Waarom is malaria onder controle in Vietnam, maar dreigt een malariaramp in Afrika?

Transcriptie

1 Commentaren Waarom is malaria onder controle in Vietnam, maar dreigt een malariaramp in Afrika? p.a.kager en p.j.de vries Er dreigt een malariaramp in Afrika. 1 Over de hele wereld krijgen jaarlijks naar schatting miljoen mensen malaria en sterven 1-2 miljoen eraan. Negentig procent van deze infecties speelt zich af in Afrika. Vanwege de toenemende chloroquineresistentie van de malariaparasiet moeten andere middelen worden ingezet voor de behandeling. Net als chloroquine zijn amodiaquine en de combinatie sulfadoxine-pyrimethamine goedkoop, maar er is al resistentie tegen en deze neemt toe. Omdat de middelen die vervolgens gebruikt kunnen worden veel duurder zijn en meer bijwerkingen hebben, wordt de noodklok geluid. 2 Vietnam had eind jaren tachtig een groot malariaprobleem, dat sinds 1997/ 98 echter vrijwel onder controle lijkt. 3 Waarom dreigt in Afrika een ramp en lijkt deze in Vietnam afgewend? In het navolgende gaan wij kort in op enkele aspecten van de malaria-epidemiologie en op de (on)mogelijkheden van bestrijding onder verschillende epidemiologische omstandigheden. malaria-epidemiologie Malaria is een infectie die veroorzaakt wordt door Plasmodium-parasieten. Er zijn meer dan 100 soorten, waarvan 4 de mens kunnen infecteren: P. falciparum en P. malariae, respectievelijk oorzaak van malaria tropica en vierdedaagse koorts en P. vivax en P. ovale, beide oorzaak van malaria tertiana, ook wel: anderdaagse of derdedaagse koorts. Malaria komt voor in 100 landen waar 2300 miljoen mensen zijn blootgesteld. Malariaparasieten worden overgebracht door vrouwelijke Anopheles-muggen die s avonds en s nachts steken. De cyclus is relatief eenvoudig: mens-mug-mens-mug-enzovoorts. 4 Er is geen dierreservoir. De epidemiologie hangt dus af van de parasiet, de mens en de mug. Dit lijkt eenvoudig, maar er is een ingewikkeld samenspel, waarvan wij enkele onderdelen willen aanstippen. de mug Er zijn ruim 450 Anopheles-soorten, 70 zijn vectoren voor malaria en daarvan zijn 40 echt van belang. Van vele soorten is de gevoeligheid voor malariaparasieten Academisch Medisch Centrum, afd. Inwendige Geneeskunde, onderafd. Infectieziekten, Tropische Geneeskunde en AIDS, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam. Prof.dr.P.A.Kager en dr.p.j.de Vries, internisten. Correspondentieadres: prof.dr.p.a.kager. Zie ook de artikelen op bl. 382 en 385. onbekend; de in Nederland voorkomende Anopheles atroparvus is geen vector van P. falciparum (wel van de tot de jaren zestig inheemse P. vivax). Of een bepaalde soort een belangrijke vector is, wordt bepaald door het voedingsgedrag van de mug (heeft deze een voorkeur voor bepaalde dieren of voor de mens?), door de gemiddelde levensduur en door het aantal muggen in relatie tot de menselijke bevolking. De mug legt eieren op het water. Bij een omgevingstemperatuur van 31 C is na ongeveer 7 dagen een volwassen mug uit het ei ontstaan. Bij een temperatuur van 20 C duurt dit 20 dagen. Muggen gebruiken nectar als voedsel. Alleen vrouwtjes hebben bloed nodig en wel voor de eierproductie. Na haar ontstaan legt het vrouwtje binnen 3-6 dagen de eerste eieren, meestal na 2 bloedmaaltijden. Bij een temperatuur boven 23 C is de gonotrope cyclus (van het ene moment van eierafzetting tot het andere) ongeveer 48 uur, zodat de mug elke 2-3 nachten één bloedmaaltijd nodig heeft. Bevruchting is slechts éénmaal nodig. Muggen eten het bloed van warmbloedige dieren, waartoe zij worden aangetrokken door geuren. Ze voeden zich alleen s nachts. Sommige muggen nemen hun bloedmaaltijd binnenshuis, andere buitenshuis, sommige rusten na de maaltijd binnen, andere buiten. Een mug heeft een vlucht van ongeveer 2-3 km, maar ze kan passief met de wind over 30 km worden vervoerd. Na de bloedmaaltijd rust de mug om eieren te produceren. Bij koude en droogte stopt de eierproductie. De levensduur van een mug is gewoonlijk dagen, bij gunstige omstandigheden 3-4 weken. De levensduur is afhankelijk van temperatuur, luchtvochtigheid en van de aanwezigheid van vijanden. Bij temperaturen boven 35 C en relatieve luchtvochtigheid van minder dan 50% daalt de levensduur. Infectie van de mug. De mug raakt geïnfecteerd met malariaparasieten door een bloedmaaltijd op een zogeheten gametocytendrager, een mens die geslachtelijke vormen van de parasiet bij zich heeft. Deze ontstaan uit aseksuele bloedparasieten en circuleren 2-3 weken in het bloed zonder klachten of verschijnselen te veroorzaken. De ontwikkeling van P. falciparum in de mug vereist tenminste 10 dagen. Ook deze ontwikkeling is afhankelijk van temperatuur en vochtigheid: gemiddelde temperaturen van C en een relatieve vochtigheid Ned Tijdschr Geneeskd februari;144(8) 357

2 60% zijn optimaal voor parasietenontwikkeling. Bij een temperatuur lager dan 16 C ontwikkelen zich geen parasieten, vandaar dat op grote hoogte waar wel muggen kunnen voorkomen (tot 2500 m) geen malariatransmissie plaatsvindt. In Afrika is Anopheles gambiae de belangrijkste vector. A. gambiae is een complex van tenminste 6 soorten. Het is een zeer effectieve vector die bij voorkeur de mens bijt en binnenshuis eet en rust. Het is niet ongewoon in 5% van de A. gambiae-populatie Plasmodiumsporozoïeten aan te treffen, terwijl deze sporozoïetenratio voor de meeste andere soorten veel lager ligt: 0,01-0,1%. de mens Malariatransmissie. De leeftijd waarop de mens de meeste malaria-aanvallen krijgt, het klinische spectrum en het malariarisico tijdens het hele leven hangen af van de intensiteit van transmissie in een gegeven gemeenschap. Het kan gaan om ongelooflijk grote aantallen muggensteken: in Ifakara, Tanzania, vonden Takken et al. in een kamer waar 2 volwassenen en 2 kinderen sliepen, in april-mei 1998 dagelijks > 5000 muggen die een bloedmaaltijd hadden genoten. Het infectiepercentage van de muggen was 0,5-4 (W.Takken, schriftelijke mededeling, 1999). Leeftijd. In gebieden met intense transmissie ( infectieuze steken per persoon per jaar) doen de meeste malaria-aanvallen zich voor in de eerste 2 levensjaren en is anemie de belangrijkste doodsoorzaak. Bij lagere tot matige transmissie (ongeveer steken per persoon per jaar) wordt het beeld bepaald door cerebrale malaria met een piek op 4-jarige leeftijd. In gebieden met weinig transmissie (0,1-1 steek per persoon per jaar) kunnen malaria-aanvallen zich gedurende de hele jeugd voordoen. Bij zeer geringe transmissie vindt men ook onder volwassenen klinische malaria. Sterfte. Vanaf een zeker niveau (ongeveer 1 infectieuze steek per jaar) heeft de transmissiedruk wellicht geen invloed meer op de sterfte. 5 Deze wordt bepaald door genetische kenmerken van patiënt en parasiet en door de verworven immuniteit. Als men door middel van vermindering van de overdracht de sterfte aan malaria op langere termijn wil beïnvloeden, dient de transmissie vermoedelijk tot een zeer laag niveau (wellicht zelfs tot 0,01 steek per jaar) te worden teruggebracht. Met de huidige mogelijkheden en methoden is dit in Afrika niet te verwezenlijken. Verbetering van de gezondheidszorg en beter gebruik van geneesmiddelen zijn hier nodig voor sterftereductie. 5-8 malaria-eradicatie en -controle De eradicatiecampagne, gebaseerd op bestrijding van de vector met dichloordifenyltrichloorethaan (DDT) en behandeling van patiënten met chloroquine, door de World Health Assembly (WHA) in 1955 afgekondigd, wordt nogal eens afgedaan als een mislukking, maar met deze actie is wel degelijk veel bereikt: Europa, Amerika en Australië waren in 1967 vrij van malaria en in grote delen van Azië en van Latijns Amerika was malaria in belangrijke mate teruggedrongen. In India waren in 1967 nog patiënten per jaar en 1000 doden terwijl in de jaren dertig 1 miljoen doden direct en 1 miljoen indirect aan malaria werden toegeschreven In Afrika werd eradicatie slechts in 3 landen nagestreefd: Zuid-Afrika, Ethiopië en Zuid-Rhodesië, het tegenwoordige Zimbabwe. Men kan moeilijk beweren dat de campagne in Afrika heeft gefaald deze is niet eens van start gegaan. In de meeste landen kon de campagne niet volgehouden worden door gebrek aan middelen (van 1956 tot 1963 werd in totaal slechts 20,33 miljoen Amerikaanse dollar bijgedragen), 9 gebrek aan politieke wil, politieke veranderingen (verkrijgen van onafhankelijkheid, nogal eens gepaard gaande met geweld en chaos) en ontstaan van resistentie van de mug tegen DDT. In 1969 werd de campagne gestaakt. Mede door de wereldwijde economische crises vanaf 1970 en de toenemende chloroquineresistentie van de parasiet nam malaria onrustbarend toe. In 1992 werd in Amsterdam een conferentie van ministers van volksgezondheid van malaria-endemische landen gehouden. De daar overeengekomen strategie van malariacontrole, in 1993 door de WHA bekrachtigd, is gebaseerd op juist gebruik van bestaande middelen en op 4 beginselen: (a) vroege diagnostiek en behandeling, (b) selectief gebruik van preventieve maatregelen, inclusief vectorbestrijding, (c) vroeg opsporen, beheersen en liefst voorkomen van epidemieën en (d) versterken van het lokale kader. In verschillende landen heeft deze strategie inmiddels vruchten afgeworpen, onder andere in Vietnam (figuur 1). figuur 1. Vietnam. Zuid-Chinese zee 358 Ned Tijdschr Geneeskd februari;144(8)

3 Malaria in Vietnam, klinische parasitologische gevallen van sterfgevallen diagnosen diagnosen ernstige malaria 1981 circa circa circa circa ? ? = onbekend. figuur 2. Productie van Artemisia annua, de plant waaruit artemisinine wordt gewonnen. malariabestrijding in vietnam Andere epidemiologie. De Anopheles-soorten die in Vietnam een rol spelen, A. dirus, A. minimus en A. sundaicus, zijn veel minder efficiënte vectoren dan A. gambiae in Afrika. De sporozoïetenratio is veel lager. Het aantal infectieuze steken per jaar is veel minder dan in de meeste gebieden in Afrika. Doordat de immuniteit veel minder effectief is, krijgen ook volwassenen symptomatische en ernstige malaria en doordat zij klachten hebben, worden zij behandeld en zijn er minder gametocytendragers dan in Afrika. In Noord-Vietnam werd van 1957 tot 1962 eradicatie nagestreefd door middel van bespuiting met DDT en massabehandeling van de bevolking met chloroquine. In de jaren tachtig nam malaria belangrijk toe (tabel) door grote verplaatsingen van mensen ten gevolge van de oorlog, door toenemende chloroquineresistentie en vooral door gebrek aan geld en middelen, veroorzaakt door de economische boycot en isolatie van het land. Een nieuwe controlestrategie, vastgesteld in 1992, bestond uit vroege diagnostiek en therapie, vooral met artemisinine (figuur 2), uit vectorcontrole met behulp van (met permetrine) geïmpregneerde bednetten en selectieve bespuiting, vroege opsporing van epidemieën, verbetering van het informatiesysteem en voorlichting van de bevolking. Deze benadering heeft vruchten afgeworpen (zie de tabel). Figuur 3 en 4 geven een voorbeeld van een succesvolle aanpak. In een geïsoleerd dorp in Zuid-Vietnam, bevolkt door een etnische minderheid, hebben wij in nauwe samenwerking met de bevolking en Vietnamese collegae, op verzoek van het Vietnamese Ministerie van Gezondheid en gesteund door het Nederlandse Ministerie van Ontwikkelingssamenwerking, elk jaar iedereen (ruim 1000 personen) onderzocht (figuur 5). Alle personen met malariaparasieten werden behandeld met artemisinine. Een gezondheidspost werd gesticht, werkers werden getraind en middelen werden verstrekt voor diagnostiek en behandeling van malaria (figuur 6). Elk huishouden kreeg een met insecticide geïmpregneerd bednet, dat elk half jaar opnieuw werd geïmpregneerd. Voorlichting werd gegeven over malaria, over preventie en bestrijding. Van jaar tot jaar nam het aantal geïnfecteerden af; eind 1998 vonden wij nog één positieve dikke druppel in het hele dorp. De betreffende patiënt had de malaria opgelopen in het bos. In gebieden met lage transmissiedruk kan artemisinine een belangrijke remmende invloed hebben op de overdracht doordat het middel de ontwikkeling van gametocyten reduceert. 11 KAP-onderzoek percentage positieve bloedpreparaten % geregelde verstrekking van geïmpregneerde bednetten vroegdiagnostiek en behandeling entomologisch onderzoek malariaonderzoeken +Hb +Hb +Hb +Hb seizoen regen droog regen droog regen droog regen figuur 3. Malariabestrijding in een dorp in Zuid-Vietnam. Aangegeven zijn de in genomen maatregelen; KAP = verkennend onderzoek van kennis, attitude en praktijksituatie. Het malariaonderzoek betrof klinisch onderzoek, inclusief onderzoek van een dikkedruppelpreparaat, en in de latere jaren ook een hemoglobinebepaling ( +Hb ) % % % % onderzocht percentage van de bevolking figuur 4. Resultaten van bevolkingsonderzoek in een dorp in Zuid-Vietnam waar malariabestrijding plaatsvond, Aangegeven is het aantal positieve bloeduitstrijkjes met Plasmodium falciparum ( ), Plasmodium vivax ( ) of met beide ( ); in 1998 was er één enkele positieve uitslag (*). * leeftijd in jaren Ned Tijdschr Geneeskd februari;144(8) 359

4 mefloquine de toename van mefloquineresistentie gestuit. 11 De hoop is nu dat combinatie van artemisinine met in Afrika nog werkzame middelen, ontwikkeling van resistentie of van verdere resistentie zal voorkomen zodat deze betaalbare en weinig toxische middelen langer gebruikt kunnen worden. Onderzoek met verschillende combinaties wordt momenteel uitgevoerd. Een kuur is hierdoor 0,5 tot 1 Amerikaanse dollar duurder. De kost gaat voor de baat uit: later zal er veel bespaard worden. Echter, wie investeert nu? figuur 5. Klinisch onderzoek op malaria in een Vietnamees dorp. een malariaramp in afrika? De epidemiologische situatie in Afrika maakt bestrijding moeilijk en de huidige financiële en politieke omstandigheden zijn niet gunstig. De toenemende chloroquineresistentie heeft grote invloed op ziekte en sterfte. 12 Na chloroquine zijn er nog 2 betaalbare middelen, amodiaquine en de combinatie sulfadoxine-pyrimethamine. Amodiaquine is een 4-aminochinoline dat enige tijd soelaas kan bieden, maar er is al vrij veel resistentie tegen. Sulfadoxine-pyrimethamine wordt in toenemende mate gebruikt in Oost-Afrika; resistentie is reeds aanwezig. In Zuidoost-Azië bleek sulfadoxine-pyrimethamine slechts 4-5 jaar werkzaam. Wanneer amodiaquine en sulfadoxine-pyrimethamine niet meer effectief zijn, resteren alleen veel duurdere middelen met vaak ook meer bijwerkingen, te weten mefloquine en halofantrine, of lange kuren met kinine, vaak gecombineerd met tetra-/doxycycline of clindamycine. Kinine, mefloquine en halofantrine zijn respectievelijk 7, 10 en ruim 30 maal zo duur als chloroquine of sulfadoxine-pyrimethamine. Vanwege de schaal waarop deze middelen nodig zullen zijn, zal de bestrijding van malaria enorme problemen geven. 2 kan een malariaramp worden afgewend? Artemisininepreparaten zijn buitengewoon effectieve antimalariamiddelen: ze reduceren het aantal parasieten met een factor tot per erytrocytaire cyclus, de andere middelen doen dat met een factor 100 tot Na behandeling met artemisinine gedurende enkele dagen resteren zeer weinig parasieten die resistent zouden kunnen worden. Na monotherapie met artemisinine komen de parasieten nogal eens terug. Hoe dit komt, is onbekend; het is geen resistentie. Door combinatie van het kortwerkende artemisinine met een langwerkend preparaat zoals mefloquine of lumefantrine worden resterende parasieten opgeruimd en wordt recrudescentie voorkomen. 13 Door combinatie van middelen blijft resistentie uit of wordt deze uitgesteld, een principe dat bij de behandeling van tuberculose, lepra, HIV-infectie en kanker allang wordt toegepast. In Thailand is sinds systematische toepassing van de combinatie van het artemisininederivaat artesunaat met de gezondheidszorg in afrika is ernstig ziek Welke middelen en methoden voor de bestrijding van malaria wij ook ter beschikking hebben of krijgen, ze zullen moeten worden toegepast binnen het kader van de lokale gezondheidszorg en in Afrika is deze ziek door jarenlange verwaarlozing en gebrek aan middelen. De organisatie en de kwaliteit ervan gaan in grote delen van het platteland achteruit Er zal aanzienlijk moeten worden geïnvesteerd in de gezondheidszorg en in de kwaliteit van zorg, anders ziet het er voor de malariacontrole somber uit. Wellicht kan goede malariazorg fungeren als een inspiratiebron en uitgangspunt voor verbetering van de algemene zorg, zoals wij bij onze projecten in Vietnam mochten zien: gezondheidsposten waar goede malariazorg werd gegeven, werden in toenemende mate ook bezocht voor andere klachten. De werkers werden hierdoor gestimuleerd en breidden hun aandacht uit naar andere problemen. In de Afrikaanse situatie zullen artemisininepreparaten soms ook invloed hebben op de malariatransmissie, maar in gebieden met continue, intense transmissie is dat onwaarschijnlijk. Immers, asymptomatische parasieten- en gametocytendragers worden niet behandeld. Andere pijlers van malariabestrijding zoals bednetten en vectorcontrole zijn belangrijk, maar voor dergelijke zorg is een goede organisatie nodig, en daaraan ontbreekt het nu juist. Het is mogelijk een malariaramp in Afrika af te wenden. Echter, het zal niet eenvoudig zijn en langdurige inspanning van velen vergen. figuur 6. Microscopisch bloedonderzoek op malariaparasieten onder veldomstandigheden, met de zon als lichtbron. 360 Ned Tijdschr Geneeskd februari;144(8)

5 abstract Why malaria is under control in Vietnam but threatens Africa with a malaria disaster. In Africa malaria parasites are increasingly developing resistance to the 3 affordable and tolerable drugs: chloroquine, amodiaquine and sulfadoxine-pyrimethamine. Alternative products are much more expensive and more toxic. A malaria disaster is looming. On the contrary, in Vietnam a disaster appears to have been averted. Data on malaria epidemiology, on the mosquito, the parasite and the host, man, give insight into the differences and the possibilities of control. Artemisinin derivatives can play an important role in malaria control, also in Africa. Without improvement of care which will require considerable investment and attention, the prospects are bleak. literatuur 1 Marsh K. Malaria disaster in Africa. Lancet 1998;352: White NJ, Nosten F, Looareesuwan S, Watkins WM, Marsh K, Snow RW, et al. Averting a malaria disaster. Lancet 1999;353: Marchand RP. Towards sustainable malaria control in Vietnam. Amsterdam: Medisch Comité Nederland-Vietnam; Sauerwein RW. Vaccins tegen malaria: nieuw perspectief. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144: Trape JF, Rogier C. Combating malaria morbidity and mortality by reducing transmission. Parasitology Today 1996;12: Greenwood BM. The epidemiology of malaria. Ann Trop Med Parasitol 1997;91: Snow RW, Marsh K. New insights into the epidemiology of malaria relevant for disease control. Br Med Bull 1998;54: Beier JC, Killeen GF, Githure JI. Short report: entomologic inoculation rates and Plasmodium falciparum malaria prevalence in Africa. Am J Trop Med Hyg 1999;61: Trigg PI, Kondrachine AV. Commentary: malaria control in the 1990s. Bull World Health Organ 1998;76: Bray RS. Armies of pestilence. Cambridge: The Lutterworth Press; Price RN, Nosten F, Luxemburger C, Kuile FO ter, Phaipun L, Chongsuphajaisiddhi T, et al. Effects of artemisinin derivatives on malaria transmissibility. Lancet 1996;347: Trape JF, Pison G, Preziosi MP, Enel C, Desgrées du Loû A, Delaunay V, et al. Impact of chloroquine resistance on malaria mortality. C R Acad Sci III 1998;321: Vugt MV, Wilairatana P, Gemperli B, Gathmann I, Phaipun L, Brockman A, et al. Efficacy of six doses of artemether-lumefantrine (benflumetol) in multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria. Am J Trop Med Hyg 1999;60: Lerberghe W van, Béthune X de, Brouwere V de. Hospitals in sub- Saharan Africa: why we need more of what does not work as it should. Trop Med Int Health 1997;2: Mills A. Health policy reforms and their impact on the practice of tropical medicine. Br Med Bull 1998;54: Aanvaard op 6 december 1999 Capita selecta Diepe veneuze trombose van de arm: oorzaak, diagnostiek en behandeling f.w.g.leebeek, m.c.kappers-klunne en e.b.gómez-garcía Diepe veneuze trombose (DVT) van de arm, gelokaliseerd in de V. subclavia, V. axillaris of V. brachialis, komt relatief zelden voor en omvat 2-5% van alle DVTgevallen. De literatuur over diagnostiek en behandeling van DVT van de arm is beperkt, in tegenstelling tot die over DVT van de benen en longembolie. In het verleden werd DVT van de arm beschouwd als een relatief goedaardige aandoening, met een kleine kans op longembolie of langetermijncomplicaties. 1 2 Op basis van recentelijk verricht onderzoek blijkt dat er wel degelijk een grote kans is op longembolie en posttrombotisch syndroom. 3-7 In de landelijke consensus over DVT en longembolie van 1998 wordt geen duidelijk onderscheid gemaakt tussen DVT van de arm of het been; er wordt geadviseerd hetzelfde beleid te voeren qua diagnostiek en behandeling. 8 Onze ervaring is dat dit beleid niet altijd strikt gehanteerd wordt en dat sommige patiënten met DVT van de arm niet behandeld worden met antithrombotica. In dit artikel beschrijven wij de huidige Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, afd. Hematologie, Dr. Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam. Dr.F.W.G.Leebeek, mw.m.c.kappers-klunne en mw.dr.e.b.gómez- García, internisten-hematologen. Correspondentieadres: dr.f.w.g.leebeek. samenvatting Diepe veneuze trombose (DVT) van de arm hangt vaak (in 30-52% van de gevallen) samen met het gebruik van een centraalveneuze katheter, maar kan ook optreden bij gezonde individuen na inspanning. In het verleden is DVT van de arm beschouwd als relatief goedaardig en werd de aandoening vaak conservatief behandeld, soms zelfs zonder antistollingstherapie. Inmiddels is aangetoond dat complicaties vaak optreden bij DVT van de arm: longembolie (8-36%), recidieftrombose na stoppen met antistollingstherapie (2-15%) en posttrombotisch syndroom (tot 50%). Daarom dient bij een klinisch vermoeden van DVT van de arm adequate diagnostiek te worden verricht, bestaande uit compressie-echografie en bij een niet-afwijkende uitslag daarvan ook flebografie, direct gevolgd door een antistollingsbehandeling, bij voorkeur met laagmoleculaire heparine en vervolgens acenocoumarol of fenprocoumon. inzichten in oorzaak, diagnostiek en behandeling van DVT van de arm. klinisch beeld DVT van de arm kenmerkt zich door pijn en zwelling. De patiënt beschrijft een moe of zwaar gevoel in de arm. Ned Tijdschr Geneeskd februari;144(8) 361