Analysis Prof. dr. M.H. Breuning, klinisch geneticus, LUMC, Leiden Hoofdstuk 7 Hypertensie en systolische bloeddruk Prof. dr. P.W. de Leeuw, internist, UMCM, Maastricht

7 Woord vooraf Voor u ligt de nieuwe editie van Het Medisch Jaar 2010/2011 onder een andere naam. De uitgever Bohn Stafleu van Loghum heeft de redactie (en abonnees) vorig jaar medegedeeld dat het maken van twee edities, te weten Het Medisch Jaar en Jaarboek Huisartsgeneeskunde, niet meer wenselijk was. Zij besloot dat er één editie in de reeks Praktische Huisartsgeneeskunde zou worden uitgebracht. In de redactie van Het Medisch Jaar is toen overlegd over de naam van deze combinatiereeks, waarbij door de redactieleden bezwaar werd gemaakt tegen de titel Jaarboek Huisartsgeneeskunde, daar dit niet strookte met de oorspronkelijke opzet van Het Medisch Jaar. Dit is voor de uitgeverij reden geweest de nieuwe uitgave Medisch jaarboek 2011 te noemen. Voor deze uitgave van Medisch jaarboek 2011 heeft de redactie wederom zeven onderwerpen gekozen die een zekere actualiteit vertonen. Hoewel de werkwijze bekend mag worden gesteld, volgt hier toch nog een keer de uitleg van de gevolgde procedure. De redactie maakt van de gekozen onderwerpen een kort referaat naar aanleiding waarvan enkele vragen worden geformuleerd. Voor de beantwoording daarvan worden ter zake deskundige auteurs aangezocht. Wanneer de specialist een nieuw geneesmiddel heeft voorgeschreven, blijkt dat tegenwoordig met een zekere regelmaat om een zogeheten biological te gaan. De indicatie tot het voorschrijven voor deze relatief nieuwe groep van medicijnen neemt geleidelijk toe. Zo n biological is de antitumornecrosefactor alfa (anti-tnf- ), die effectief is gebleken bij onder andere reumatologische aandoeningen (reumatoïde artritis, arthritis psoriatica, ziekte van Bechterew), gastro-enterologische aandoeningen (colitis ulcerosa en ziekte van Crohn) en binnen de dermatologie (psoriasis). In het hoofdstuk dat handelt over de biologicals worden deze aspecten nader beschouwd. Beeldvormende technieken zijn in de huidige geneeskunde niet meer weg te denken. De technologie is zo ver ontwikkeld, dat op betrekkelijk eenvoudige manier, maar meestal wel kostbaar, delen van het lichaam zichtbaar gemaakt kunnen worden die vroeger voor de clinicus verborgen bleven. In een uitvoerig hoofdstuk wordt de ontwikkeling van de ontdekking van röntgenstralen door Wilhelm Conrad Röntgen in 1895 naar echografie en MRI beschreven. Hierbij wordt ook de vraag besproken of er in de huisartspraktijk plaats is voor beeldvormend onderzoek zoals echografie.

8 4 Medisch jaarboek 2011 De Wet Klachtrecht Cliënten Zorgsector (WKCZ) is in 1995 ingevoerd en geldt voor alle instellingen en beroepsbeoefenaren in de zorg. Niet alleen de intramurale gezondheidszorg is verplicht om klachtenfunctionarissen en een klachtencommissie te hebben, deze verplichting geldt evenzo voor verzorgingshuizen en huisartsen, kindercrèches en maatschappelijk werk. Laagdrempeligheid en onafhankelijkheid staan daarbij voorop. Klachtencommissies behandelen geen financiële claims. Hiervoor kan de klager zich tot de civiele rechter wenden. Een andere mogelijkheid is het Regionaal Tuchtcollege voor de Zorg, waaronder klachten vallen over handelen ten opzichte van de patiënt of zijn naasten en handelen in algemeen belang van de individuele gezondheidszorg. Inmiddels heeft de ministerraad besloten om een nieuw Wetsvoorstel Cliëntenrecht Zorg (WCZ, april 2010) ter behandeling door te sturen naar de Tweede Kamer. Dit was niet tot erg grote tevredenheid van het bestuur van de KNMG, dat een zeer kritische reactie op het wetsvoorstel heeft gezonden aan de ministers van VWS en Justitie. In dit hoofdstuk wordt duidelijk gemaakt hoe het zit met de verschillende aspecten van klagen. Het prostaatcarcinoom (PCa) blijft een probleem in de diagnostiek en de behandeling. Deze meest voorkomende maligniteit bij de oudere man geeft veelal geen klachten en wordt nogal eens als een toevalsbevinding opgemerkt. Sedert de introductie van de bepaling van het prostaatspecifiek antigeen (PSA) als indicator voor het bestaan van een PCa, nemen mannen steeds vaker zelf het initiatief tot screening, niet zelden daartoe gekomen door verhalen van vrienden en/of door advertenties in de krant. Het probleem zit in de diagnostiek van PCa, daar deze nog steeds te wensen over laat. De meest gebruikelijke screeningsmethode is thans de bepaling van het PSA. Sedert de invoering hiervan lijkt het aantal lijders aan deze ziekte toegenomen. Maar behoeven al deze kankers een behandeling? Bekend zijn de tumoren die zich jarenlang sluimerend in de prostaat ophouden. Reden waarom de redactie een beschouwing heeft gewijd aan de prostate cancer antigen 3 (PCA3) assay. PCA3 is een nieuw hulpmiddel bij de diagnostiek van PCa en kan tevens een indicatie geven over de ernst van de ziekte. Therapieontrouw, een veel voorkomend verschijnsel, heeft een negatieve invloed op de zorg als resultaat. Toch is het zo, dat voor het welslagen van een behandeling of preventiemaatregel therapietrouw van uitermate groot belang is. Voor veel artsen is dit een ongrijpbaar fenomeen, al zijn apothekers steeds alerter en worden patiënten beter geïnstrueerd dan voorheen. Maar therapieontrouw vormt niet alleen bij medicatie, kort of lang durend, een probleem, maar ook bij leefstijladviezen en preventieve maatregelen. Vergeetachtigheid of onverschilligheid spelen daarbij een rol, maar de oorzaak kan ook een verkeerd inzicht in de eigen ziekte zijn. Wanneer men zich in de problematiek van therapie(on)trouw verdiept, blijkt het een ingewikkelde, taaie materie op te leveren. Juichend werd in het jaar 2000 medegedeeld dat men erin geslaagd was het menselijk genoom in kaart brengen. Het bereiken van deze mijlpaal zou leiden tot een nieuw tijdperk waarin nieuwe wegen voor preventie, diagnostiek en behandeling zouden kunnen worden ingeslagen. Zijn in de afgelopen

9 Woord vooraf 5 tien jaar die hooggestemde verwachtingen ook in vervulling gegaan, of is het zoals James Le Fanu in zijn The Rise & Fall of Modern Medicine zegt: a science, which will keep legions of molecular biologists happy for decades working out, to the last point of decimals, the infinite complexity of genes? Reden genoeg voor de redactie om hieraan een hoofdstuk te wijden. In de NHG-standaard voor de behandeling van hart- en vaatziekten is over hoge bloeddruk het volgende te lezen: De Europese richtlijn hanteert een streefwaarde voor de bloeddruk van 140/90 mmhg en voor diabetespatiënten 130/80 mmhg. Daarbij wordt aangegeven dat er eigenlijk geen optimale bloeddruk voor diabetespatiënten kan worden gedefinieerd. Ook in de multidisciplinaire richtlijn van het CBO uit 2006 betreffende cardiovasculair risicomanagement wordt als acceptabele bovengrens van de systolische bloeddruk een waarde van 140 mmhg aangehouden. Tot nog toe waren de bloeddrukrichtlijnen voor patiënten met diabetes en cardiovasculair lijden vooral gebaseerd op het idee hoe lager hoe beter. De vraag is hoe noodzakelijk het is, zeker in verband met de verlaging van de cognitieve vaardigheden van de oudere patiënt, om te streven naar een lage systolische bloeddruk. De redactie hoopt weer een aantal belangwekkende onderwerpen te hebben aangedragen om de lezer een aantal uren leesplezier te bezorgen. De redactie

10 1 TNF- -blokkade in de dagelijkse praktijk Inleiding van de redactie Met enige regelmaat ziet de huisarts patiënten op zijn spreekuur aan wie de specialist een nieuw geneesmiddel heeft voorgeschreven. Steeds vaker blijkt het dan te gaan om een zogeheten biological. De indicaties voor deze relatief nieuwe groep van medicijnen is groeiende. De antitumornecrosefactor alfa (anti-tnf- ) is zo n biological die effectief is gebleken bij onder andere reumatologische aandoeningen (reumatoïde artritis, arthritis psoriatica, ziekte van Bechterew), gastro-enterologische aandoeningen (colitis ulcerosa en ziekte van Crohn) en binnen de dermatologie (psoriasis). Naast de gunstige effecten van het medicament zijn er (soms ernstige) bijwerkingen die het nodig kunnen maken de behandeling te staken. Soms is er comorbiditeit die een relatieve of absolute contra-indicatie is om dit geneesmiddel voor te schrijven. Met inachtneming van de contra-indicaties en bijwerkingen lijken deze middelen echter een aanwinst te zijn bij een veelal chronisch zieke patiënt. In iedere huisartsenpraktijk zijn nu wel enkele patiënten met bovengenoemde aandoeningen die met anti-tnf worden behandeld. Daarom heeft de redactie een aantal deskundigen uitgenodigd om de volgende vragen te beantwoorden: 1 Wat is een anti-tnf-preparaat? 2 Voor welke indicaties zijn deze middelen gereserveerd? 3 Wat zijn de ervaringen met TNF- -blokkers tot nu toe bij: a reumatologische aandoeningen; b gastro-enterologische aandoeningen; c huidziekten? 4 Welke contra-indicaties zijn er? 5 Welke (klinisch) belangrijke bijwerkingen zijn er? 6 Is griepvaccinatie bij anti-tnf geïndiceerd? 7 Welke ontwikkelingen zijn er in de nabije toekomst te verwachten ten aanzien van anti-tnf-geneesmiddelen?

11 8 Medisch jaarboek 2011 Deze vragen worden beantwoord vanuit reumatologisch en gastro-enterologisch gezichtspunt. Een dermatoloog gaat nader in op de ervaringen met TNF-preparaten bij dermatologische aandoeningen. 1 TNF- -blokkade bij reumatologische aandoeningen A. E. van der Bijl Gebruikte afkortingen Aps = arthritis psoriatica CDC = Center of Disease Control and Prevention DAS = disease activity score DMARD s = disease modifying anti-rheumatic drugs MS = multipele sclerose MTX = methotrexaat NSAID s = non-steroid anti-inflammatory drugs RA = reumatoïde artritis TNF = tumor necrosis factor VAS = visuele analoge schaal Inleiding De afgelopen jaren is de behandeling van inflammatoire reumatologische aandoeningen ingrijpend veranderd. Met de komst van nieuwe, zeer potente middelen is het beter mogelijk om de onderliggende aandoening te onderdrukken. Daarnaast is er steeds meer aandacht voor behandeling in de vroege fase van de aandoening. Zo is de behandeling van RA sterk veranderd. Het voorheen gehanteerde piramideschema, waarbij werd gestart met NSAID s, is nu verlaten. Vroege en intensieve behandeling met antireumatica (de zogeheten DMARD s) is de behandeling anno De DMARD s worden verdeeld in de conventionele antireumatica zoals MTX, sulfasalazine, plaquenil, leflunomide en goudinjecties enerzijds en de nieuwere biologicals zoals anti-tnf (zie onder), anti-cd20 (rituximab), remmers van de costimulatie van T-cellen (abatacept) en anti IL-6 (tocilizumab) anderzijds. Hoewel de beste behandeling van (nieuw gediagnosticeerde) RA nog niet bekend is, lijkt behandeling met initiële combinatietherapie effectiever ten opzichte van monotherapie door snellere klinische respons en minder radiologische schade. [1] De komst van anti-tnf heeft het ook mogelijk gemaakt om andere reumatologische aandoeningen zoals Aps en morbus Bechterew effectiever te behandelen wanneer conventionele medicamenten falen. 1 Wat is een anti-tnf-preparaat? De 17 kda cytokine Tumor Necrosis Factor is een belangrijke mediator voor ontsteking. De naam is afkomstig van het feit dat TNF, indien lokaal toege-

12 1 TNF-α-blokkade in de dagelijkse praktijk 9 diend, tumornecrose induceert. Echter, bij chronische productie kan TNF een tumorpromotor zijn. Inductie van TNF door pathogene stimuli induceert een cascade aan andere inflammatoire eiwitten zoals cytokines en chemokines. Dit leidt tot activatie van cellijnen die betrokken zijn bij ontstekingen. Een negatieve feedback houdt controle op dit proces. In auto-immuunaandoeningen zoals RA is de balans tussen pro- en anti-inflammatoire stimuli verstoord. TNF wordt geproduceerd door macrofagen als respons op cytokines die door geactiveerde CD4+ T-cellen worden geproduceerd. TNF bindt aan targetcellen hetgeen resulteert in een ontsteking door een toename van adhesiemoleculen van het endotheel, toename van ontstekingscellen, vrijkomen van metalloproteïnasen, destructie van extracellulaire matrix en de productie van pro-inflammatoire cytokines. Op dit moment zijn er vijf medicamenten op de markt die de werking van TNF blokkeren: [2] de monoclonale antilichamen infliximab (Remicade ), adalimumab (Humira ), golimumab (Simponi ) evenals het fusie-eiwit etanercept (Enbrel ) en het gehumaniseerd Fab-fragment van een antilichaam tegen TNF (geconjugeerd met PEG) certolizumab pegol (Cimzia ). TNFblokkers worden intraveneus (infliximab) of subcutaan toegediend (overige preparaten). Bij RA en in mindere mate bij Aps wordt anti-tnf meestal gecombineerd met MTX gezien de grotere effectiviteit en/of kleinere kans op bijwerkingen, terwijl bij patiënten met morbus Bechterew de behandeling met anti-tnf niet wordt ondersteund door andere DMARD s. 2 Voor welke indicaties zijn deze middelen gereserveerd? De indicaties voor de verschillende anti-tnf-preparaten kennen uiteraard grote overlap, maar door de specifieke onderlinge verschillen in werking zijn er wel verschillen tussen de preparaten en dus ook in de indicatiestelling. Om een voorbeeld te geven: etanercept bindt alleen het vrije TNF (en niet het gebonden TNF) en is daardoor minder effectief gebleken bij de ziekte van Crohn. Naar aanleiding van effectiviteitdata zijn de volgende indicaties gesteld: [2] infliximab: morbus Crohn, colitis ulcerosa, RA, Aps, morbus Bechterew, psoriasis; adalimumab: morbus Crohn, RA, Aps, morbus Bechterew, psoriasis, polyarticulaire juveniele idiopatische artritis; golimumab: RA, Aps, morbus Bechterew; etanercept: RA, Aps, morbus Bechterew, psoriasis, polyarticulaire juveniele idiopatische artritis; certolizumab pegol: RA. In Nederland moet aan een aantal voorwaarden worden voldaan om in aanmerking te komen voor vergoeding van anti-tnf. Bij RA kan anti-tnf worden voorgeschreven indien er sprake is van een persisterende ziekteactiviteit ondanks falen op ten minste twee conventionele DMARD s waaronder MTX (of een ander DMARD indien er een contra-indicatie is voor MTX). Een patiënt met Aps moeten falen op conventionele DMARD-therapie en bij de

13 10 Medisch jaarboek 2011 ziekte van Bechterew moet de patiënt zijn behandeld met ten minste twee NSAID s in adequate dosering in combinatie met andere conventionele therapie. Naast deze geregistreerde indicaties zijn er in Nederland ook off-label indicaties: onder strikte voorwaarden kan anti-tnf worden overwogen bij aandoeningen zoals uveïtis en sarcoïdose. 3a Wat zijn de ervaringen met anti-tnf tot nu toe bij reumatologische aandoeningen? Anti-TNF bleek zeer effectief bij de behandeling van RA. De ziekteactiviteit bij RA kan worden gemeten aan de hand van de DAS en wordt berekend met behulp van het aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, de bezinking (of CRP) en de door de patiënt aangegeven maat voor de ziekteactiviteit (VAS). Vergelijkende studies hebben aangetoond dat bij de meerderheid van de RApatiënten behandeling met anti-tnf (in combinatie met MTX) resulteerde in een (sneller verkregen) lagere ziekteactiviteit dan behandeling met MTX (monotherapie). [3,4,5] Dit vertaalde zich ook in een sterkere afname van belemmeringen van de activiteiten in het dagelijkse leven. Het gunstige effect werd waargenomen in zowel patiënten die faalden op MTX als patiënten die nog geen behandeling met een DMARD hadden gehad. Zoals gezegd, het effect van de behandeling is het grootste indien anti-tnf wordt gecombineerd met een andere DMARD. In de verrichte studies is dit MTX. Ondanks de potente werking van anti-tnf zijn er patiënten die onvoldoende reageren: tussen de 20 en 30% van de patiënten vertoont geen significante afname van de ziekteactiviteit. [6] Naast de afname van de ziekteactiviteit is de grote winst van behandeling met anti-tnf gelegen in de duidelijke afname van de progressie van de gewrichtsschade. [1] Ook bij de behandeling van Aps heeft anti-tnf een belangrijke rol gekregen. Het aantal gerandomiseerde klinische trials naar de effectiviteit van anti-tnf is beduidend lager dan bij RA. De behandeling van Aps is deels gebaseerd op RA, ondanks de verschillen tussen beide aandoeningen. Een recente meta-analyse heeft aangetoond dat anti-tnf, naast goud, het meest effectieve medicament is met betrekking tot verbetering van de functionaliteit, de kwaliteit van leven, het onderdrukken van symptomen en de vermindering van radiologische gewrichtsschade. [7] Bij patiënten met de ziekte van Bechterew heeft behandeling met anti-tnf het mogelijk gemaakt om de ziekteactiviteit te onderdrukken, wat leidde tot vermindering van de ziekteactiviteit, verbetering van de functionaliteit en toename van de kwaliteit van leven. [8] Helaas lijkt de behandeling met anti-tnf de radiologische schade niet te vertragen. 4 Welke contra-indicaties zijn er? Het gebruik van anti-tnf is (absoluut) gecontra-indiceerd bij een actieve Mycobacterium tuberculosis infectie, latente Mycobacterium tuberculosis infectie (tenzij voorbehandeling met tuberculostatica), (ernstige) actieve chronische infecties, matig of ernstig hartfalen (NYHA III/IV), evenals bij een overge-

14 1 TNF-α-blokkade in de dagelijkse praktijk 11 voeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen. Voor infliximab geldt ook de allergie voor muizeneiwitten als contra-indicatie. Alvorens te starten met anti-tnf moet screening op (latente) tuberculose worden uitgevoerd aan de hand van anamnese, lichamelijk onderzoek, X- thorax en een mantoux. [9] Bij patiënten boven de 65 jaar wordt de mantoux herhaald (two-step PPD). Daarnaast zijn de volgende situaties een (relatieve) contra-indicatie voor het gebruik van anti-tnf: hepatitis B/C-infecties, een maligniteit in de voorgeschiedenis, zwangerschap en/of borstvoeding alsmede een demyeliniserende aandoening (zoals MS) in de voorgeschiedenis. Of anti-tnf perioperatief moet worden gestaakt, is een punt van discussie. Velen adviseren om deze biologicals tijdelijk te staken. 5 Welke (klinisch) belangrijke bijwerkingen zijn er? Belangrijke bijwerkingen zijn de infusiereactie (infliximab) of lokale reactie na subcutane toediening (overige preparaten). Zeldzame serieuze bijwerkingen zijn onder andere neuritis optica, exacerbatie MS, interstitiële longaandoening, lupusachtige ziektebeelden en aplastische anemie. Het gebruik van anti-tnf kan leiden tot een verergering van hartfalen en de mortaliteit bij patiënten met een NYHA III/IV. Het risico op het ontstaan van maligniteiten is controversieel. Door tegenstrijdige onderzoeksgegevens kan hierop (vooralsnog) geen definitief antwoord worden gegeven. Wel lijkt er een toename te zijn van non-melanoma maligne huidtumoren. Speciale aandacht moet bij het gebruik van anti-tnf worden besteed aan het verhoogde risico op (ernstige) infecties. Al in de jaren negentig werd in klinische observaties aangetoond dat het risico op infecties verhoogd was bij het gebruik van conventionele DMARD s. Door de verminderde afweerreactie moeten patiënten die behandeld worden met anti-tnf- worden beschouwd als immuungecompromitteerd. In een meta-analyse werd inderdaad bij het gebruik van anti-tnf bij RA-patiënten een verhoogd risico gevonden voor ernstige infecties. [10] In een observationele (retrospectieve) studie leek dit risico minder eenduidig, hoewel rekening moet worden gehouden met een selectiebias. [11] Over het algemeen moet worden aangenomen dat het risico op zowel (myco)bacteriële als virale infecties (in het bijzonder herpes zoster) verhoogd is. Hierbij gaat het voornamelijk om luchtweg- en huidinfecties. 6 Is griepvaccinatie bij anti-tnf geïndiceerd? Aangenomen wordt dat bij immuungecompromitteerde patiënten een infectie met influenza gepaard kan gaan met een verhoogde kans op complicaties, resulterend in hogere morbiditeit en mortaliteit. Onder andere op deze theoretische gronden wordt door het CDC als ook het Nederlands Huisartsen Genootschap jaarlijkse griepvaccinatie bij elke patiënt met immuunsuppressie geadviseerd. [12] Patiënten die anti-tnf gebruiken, behoren tot deze doel-

15 12 Medisch jaarboek 2011 groep aangezien deze middelen de T-celafhankelijke immuniteit remmen. De kans op een (ernstige) infectie lijkt dan ook verhoogd (zie hiervoor). Echter, het gebruik van dezelfde immunosuppressiva kan de effectiviteit van vaccinatie nadelig beïnvloeden. Over de effectiviteit van het (T-celafhankelijke) influenzavaccin bij patiënten met DMARD-gebruik, in het bijzonder anti-tnf, wordt steeds meer bekend. Na vaccinatie zijn bij patiënten met RA of de ziekte van Crohn die behandeld worden met anti-tnf, de titers verlaagd ten opzichte van patiënten die andere immunosuppressiva gebruikten. [13] Daarentegen is het aantal patiënten met een protectieve titer niet significant verschillend (variërend tussen 80 en 94%). Het aantal patiënten met een beschermende titer na influenzavaccinatie was dus adequaat. Boostervaccinatie had geen toegevoegde waarde in deze patiëntenpopulatie. Opgemerkt moet worden dat klinische studies naar de effectiviteit van influenzavaccinatie (lees: afname van complicaties) ontbreken. Het influenzavaccin bestaat uit een geïnactiveerd virus en kan daarom bij immuunsuppressie worden toegediend. Bijwerkingen van het griepvaccin zijn over het algemeen mild en beperken zich tot hoofdpijn, malaise en een lokale reactie. Opvlamming van de systeemaandoening na vaccinatie lijkt geen grote rol te spelen. Concluderend kan gezegd worden dat, ondanks het ontbreken van harde data over de indicatie en effectiviteit van het influenzavaccin, op theoretische gronden jaarlijkse griepvaccinatie geadviseerd wordt bij immuungecompromitteerde patiënten. De milde bijwerkingen wegen op tegen de risico s van een (bacteriële) complicatie van een influenza-infectie. Overige vaccinaties Onder andere op grond van literatuurgegevens adviseert het CDC ook de (Tcelonafhankelijke) pneumokokkenvaccinatie te verrichten bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva. De Nederlandse aanbeveling is minder uitgesproken: per patiënt dient een afweging gemaakt te worden bij mensen met de volgende diagnoses: ziekte van Hodgkin, non-hodgkinlymfoom, hiv, myeloom en chronische lymfatische leukemie, auto-immuunziekten en immunosuppressieve therapie, nierziekten, alcoholisme, beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie. [14] In een studie naar de (serologische) respons op pneumokokkenvaccinatie bleek in het bijzonder het gebruik van MTX een negatief effect te hebben. Het gebruik van anti-tnf had een additieve negatieve invloed. [15] Echter, zelfs bij de slechtste responders was er een stijging van de titers en dit is dus onvoldoende reden om deze patiëntengroep de pneumokokkenvaccinatie te onthouden. Bij het gebruik van anti-tnf wordt het gebruik van levend verzwakte vaccins ontraden.

16 1 TNF-α-blokkade in de dagelijkse praktijk 13 7 Welke ontwikkelingen zijn er in de nabije toekomst te verwachten ten aanzien van anti-tnf-geneesmiddelen bij reumatologische aandoeningen? Gezien de effectiviteit van anti-tnf is het te verwachten dat deze middelen (zullen) worden getest bij andere inflammatoire aandoeningen. Om enkele voorbeelden te noemen: vasculitis zoals takayasusyndroom, ziekte van Wegener, polyarteriitis nodosa evenals polymyositis en de ziekte van Behçet. Naar verwachting zal de indicatie voor anti-tnf worden uitgebreid en het gebruik van deze groep van biologicals zal dan ook alleen maar toenemen. 2 TNF- -blokkade bij gastro-enterologische aandoeningen D. M. Oude Hergelink M.G.V. M. Russel J. M. Götz Inleiding Inflammatoire darmziekten (Inflammatory Bowel Disease, IBD) is een samenvattende naam voor chronische ontstekingsziekten van de darm. De ziekte van Crohn (ZvC) en colitis ulcerosa (CU) zijn hiervan de meest voorkomende ziekten. Bij de behandeling van IBD zijn drie onderdelen van belang: als eerste algemene leefmaatregelen (bijv. ter verbetering van de voedingstoestand); daarnaast medicatie en ten slotte chirurgie. De afgelopen twintig jaar is veel onderzoek verricht op het gebied van diagnostiek en behandeling van IBD en de studieresultaten hebben geleid tot belangrijke veranderingen in deze strategieën. De medicamenteuze therapie van idiopathische, chronisch inflammatoire darmziekten is complex geworden. De belangrijkste redenen hiervoor zijn de veranderde symptomatologie van IBD, [16] de beperkte effectiviteit van het oudere medicamenteuze arsenaal en de introductie van biologicals, een nieuwe groep medicijnen gericht op manipulatie van biologische signaalsystemen waartoe onder andere toediening van specifieke antistoffen behoort. De therapeutische benadering start met inventarisatie van type, lokalisatie en mate van ziekteactiviteit. Hierna volgt de behandeling met medicatie. Doel van de behandeling is het induceren van remissie wanneer acute ontstekingsverschijnselen optreden (inductietherapie) en vervolgens het handhaven van deze remissie (onderhoudstherapie). Hiertoe worden de volgende middelen toegepast: 1 middelen met 5-aminosalicylzuur als werkzaam bestanddeel (5-ASA); 2 glucocorticoïden; 3 immunosuppressiva; 4 T N F- -blokkerende middelen (biologicals).

17 14 Medisch jaarboek 2011 Middelen met 5-aminosalicylzuur als werkzaam bestanddeel (5-ASA) Tot de eerste groep behoren mesalazine (Asacol, Pentasa, Salofalk ), olsalazine (Dipentum ) en sulfasalazine (Salazopyrine ). Mesalazine ontstaat door bacteriële splitsing in het colon uit olsalazine en sulfasalazine. Het werkingsmechanisme van mesalazine is nog niet volledig opgehelderd; mogelijk wordt lokaal het arachidonzuurmetabolisme beïnvloed, wat onder andere leidt tot remming van de prostaglandinen- en leukotriënensynthese. Daarnaast remt mesalazine de werking van toxische zuurstofradicalen. Glucocorticoïden De gebruikte glucocorticoïden zijn beclometason, betamethason, budesonide, hydrocortison, predniso(lo)n en tixocortol. Zij remmen in hoge dosering ontstekingsreacties van verschillende oorsprong en onderdrukken voornamelijk cellulaire immuniteitsreacties. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen systemisch werkende en lokaal werkende corticoïden. Immunosuppressiva De gebruikte immunosuppressiva hebben verschillende aangrijpingspunten. Purineanaloga als azathioprine (Imuran ), mercaptopurine (Puri-Nethol ) en tioguanine (Lanvis ) oefenen hun cytotoxische werking uit als purineantagonisten. Azathioprine wordt omgezet in 6-mercaptopurine, wat op zijn beurt intracellulair weer wordt omgezet in onder andere het actieve thio-iosinezuur. De werkzame metabolieten verhinderen de RNA- en DNA-synthese en voorkomen de proliferatie van cytotoxische T-cellen. Methotrexaat (MTX) is een foliumzuurantagonist. Het verhindert de reductie van dihydrofoliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur, een essentiële stap bij de synthese van nucleïnezuren en bij celdeling. Ciclosporine (Neoral ) is een cyclisch polypeptide met een krachtig immunosuppressief effect. Het remt specifiek en reversibel de proliferatie van T- lymfocyten, tevens verhindert het de cytokinenproductie en -vrijmaking uit geactiveerde T-cellen. TNF- -blokkerende middelen (biologicals) 1 Wat is een anti-tnf-preparaat? Tumornecrosefactor alfa (TNF- ) is een belangrijk cytokine in de pathogenese van inflammatoire aandoeningen. Infliximab (Remicade ) en adalimumab (Humira ) zijn monoklonale antilichamen gericht tegen TNF-. Het zijn beide chimerische IgG 1 monoklonale antilichamen, die aan zowel de oplosbare als de transmembrane vorm van TNF- binden, waardoor de apoptose van TNF- -positieve T-cellen geïnduceerd wordt en het ontstekingsproces geremd.

18 1 TNF-α-blokkade in de dagelijkse praktijk 15 Deze middelen worden ook wel biologicals genoemd omdat ze gemaakt worden via biotechnologische processen door levende cellen in kweekbassins (bijvoorbeeld afkomstig uit muizen). Infliximab wordt door middel van infusie 1 maal per 6 tot 8 weken toegediend, adalimumab 1 maal per 2 weken als subcutane injectie. Mono- of combinatietherapie? De laatste jaren is er veel discussie over het gebruik van monotherapie met TNF- -blokkers ten opzichte van combinatietherapie van biologicals met immunosuppressiva. Combinatietherapie zou synergetische immunosuppressieve effecten kunnen hebben die bijdragen aan de effectiviteit, maar daarnaast zou het ook een verhoogde toxiciteit op lange termijn kunnen geven. In onderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis, waarbij de combinatie van methotrexaat of azathioprine/mercaptopurine in combinatie met TNF- -blokkers werd onderzocht, is het therapeutisch synergisme aangetoond. [17,18] Bij IBD was dit tot voor kort nooit bewezen. Aan de andere kant, biologicals geregistreerd voor de behandeling van IBD zoals TNF- - blokkers, bestaan deels uit eiwitten die de potentie hebben immunogeen te zijn. Recent is een cohortstudie gedaan in de Mayo Clinic die laat zien dat een combinatie van immunosuppressiva en TNF- -blokkers geassocieerd is met een hoger risico op opportunistische infecties. [19] Daarnaast is er nog onduidelijkheid over het risico van verhoogde toxiciteit op de lange termijn bij combinatiebehandeling. [20] Zeer recent is de SONIC-trial gepubliceerd waarbij na analyse van de eerste 26 weken bleek dat de combinatie infliximab en azathioprine het meest effectief was voor het bereiken van steroïdenvrije remissie en complete mucosale genezing, op de tweede plaats kwam monotherapie met infliximab en monotherapie met azathioprine bleek het minst effectief te zijn. [21] 3b Wat zijn de ervaringen met TNF- -blokkers tot nu toe bij gastro-enterologische aandoeningen? Bij colitis ulcerosapatiënten met een debuut/exacerbatie met lichte tot milde acute ontstekingsverschijnselen en tijdens remissie, kan over het algemeen worden volstaan met een geneesmiddel dat mesalazine (5-ASA) in het maagdarmkanaal afgeeft. [22] De keuze van het preparaat hangt af van de lokalisatie van de ontsteking en van het afgiftepatroon van het middel. Als onderhoudsbehandeling kan mesalazine de recidieven bij colitis ulcerosa beperken. [23] Bij een milde tot matig ernstige ziekte van Crohn gelokaliseerd in het terminale ileum of proximale colon wordt bij voorkeur gestart met budesonidepreparaten. Mesalazine is hier weinig effectief gebleken. [24] Bij ernstige ontstekingsverschijnselen is een corticosteroïd geïndiceerd als inductietherapie. Bij corticosteroïdafhankelijkheid of een exacerbatie na staken van corticosteroïden zijn immunosuppressiva effectief gebleken als

19 16 Medisch jaarboek 2011 inductietherapie bij de ziekte van Crohn [25] en vooral als onderhoudstherapie. [26] Ook bij recidiverende colitis ulcerosa onvoldoende reagerend op mesalazine is er plaats voor aanvullende behandeling met het immunosuppressivum azathioprine. In fliximab Bij circa 50% van de volwassen patiënten met een ernstige, actieve ziekte van Crohn met onvoldoende respons, intolerantie of een contra-indicatie voor de maximale inzet van mesalazine, corticosteroïden en immunosuppressiva, is infliximab werkzaam gebleken in het bereiken en handhaven van remissie. Ook bestaat er een indicatie voor infliximab bij behandeling van fistels bij een actieve ziekte van Crohn bij volwassenen die onvoldoende respons hebben op een volledige en adequate kuur met conventionele therapie (antibiotica, drainage en immunosuppressiva). Infliximab is in ongeveer 36% van de patiënten effectief in het sluiten van enterocutane fistels. [27] Bij de behandeling van matige tot ernstige colitis ulcerosa bij volwassenen met onvoldoende reactie op, contra-indicatie voor of intolerantie voor conventionele therapie (corticosteroïden, azathioprine of 6-mercaptopurine), is eveneens plaats voor infliximab. Meestal wordt het gebruik van infliximab gereserveerd voor therapieresistente ziekte of bij verwachting van een ernstig ziektebeloop. Het effect van chronisch gebruik (> 44 weken) is nog niet voldoende onderzocht. Bij eventuele langdurige onderbreking van de behandeling met infliximab wordt hervatting ontraden in verband met het risico van uitgestelde overgevoeligheidsreacties. Adalimumab Evenals bij infliximab wordt adalimumab over het algemeen bewaard voor therapieresistente ziekte of verwachting op een ernstig ziektebeloop. Het effect van adalimumabgebruik langer dan 56 weken is nog niet bekend. Binnen de behandeling van colitis ulcerosa is adalimumab vooralsnog nog niet geregistreerd. Bij een deel van de patiënten met de ziekte van Crohn die onvoldoende responderen op maximale therapie met thans beschikbare middelen (5- ASA-preparaten, corticosteroïden en immunosuppressiva), is adalimumab werkzaam gebleken in het bereiken en handhaven van remissie. Voor inductiebehandeling wordt aangeraden adalimumab in combinatie met corticosteroïden te geven, tenzij er een contra-indicatie voor corticosteroïdgebruik is. Een remissie-inductie van adalimumab is ook beschreven bij 21% van de patiënten met in het verleden een positief effect op infliximab die vervolgens intolerantie of afgenomen effectiviteit hadden.

20 1 TNF-α-blokkade in de dagelijkse praktijk 17 Kinderen Infliximab is geïndiceerd bij kinderen van 6 tot 17 jaar met een ernstige actieve ziekte van Crohn en onvoldoende respons op, intolerantie voor of contra-indicatie voor behandeling met een volledige en adequate kuur met een corticosteroïd en/of immunosuppressivum en primaire voedingstherapie. Een multicenter trial met 112 kinderen liet zien dat 88% reageerde op een tienweekse behandeling met infliximab, 59% bereikte klinische remissie. [28] Adalimumab is niet geregistreerd voor behandeling van IBD bij kinderen. Behandelingsstrategie: step-up versus top-down De gebruikelijke therapeutische strategie in Nederland wordt de step-up benadering genoemd, waarbij wordt gestart met middelen die een beperkte systemische invloed hebben, bij voorkeur lokaal werken en met een mild bijwerkingenpatroon. Bij falen van de initiële therapie wordt een volgende medicamenteuze groep gekozen. Deze therapeutische aanpak is echter nooit wetenschappelijk onderzocht. Recent zijn er studies gedaan naar een nieuwe benadering, die top-down wordt genoemd, [29,30] waarbij men een agressievere behandeling start met daarna afbouwen naar minder agressieve middelen ter onderhoud. De conclusies van deze artikelen beschrijven de noodzaak tot verder onderzoek voordat er een definitieve verandering in strategie kan plaatsvinden. Vooralsnog zijn er onvoldoende argumenten om deze strategie als standaard te hanteren. Mogelijk is er plaats voor deze strategie bij een patiënt met een verwacht ernstiger verloop van de ziekte dan wel een fistulerende ziekte van Crohn. 4 Welke contra-indicaties zijn er? Omdat TNF- -blokkers de normale immuunrespons onderdrukken en op deze manier de afweer verlagen, is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven ervan. Vooral het opleven van eerder doorgemaakte infecties is een risico. Vooraf wordt gescreend op tuberculose, omdat gevaar bestaat voor reactivering van ingekapselde tuberkelbacillen bij patiënten die tbc hebben doorgemaakt maar hiervoor niet of onvoldoende medicamenteus behandeld zijn. Een thoraxfoto en tuberculinehuidtest (mantoux) zijn de aangewezen screenende onderzoeken. Bij latente tbc dient voorafgaand aan TNF- -blok- kertherapie profylactisch antituberculosetherapie te worden gestart. Dit dient ook te worden overwogen bij risicofactoren op het ontwikkelen van tuberculose of wanneer adequate eerdere behandeling van een tuberculoseinfectie niet kon worden bevestigd. Ook wordt screening op hepatitis B en C geadviseerd, die in latente vorm in het lichaam aanwezig kunnen blijven. Bij positieve serologie dient men tijdens de behandeling de symptomen van actieve hepatitis zorgvuldig te

21 18 Medisch jaarboek 2011 monitoren en/of bij reactivering van hepatitis dient de behandeling met TNF- -blokkers te worden gestaakt. Verdenking op of een bewezen infectie (zoals een abces, sepsis of een opportunistische infectie) is een contra-indicatie voor TNF- -blokkerge- bruik. Hieronder vallen ook lokale en chronische infecties. Verder is het gebruik van TNF- -blokkers gecontra-indiceerd bij patiënten met matig tot ernstig hartfalen (NYHA III/IV), demyeliniserende ziekte (multiple sclerose) en overgevoeligheid voor muizen- of hamsterproteïne. Het wordt sterk afgeraden om tijdens TNF- -blokkergebruik een vaccinatie met levend verzwakt vaccin te geven. Er is geen enkel bezwaar tegen vaccinatie met dood vaccin. Voorzichtigheid is geboden bij COPD en zware rokers, en bij chirurgische ingrepen dient de lange halfwaardetijd in ogenschouw te worden genomen. Langdurige behandeling met TNF- -blokkers kan het risico op het ontstaan van neoplasmata vergroten. Op grond van de TNF- -blokkerende werking zou toediening van TNF- - blokkers tijdens de zwangerschap de normale immuunreactie van het kind kunnen aantasten. De klinische ervaring met TNF- -blokkers is te beperkt om mogelijk teratogeen risico definitief uit te sluiten. Voor adalimumab is er tot dusver bij dieren geen schadelijk effect bij de foetus aangetoond. Infliximab-antistoffen worden aangetroffen in pasgeborenen, waarschijnlijk door overdracht door de placenta in het derde trimester. [31] In meerdere prospectieve registratiestudies is echter geen significant verschil aangetoond in het optreden van miskramen of neonatale complicaties bij gebruik van infliximab in de zwangerschap. [32,33] Het Farmacotherapeutisch kompas raadt op dit moment nog aan dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd adequate anticonceptie dienen te gebruiken tot ten minste zes maanden na de laatste behandeling. In de praktijk gebeurt dit echter vaak niet. Over eventuele overgang in de moedermelk zijn geen goede wetenschappelijke gegevens bekend. Wel is bekend dat humane immunoglobulinen normaliter worden uitgescheiden in de moedermelk. Aangeraden wordt om geen borstvoeding te geven tot vijf maanden na de laatste behandeling. 5 Welke (klinisch) belangrijke bijwerkingen zijn er? Het onderdrukken van het immuunsysteem heeft ook een keerzijde. De gevoeligheid voor infecties neemt toe; vooral luchtweg-, urineweg- en wondinfecties. Infecties en sepsis zijn dan ook de voornaamste oorzaken van mortaliteit geassocieerd met TNF- -blokkertherapie voor IBD. Vooral de opvlamming van latente tuberculose (tbc) is bekend, gebruik van TNF- -blokkers geeft een zes keer verhoogd risico op actieve tbc. [34] Een andere belangrijke bijwerking is het optreden van immunogeniciteit : de vorming van antilichamen tegen de monoklonale antigenen tegen TNF-. Deze antilichamen zijn niet altijd in het serum detecteerbaar en kunnen leiden tot ernstige overgevoeligheidsreacties. In een studie uitgevoerd in Leuven bleek bij 61% van met infliximab behandelde patiënten antilichamen

22 1 TNF-α-blokkade in de dagelijkse praktijk 19 in het serum detecteerbaar, daarnaast gaat gebruik van immunosuppressiva de vorming van anti-infliximab antilichamen tegen. [35] Ook zijn de serumtiters van infliximab hoger bij patiënten die gelijktijdig immunosuppressiva gebruiken. [36,37] Dit fenomeen wordt bij adalimumab veel minder gezien. Een andere studie verricht in Leuven liet zien dat bij 9,2% van de patiënten behandeld met adalimumab antilichamen voorkomen in het serum. [38] Antilichamen tegen TNF- -blokkers kunnen oorzaak zijn van uitgestelde overgevoeligheidsreacties bij herbehandeling met biologicals. Omdat een TNF- -blokker cellysis induceert, wat samengaat met massief vrijkomen van celdebris, kan gebruik leiden tot vorming van antilichamen tegen nucleaire factoren en DNA, waardoor auto-immuniteit getriggerd wordt. Vermeire et al. bestudeerden 125 patiënten met de ziekte van Crohn die behandeld werden met infliximab: meer dan 75% van deze patiënten was antinucleair antilichaam (ANA) positief na drie infusies. [39] Wanneer zich tijdens infliximabbehandeling een lupusachtig syndroom ontwikkelt en antilichamen tegen dubbelstreng DNA worden gevonden, dient de behandeling te worden gestaakt. Overgevoeligheidsreacties als pijn, erytheem, jeuk op de plaats van injectie en zelfs anafylactische shock zijn beschreven. Daarnaast bestaat er een cytokinereleasereactie die typisch binnen het eerste uur na injectie voor kan komen. Dit fenomeen is gerelateerd aan de vrijlating van cytokinen uit geactiveerde en apoptotische cellen in de bloedcirculatie. Dergelijke infusie-effecten kunnen doorgaans worden voorkomen door de infusiesnelheid te verlagen of tijdelijk te onderbreken. Daarnaast treden deze effecten minder vaak op bij patiënten die voor infusie behandeld worden met bijvoorbeeld antihistaminica, hydrocortison en/of paracetamol. Tot nu toe is er geen statistisch significant bewijs gevonden voor een verhoogde associatie tussen maligniteiten en TNF- -blokkers, maar het is wel bekend dat TNF- een rol speelt in apoptose en in de preklinische suppressie van de ontwikkeling van een maligniteit. Vooral rapportage over een mogelijk verhoogd risico op het ontwikkelen van een zeer zeldzame vorm van non-hodgkinlymfoom, het hepatosplenisch T-cellymfoom, deed veel stof opwaaien. [40] Het verhoogde risico op de ontwikkeling van lymfomen bij immunosuppressiegebruik is al eerder beschreven: [41,42] alle TNF- -blokkergebruikers met hepatosplenisch T-cellymfoom gebruikten tegelijkertijd immunosuppressie. D Haens concludeerde in een beschrijving van drie artikelen met betrekking tot een verhoogde kans op maligniteit bij gebruik van TNF- -blokkers [40,43,44] dat een verhoogde incidentie van lymfomen bij TNF- -blokkergebruik een bestaand fenomeen is dat serieus dient te worden genomen. [20] Verder onderzoek hiernaar zal mogelijk tot nieuwe inzichten en adviezen kunnen leiden. 6 Is griepvaccinatie bij anti-tnf geïndiceerd? Voor immuungecompromitteerde patiënten is jaarlijks influenzavaccinatie geïndiceerd. Het vermindert niet alleen de kans op het krijgen van griep,

23 20 Medisch jaarboek 2011 maar ook de kans op het krijgen van een bacteriële complicatie van de griep. Data over verhoogde morbiditeit en mortaliteit door influenza bij patiënten die behandeld worden met TNF- -blokkers zijn niet bekend, maar toch wordt over het algemeen aanbevolen deze patiënten jaarlijks te vaccineren. In het verleden bestonden er vraagtekens over de respons op influenzavaccinatie bij patiënten behandeld met TNF- -blokkers. Uit onderzoek blijkt dat de antilichaamrespons op influenzavaccinatie in patiënten die behandeld worden met TNF- -blokkers maar minimaal afgenomen is. Het gedeelte van de patiënten dat een beschermende titer bereikt, is niet significant verminderd door TNF- -blokkergebruik. Zoals eerder vermeld wordt het sterk afgeraden om tijdens TNF- -blokker- gebruik een vaccinatie met levend verzwakt vaccin te geven. Er is geen enkel [45] bezwaar tegen vaccinatie met dood vaccin. 7 Welke ontwikkelingen zijn er in de nabije toekomst te verwachten ten aanzien van anti-tnf-geneesmiddelen bij gastro-enterologische aandoeningen? Biologicals zijn een zeer welkome aanvulling op het therapeutische arsenaal bij de behandeling van inflammatoire darmziekte, maar dienen met voorzorg (screening op tuberculose en eventueel virale hepatitis en vaccinaties) en voorzichtigheid (allergische reacties, infectieuze complicaties en maligniteitsrisico) te worden voorgeschreven en toegediend. De bestaande biologicals geven maar in 40% van de gevallen volledige remissie. Er wordt dan ook uitgekeken naar de resultaten van lopende onderzoeken naar de ontwikkeling van nieuwe biologicals. Op welke termijn hiervan resultaten te verwachten zijn, is onduidelijk. 3 TNF- -blokkade bij huidziekten D.N. H. Enomoto Plaque psoriasis Psoriasis is een chronische, inflammatoire huidaandoening en komt voor bij 2-3% van de bevolking. Het klinisch beeld van plaque psoriasis is rode, schilferende plekken aan de strekzijde van de ledematen, lumbosacraal en hoofdhuid. De pathogenese is nog niet geheel opgehelderd, maar bekend is dat zowel genetische als omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen. Volgens de huidige inzichten is psoriasis een T-celgemedieerde auto-immuunziekte en het gevolg van een disregulatie van inflammatoire cellen. De pro-inflammatoire cytokine tumornecrosefactor- (TNF- ) speelt een belangrijke rol in de immunopathogenese van psoriasis. Het blokkeren of wegvangen van TNF- leidt tot klinische verbetering van de psoriasishuidafwijkingen.

24 1 TNF-α-blokkade in de dagelijkse praktijk 21 Het overgrote deel van de patiënten met psoriasis kan goed behandeld worden met topicale therapie, foto(chemo)therapie, methotrexaat, ciclosporine, fumaarzuur of neotigason. Een deel van deze patiënten reageert echter onvoldoende op of heeft last van bijwerkingen van deze middelen. 2 Voor welke indicaties zijn deze middelen gereserveerd? Patiënten met matig tot ernstige plaque psoriasis die niet of onvoldoende reageren op conventionele behandelingen of die last hebben van bijwerkingen van deze middelen (foto(chemo)therapie, methotrexaat en ciclosporine) [46,47] kunnen behandeld worden met biologicals (TNF- -blokkers). Een matige tot ernstige plaque psoriasis wordt uitgedrukt in de Psoriasis Area and Severity Index - (PASI) score. PASI is een maat voor de ernst en uitgebreidheid van deze huidziekte en is een internationaal geaccepteerd scoresysteem om de activiteit van psoriasis te beschrijven. Een PASI-score van 10 of meer is een maat voor matige tot ernstige psoriasis. Daarnaast kan een meetinstrument voor verlies van kwaliteit van leven (Skindex-29) toegepast worden als indicatie voor behandeling bij een PASI kleiner dan 10. Therapie met een biological is geïndiceerd bij patiënten met: PASI 10 of groter, of PASI 8 of groter en Skindex-29 groter dan 35 en onvoldoende reactie op, contra-indicaties en/of intolerantie voor UVB of PUVA en methotrexaat en ciclosporine. 3c Wat zijn de ervaringen met anti-tnf tot nu toe bij huidziekten? Wereldwijd worden de biologicals in de dermatologie ruim tien jaar toegepast. In Nederland zijn de TNF- -blokkers: infliximab (Remicade ), etanercept (Enbrel ) en adalimumab (Humira ) geregistreerd voor behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis. [46,48,49] Deze middelen mogen pas gestart worden indien aan een aantal voorwaarden voldaan wordt (zie indicatie). De effectiviteit van een behandeling bij patiënten met psoriasis wordt uitgedrukt in partiële remissie (75% reductie van de huidafwijkingen). Deze partiële remissie wordt afgemeten aan de PASI-score. Infliximab, een chimeer murien-humane monoklonale antistof, wordt intraveneus in 5 of 10 mg/kg op week 0, 2 en 6 toegediend. Een verbetering/reductie van ten minste 75% (PASI 75-verbetering) wordt behaald door 80% van de patiënten na meting op 10 weken. Op week 50 heeft nog 61% van de patiënten een PASI 75-verbetering (mits behandeld met 5 mg/kg elke 8 weken). Etanercept, een fusie-eiwit van de oplosbare TNF-receptor en een immunoglobuline, wordt 2 keer per week subcutaan toegediend in doses van 25 of 50 mg. Een verbetering van ten minste 75% (PASI 75-verbetering) wordt behaald door 34% respectievelijk 59% van de patiënten op week 12. Op week 24 werd een PASI 75-verbetering van 44% (dosis 25 mg) en 59% (dosis 50 mg) gemeten. Etanercept is eveneens geregistreerd voor de behandeling van kinderen met plaque psoriasis.