Apotheek Haagse Ziekenhuizen. SPC Voorraadproducten. Warfarine natrium 10 mg = 2 ml (ZI )

Transcriptie

1 1. Naam van het geneesmiddel Warfarine natrium 10 mg = 2 ml 2. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Elke ampul van 2 ml bevat 10 mg warfarine natrium. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek Farmaceutische vorm Steriele injectievloeistof 4. Klinische gegevens 4.1 Therapeutische indicaties Profylaxe en therapie van trombo-embolische processen; warfarine behoort tot de cumarine derivaten 4.2 Dosering en wijze van toediening Intraveneus: volwassenen veelal 2-5 mg in 1 dosis gedurende de eerste 3 dagen; onderhoudsdosering op geleide van de protrombinetijd, gewoonlijk 2-10 mg per dag in 1 dosis. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid, hemofilie, hemorragische diathese, bloedbeeldafwijking, ernstige actieve bloeding (postoperatief, traumatisch, gastro-intestinaal, urogenitaal, intra-oculair), bestaande of recente subarachnoïdale of intracraniale bloeding, aneurysma, ulcera in het maagdarmkanaal, bloedende tumoren, holtevorming in de longen en afwijkingen in de schedelholte, recente hersen-, ruggenmerg- of ophthalmologische chirurgie, maligne of ongecontroleerde ernstige hypertensie, ernstige leverfunctiestoornis, bacteriële endocarditis, fundusafwijkingen bij diabetes mellitus en hypertensie (in verband met verhoogd risico op corpus-vitreum-bloeding), verhoogde fibrinolytische activiteit, bijvoorbeeld na operatie aan de longen of prostaat en combinatie met bepaalde NSAID's en hoge doses salicylaten (zie de rubriek Interacties). Voorzichtigheid is geboden bij het starten met cumarinederivaten bij deficiëntie van de stollingsremmende eiwitten proteïne C of proteïne S, bij ulcera in het maagdarmkanaal in de anamnese en bij aandoeningen die het effect van cumarinederivaten beïnvloeden, zoals hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie, verandering van de leverfunctie, cachexie, anorexie of koorts. Bij intra-arteriële puncties en andere invasieve ingrepen is voorzichtigheid geboden vanwege het bloedingsrisico. Heelkundige en tandheelkundige ingrepen kunnen worden uitgevoerd bij INR Grote ingrepen en ingrepen waarbij geen chirurgische hemostase mogelijk is, kunnen in het algemeen worden uitgevoerd bij 1 / 5

2 een INR lager dan 2.0. Kleine ingrepen waarbij chirurgische hemostase mogelijk is, kunnen in het algemeen worden uitgevoerd bij een INR van ong Bij tandheelkundige ingrepen van niet al te grote omvang kan, behalve lokale maatregelen, worden gespoeld met tranexaminezuur. Een cumarinederivaat dient te worden gestaakt (en vervangen door andere antitrombotische therapie) voor het uitvoeren van een neuraxisblokkade vanwege een verhoogd risico op een neuraxiaal hematoom; een alternatief is toedienen van fytomenadion of stollingsfactoren tot een INR lager dan 1.8. Een cumarinederivaat moet worden gestaakt enkele dagen vóór coronaire 'bypass grafting' operaties (CABG); bij een hoog risico op trombo-embolie (kunstklep, atriumfibrilleren) wordt heparine gegeven zodra de INR lager dan 2 is. Na een CABG wordt het cumarinederivaat opnieuw gestart in combinatie met acetylsalicylzuur. 4.4 Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Intramusculaire injecties moeten worden vermeden vanwege het risico op het ontstaan van ernstige spierhematomen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen Afname cumarinederivaten: de werking neemt af door enzyminductie ((fos)aprepitant, bosentan, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, griseofulvine, hypericum, nevirapine, primidon, rifabutine, rifampicine, ritonavir). Bovendien kan de werking van fenytoïne worden versterkt door cumarinederivaten. Pas op bij staken van de enzyminducerende stof: er treedt dan een toename van het antistollingseffect op. Bij kortdurend gebruik van rifampicine bij meningitisprofylaxe is geen actie nodig. De werking neemt ook af door azathioprine en metformine. De werking van cumarinederivaten wordt in een aantal uren geantagoneerd door vitamine K (vitamine K1 en K2); omgekeerd kunnen cumarinederivaten de werking van vitamine K antagoneren. Met vitamine K wordt vooral fytomenadion (vitamine K1) bedoeld, maar ook menaquinon 7 (vitamine K2). Enkelvoudige producten met fytomenadion worden bewust als antidotum toegepast bij overdosering met een cumarinederivaat. Er zijn echter ook producten in de vrije verkoop die, behalve fytomenadion, nog andere vitamines en mineralen bevatten; bij deze producten is voorzichtigheid geboden. Hetzelfde geldt voor enterale voeding met fytomenadion. Tijdens het instellen op een thionamide (thyreostatica) kan de behoefte aan cumarinederivaten toenemen doordat de schildklierfunctie weer normaal wordt. Toename cumarinederivaten: de werking wordt versterkt door allopurinol, amiodaron, anabole steroïden, androgenen, azolen (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol (gecontraïndiceerd), voriconazol), benzbromaron, cefamandol, cimetidine (geldt niet voor fenprocoumon, dit wordt niet in de lever omgezet), co-trimoxazol (gecontraïndiceerd), danazol, disopyramide, disulfiram, efavirenz (geldt niet voor warfarine), erlotinib, etravirine, fibraten, gefitinib, glucagon (alleen van belang bij doses vanaf 25 mg glucagon per dag gedurende 2 of meer dagen), isoniazide, kinidine, leflunomide, metronidazol, (es)omeprazol, propafenon, 2 / 5

3 HIV-proteaseremmers (behalve ritonavir), rosuvastatine, sorafenib, tamoxifen en (instelling op) thyreomimetica. De werking kan ook worden versterkt door SSRI's; bij gebruik van een SSRI kan de bloedingsneiging toenemen. NSAID's en salicylaten in antitrombotische dosering (preparaten met max. 100 mg per doseereenheid) versterken de werking van cumarinederivaten door farmacodynamische interactie. Ze hebben meestal geen invloed op de farmacokinetiek of het directe effect van de cumarinederivaten op de stollingsfactoren. Daarom kan de trombosedienst niet altijd 'bijsturen' door bijvoorbeeld de cumarinedosering aan te passen. Bij NSAID-gebruik tot 1 week is dit weinig relevant. Door remming van de trombocytenaggregatie en hun ulcerogeen effect blijft de combinatie echter riskant. Analgetische doseringen salicylaten (preparaten met meer dan 100 mg per doseereenheid) kunnen een verlenging van de protrombinetijd geven, zodat gelijktijdig gebruik hiervan is gecontraïndiceerd; ook combinatie met fenylbutazon of piroxicam is gecontraïndiceerd. Het effect kan indirect worden versterkt door antibiotica, waarschijnlijk door een verhoogde afbraak van stollingsfactoren gedurende de koortsperiode. Overig effect: cytostatische oncolytica (behalve bepaalde tyrosinekinaseremmers en de monoklonale antilichamen) beïnvloeden de werking. Voor de meeste cytostatische oncolytica is toename van de werking van het cumarinederivaat gemeld, voor mercaptopurine en mitotaan is afname van de werking gemeld. Behalve enzymremming spelen ook andere factoren een rol, zoals de ziekte kanker zelf, leverinsufficiëntie door metastasen en chemotherapie gerelateerde factoren, zoals braken. Niet relevant: het metabolisme van warfarine kan worden geremd door medroxyprogesteron en megestrol. Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met abirateron, anastrozol, bicalutamide, exemestaan, flutamide, letrozol, nilutamide, monoklonale antilichamen (bij kanker) of tyrosinekinaseremmers (behalve erlotinib, gefitinib en sorafenib). Niet beoordeeld: de werking kan worden versterkt door alcohol in grote hoeveelheden, chloralhydraat, kinine en thrombolytica. De werking kan zowel worden versterkt als verzwakt door corticosteroïden en orale anticonceptiva. 4.6 Gebruik bij zwangerschap en borstvoeding Zwangerschapscategorie: D (Australië). Gaat niet over in de moedermelk. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken Niet van toepassing. 3 / 5

4 4.8 Bijwerkingen Afgezien van bloedingen zijn er vrijwel geen bijwerkingen. De meeste bloedingen zijn klinisch niet relevant, zoals kleine hematomen, kortdurende neusbloedingen en geringe hematurie. Bij recidiverende bloedingen kan een stollingsafwijking een rol spelen. Intracraniale bloedingen zijn riskant; een risicofactor hiervoor is onvoldoende behandelde hypertensie. Huidnecrose komt voor als complicatie in de beginfase van de behandeling; de incidentie is minder dan 1% en treedt vooral op bij patiënten met deficiëntie van de stollingsremmende factoren proteïne C of proteïne S. In het begin van de behandeling is er tijdelijk een verstoord evenwicht tussen stollingsremmende factoren en stollingsfactoren, waardoor het risico op paradoxale trombose in huidvaatjes toeneemt. Zelden allergische reacties, reversibele alopecia, urticaria, vasculitis, (doorgaans reversibel) hepatitis, verlies van eetlust en maagdarmstoornissen. Verder gemeld bij langdurig gebruik osteopenie en osteoporose (fenprocoumon) of verminderde botmineraaldichtheid (acenocoumarol). 4.9 Overdosering Bij geringe overdosering en klinisch onbetekenende bloeding kan worden volstaan met tijdelijke dosisverlaging. Afhankelijk van de ernst en de aard van de bloeding wordt toediening van het cumarinederivaat tijdelijk of definitief gestaakt en wordt fytomenadion en zo nodig protrombine complex of gepoold plasma toegediend. Na intraveneuze toediening van fytomenadion duurt het ong. 3 uur voordat de werking intreedt, omdat in de lever stollingsfactoren moeten worden gesynthetiseerd; de werking is maximaal na 1-2 dagen. Als een direct effect is gewenst, kunnen stollingsfactoren worden toegediend in de vorm van protrombine complex of 'fresh frozen' plasma. Bij inname van zogenaamde 'superwarfarinen' (rodenticiden) kan langdurige (wekenlange) toediening van fytomenadion nodig zijn. Zie verder fytomenadion, Haemostatica, Vitamine K-groep of Vitamines, Vitamine K-groep, of protrombine complex, Haemostatica, Bloedstollingsfactoren, of gepoold plasma, Bloed- en plasmaproducten, Bloed en Plasmamiddelen. Zie verder Toxicologie behandelinformatie Cumarinederivaten op 5. Farmacologische eigenschappen 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Cumarinederivaten zijn antagonisten van vitamine K. Ze remmen indirect het stollingsproces. Na starten van de behandeling duurt het 2-3 dagen voordat het gewenste antistollingsniveau is bereikt. Ze worden ook wel vitamine K-antagonisten (VKA) genoemd. Onder deze groep vallen acenocoumarol, fenprocoumon en warfarine.. 4 / 5

5 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na starten van een cumarinederivaat duurt het een aantal dagen voordat het gewenste antistollingsniveau wordt bereikt. Bij warfarine is de werking maximaal na uur. Na staken duurt het enige tijd voordat de stollingsfactoren weer zijn aangemaakt in de lever. Bij warfarine is dit ong. 4-5 dagen na staken. Een polymorfisme voor vitamine K 2,3-epoxide complex, subunit 1 (VKORC1) kan leiden tot een verhoogde gevoeligheid voor cumarinederivaten. VKORC1 regenereert gereduceerd vitamine K tot de actieve geoxideerde vorm. Cumarines remmen de enzymactiviteit van VKORC1. Mutaties in het VKORC1- gen ('C' is het normale allel, 'T' is het gemuteerde allel) kunnen leiden tot een verminderde productie van het VKORC1-eiwit. Hierdoor zijn lagere doses cumarines nodig voor remming van dit eiwit. 1. Literatuur onderdelen 4 en 5: Informatorium Medicamentorum geraadpleegd op 11 juni Farmaceutische gegevens 6.1 Lijst van hulpstoffen Alcohol 96%, propyleenglycol, zoutzuur, water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Warfarine natrium 10 mg = 2 ml mag niet tegelijk toedienen met andere geneesmiddelen toegediend worden. 6.3 Houdbaarheid Warfarine natrium 10 mg = 2 ml is 3 jaar houdbaar bij kamertemperatuur (beneden 25 C). 6.4 Speciale voorzorgen bij opslag Buiten invloed van licht, niet in de koelkast of vriezer bewaren 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Ampul, glas type I 7. Fabrikant Apotheek Haagse Ziekenhuizen Escamplaan EX Den Haag 8. Datum van herziening van de tekst 12 juni / 5