door een netwerk van peilziekenhuizen

Transcriptie

1 Surveillance van ernstige griepgevallen door een netwerk van peilziekenhuizen Activiteitenrapport Seizoen Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid Juliette Wytsmanstraat Brussel België 1

2 Auteurs Voor het WIV-ISP Isabelle Thomas, Nationaal Referentiecentrum voor Influenza Anneleen Hombrouck, Nationaal Referentiecentrum voor Influenza Florence Nazé, Nationaal Referentiecentrum voor Influenza Françoise Wuillaume, Volksgezondheid en surveillance Nathalie Bossuyt, Volksgezondheid en surveillance Voor het netwerk van peilziekenhuizen Françoise Antoine, Centre hospitalier universitaire Saint-Pierre Marc Bourgeois, Cliniques universitaires (UCL) Mont-Godinne Benedicte Delaere, Cliniques universitaires (UCL) Mont-Godinne Michèle Gérard, Centre hospitalier universitaire Saint-Pierre Xavier Holemans, Grand Hôpital de Charleroi Patrick Lacor, Universitair Ziekenhuis Brussel Koen Magerman, Jessa Ziekenhuis, Hasselt Marijke Reynders, AZ Sint-Jan Brugge-Oostende Dit project wordt gefinancierd door de Federale Overheidsdienst Volksgezondheid, Veiligheid van de Voedselketen en Leefmilieu, Directoraat-Generaal voor de organisatie van zorginstellingen SPF-SP, DG1 Eurostation, Victor Hortaplein 40 bus 10, 1060 Brussel Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, Brussel 2015 Verantwoordelijke uitgever: Dr. Johan Peeters Intern referentienummer: Depotnummer: D/2015/2505/16 2

3 Inhoudsopgave I. Samenvatting... 5 II. Jaarverslag... 6 A. Projectakkoord... 6 B. Selectie van peilziekenhuizen... 6 C. Surveillanceprotocol... 6 D. De onderhandelingen met de privacycommissie en ehealth... 7 E. Gebruik van de web applicatie voor gegevensuitwisseling... 7 F. Melding... 7 G. Laboratorium... 7 H. Stuurgroepvergaderingen... 7 III. Wetenschappelijk rapport... 8 A. Beschrijving van de griepepidemie... 8 B. Methoden... 8 C. Virologische resultaten Detectie en identificatie van virussen Verdeling van griepvirussen afhankelijk van de leeftijd Typering van de virussen Antivirale resistentie D. Niet-sentinel surveillance E. Beschrijving van de patiënten die deelnamen aan de surveillance en epidemiologische resultaten IV. Discussie en conclusies V. Referenties

4 Lijst van afkortingen ARDS:... Acute Respiratory Distress Syndrome NRC-I... Nationaal referentiecentrum, Influenza DG1:... Directoraat-generaal Organisatie gezondheidszorgvoorzieningen (zie FOD-VVVL) ECDC:... Europees Centrum voor ziektepreventie en -bestrijding ECMO:... Extracorporele membraanoxygenatie WGO:... Wereldgezondheidsorganisatie SARI:... Ernstige acute respiratoire infectie FOD-VVVL:... Federale Overheidsdienst, Volksgezondheid, Veiligheid van de Voedselketen en Leefmilieu USI:... ICU of Intensive Care Unit WIV-ISP:... Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid 4

5 I. Samenvatting De surveillance van influenza in België is hoofdzakelijk gebaseerd op gegevens van huisartsenpeilpraktijken die wekelijks het aantal griepale syndromen en acute respiratoire infecties rapporteren die ze in hun raadpleging hebben gezien, en die nasofaryngeale stalen verzamelen bij een deel van hun patiënten. Op basis van hun gegevens wordt de epidemische curve uitgetekend en de intensiteit van de virusverspreiding in de bevolking gemeten. Deze gegevens kunnen een goede indicatie geven van het aantal griepgevallen in de algemene populatie, maar geven onvoldoende aanwijzingen betreft de ernst van de gevallen. Sinds de pandemie van 2009 wordt daarom bijzondere aandacht besteed aan ernstige acute respiratoire infecties (SARI). De huidige surveillance werd opgezet om snel en in real time klinische en virologische gegevens te kunnen verschaffen over ernstige griepgevallen tijdens het griepseizoen. De belangrijkste doelstellingen waren: 1) een database opzetten voor de klinische en virologische gegevens van gehospitaliseerde gevallen waarmee de evolutie van de ernst kan worden gevolgd tijdens influenza seizoenen en pandemieën; 2) bijdragen aan de vroegtijdige detectie van ernstsignalen; 3) de genotypische en antigene eigenschappen beschrijven van de influenzavirussen die geassocieerd zijn met ernstige vormen van infectie; 4) klinische stalen testen op andere respiratoire virussen. Het netwerk dat tijdens het seizoen werd opgezet, bleef behouden met uitzondering van één ziekenhuis, dat werd vervangen (Cliniques Sud Luxembourg vervangen door het Grand hôpital de Charleroi). De ziekenhuizen hebben klinische gegevens en stalen opgestuurd. Deze werden in het Nationaal Griepcentrum geanalyseerd op de verschillende influenzavirussen en andere respiratoire virussen. De surveillance begon dit griepseizoen in week 51/2012, nadat de eerste griepgevallen werden gedetecteerd door het huisartsenpeilnetwerk, en eindigde in week 19/2013, ongeveer een maand na het einde van de epidemie. Tijdens de surveillanceperiode werden patiënten geregistreerd in de SARI-database, maar slechts 990 van deze patiënten beantwoordden daadwerkelijk aan de gevalsdefinitie en hadden een respiratoir staal laten afnemen voor diagnose. De real time PCR-tests werden uitgevoerd op 990 stalen die naar het Nationaal Griepcentrum werden gezonden voor analyse. Van deze stalen waren er 427 (42%) positief voor influenza met 224 (22,7%) stalen positief voor influenza A en 201 (20,3%) voor influenza B. Twee stalen waren gecoïnfecteerd met influenza A en B. Van de influenza A virussen waren er 148 (66%) A(H1N1) pdm2009 en 65 (29,5%) waren A(H3N2). Van de influenza B gevallen behoorden er 187 (93%) tot de Yamagata lijn en 5 (2,5%) tot de Victoria lijn. Vanwege de bijzonder lange duur en intensiteit van de epidemie werd een groot aantal gevallen geregistreerd. Hierdoor konden verschillende epidemiologische variabelen grondig worden bestudeerd. Patiënten met bevestigde influenza infectie verschilden van patiënten negatief voor influenza op het vlak van symptomen, antivirale behandeling en vaccinatiedekking. Er werd echter geen enkel significant verschil aangetoond met betrekking tot risicofactoren, prognose, indicatoren van ernst of mortaliteit. Van alle SARI-gevallen presenteerde 15% een complicatie, en stierf 4% van de patiënten. Bij de patiënten met bevestigde influenza waren deze percentages respectievelijk 13% en 4%. Bovendien zijn deze percentages vergelijkbaar met die waargenomen tijdens het seizoen en bevestigen ze de matige ernst van de epidemie van dit seizoen. 5

6 II. Jaarverslag A. Projectakkoord Het surveillanceproject van ernstige griepgevallen door een netwerk van ziekenhuizen kreeg op 16 november 2011 de goedkeuring van mevrouw Onkelinx, minister van Volksgezondheid. B. Selectie van peilziekenhuizen De zes ziekenhuizen van het peilnetwerk werden geselecteerd na een oproep tot deelname in november 2011, georganiseerd door de FOD-VVVL, het Directoraat-generaal voor de organisatie van de gezondheidszorg (DG1). Ten opzichte van 2012 werd één verandering aangebracht in het netwerk. Als gevolg van het lage aantal gevallen dat het ziekenhuis "Cliniques Sud-Luxembourg" had gemeld, werd het ziekenhuis na het eerste werkingsseizoen vervangen door het "Grand Hôpital de Charleroi". Het Grand Hôpital de Charleroi had het vorige seizoen aan de selectie deelgenomen en voldeed aan de criteria voor deelname aan de surveillance. De zes ziekenhuizen die betrokken waren bij de SARI-surveillance waren: 1. Brussel: CHU Saint-Pierre 2. Brussel: UZ Brussel 3. Vlaanderen: Jessa Ziekenhuis Hasselt 4. Vlaanderen: AZ Sint-Jan Brugge-Oostende 5. Wallonië: Clinique Universitaire (UCL) Mont-Godinne 6. Wallonië: Grand hôpital de Charleroi De vertegenwoordigers van de ziekenhuizen kwamen in november 2012 bijeen om het aangepaste protocol en de praktische aspecten van de surveillance te overlopen. De peilziekenhuizen startten de surveillance op 17 december 2012 (week 51/2012) op indicatie van het WIV-ISP nadat de eerste tekenen van griepactiviteit werden waargenomen door het netwerk van huisartsenpeilpraktijken. C. Surveillanceprotocol Een nieuwe versie van het protocol werd aan de ziekenhuizen verschaft (enkele kleine wijzigingen zijn aangebracht aan het protocol, met inbegrip van een wijziging in de gevalsdefinitie: Seizoen : temperatuur of gemelde temperatuur + hoest + dyspneu en Seizoen : temperatuur + of gemelde temperatuur + hoest of dyspneu). Dit verzoek was de basis voor de uitwerking van een nieuwe versie van het document voor de sectorale commissie "Verzoek voor het gebruik van de gegevens van ziekenhuizen in het kader van de oprichting van een netwerk van peilziekenhuizen, Surveillanceprogramma van ernstige griepgevallen", dat werd onderworpen aan het Sectorale Comité Gezondheid van de Commissie voor de bescherming van de persoonlijke levenssfeer. Het document werd besproken tijdens het overleg van 16 oktober Het surveillanceprotocol werd ook ter goedkeuring voorgelegd aan de ethische comités van de deelnemende ziekenhuizen, en aan het Bureau Kwaliteitszorg van het WIV-ISP. 6

7 D. De onderhandelingen met de privacycommissie en ehealth Een nieuw dossier werd ingediend om te worden gepresenteerd op het overleg op 16 oktober 2012 en een nieuwe machtiging werd verleend voor één seizoen. De commissie vroeg om een technische oplossing te vinden voor de codering van respiratoire stalen en de klinische gegevens. E. Gebruik van de web applicatie voor gegevensuitwisseling Net als in het vorige seizoen werden de klinische en virologische gegevens ingevoerd via een web applicatie. Het WIV-ISP beheert de toegangsrechten tot de toepassing, elk ziekenhuis heeft het recht om zijn eigen gegevens in te kijken. De applicatie maakt het mogelijk om gegevens in te voeren op verschillende tijdstippen (bijvoorbeeld bij de opname en bij het ontslag van de patiënt). De applicatie maakt het ook mogelijk om de analyseresultaten van het Nationaal Referentiecentrum voor Influenza (NRC-I) naar de ziekenhuizen te verzenden. F. Melding Tijdens de surveillanceperiode werd een wekelijks verslag verzonden aan de personen die betrokken zijn bij de surveillance. De resultaten werden gestandaardiseerd en geautomatiseerd door middel van een analyseprogramma dat met de statistische software STATA 10 werd uitgevoerd. Met een rapportmodel in MS Powerpoint konden de grafieken automatisch worden bijgewerkt. De deelnemende ziekenhuizen ontvingen zo regelmatig feedback over hun activiteiten. De surveillance van seizoen 2012/13 begon op 17 december 2012 (week ), en de wekelijkse melding werd in deze periode hervat. Elke week werden de SARI-gegevens gemeld aan het ECDC en aan de WHO-Euro. Met deze gegevens kon België ook deelnemen aan de risicoanalyse van het ECDC in het begin van het seizoen. G. Laboratorium Tijdens de duur van de surveillance werden regelmatig bemonsteringskits verzonden naar het netwerk van peilziekenhuizen. De bemonsteringskits bevatten het materiaal dat nodig is voor 2 uitstrijkjes (1 voor beide neusgaten en 1 voor de keel) bij 50 patiënten die beantwoorden aan de gevalsdefinitie. Het materiaal bestaat uit buisjes met 3 ml transportmedium [UTM (COPAN)], wattenstokjes [flocked Swabs (COPAN)], transportzakjes en de identificatieformulieren van de stalen. De staalafnames worden samen met de formulieren per post naar het Nationale Griep Centrum gestuurd (port betaald) en de ziekenhuizen worden opnieuw bevoorraad met kits naarmate ze uitstrijkjes insturen. H. Stuurgroepvergaderingen Er werden drie vergaderingen georganiseerd: een vergadering bij de aanvang van de activiteiten op 5 november 2012 ter voorbereiding van het seizoen 2012/2013, een vergadering in het midden van de epidemie op 6 februari 2012 en een vergadering op het einde van de epidemie en begin van het volgende seizoen op 26 november

8 III. Wetenschappelijk rapport A. Beschrijving van de griepepidemie De griepepidemie van seizoen begon relatief vroeg en was zeer intensief en van lange duur. België heeft de epidemische drempel (139,5 griepale syndromen (ILI) / inwoners) overschreden op het einde van december 2012 (week ) ongeveer vijf weken eerder dan in het vorige seizoen, en de epidemie eindigde in week (25 maart 2013). De epidemie had een hoge intensiteit en bereikte raadplegingen voor een griepaal syndroom / inwoners. Ze duurde 12 weken, wat aanzienlijk langer is dan de vorige seizoenen (Fig. 1). Tijdens de epidemie meldden de huisartsenpeilpraktijken dat 0,4% van de patiënten met griepaal syndroom in het ziekenhuis werd opgenomen. De epidemie is eveneens gekenmerkt door de verspreiding van drie virussen A(H1N1), A(H3N2) en B. Het netwerk van ziekenhuizen startte de surveillance in week Figuur 1. Wekelijkse incidentie van het aantal griepale syndromen per inwoners. B. Methoden De werkwijze omvat de screening op het influenzavirus van alle SARI-gevallen die beantwoorden aan de aangepaste gevalsdefinitie van de WGO, met name: "Het optreden van een plotselinge acute respiratoire ziekte in de laatste 7 dagen met koorts 38 C en hoesten of dyspneu, die ziekenhuisopname vereist gedurende 24 uur of langer". Met behulp van een typeringstest influenza A/B door real time PCR (RT-PCR) kunnen SARI patiënten worden onderscheiden in influenza-positieve en influenza-negatieve patiënten. Aanvullende karakterisatietesten (subtype voor influenza A en lineage bepaling Yamagata of Victoria voor influenza B) worden ook uitgevoerd. Voor elke relevante variabele stellen we de verdeling in de totale onderzoekspopulatie voor. Aan de hand van een logistische regressie model met de variabelen: leeftijdsgroepen, diagnose van 8

9 influenza en aanwezigheid van een risicofactor als predictoren, schatten wij de relatie tussen deze predictoren en de uitkomstvariabele, waarbij gecorrigeerd wordt voor de andere twee predictoren. Als een significant verband is aangetoond, stellen we ook de niet-gecorrigeerde verdeling voor deze factor voor onder de vorm van een grafiek. Daarnaast modelleren we voor elke uitkomstvariabele in de groep van positieve influenzapatiënten, de associatie met het type of subtype van influenza dankzij een tweede logistisch regressie model (gecorrigeerd voor de leeftijdsgroepen en de aanwezigheid van een risicofactor). Als een significant verband is aangetoond, stellen wij ook de niet-gecorrigeerde verdeling per type of subtype voor onder de vorm van een grafiek. De werkzaamheid van het vaccin of de "vaccine effectiveness" werd geschat met behulp van een logistisch regressiemodel dat de positiviteit voor influenza in functie van de vaccinatiestatus modelleert (gecorrigeerd voor leeftijdsgroep, geslacht, maand van staalafname en met uitsluiting van de gevallen waarvan de tijd tussen de aanvang van de symptomen en de test te lang was). De regressie genereert een Odds Ratio (OR) 1 als voorspeller van de "vaccinatiestatus" en wordt gebruikt om de vaccinwerkzaamheid (1-OR) te berekenen. 1 Een odds ratio wordt gedefinieerd als de waarschijnlijkheidsverhouding van een gebeurtenis op zijn complement. De odds ratio is de verhouding tussen twee odds. 9

10 C. Virologische resultaten 1. Detectie en identificatie van virussen De real time PCR tests werden uitgevoerd op 990 stalen die naar het Nationaal Griep centrum werden gezonden voor analyse. Van deze stalen waren er 427 (42%) positief voor influenza, waarvan 224 (22,7%) positief waren voor influenza A en 201 (20,3%) positief voor influenza B. Twee stalen waren gecoïnfecteerd met influenza A en B. Van de influenza A virussen waren er 148 (66%) A(H1N1) pdm2009 en 65 (29,5%) A(H3N2). Van dertien stalen (5,8%) kon geen subtype worden bepaald vanwege de lage virale lading. Van de influenza B gevallen behoorden er 187 (93%) tot de Yamagatalijn en 5 (2,5%) tot de Victorialijn. Voor 9 stalen met influenza B (4,4%) kon de lijn niet worden bepaald vanwege een lage virale lading (Ct>36). Figuur 2 toont de wekelijkse evolutie van griepgevallen in het seizoen Figuur 2. Wekelijkse detectie van griepvirussen in België in het kader van de SARI-surveillance van week tot week Verdeling van griepvirussen afhankelijk van de leeftijd. De verdeling van de influenzatypes varieert met de leeftijd (figuur 3). Het percentage positiviteit is lager bij kinderen jonger dan 5 jaar. Net zoals bij de surveillance door de huisartsenpeilpraktijken is het percentage van positiviteit hoger bij kinderen van 5-14 jaar, met een duidelijk overwicht van influenza B infecties in deze leeftijdsgroep. 10

11 Figuur 3. Verdeling van griepvirussen afhankelijk van de leeftijd. De verdeling van de subtypes van influenza varieert ook met de leeftijd (figuur. 4). Bij kinderen was 6% van de infecties veroorzaakt door A(H3), terwijl dat percentage bij volwassenen 20% bedroeg. Figuur 4: Aandeel van de verschillende types en subtypes van influenza bij kinderen < 15 jaar en volwassenen De verdeling van de subtypes van influenza varieert niet met het type surveillance. Figuur 5 toont een vergelijking van de verdeling van de verschillende subtypes tussen de surveillance van griepale syndromen door de huisartsenpeilpraktijken en de surveillance van SARI door de ziekenhuizen. 11

12 Figuur 5: vergelijking van de verdeling van de verschillende influenza subtypes tussen de twee surveillances griepale syndromen (ILI) en SARI 3. Typering van de virussen a) A(H1N1)pdm2009 Genetische typering Sinds de opkomst van het virus A(H1N1) pdm2009 zijn acht genetische groepen ontstaan, bepaald door aminozuursubstituties in HA1. In de afgelopen maanden hebben de virussen van volgende 2 genetische groepen overheerst: Groep 6 vertegenwoordigd door A/St Petersburg/27/2011 Groep 7 vertegenwoordigd door A/St Petersburg/100/2011 We hebben het hemagglutinine gen (HA1-fragment) van 21 stalen van influenza A(H1N1) pdm2009 gesequeneerd. De fylogenetische boom met de vaccinstam, verschillende referentiestammen en circulerende stammen A(H1N1) pdm2009, wordt getoond in figuur 6. Alle gesequeneerde stammen behoren tot groep 6 of 7. Eén van de stammen A/H1N1pdm toonde een gemengde populatie op codon 222 van het hemagglutinine gen D222D/G met een groter aandeel van het gemuteerde gen. Verscheidene rapporten hebben gesuggereerd dat deze mutatie vaker wordt waargenomen bij patiënten met ernstige klinische symptomen, dan bij patiënten met mildere ziektesymptomen (Rykkvin et al., 2013). In dit geval werd de mutatie gedetecteerd bij een patiënt die op ICU werd opgenomen met respiratory distress syndroom. 12

13 Figuur 6. Fylogenetische boom van circulerende influenza A stammen (H1N1) pdm09. Antigene typering Zeventien van de tweeëntwintig stalen die naar het laboratorium van de WHO-CC in Londen werden gestuurd, konden in cultuur gebracht worden en antigenisch getest worden met behulp van de hemagglutinatie inhibitie (HI) test ten opzichte van referentie antisera (van fretten). Alle stalen toonden een goede reactiviteit met het antiserum tegen de vaccinstam A/California/7/2009 (Tabel 1), met gelijkaardige HI titers als A/California/07/2009. Tabel 1. Antigene typering van de virussen H1N1pdm09 Antigenic analyses of pandemic influenza A(H1N1) viruses (12/03/2013) Post infection ferret sera Viruses Collection Passage A/CalA/Bayern A/Lviv A/Chch A/HKA/Astrak A/St. P A/St. P A/HK date History 7/09 69/09 N6/09 16/ /11 1/11 27/11 100/ /12 F30/11 F11/11C4/34/09 F30/10 F21/11 F22/11 F23/11 F24/11 F30/12 Group 4 Group 3 Group 5 Group 6 Group 7 Group 6 REFERENCE VIRUSES A/California/7/ E1/E A/Bayern/69/ MDCK5/MDCK A/Lviv/N6/ CK4/S1/MDCK A/Christchurch/16/ E2/E A/Hong Kong/3934/ MDCK2/MDCK A/Astrakhan/1/ MDCK1/MDCK A/St. Petersburg/27/ E1/E A/St. Petersburg/100/ E1/E A/Hong Kong/5659/ MDCK4/MDCK TEST VIRUSES Haemagglutination inhibition titre 1 A/Belgium/S0318/ MDCK A/Belgium/S0334/ MDCK A/Belgium/S0345/ MDCK A/Belgium/S0003/ MDCK A/Belgium/S0007/ MDCK A/Belgium/S0091/ MDCK A/Belgium/S0093/ MDCK A/Belgium/G944/ MDCK A/Belgium/G992/ MDCK A/Belgium/G1019/ MDCK A/Belgium/G0001/ MDCK A/Belgium/S0294/ MDCK A/Belgium/G860/ MDCK A/Belgium/G906/ MDCK A/Belgium/G916/ MDCK A/Belgium/G917/ MDCK A/Belgium/G932/ MDCK

14 b) A(H3N2) Genetische typering De fylogenetische boom (figuur 7) toont de vaccinstam, de referentiestammen en 11 circulerende A(H3N2) stammen. Alle stammen behoren tot de 3C-groep vertegenwoordigd door de stam A/Victoria/361/2011 (vaccinstam), gekenmerkt door de mutaties S45N, T48I, A198S en N312S. Figuur 7. Fylogenetische boom van circulerende influenza A-stammen (H3N2). Antigene typering Van de 5 A(H3N2) stalen die naar de WHO-CC in Londen werden gestuurd, werden er 4 opnieuw in cultuur gebracht. Alle stalen toonden een minder goede reactiviteit met A/Victoria/361/2011 fretten antisera ten opzichte van de stam A/Victoria/361/2011 opgegroeid op eieren, die de vaccinstam was die werd opgenomen in het influenzavaccin (Tabel 2). Ze vertoonden echter wel een goede reactiviteit tegenover de A/Victoria/361/2011 stam opgegroeid op cellen, wat aangeeft dat significante antigenische drift niet is opgetreden. 14

15 Tabel 2. Antigene typering van de H3N2-virussen Antigenic analyses of influenza A H3N2 viruses (Guinea Pig RBC with 20nM Oseltamivir) Haemagglutination inhibition titre 1 Post infection ferret sera Viruses Collection Date Passage History A/Perth 16/09 A/Vic 208/09 A/Ala 5/10 A/Stock 18/11 A/Iowa 19/10 A/Vic 361/11 A/Berlin 93/11 A/Vic 361/11 A/Athens 112/12 A/Texas 50/12 A/Hawaii 22/12 F35/11 F7/10 F27/10 F28/11 F15/11 Egg F35/12 T/C F11/12 T/C F34/12 F16/12 F36/12 F37/12 Genetic grogenetic group group 5 group 3A group 6 group 3C group 3C group 3C group 3B group 3C group 3C REFERENCE VIRUSES A/Perth/16/ E3/E A/Victoria/208/ E3/E A/Alabama/ K1/C2/SIAT3 < < A/Stockholm 3A SIAT A/Iowa/19/ E3/E A/Victoria/3 3C E3/E A/Berlin/93/ 3C NVD3/SIA A/Victoria/3 3C MDCK2/SI A/Athens/11 3B SIAT A/Texas/50/ 3C E5/E A/Hawaii/22 3C E4/E TEST VIRUSES A/Belgium/ 3C SIAT A/Belgium/ 3C SIAT A/Belgium/ 3C SIAT A/Belgium/ 3B SIAT c) B Yamagata Genetische typering Tweeëntwintig stalen positief voor influenza B Yamagata werden gesequeneerd. Twee van hen behoorden tot clade 3, vertegenwoordigd door de vaccinstam B/Wisconsin1/2010 en gekenmerkt door de aminozuur mutaties S150I, N165Y en G229D. Deze stammen zijn sterk verwant aan de stam B/Stockholm/12/2011, welke nog bijkomende mutaties V29A, L172Q en M251 bevat (figuur 8). De overige 20 virussen behoorden tot clade 2, vertegenwoordigd door de stam B/Estland/55669/2011. De virussen van deze clade vertonen de karakteristieke aminozuursubstituties R48K, P108A en T181A. Figuur 8. Fylogenetische boom van de circulerende influenza B Yamagata stammen. 15

16 Antigene typering Twintig influenza B Yamagata stalen konden in cultuur worden gebracht en antigenisch gekarakteriseerd worden met behulp van de hemagglutinatie inhibitie test. Eén virus reageerde goed met het antiserum tegen de vaccinstam B/Wisconsin/1/2010, in vergelijking met het homologe virus. Alle virussen toonden in vergelijking met het homologe virus een goede reactiviteit met het serum tegen de stam B/Massachusetts/02/2012 (kandidaat voor het vaccin ) (Tabel 3). Tabel 3. Antigene typering van de virussen B Yamagata Antigenic analyses of influenza B viruses (Yamagata lineage) 27/02/2013 Haemagglution Inhibition Titre Post infection ferret sera Viruses Collection Passage B/Fl 3 B/Fl 1 B/Bris 2 B/WisB/Stock 2 2 Estonia 2 B/Novo B/HKB/MassB/Mass date History 4/06 4/06 3/07 1/10 12/115669/11 1/123577/12 2/12 2/12 SH479 F21/07 F21/12F26/10 F12/12 F26/11 F31/12 F33/12 F02/13 F03/13 Group 1Group 2 roup 3Group 3Group 2Group 3Group 2 REFERENCE VIRUSES B/Florida/4/ E3/E B/Brisbane/3/ E2/E B/Wisconsin/1/ E3/E B/Stockholm/12/ E4/E B/Estonia/55669/ MDCK1/MDCK B/Novosibirsk/1/ C2/MDCK B/Hong MDCK2/MDCK B/Massachusetts/02/ E3/E B/Massachusetts/02/ K1/C2/MDCK TEST VIRUSES B/Belgium/G933/ MDCK B/Belgium/G938/ MDCK B/Belgium/G939/ MDCK B/Belgium/G943/ MDCK B/Belgium/G947/ MDCK B/Belgium/G1021/ MDCK B/Belgium/G1022/ MDCK B/Belgium/G1023/ MDCK B/Belgium/H20/ MDCK < B/Belgium/S0310/ MDCK B/Belgium/S0314/ MDCK B/Belgium/G901/ MDCK < 20 < B/Belgium/G908/ MDCK < B/Belgium/G922/ MDCK < B/Belgium/S0039/ MDCK B/Belgium/S0052/ MDCK B/Belgium/S0064/ MDCK B/Belgium/S0081/ MDCK B/Belgium/S0084/ MDCK B/Belgium/S0092/ MDCK d) B Victoria Het enige gesequeneerde influenza B Victoria-staal is sterk verwant aan de referentiestam B/Brisbane/60/ Antivirale resistentie We voerden de sequentiebepaling uit van het neuraminidase gen van 16 virussen (9 N1, 3 N2, en 4 NB) om de eventuele aanwezigheid op te sporen van mutaties die geassocieerd zijn met resistentie tegen neuraminidaseremmers. Geen enkele mutatie werd geïdentificeerd. Bovendien werden fenotypische testen voor antivirale resistentie uitgevoerd op 31 stalen (15 Influenza B, 12 influenza A(H1N1) en 4 A(H3N2). Alle virussen waren gevoelig voor Oseltamivir en Zanamivir. 16

17 D. Niet-sentinel surveillance Sinds 2011 verloopt de surveillance van ernstige griepgevallen op een meer georganiseerde manier. Zo worden de klinische en ziekenhuislaboratoria in België uitgenodigd om stalen te sturen (nasofaryngeale stalen, aspiratie of bronchiale lavage) van verdachte grieppatiënten in de volgende gevallen: - Patiënten op intensive care (bv. met ARDS) vanwege een bevestigde of vermoedelijke griepinfectie; - Patiënten die een ECMO-behandeling hebben ondergaan als gevolg van een bevestigde of vermoedelijke griepinfectie; - Patiënten die overleden zijn als gevolg van een bevestigde of vermoedelijke griepinfectie; - Patiënten met een bevestigde of vermoedelijke griepinfectie en vermoedelijke resistentie tegen antivirale behandelingen; - Patiënten met een bevestigde of vermoedelijke griepinfectie en vermoedelijke faling van het vaccin. Aanvraagformulieren voor analyse met aanvullende informatie over de patiënt (leeftijd, geslacht, symptomen, risicofactoren,...) zijn voorzien om de staalafname te vergezellen. Resultaten Achtenveertig respiratoire stalen van patiënten met symptomen van ernstige influenza infecties werden in seizoen door verschillende ziekenhuizen in het land naar het NRC-I gestuurd voor bevestiging en subtypering. Vijfentwintig stalen waren positief voor influenza A, waarvan 11 A(H1N1) pdm2009, 6 A(H3N2), één gecoïnfecteerd met A(H1N1) pdm2009 en A(H3N2), en 7 waren niet subtypeerbaar vanwege de lage virale lading. Negen stalen waren positief voor influenza B. Ze behoorden allemaal tot de Yamagatalijn. 17

18 E. Beschrijving van de patiënten die deelnamen aan de surveillance en epidemiologische resultaten a) Aantal gevallen, leeftijd, geslacht en influenzadiagnose Gedurende de surveillanceperiode werden 1002 patiënten geregistreerd in de SARI-database maar slechts 990 (99%) patiënten konden in aanmerking worden genomen omdat zij daadwerkelijk beantwoordden aan de gevalsdefinitie en een respiratoire staalname hadden ondergaan. De verdeling van gevallen per week, op basis van de leeftijd en het ziekenhuis, wordt getoond in figuur 9. Figuur 9: Aantal gerapporteerde SARI-gevallen per week en per ziekenhuis. Zevenendertig procent van de patiënten waren kinderen onder de 15 jaar en 63% waren volwassenen. Bij de kinderen was de mediane leeftijd 2 jaar en bij de volwassenen 68 jaar (figuur 10). Figuur 10: Verdeling van SARI-gevallen volgens leeftijd Van het totale aantal patiënten was de verdeling per geslacht 53% voor mannen en 47% voor vrouwen. Er werden significante verschillen waargenomen in de verdeling tussen de leeftijdsgroepen: er zijn relatief meer mannen in de leeftijdsgroep jaar en relatief meer vrouwen in de categorie 85+ (figuur 11). 18

19 Figuur 11: De verdeling per geslacht volgens de leeftijd van SARI-patiënten Als we dezelfde surveillanceperiode beschouwen (van week tot week ), waren de percentages van positiviteit voor influenza lager in de SARI surveillance (43%) dan in de surveillance van griepale syndromen (67%). Dit verschil kan mogelijk worden toegeschreven aan de meer specifieke gevalsdefinitie van de surveillance van griepale syndromen (figuur 12). Figuur 12: Influenza diagnose bij SARI-patiënten en bij -patiënten met een griepaal syndroom. 19

20 b) Griepsymptomen Over het algemeen hadden patiënten vaker koorts en hoesten (zoals aangegeven in de gevalsdefinitie) en minder vaak dyspneu en andere symptomen (figuur 13). Tweeënnegentig procent van de patiënten had koorts voor of bij de opname in het ziekenhuis. Andere gemelde symptomen zijn zeer variabel en zijn vooral: cyanose, tachypneu, piepende ademhaling, spijsverteringssymptomen,... Figuur 13: Griepsymptomen, alle patiënten Deze symptomen variëren met de leeftijd: Er wordt significant minder vaak dyspneu gezien bij kinderen jonger dan 15 jaar dan bij ouderen. De andere symptomen komen vaker voor bij kinderen van 5 tot 14 jaar en jongvolwassenen dan bij oudere patiënten. Influenzapositieve patiënten hadden significant vaker koorts of een voorgeschiedenis van koorts en hoesten en minder vaak dyspneu dan influenza-negatieve patiënten met aanpassing voor leeftijdsgroep. De andere symptomen waren niet geassocieerd met de positiviteit (figuur 14). 20

21 Figuur 14: Symptomen, naar leeftijd en bevestiging van de influenza diagnose 15). Patiënten met risicofactoren hadden minder kans op hoesten maar vaker op dyspneu (figuur Figuur 15: Symptomen, naar aanwezigheid van risicofactoren. In de groep influenzapositieve patiënten zien we geen relatie tussen het type virus (A(NT), A(H1N1), A(H3N2 en B) en de symptomen. 21

22 c) Risicofactoren De systematisch geregistreerde geassocieerde pathologieën stemmen overeen met de risicofactoren voor influenzacomplicaties. In totaal presenteerde 68% van de patiënten één of meer risicofactoren. Dat percentage is afhankelijk van de leeftijd: kinderen onder de 15 jaar hebben significant minder vaak risicofactoren (figuur 16). Er is geen verband tussen het hebben van minstens één risicofactor en de positiviteit voor influenza noch voor het (sub)type. Figuur 16: Aanwezigheid van geassocieerde pathologie bij alle patiënten en per leeftijdsgroep De vaakst gemelde risicofactoren zijn respiratoire insufficiëntie, gevolgd door cardiovasculaire insufficiëntie en immuundeficiënties (figuur 17). Figuur 17: Percentage van de geassocieerde pathologie bij alle patiënten De risicofactoren variëren aanzienlijk per leeftijdsgroep (Afb. 18): We zien significant minder patiënten met astma bij kinderen jonger dan 5 dan bij kinderen van 5 tot 14 jaar. 22

23 We zien significant meer patiënten met immunosuppressie of een andere geassocieerde pathologie bij patiënten ouder dan 14 jaar. We zien significant meer patiënten met een respiratoire, neurologische of cardiovasculaire pathologie bij de patiënten ouder dan 44 jaar. We zien significant meer patiënten met nierinsufficiëntie bij de min-45-jarigen dan bij volwassenen van 45 tot 64 jaar. Patiënten van 65 jaar en ouder hebben significant vaker andere geassocieerde pathologieën dan patiënten in andere leeftijdsgroepen. Obesitas wordt alleen waargenomen bij volwassen patiënten. De prevalentie was significant lager bij de ouderen boven de 84 jaar dan bij patiënten van 45 tot 84 jaar. Er waren zeer weinig gevallen van leverinsufficiëntie en er kon geen verband worden aangetoond met de leeftijd of de positiviteit noch met het (sub)type. 23

24 Figuur 18: Aanwezigheid van specifieke geassocieerde pathologie, naar leeftijd Er werd geen verschil waargenomen tussen influenza-positieve en influenza-negatieve patiënten met betrekking tot risicofactoren. d) Prognose Voor 13% van de patiënten was de toestand bij opname kritiek, zodat de prognose onzeker of precair was. Een kritieke toestand werd significant minder vaak gemeld bij kinderen jonger dan 15 jaar in vergelijking met oudere patiënten. Er is geen enkel verband waargenomen met positiviteit voor influenza of het (sub)type (figuur 19). Figuur 19 Fractie patiënten in kritieke toestand 24

25 e) Complicaties en behandeling Verschillende ernstindicatoren werden bestudeerd: Opname of transfer naar intensive care Invasieve ademhalingsondersteuning ECMO (extracorporele membraanoxygenatie) ARDS (acute respiratory distress syndrome) Overlijden De ziekte werd als ernstiger beschouwd als één van de ernstindicatoren aanwezig was. f) Aanwezigheid van ten minste één complicatie Vijftien procent van de patiënten had één of meer van deze ernstcriteria. We hebben significant minder ernstindicatoren waargenomen bij kinderen jonger dan 15 jaar in vergelijking met oudere patiënten (figuur 20). Er was geen relatie met de positiviteit of het (sub)type. Figuur 20: aantal patiënten met één of meer ernstcriteria en hun aandeel in de verschillende leeftijdsgroepen. g) Specifieke complicaties 25

26 Figuur 21: Specifieke ernstcriteria, alle patiënten Invasieve ademhalingsondersteuning en ECMO variëren met leeftijd: Patiënten van jaar hadden significant vaker invasieve ademhalingsondersteuning nodig dan kinderen jonger dan 5 jaar. ECMO wordt het vaakst waargenomen in de leeftijdsgroep jaar. Figuur 22: Aanwezigheid van specifieke ernstcriteria, naar leeftijd Vergeleken met de negatieve patiënten worden de influenzapositieve patiënten minder vaak opgenomen of overgebracht naar de intensive care, en hebben ze minder behoefte aan invasieve ademhalingsondersteuning (figuur 23). Figuur 23: Aanwezigheid van specifieke ernstcriteria, naar leeftijd en griepdiagnose Patiënten met risicofactoren worden vaker opgenomen of overgebracht naar de intensive care, en hebben vaker invasieve ademhalingsondersteuning nodig (figuur 24). 26

27 Figuur 24: Aanwezigheid van specifieke ernstcriteria, naar leeftijd en aanwezigheid van risicofactoren. h) Veranderingen van de ernst in de tijd We hebben nog niet genoeg gegevens om echte trends te detecteren. Toch kunnen we de basisresultaten voor de eerste twee seizoenen van surveillance vergelijken (hoewel de gegevens niet geheel vergelijkbaar zijn omdat één van de ziekenhuizen vervangen werd). Tabel 3. ernstindicatoren onder de influenzapositieve gevallen (N = 86) (N = 425) Kritieke toestand 10 % 11 % Opgenomen op intensive care 12 % 8 % Invasieve 5 % 5 % ademhalingsondersteuning ECMO 0 % 0,5 % ARDS 5 % 6 % Mortaliteit 9 % 4 % i) Mortaliteit In totaal werden 40 sterfgevallen gemeld bij SARI-patiënten, waarvan er 15 positief waren voor influenza. Voor een kwart van alle SARI-patiënten echter was de vitale status niet bekend. Bij patiënten met een bekende vitale status was de mortaliteit significant hoger in de leeftijdsgroep boven de 14 jaar dan bij jongere kinderen. Patiënten met risicofactoren hadden ook een hoger sterftecijfer (figuur 25). Er kon geen verband aangetoond worden tussen influenza positiviteit of het (sub)type en mortaliteit. 27

28 Figuur 25: Mortaliteit onder de SARI-patiënten j) Antivirale behandeling Vijftien procent van de patiënten kreeg antivirale behandeling. Er zijn aanzienlijke en statistisch significante verschillen naar leeftijd, risicofactoren en positiviteit: antivirale behandeling werd significant vaker toegepast bij patiënten ouder dan 15 jaar, influenzapositieve patiënten en patiënten met risicofactoren (Afb. 26). Onder de influenzapositieve patiënten was er geen verband met het (sub)type. Figuur 26: Fractie van patiënten die werden behandeld met antivirale middelen 28

29 k) Vaccinatiestatus Voor 28% van de SARI-patiënten was de vaccinatiestatus onbekend. Onder de patiënten van wie de vaccinatiestatus bekend was, bedroeg het vaccinatiepercentage 28% en nam het aanzienlijk toe met de leeftijd. Patiënten met risicofactoren waren vaker gevaccineerd. Patiënten met bevestigde influenza-infectie zijn beduidend minder vaak gevaccineerd dan negatieve patiënten. We zien geen verschillen tussen de verschillende subtypes (figuur 27). Figuur 27: Percentage tegen griep gevaccineerde patiënten volgens verschillende parameters De vaccinatiestatus ten aanzien van het seizoensgebonden griepvaccin was bekend voor 333 influenzapositieve SARI-patiënten en 378 negatieve influenzanegatieve SARI-patiënten. Uit de analyses blijkt dat 24% van de influenzapositieve patiënten en 32% van de influenzanegatieve patiënten werden gevaccineerd tegen influenza. Een logistische regressie die vorm geeft aan de positiviteit voor influenza op basis van de vaccinatiestatus (gecorrigeerd voor leeftijdsgroep, geslacht, maand van staalafname en met uitsluiting van de gevallen waarvan de tijd tussen de aanvang van de symptomen en de test te lang was) toonde een OR die 0,63 (BI 95%: 0,41-0,96) keer lager was bij gevaccineerde personen dan bij 29

30 niet-gevaccineerde personen. De werkzaamheid van het vaccin (1 - OR) was dus 37% (4,0% - 59%). We zien geen significante verschillen per leeftijdsgroep (maar de aantallen zijn zeer laag). De berekening van de werkzaamheid van het vaccin (per subtype) wordt momenteel verder uitgewerkt. Hierover zullen binnenkort artikels worden gepubliceerd. 30

31 IV. Discussie en conclusies De hier gepresenteerde resultaten zijn voor het tweede seizoen griepsurveillance door een netwerk van peilziekenhuizen in België. Sinds de oprichting van het netwerk hebben wij de surveillancegegevens van griepsyndromen door huisartsenpeilpraktijken kunnen aanvullen met informatie over de ernst van de epidemie in real time. De stammen worden geanalyseerd en de resultaten kunnen worden gecorreleerd met de symptomen, de risicofactoren en de ernstindicatoren van de patiënten. Het seizoen was lang en intensief en werd gekenmerkt door de circulatie van drie virussen A(H1N1) pdm2009, H3N2 en B Yam. Op virologisch vlak zijn de stammen die in de algemene bevolking werden geïsoleerd, genetisch en antigeen erg gelijkend op de stammen geïsoleerd in de ziekenhuizen. Er werd één virus A(H1N1) pdm2009 gedetecteerd met een D222D/G mutatie in het hemagglutininegen. Verscheidene rapporten hebben gesuggereerd dat deze mutatie vaker wordt waargenomen bij patiënten met ernstige klinische symptomen, dan bij patiënten met mildere ziektesymptomen (Rykkvin et al., 2013). De antigenische match van de 3 stammen vervat in het vaccin met de circulerende virusstammen was niet optimaal tijdens dit seizoen, behalve voor het virus A(H1N1) pdm2009. Er werd geen enkele resistentie gedetecteerd ten opzichte van de antivirale middelen (neuraminidaseremmers). Vanwege de bijzonder lange duur en intensiteit van de epidemie werd een groot aantal gevallen geregistreerd. Hierdoor konden verschillende epidemiologische variabelen in detail worden bestudeerd. Drieënveertig procent van de SARI-patiënten was positief voor influenza. Dit seizoen was de ernst van de infecties voornamelijk gebonden aan de leeftijd en de aanwezigheid van comorbiditeit bij de patiënten. We hebben geen types of subtypes van influenza gedetecteerd die geassocieerd waren met een verhoogde ernst, maar het (sub)type varieerde wel naargelang de leeftijdscategorie, met meer influenza B infecties in schoolgaande kinderen en minder A(H3) infecties tegenover volwassen. Deze jaarlijks terugkerende surveillance toont het belang van de verzamelde gegevens in het kader van de surveillance van ernstige acute infecties van de luchtwegen. Het zal daardoor mogelijk worden om een uitgangswaarde op te stellen die zeer nuttig zal zijn bij een pandemie, en om de ernst van griepepidemieën in de tijd te vergelijken. Met betrekking tot de ernst vertoonde 15% van de patiënten een complicatie, waaraan 4% is overleden. Bij de patiënten met bevestigde influenza infectie waren deze percentages respectievelijk 13% en 4%. Bovendien zijn deze percentages vergelijkbaar met die waargenomen tijdens het seizoen en bevestigen ze de matige ernst van de epidemie van dit seizoen. Complicaties en mortaliteit werden vooral waargenomen bij ouderen boven de 65 jaar. 31

32 V. Referenties [1] Severe influenza surveillance in Europe, Technical document, ECDC, Stockholm, June 2012 [2] WHO Regional Office for Europe guidance for sentinel influenza surveillance in humans, WHO Regional Office for Europe, May 2011 [3] Risk Assessment, Seasonal influenza in Europe (EU/EEA countries), 9 March 2012, ECDC. [4] Rykkvin R, Kilander A, Dudman SG and Hungnes O Within-patient emergence of the influenza A(H1N1)pdm09 HA1 D222G variant and clear association with severe disease. Eurosurveillance 18(3). 32