22 mei 2007 Jaarbeurs Utrecht. Hot Topics. Jan Ouwerkerk Research Coördinator Oncologie Leids Universitair Medisch Centrum

Transcriptie

1 22 mei 2007 Jaarbeurs Utrecht Hot Topics Jan Ouwerkerk Research Coördinator Oncologie Leids Universitair Medisch Centrum

2 Nieuwe ontwikkelingen in de USA in de afgelopen 3 jaar 2004: -Alimta (pemetrexed) bij Mesothelioom - Avastin (bevacizumab) bij Colo-rectale kanker -Erbitux (cetuximab) bij Colorectale kanker 2005: - SU (sunitinib) bij GIST tumoren - Tarceva (erlotinib) bij longtumoren - Kepivance (Palifermin) bij hematologische maligniteiten -Emend (aprepitant) bij misselijkheid/braken

3 Nieuwe ontwikkelingen in de USA in de afgelopen 3 jaar 2006: -Sutent (sunitinib Malate) bij GIST/Niercelca - Nexavar (sorafenib Tosylate) bij Niercelca - Exjade (deferasirox) bij ijzer stapeling

4 Nieuwe ontwikkelingen in de USA Oncotype DX Mammaprint Ontwikkelingen in gen bepaling Lapatinib Tykerb Panitumumab Vectibix Nilotinib Tasigna

5 Gen expressie Kan dit een effect voorspellen? - wel of geen DNA en Gen expressie!! Oud of vers Tumormateriaal bekijken op: - ER + (mammaca) - PR + (mammaca) - Her2-neu +++ (mammaca) - EGFR ++ (colorectaal/kno carcinoom)

6 Ontwikkelingen in Gen expressie OncotypeDX onderzocht in: Placebo vs NSAPB B-14 NSABP B-20 Analyse van beide studies Vergelijking van het voorspellend vermogen - TNM score, ER en Her2-neu RS risk = Recurrence Score risk (kans op terugkeer ziekte)

7 Ontwikkelingen in Gen expressie OncotypeDX NSABP B-14 + B-20 studie laat zien dat: Hoe hoger de RS score = groot voordeel met chemotherapie Hoe lager de RS score = groot voordeel met Tamoxifen

8 Ontwikkelingen in Gen expressie Mammaprint al wel in Europa sinds 2 à 3 jaar Goedgekeurd door FDA medio maart 2007 voor gebuik in USA Gekeken naar 70 genen Andere genen dan bij OncotypeDX Alleen vers gevroren materiaal

9 De genen van Mammaprint Door de bestudering van de activiteit van alle menselijke genen in meer dan 300 borstkanker tumor blokjes, is een groep van 70 significante en prognostische genen geïdentificeerd die een verschillend expressie patroon laat zien in correlatie met de aggressiviteit van de tumor. Deze 70 genen zijn betrokken bij: Cell cyclus Invasie Metastasering Angiogenese

10 Selectie van prognostische genen Full genome analysis 250 candidate genes 70 genen: 55 functie bekend 15 functie niet bekend Unbiased selection of genes by biology 16 genen: 16 functie bekend 0 functie niet bekend Biased selection based on best guesses

11 Prognostische categorieen Twee categorieen: Drie categorieen: 40% low risk 60% high risk 30% low risk 45% intermediate risk 25% high risk How to treat?

12 Mammaprint 10 jaar Risico op metastasen door gen onderzoek LOW RISK ~87% disease-free 151 Patients HIGH RISK ~56% develop metastases

13 Mammaprint 10 jaar kans op overleven door gen onderzoek LOW RISK ~96% survive breast cancer HIGH RISK ~50% die of breast cancer

14 Voordelen MammaPrint Verbetering Kwaliteit van Leven Vermijden van onnodige toxiciteit Verbeteren van de behandeling met chemotherapie door een betere slectie van highrisk patiënten Minder frequent gebruik van adjuvante chemotherapie Betere informatie voor artsen mbt. patiënt management Voordelen voor Health/economics A. Ashworth, British Journal of Cancer, 2004 Clinical implications moleculaire profiling of breast cancer*:

15 ONCOLOGIE Principes van therapie ACTIVITEIT VEILIGHEID

16 Moleculaire Oncologie/ Targeted (gerichte) Therapies Panitumumab Nilotinib Lapatinib ErbB-1/EGFR

17 Tykerb (lapatinib) een nieuw wondermiddel? ErbB Receptor Tyrosine Kinase Systeem Van de 20 families van receptor tyrosine kinases, omvat het type I familie de erbb receptors Het erbb systeem betreft 4 groei factor receptoren en hun vele liganden Belangrijk voor humane groei en ontwikkeling Actief in delende cellen, inactief in cellen in de rustfase

18 ErbB Receptor Tyrosine Kinases 4 typen receptoren: ErbB-1 (EGFR, HER1) ErbB-2 (HER-2/neu) ErbB-3 (HER-3) ErbB-4 (HER-4) ErbB-1 ErbB-2 ErbB-3 ErbB-4

19 Overexpressie van ErbB1 en ErbB2 in Solide Tumoren Tumor Type Overexpressie ErbB1 Overexpressie ErbB2 Blaas 31%-48% 7%-36% Borst 14%-91% 10%-37% Colorectaal 25%-77% 7% Slokdarm 71% 13%-73% Glioma 40%-50% NSCLC 40%-80% 3%-56% Ovarium 30%-75% 20%-32% Pancreas 30%-50% Niercel 50%-90% 24%-40% Hoofd-hals 30%-75% 32%-62% Maag 5%-55%

20 Tyrosine Kinase remmers Tyrosine Kinase remmers - Monoclonale antilichamen: extracellulaire werking - Klein moleculaire stoffen: Intracellulaire werking Klein moleculaire stoffen (small( Tyrosine kinase inhibitors) - ErbB1: gefitinib (Iressa ), erlotinib (Tarceva ) - ErbB1+ErbB2: lapatinib (GSK) - ErbB1 + ErbB2: EKB569 (Wyeth( Wyeth) - ErbB1-4: CI1033 (Pfizer( Pfizer)

21 EGFR/erbB-2 Overexpressie >10- to 100-x het niveau van normale expressie Excess receptors lead to sustained signaling Activated receptors Growth signal Cell nucleus Sliwkowski MX). Semin Oncol. 1999;26(suppl 12):60-70.

22 Associatie van ErbB Receptor Status met Prognose in Tumoren ErbB-1/EGFR Overexpressie ErbB-2/HER2 Overexpressie en/of Versterking Negatieve correlatie met overleving: Hoofd-hals, ovarium, cervix, blaas, slokdarm tumoren Matig negatieve correlation met survival: borst, colorectaal, maag, baarmoeder tumoren Negatieve correlatie met overleving en response op chemotherapie in borst tumoren Enkele studies wijzen in de richting van een negatieve associatie met prognose in glioblastoma, NSCLC, prostaat, ovarium, baarmoeder, colorectaal tumoren

23 ErbB Receptor Activatie Dimerisatie activeert de kinase enzymen, die de tyrosine residuen in de receptor staarten forsforyleren De gefosforyleerde residuen initiatieren signaal transductie cascades

24 ErbB-1 Ook bekend als EGFR of HER1 Eerste erbb receptor die werd geidentificeerd Ligand binding induceert homo of heterodimerisatie die het Intracellulaire TK domein aktiveert Homodimeer signaaltransductie is relatief zwak en kortdurend door een snelle receptor intrekking en afbraak

25 Ook bekend als HER-2/neu Vanwege een unieke ECD conformatie is geen ligand bekend en kan alleen aktivatie door heterodimerisatie Homodimerisatie treedt gewoonlijk niet op Heterodimerisatie met andere erbb -receptoren is noodzakelijk voor aktivering Is de preferred partner voor heterodimerisatie met andere receptoren van de ErbB - familie ErbB-2

26 Tykerb (lapatinib) Small Molecule Dual Kinase Inhibitor trastuzumab lapatinib Erb 1 (EGFR) Erb 2 (HER2)

27 Time to Progression % of patients free from progression* No. of pts Median TTP, wk Hazard ratio (95% CI) P-value (log-rank, 1-sided) Lapatinib + Capecitabine (0.35, 0.74) Capecitabine Time (weeks) 70 *Geyer et al. N Engl J Med. 2006;355:

28 *Geyer et al. N Engl J Med. 2006;355: Response Rate Lapatinib + Capecitabine (n=160) Capecitabi ne (n=161) Complete response 1 (< 1%) 0 (0%) Partial response 35 (22%) 23 (14%) Overall response rate* (95% CI) 22.5% ( ) 14.3% ( ) *P-value (Fisher s exact, 2-sided) = 0.113

29 Meest fequent gerapporteerde bijwerkingen Lapatinib Diarree Hand voet syndroom Huiduitslag (rash) Neutropenie alleen in combinatie met chemotherapie

30 Bijwerkingen registratie-studie Bijwerkingen Lapatinib + Capecitabine Capecitabine Diarrhoea* 60% 39% (p<0.001) PPE 49% 49% Nausea 44% 42% Rash* 27% 15% (p=0,011) Vomiting 26% 24% Fatigue 18% 27% Anorexia 15% 20% Stomatitis 15% 12% Pain in extremity 13% 9% Dyspepsia* 11% 3% (p=0.014) Dyspnoea 11% 7% Dry Skin 11% 5% Mucosal Inflammation 11% 12% * = verschil tussen behandelgroepen (zie p-waarde) *Geyer et al. N Engl J Med. 2006;355:

31 Meest frequente bijwerkingen % of Patients Alle Graderingen L+C C Diarrhea L+C 6 28 PPE *Geyer et al. N Engl J Med. 2006;355: C Severity L+C Gr 4 Gr 3 Gr 2 Gr 1 C Rash and/or Skin Reaction

32 Veiligheids analyse in HERA Cardiotoxiciteit Decrease by 10 EF points and LVEF < 50% Same LVEF criteria and symptomatic CHF NYHA class III/IV, confirmed by cardiologist Observation N= % 0 % (95% CI: ) 0.21) 1 year trastuzumab N= % 0.5% (95% CI: ) Cardiac death 0.1% 0% First results of the HERA trial, M.J. Piccart-Gebhart

33 Cardiotoxiciteit - 43 studies: 1.6% afname LVEF symptomatisch hartfalen 0.2% geen verschil wanneer eerder antracyclines - LVEF afname % symptomatische cardiale events 0.1% - 0.3%

34 Tykerb (lapatinib) FDA goedkeuring m.i.v. 13 maart 2007 in USA Tykerb : indicatie in combinatie met Xeloda (capecitabine) bij gemetastaseerd Mammacarcinoom met overexpressie Her2 en eerder behandeld met een anthracycline, taxane en herceptin Heeft effectiviteit bij herceptin resistentie

35 Dosering + toediening Tykerb = 1 x per dag 5 tabletten Innemen op nuchtere maag tenminste 1 uur voor of 1 uur na ontbijt Tabletten niet breken, malen of oplossen Xeloda = 2 x daags 1000 mg/m² Xeloda innemen met voedsel in de maag

36 HERA TRIAL DESIGN Women with HER-2 2 POSITIVE invasive breast cancer IHC3+ or FISH+ centrally confirmed Surgery + (neo)adjuvant chemotherapy (CT) radiotherapy Stratification Nodal status, adjuvant CT regimen, hormone receptor status and endocrine e therapy, age, region Randomization Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg 3 weekly x 2 years Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg 3 weekly x 1 year Observation First results of the HERA trial, M.J. Piccart-Gebhart

37 Colo rectale tumoren

38 Panitumumab: Werkings mechanisme

39 Panitumumab: File ingediend bij de FDA Reden voor snelle goedkeuring: Ongeveer 1700 patiënten in veiligheids data base Response rate en progressie vrije overlevings data Betere resultaten tov. Best supportive care in derde lijns colorectale kanker Mogelijkheid tot wekelijks of twee wekelijkse toediening Panitumumab toediening heeft geen pre-medicatie nodig Hypertensieve reacties komen zelden voor

40 Toediening Panitumumab IV toediening dmv. een infuus pomp Eerste infusie toedienen in 60 minuten 0.22 / 0.2-micron in-line filter infusie gebruiken Pre-medicatie is niet nodig Als er een infuus reactie optreedt gedurende Infusie, mag er bij volgende kuren pre-medicatie gebruikt worden Als er een serieuze infuus reactie optreedt moet de infusie direct gestaakt worden

41 Toediening II Als de eerste infusie goed verdragen wordt (geen serieuze infusie gerelateerde reacties) mogen de volgende infusies gegeven worden in 30 minuten Als de dosering tgv. gewicht patient hoger uitkomt dan 150 ml volume infusie, panitumumab moet dan inlopen in 60 to 90 minute, +/- 15 minuten

42 Meest frequente bijwerkingen graad 1 / 2 graad 3 / 4 Huidtoxiciteit 89% 12% - droge huid 10% 0% - roodheid 65% 5% - paronychia 25% 2% - acne lijkend uitslag 57% 7% - huid kloven 20% 1% Vermoeidheid 26% 4% Laag magnesium 39% 4% Diarree 21% 2% Abdominale pijn 25% 7% Misselijkheid/braken 21% 2%

43 Verschillen tussen Cetuximab vs. Panitumumab Chemeric Human

44 Behandeling van het uitgebreid en/of gemetastaseerd Colo-rectaal kanker De verandering in de loop v/d jaren en verder 5-FU Leucovorin 5-FU Leucovorin Capecitabine Irinotecan 5-FU Leucovorin Capecitabine Irinotecan Oxaliplatin 5-FU Leucovorin Capecitabine Irinotecan Oxaliplatin Cetuximab (Erbitux) Bevacizumab (Avastin) Panitumumab(Vectibix)

45 Tasigna (nilotinib) Nilotinib, een nieuwe potente selectieve kinase remmer BCR-ABL, KIT, and platelet-derived growth factor receptor alpha (PDGFRα) and beta (PDGFRβ) tyrosine kinases Is 30-keer meer potent in vitro dan imatinib (Glivec ) Verbeterd overleving in CML in diermodellen Remt 32 van de 33 imatinib-resistante BCR-ABL mutanten (behalve T315I) Is effectief in een orale dosering van 2 x dd 400 mg N CH 3 N N H N N H 3 C H N O N N CH3 Gleeeeeeeeeeeevec N H N N H 3 C O N H N F F F Imatinib (Gleevec, STI571) N Nilotinib (AMN107)

46 Werkingsmechanisme Nilotinib

47 Dosering en toediening van Nilotinib 2 x daags 400 mg (twee capsules) innemen met water na licht ontbijt en s avonds 2 uur na de avondmaaltijd Neem nilotinib elke dag rond dezelfde tijd in en slik de capsules in zijn geheel door Neem geen grapefruit, grapefruitsap en stervrucht(sap), aangezien dit de werking van nilotinib nadelig kan beїnvloeden

48 Hematologische bijwerkingen* met Nilotinib Fase 1: Beenmergtoxiciteit (Grade 3/4) mg BID 600 mg BID Overall 80 Patients, % Anemia Neutropenia Thrombocytopenia Laboratory adverse events (AEs) were only reported as AEs if they required therapy, constituted a severe AE, were clinically significant, or caused study discontinuation *AEs reported by at least 4% of patients. Kantarjian H, Giles F et al. N Engl J Med. 2006;354:

49 Fase I: Niet hematologische bijwerkingen met Nilotinib *Adverse events were only reported as AEs if they required therapy, constituted a severe AE, were clinically significant, or caused study discontinuation. AEs were reported by at least 4% of patients. ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase. Kantarjian H, Giles F et al. N Engl J Med. 2006;354: mg BID (n = 32) 600 mg BID (n = 18) Any Dose (n = 119) Grade 1 or 2 3 or 4 1 or 2 3 or 4 1 or 2 3 or 4 AEs* n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Rash (all types) 7 (22) 0 (0) 5 (28) 1 (6) 24 (20) 2 (2) Pruritus 2 (6) 1 (3) 4 (22) 1 (6) 18 (15) 2 (2) Dry skin 2 (6) 0 (0) 2 (11) 0 (0) 14 (12) 0 (0) Constipation 0 (0) 0 (0) 4 (22) 0 (0) 10 (8) 0 (0) Nausea, vomiting or both 4 (13) 0 (0) 1 (6) 0 (0) 10 (8) 0 (0) Increase in both total and conjugated bilirubin 2 (6) 1 (3) 3 (17) 2 (11) 6 (5) 4 (3) Fatigue 5 (16) 0 (0) 1 (6) 0 (0) 6 (5) 1 (1) Increase in unconjugated bilirubin 2 (6) 1 (3) 0 (0) 2 (11) 2 (2) 5 (4) Alopecia 0 (0) 0 (0) 1 (6) 0 (0) 7 (6) 0 (0) Increase in lipase level 0 (0) 3 (9) 0 (0) 2 (11) 0 (0) 6 (5) Increase in level of ALT, AST, or both 1 (3) 1 (3) 0 (0) 0 (0) 1 (1) 4 (3)

50 Lage incidentie van Cardiale bijwerkingen in GIST Nilotinib 400 mg 2 x dd monotherapie (n = 18) 1 patient met graad 2 hypertensie 1 patient met graad 1 arteriele fibrillatie 1 patient met cardiopulmonaire falen tgv. gemetastaseerde GIST Bijwerkingen gerelateerd aan cardiaal falen of functieverlies 8 (1.3%) van 622 patienten in alle fase 2 patienten Geen patienten met ventriculaire arrhythmieen / QTcF >500 milliseconds Reichardt P et al. Ann Oncol. 2006;17(suppl 19):ix138. Abstract 415P.

51 Conclusies: Nilotinib in Patienten met GIST Nilotinib monotherapie (400 mg BID) geeft SD in 78% van de patiënten behandeld met imatinib 400 mg 2 x dd en nilotinib 200 mg 1 x dd of 400 mg 2 x dd. Bij patiënten met GIST, grade 2, 3, or 4 toxiciteit is laag voor zowel nilotinib monotherapie als in de combinatie imatinib en nilotinib therapie Deze therapeutische resultaten in een patiënten populatie die niet langer responderen op imatinib/sunitinib zijn zeer hoopgevend De aanbevolen dosis voor behandeling is 2 x dd 400 mg Blay J. Oral presentation at: 2006 GIST GOLS Annual Meeting; October, 2006; Prague, Czech Republic.