VOEDSELALLERGIE BIJ KINDEREN: EEN VOORBIJGAAND FENOMEEN?

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar VOEDSELALLERGIE BIJ KINDEREN: EEN VOORBIJGAAND FENOMEEN? Evelien Cremers Promotor: Prof. Dr. F. De Baets Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2

3 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar VOEDSELALLERGIE BIJ KINDEREN: EEN VOORBIJGAAND FENOMEEN? Evelien Cremers Promotor: Prof. Dr. F. De Baets Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

4 De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk. 6 mei 2011 Evelien Cremers Prof. Dr. F. De Baets

5 Voorwoord Ik maak graag gebruik van dit voorwoord om enkele personen te bedanken die van onschatbare waarde waren in het verwezenlijken van deze masterproef. In de eerste plaats wil ik mijn promotor, Prof. Dr. De Baets, bedanken om mij te begeleiden gedurende 2 jaar. Bedankt om de tijd te vinden om mijn tussentijdse schrijfsels te corrigeren en mij op een motiverende manier bij te sturen. Als tweede verdient mijn vriend Koen een plaats in dit voorwoord. Bedankt om te luisteren naar mijn thesisverhalen, de plannen die ik had en de progressie die ik maakte. Bedankt om mij steeds te blijven steunen en bovendien ook te motiveren. Bedankt om met jouw oog voor detail mijn thesis na te lezen en jouw schrijftalent enthousiast toe te passen bij het verbeteren. Bedankt voor die leuke momenten van ontspanning tussendoor. Bedankt om mij zo gelukkig te maken. Daarnaast heeft mijn papa ook een grote rol gespeeld in het tot stand brengen van deze masterproef. Bedankt om te helpen bij de keuze van mijn onderwerp. Bedankt om naar al mijn verhalen te willen luisteren, zowel over mijn thesis als over de wereld van de geneeskunde. Bedankt voor de koffietjes die je gebracht hebt wanneer ik aan het werken was. Bedankt om er zo een mooie cd-rom van te maken en bedankt om toch een schijntje van trots te laten blijken, ook al is het allemaal mijn eigen keuze. Ook mijn mama heeft haar steentje bijgedragen. Bedankt om zo lief de steun te zijn die ik vaak nodig had. Bedankt om te bellen wanneer ik dringend iets kwijt wou of wanneer ik nood had aan een babbeltje tussen het werken door. Bedankt om de allerbeste activiteiten te vinden die mijn pauzes konden vullen. Bedankt om tijd te maken om mijn thesis meerdere keren na te lezen. Ten slotte wil ik graag mijn vrienden bedanken. Samen aan een thesis werken maakte deze grote opdracht vaak eenvoudiger. Bedankt om tips te geven wanneer ik het even niet meer wist, het was een grote hulp. In het bijzonder wil ik graag Laura en Tess bedanken omdat ze letterlijk naast mij studeerden zodat ik meer geconcentreerd aan mijn thesis kon schrijven. De laatste loodjes waren zwaar, maar jullie aanwezigheid heeft ze heel wat lichter gemaakt.

6 Inhoudstafel 1. Abstract Inleiding Methodologie Resultaten Wat is voedselallergie? Types voedselallergie Soorten voedselallergenen Pathogenese Betrokken cellen Gastheerfactoren Allergeenfactoren Epidemiologie Kliniek IgE-gemedieerde reacties IgE- en celgemedieerde reacties Niet-IgE-gemedieerde reacties Diagnose Voedselprovocatietesten Huidpriktest Voedselspecifieke IgE-bepaling Atopie patch test Therapie Acute aanval Eliminatiedieet Immunotherapie Anti-IgE-therapie Chinese kruidentherapie... 22

7 4.9. Preventie Borstvoeding Dieet tijdens de zwangerschap Dieet tijdens de borstvoeding Gehydrolyseerde flesvoeding Probiotica/Prebiotica Introductie van vaste voeding Verloop Koemelkallergie Kippenei-allergie Pindanotenallergie Discussie Referentielijst Bijlagen... I

8 1. Abstract Achtergrond: Voedselallergie vormt een aanzienlijk gezondheidsprobleem en treft voornamelijk jonge kinderen (6% van de 1-jarigen lijdt aan voedselallergie). De impact van deze aandoening op de kwaliteit van leven van de kinderen en hun omgeving is opmerkelijk en verdient de nodige aandacht. Voor hen zou het dus van groot belang zijn indien op voorhand kan voorspeld worden of hun voedselallergie voorbij zal gaan of zal persisteren. Methode: Deze literatuurstudie tracht een overzicht te maken van de verschillende aspecten van voedselallergie met in het bijzonder het verloop. Er wordt getracht een antwoord te vinden op de onderzoeksvraag: Is voedselallergie een voorbijgaand probleem?. Artikels werden gezocht via Pubmed en een selectie van de artikels werd gemaakt op basis van abstract, publicatiejaar, soort voedselallergie en leeftijd van de betrokken kinderen. Resultaten: Voedselallergie treedt op wanneer orale tolerantie faalt. Welke factor in dit proces precies verantwoordelijk is voor het falen van de orale tolerantie dient verder onderzocht te worden. De dubbelblinde, placebogecontroleerde voedselprovocatietest (DBPCFC) is de gouden standaard om de diagnose van voedselallergie te stellen. Er is nood aan een gestandaardiseerd protocol om deze in verschillende landen/studies op identieke manier uit te voeren. De meest doeltreffende therapie is tot op heden nog steeds vermijding van het voedselallergeen. Nieuwe therapieën doen hun intrede maar bevinden zich nog in het stadium van onderzoek. Het verloop van voedselallergie kan zeer wisselend zijn. Bij de meerderheid van de kinderen met een koemelk- of kippenei-allergie is deze van voorbijgaande aard, maar bij pindanotenallergie treedt tolerantie slechts bij 20% van de kinderen op. De percentages van tolerantie kunnen sterk variëren tussen de diverse studies door een verschillende methodologie. Bij de niet-ige-gemedieerde voedselallergieën treedt bijna steeds tolerantie op. Bij een IgEgemedieerde voedselallergie gebeurt dit in mindere mate. Predictieve factoren voor het persisteren van een IgE-gemedieerde voedselallergie zijn IgE-waarden, de grootte van de kwaddel bij de huidpriktest en de binding van IgE-antilichamen aan epitopen (hoeveelheid bindingen, sterkte van de binding, binding aan informatieve epitopen). Risicofactoren die leiden tot een hogere kans op persistentie zijn een IgE-gemedieerde voedselallergie, atopie, rhinoconjunctivitis en andere voedselallergieën naast een oorspronkelijke koemelkallergie. 1

9 Discussie: Er heerst een grote diversiteit in het optreden van tolerantie bij een IgE-gemedieerde voedselallergie. Het voorbijgaan van de allergie is afhankelijk van verschillende factoren en elke patiënt moet dus individueel benaderd worden. Het kunnen voorspellen wanneer tolerantie zal optreden, kan onnodige jaren van vermijding van het voedselallergeen voorkomen en provocatietesten hoeven pas later en minder frequent uitgevoerd te worden indien een grote kans op persistentie kan aangetoond worden. Verder onderzoek naar de predictieve waarde van IgE, grootte van de kwaddel bij de huidpriktest en de binding van IgE-antilichamen aan epitopen op het optreden van tolerantie is vereist. Deze predictieve factoren kunnen een grote rol spelen in de opvolging van kinderen met een voedselallergie. Conclusie: Niet-IgE-gemedieerde voedselallergie is een voorbijgaand fenomeen. Het voorbijgaan van een IgE-gemedieerde allergie is afhankelijk van verschillende factoren waarvoor predictieve factoren bestaan die verder onderzoek vereisen vooraleer ze in de kliniek kunnen worden toegepast. 2

10 2. Inleiding Voedselallergie is een frequent voorkomend probleem dat voornamelijk jonge kinderen treft. In dit literatuuronderzoek zijn het hoofdzakelijk de voedselallergieën voor koemelk, kippeneieren en pindanoten die aan bod komen, de andere worden slechts kort aangehaald. Koemelk-, kippenei- en pindanotenallergie vormen namelijk de grootste groep in voedselallergieën bij kinderen. In deze masterproef over kinderen die lijden aan een voedselallergie, beperken we ons tot de leeftijdscategorie van 0 tot 5 jaar. De keuze voor deze leeftijdscategorie valt te rechtvaardigen uit het feit dat voedselallergie hoofdzakelijk in die leeftijdsfase zal optreden. Wanneer de voedselallergie effectief een voorbijgaand probleem is, dan zal die doorgaans ook verdwijnen in die eerste vijf jaar. Er bestaat zeer veel literatuur over het onderwerp voedselallergie. Het is een reeds lang gekend probleem dat veel invloed heeft op het leven van kind en ouders. Toch is er nog geen absolute zekerheid over de oorzaak, eventuele preventie en therapie. Het opzet van deze masterproef is het probleem duidelijk te omschrijven door verschillende bronnen samen te vatten en deze op zodanige wijze te bundelen waardoor de masterproef alle algemene aspecten van voedselallergie beschrijft. Hierbij hebben we aandacht voor de huidige kennis van zaken, en eventuele hiaten in het onderzoek naar voedselallergie. Zo zullen de pathofysiologie, epidemiologie, kliniek, diagnose, therapie en eventuele preventie worden besproken. Verder wordt er dieper ingegaan op het al dan niet voorbijgaande karakter van een voedselallergie bij kinderen. Het verloop van een voedselallergie kent meerdere mogelijke scenario s. Een voedselallergie kan na enkele jaren verdwijnen zonder specifieke interventie, maar anderzijds kan een bepaald voedselbestanddeel levenslang allergische reacties opwekken. Hierbij zal ook onderzocht worden of er eventuele prognostische factoren zijn die zouden kunnen voorspellen of kinderen slechts tijdelijk of levenslang aan een voedselallergie zullen lijden. Wanneer we het verloop van een voedselallergie aan de hand van die prognostische factoren kunnen voorspellen, dan kunnen de diagnostische testen eventueel worden beperkt of aangepast. Zo zou een kind met bijvoorbeeld een persisterende allergie niet op meerdere tijdstippen moeten worden getest. Dergelijke testen zijn namelijk vervelend voor de kinderen en kunnen ook gevaar inhouden. We sluiten dit inleidend stuk af met de belangrijkste onderzoeksvragen: Wat is juist die voedselallergie en wat is er reeds bekend over de pathofysiologie, epidemiologie, kliniek, diagnose, therapie en preventie van voedselallergie? en Is voedselallergie een voorbijgaand probleem en kan er op voorhand voorspeld worden of de allergie een voorbijgaand karakter heeft of niet? 3

11 3. Methodologie Informatie over de algemene aspecten van voedselallergie werd opgezocht in de zoekmachine pubmed waar we in de database van Medline naar reviews en klinische studies zochten. Aanvankelijk werd vooral de zoekterm [food allergy children] gebruikt. Aangezien het aanbod van artikels over voedselallergie immens is, werd na een eerste exploratie besloten dit literatuuronderzoek te beperken tot kinderen van 0 tot 5 jaar en het voornamelijk te hebben over de meest voorkomende koemelkallergie, kippenei-allergie en pindanotenallergie. Deze keuze werd gemaakt op basis van meerdere artikels die verderop aan bod komen. Vanuit de keuze om het onderwerp af te bakenen, werden vervolgens de zoektermen [cow s milk allergy], [egg allergy], [peanut allergy] gehanteerd. Studies waarbij de populatie bestond uit volwassen werden uitgesloten uit dit literatuuronderzoek. Daarnaast werd er gekeken naar de impact factor van de tijdschriften en werd bij een eerste selectie gekozen voor artikels uit een tijdschrift met impact factor > 1. Af en toe werd er ook doelbewust gezocht naar artikels in een bekend tijdschrift met hoge impact factor zoals New England journal of medicine en Journal of allergy and clinical immunology. Ook het publicatiejaar van de artikels speelde een rol. De recentste artikels kregen de voorkeur en indien er toch oudere artikels geraadpleegd werden dan had dit vooral als doel een vergelijking tussen de oude en nieuwe methoden of ontdekkingen mogelijk te maken. Wanneer de contouren van dit literatuuronderzoek zich aftekenden, werden de zoektermen uitgebreid tot bijvoorbeeld [cow s milk allergy prevention], [egg allergy therapy], [food allergy prevention],... Omdat dit literatuuronderzoek uitgebreid focust op het verloop van voedselallergieën, werd er specifiek naar artikels gezocht met de zoektermen [food allergy prognosis], [cow s milk allergy tolerance] of [egg allergy tolerance]. In de referenties van deze artikels werden vervolgens bijkomende artikels gevonden en ook de gerelateerde artikels werden vaak geraadpleegd. Wanneer een artikel aan bovenstaande criteria voldeed, werd aan de hand van het abstract beslist om het artikel al dan niet op te nemen in het literatuuronderzoek. Het referentieprogramma Endnote X3 werd gebruikt om alle studies te verwerken. 4

12 4. Resultaten 4.1. Wat is voedselallergie? Voedselovergevoeligheid kan men beschrijven als de abnormale reactie die ontstaat na inname van een specifiek bestanddeel in de voeding. Bij gezonde personen zal dezelfde dosis van dit bestanddeel niet tot dergelijke reactie leiden. Voedselovergevoeligheid omvat zowel de allergische als de nietallergische reacties. Wanneer deze reactie tot stand komt door immunologische mechanismen, dan spreekt men van voedselallergie. Het is dit type dat wordt besproken in deze masterproef. Niet-allergische voedselovergevoeligheid (ook wel voedselintolerantie genoemd) is niet immuungemedieerd. Hier ligt er bv. een enzymdefect bij de gastheer aan de basis van de reactie. Deze vorm van voedselovergevoeligheid zal verder niet worden besproken (1) Types voedselallergie Voedselallergie kan verder opgedeeld worden in IgE-gemedieerde voedselallergie en niet-igegemedieerde voedselallergie (1). Deze onderverdeling wordt geïllustreerd in figuur 1. Bij de IgE-gemedieerde voedselallergie binden voedselallergenen aan IgE-antilichamen op mastcellen en basofielen. Hierdoor wordt de celinhoud (histamine, tryptase, cysteinyl leukotriënen, prostaglandine D2) vrijgelaten waardoor een spectrum van symptomen kan optreden. Deze reactie vindt plaats binnen de 2 uur na blootstelling (type I overgevoeligheidsreactie). Enkele voorbeelden van dergelijke IgE-gemedieerde voedselallergieën zijn het oraal allergie syndroom, gastro-intestinale anafylaxie, urticaria en astma. Het oraal allergie syndroom is het gevolg van kruisreactiviteit tussen inhalatie allergenen en voedingsbestanddelen. Zo kan een patiënt met bv. berkenpollenallergie allergische symptomen vertonen bij het eten van een appel. Dit wordt veroorzaakt door IgE-antilichamen die binden aan de epitopen van de pollen. Deze IgE-antilichamen kunnen ook binden aan de epitopen van de appel omdat die epitopen structurele gelijkenissen vertonen met de epitopen van berkenpollen (2). De niet-ige-gemedieerde voedselallergie kan ontstaan aan de hand van cellulaire mechanismen waarbij lymfocyten worden geactiveerd en eosinofielen worden gerekruteerd of door voedselspecifieke IgG-antilichamen. Deze groep bevat onder andere de voedingseiwitgeïnduceerde proctocolitis en -enterocolitis waarbij de symptomen typisch later (uren tot dagen) volgen op de blootstelling. 5

13 Sommige allergieën zijn een combinatie van IgE- en niet-ige-gemedieerde reacties zoals bv. eosinofiele gastro-enteritis en atopische dermatitis (3-5). Dit zijn slechts enkele voorbeelden, de volledige onderverdeling wordt weergegeven in figuur 1. Figuur 1: De onderverdeling van voedselovergevoeligheid. Figuur uit het artikel Food allergy, review, classification and diagnosis van Cianferoni en Spergel (6). Toelating voor het gebruik van deze figuur in bijlage (bijlage 1) Soorten voedselallergenen De voedingsproducten die het meest frequent problemen veroorzaken bij jonge kinderen zijn koemelk (2,5%), eieren (1,3%), pindanoten (0,8%), tarwe (0,4%), soja (0,4%), vis en schaaldieren (0,1%). De bestanddelen uit deze voedingswaren die de eigenlijke voedselallergenen zijn, zijn proteïnen zoals bv. caseïne in melk, ovomucoïd in eieren en vicilline in pindanoten. Aangezien deze de drie meest frequente veroorzakers zijn van voedselallergie, zullen deze voedselallergieën nadrukkelijk worden belicht, terwijl de andere slechts terloops worden aangehaald gezien hun lagere prevalentie (4). 6

14 4.4. Pathogenese Voedselallergie geschiedt wanneer een actieve immuunreactie ontstaat tegen voedingsstoffen die in normale omstandigheden niet schadelijk zijn voor de gastheer. Bij de gezonde bevolking treedt bij orale inname van voedingsstoffen suppressie op van dergelijke immuunreactie. Dit mechanisme wordt orale tolerantie genoemd (4, 7). Opgenomen voedingseiwitten komen in het lumen terecht waar ze door invloed van de gastrische ph en digestieve enzymen (proteases) worden afgebroken tot aminozuren, dipeptiden of tripeptiden waarbij in vele gevallen de immunogene epitopen worden vernietigd. Zowel antigenen die kunnen ontsnappen aan dit proces als sommige afbraakproducten beschikken nog over intacte epitopen en kunnen dan worden opgenomen door het intestinaal epitheel. Hier komen de proteïnen in contact met verschillende antigeen presenterende cellen (8). Antigenen worden door dendritische cellen gepresenteerd aan naïeve CD4+ T-cellen. Dit gebeurt zowel in de Peyerse platen als in de mesenterische lymfeknopen. Een subgroep van de dendritische cellen produceren zelf de suppressieve cytokines IL-10 en TNF-β. In normale omstandigheden treedt orale tolerantie op waarbij presentatie van antigenen aan de T- cellen leidt tot het aanmaken van regulatoire T-cellen en Th3-cellen. Deze produceren respectievelijk IL-10 en TGF-β waarna IgA vervaardigd wordt. Bij mensen met een voedselallergie leidt de presentatie van de antigenen van de voedselallergenen door de dendritische cellen tot de ontwikkeling van Th2-cellen. Zij laten de cytokines IL-4, IL-5, IL-9 en IL-13 vrij die op hun beurt de ontwikkeling van IgE in gang zetten. Er vindt dan een maturatie en activatie van de mastcellen en eosinofielen plaats en zo ontstaat de allergische reactie (9). Het proces van orale tolerantie en van voedselallergie wordt geïllustreerd in Fig 2. Het is nog niet volledig duidelijk waarom bij mensen met een voedselallergie geen orale tolerantie optreedt. Verder onderzoek moet uitwijzen wat de oorzaak is van de ontwikkeling van Th2-cellen. Mogelijke betrokken factoren bij het ontstaan van orale tolerantie worden hieronder besproken. Deze bestaan zowel uit cellen die betrokken zijn bij het proces van orale tolerantie als uit gastheerfactoren en allergeenfactoren die de orale tolerantie kunnen beïnvloeden. 7

15 Figuur 2: Orale tolerantie en voedselallergie uit Dietary allergenic proteins and intestinal immunity: a shift from oral tolerance to sensitization van Hogan en Rothenberg (9). Toelating voor het gebruik van deze figuur in bijlage (bijlage 2). Na presentatie van de antigenen door dendritische cellen kunnen 2 processen plaatsvinden. Orale tolerantie treedt op wanneer regulatoire T-cellen en Th3-cellen worden geproduceerd die op hun beurt leiden tot de het aanmaken van IL-10 en TGF-β wat resulteert in de productie van IgA. Voedselallergie daarentegen ontstaat wanneer Th2-cellen geproduceerd worden na de presentatie van de antigenen. Th2-cellen leiden tot de ontwikkeling van cytokines waardoor IgE geproduceerd wordt dat de allergische reactie in gang zet Betrokken cellen - Peyerse platen Antigenen kunnen worden opgenomen door microfold-cellen. Dit is een specifiek type epitheelcel dat zich bevindt bovenop de Peyerse platen. De antigenen gaan dan via dendritische cellen naar het centrum van de Peyerse plaat waar zich B-cellen bevinden. Na migratie en differentiatie produceren deze B-cellen IgA met behulp van TGF-β. Peyerse platen zijn echter niet noodzakelijk voor de inductie van tolerantie want volgens Spahn et al. (10) kan tolerantie ook worden geïnduceerd in muizen zonder Peyerse platen. 8

16 - Dendritische cellen Dendritische cellen zijn zeer doeltreffende antigeen presenterende cellen en produceren cytokines (IL- 10, TGF-β). Man et al. (11) toonden aan dat dendritische cellen in de milt en in de Peyerse platen in de darm van muizen met een voedselallergie resistenter zijn aan apoptose (T-cel gemedieerd) in aanwezigheid van de specifieke antigenen in vergelijking met de dendritische cellen van nietallergische muizen. Verder onderzoek is nodig om de rol van de apoptose van dendritische cellen in allergische immuunreacties aan te tonen bij mensen. - Intestinale epitheelcellen Intestinale epitheelcellen zijn niet-professionele antigeen presenterende cellen en zouden op verschillende gebieden een rol kunnen spelen. Normaal gezien activeren deze epitheelcellen enkel de CD8+ suppressor T-cellen die een onderdrukkende invloed hebben op de immuunrespons. De precieze functie van intestinale epitheelcellen in de allergische reactie wordt nog onderzocht (8). - Paracellulaire ruimten Paracellulaire ruimten zijn in normale omstandigheden gesloten door tight junctions waardoor het epitheel impermeabel is voor antigenen. Deze impermeabiliteit zou verdwijnen bij provocatie met het antigeen waaraan patiënten allergisch zijn. De tight junctions gaan verloren en de paracellulaire ruimten zijn dan niet langer gesloten waardoor de barrière wegvalt. De invloed van deze gestegen permeabiliteit op het ontstaan van voedselovergevoeligheid vereist verder onderzoek (8, 12) Gastheerfactoren - Genetica Genetische voorbeschiktheid zou mede verantwoordelijk zijn voor de grote variabiliteit aan reacties op voedselallergenen. Wanneer tolerantie wordt ontwikkeld, is dit niet steeds in dezelfde mate en deze verschillen in reactie zouden veroorzaakt worden door de genetische kenmerken van de gastheer. Deze conclusie komt voort uit studies die verricht zijn met muizen. De onderzoeken met mensen hebben nog niet tot een eenduidig besluit geleid, maar wijzen op een gedeeltelijke rol van de genetische predispositie. Ook hier is verder onderzoek nodig om uit te zoeken wat de mogelijke rol van die genetische predispositie van de gastheer net is (13-14). - Leeftijd De prevalentie van voedselallergie is duidelijk leeftijdsgebonden. Hoe ouder patiënten worden, hoe minder voedselallergie zal voorkomen. Uit dit verband zou men kunnen concluderen dat een jonge leeftijd samengaat met een gebrekkige maturiteit van het gastro-intestinaal stelsel en daardoor een 9

17 verhoogde kans op voedselallergie. Verder onderzoek moet uitwijzen welk immatuur onderdeel van het gastro-intestinaal stelsel verantwoordelijk is voor de stijging van de prevalentie van voedselallergie in vergelijking met patiënten van een oudere leeftijd (15). Er zijn echter ook studies die het tegendeel bewijzen. Zo zou het vroeger introduceren van pindanoten in het dieet leiden tot een lagere prevalentie van pindanotenallergie (cfr infra) (16). - Gastrische barrière Wanneer de vertering van voedselallergenen veranderd wordt door een wijziging van de normale ph of door het wijzigen van de commensale flora, dan zou er een stijging zijn van de incidentie van voedselallergie. Untersmayr et al. (17) hebben aangetoond dat inname van antacida bij muizen kan leiden tot ontwikkeling van voedselallergie. Door de inname van antacida verandert namelijk het milieu waarin de afbraak van de voedselallergenen gedeeltelijk plaatsvindt. Antigenen worden minder afgebroken en kunnen dan meer leiden tot sensitisatie en productie van IgE. Een provocatietest werd niet uitgevoerd bij deze patiënten, het is niet bekend of deze IgE-stijging ook gepaard ging met een stijging van het optreden van symptomen van voedselallergie. Dit werd ook onderzocht bij een humane populatie en hier werd vastgesteld dat er een significante stijging was van de voedselspecifieke IgE-antilichamen wanneer gedurende 3 maanden antacida werden ingenomen (18). Voedselallergie zou ook gerelateerd zijn aan een afwijking van de intestinale bacteriële flora. Bij studies met muizen zonder bacteriële flora bleek dat er geen orale tolerantie ontstond. Intestinale commensale bacteriële flora zou volgens Tsuda et al. (19) verantwoordelijk zijn voor een bevordering van de T-cel tolerantie en voor een daling van de antilichaamrespons op een voedselallergeen en dit op basis van een modulatie van het type T-cel. Of het nuttig is om preventief probiotica toe te dienen wordt later besproken bij preventie Allergeenfactoren - Dosis Er is een verschil in de mechanismen van orale tolerantie geïnduceerd door lage of hoge dosissen. Bij voedselallergie gaat het meestal om lage dosissen waarbij de tolerantie plaatsvindt door activatie van regulatoire T-cellen zoals hierboven uitgelegd. Bij hoge dosissen ontstaat orale tolerantie door lymfocyten anergie of deletie via andere mechanismen (8). Bij T-cel anergie door blootstelling aan een hoge dosis antigeen is er een gebrek aan stimulatie door cytokines of binden de T-cel receptoren aan counterreceptoren van de antigeen presenterende cel 10

18 waardoor de cytokines niet meer kunnen binden. Hierdoor worden de T-cellen hyporesponsief en zal er verdere proliferatie noch productie van IL-2 door de T-cellen gebeuren na blootstelling aan antigeen (20). Deletie van T-lymfocyten ontstaat door een FAS-gemedieerde apoptose die in gang wordt gezet na het contact met de hoge dosis antigeen. Er zijn nog geen resultaten bekend over eventuele stoornissen in één van deze mechanismen, ook hierover is verder onderzoek aan de gang (8). - Vorm De bereidingswijze van de voedselallergenen kan een effect hebben op de allergische reactie. De prevalentie van pindanotenallergie is veel hoger in westerse landen dan in China; dit kan verklaard worden door de variatie van de bereidingswijzen van de pindanoten in verschillende landen. In China worden pindanoten eerder gekookt of gefrituurd terwijl ze in de westerse landen geroosterd worden gegeten. Bij het roosteren wordt een hogere temperatuur bereikt en die zou de allergene capaciteit van de pindanoten kunnen versterken in vergelijking met bv. koken van pindanoten (21). Bij koemelk en kippeneieren hangt de reactie af van de epitopen. IgE-antilichamen binden op de epitopen van de voedselallergenen. Deze kunnen conformationeel of sequentieel zijn. Sequentiële epitopen zijn lineair en bestaan uit een rij van aaneensluitende aminozuren. Conformationele epitopen daarentegen hebben een tertiaire structuur. Deze tertiaire structuur kan door bv. hitte gewijzigd worden waardoor ook de interactie met de IgE-antilichamen verandert. De structuur van de sequentiële epitopen blijft steeds ongewijzigd (22). Bij conformationele epitopen ontstaat er een allergische reactie bij gewone melk maar bij uitgebreid gekookte of gedeeltelijk gehydrolyseerde melk zal deze reactie afwezig zijn. Mensen met IgEantilichamen voor sequentiële epitopen zullen daarentegen steeds allergisch reageren, welk proces het allergeen ook doorstaan heeft. Bij conformationele epitopen wordt de tertiaire structuur namelijk aangetast en gewijzigd door het koken, terwijl de structuur bij sequentiële epitopen dezelfde is gebleven. De allergieën gebaseerd op IgE-antilichamen die binden op sequentiële epitopen blijken ook meer persistent te zijn, terwijl deze gebaseerd op IgE-antilichamen voor conformationele epitopen meer van voorbijgaande aard zijn (cfr infra) (23). - Toedieningsweg en voorgaande sensitisatie Verlies van orale tolerantie kan optreden wanneer er een alternatieve route bestaat voor de antigeenpresentatie waardoor via deze weg een voortijdige sensitisatie zal optreden. Een stijgende prevalentie van bv. pindanotenallergie werd gevonden bij kinderen met atopische dermatitis die een zalf gebruikten op basis van pindaolie (24). 11

19 4.5. Epidemiologie De prevalentie van voedselallergie bij kinderen tussen 0 en 3 jaar zou 6% bedragen en vanaf de leeftijd van 3 jaar zal dit percentage enkel dalen (cfr infra) (25). Dit is echter niet het exacte percentage, het is eerder een schatting. De resultaten van studies over de epidemiologie van voedselallergie zijn namelijk niet eenduidig. Dit kan verklaard worden door het gebrek aan een standaardtest om de diagnose van voedselallergie te stellen. Studies gebruiken immers verschillende manieren om voedselallergie te diagnosticeren, bv. op basis van symptomen, huidpriktesten, IgE-bepalingen en dubbelblinde, placebogecontroleerde voedselprovocatietesten (DBPCFC). Zo is de prevalentie op basis van symptomen veel hoger dan de prevalentie op basis van een dubbelblinde, placebogecontroleerde voedselprovocatietest. De DBPCFC is de gouden standaard voor de diagnose van voedselallergie en momenteel zijn er te weinig studies die deze test aanwenden om tot de diagnose van voedselallergie te komen. Bij een meta-analyse van studies die de prevalentie onderzochten op basis van voedselprovocatietesten vond men de volgende cijfers: de prevalenties variëren van 0% tot 3% voor melk, van 0% tot 1,7% voor eieren en van 0,2% tot 1,5% voor pindanoten (26). Het aantal studies van waaruit deze cijfers voortkomen was echter zeer beperkt. Er is nood aan nieuwe, objectieve studies met standaard protocollen waarbij een positieve DBPCFC wordt gehanteerd als diagnostisch criterium (26-28). In Europa is men momenteel bezig met een dergelijk project: het Europrevall project (29). In dit project worden verschillende cohortes samengesteld die samen zowel de belangrijkste klimaatregio s van Europa als gebieden met verschillende culturen en verschillende leeftijdsgroepen omvatten. Dit project zou objectieve informatie moeten leveren over de prevalentie van voedselallergie en ook over de oorzaken van voedselallergie en de verschillende soorten reacties die daarmee in verband staan. Verder zou dit ook moeten bijdragen tot een betere kennis van de evolutie van voedselallergie. Al deze gegevens kunnen dan leiden tot een meer geschikte aanpak. Het zou ook een grondige vergelijking tussen verschillende landen mogelijk maken. Een mogelijke verklaring voor het onderscheid dat tot nu toe al gevonden is, ligt in het verschillende dieet. Zo vonden Du Toit et al. (16) een associatie tussen een vroege introductie van pindanoten in het dieet van het kind en een lagere prevalentie van pindanotenallergie. Dit was het resultaat van een vergelijking van pindanotenallergie bij joodse kinderen in Israël en in Amerika. In Israël (0,17%) was de prevalentie beduidend lager dan in Amerika (0,85%) en dit verschil zou te wijten zijn aan de leeftijd van de kinderen waarop ze in contact komen met pindanoten. Kinderen zouden in Israël immers veel vroeger pindanoten eten dan in Amerika. Verder onderzoek is vereist maar dit illustreert wel dat dergelijke vergelijking tussen verschillende gebieden kan leiden tot nieuwe inzichten. 12

20 4.6. Kliniek Voedselallergie kan op verschillende manieren tot uiting komen. Er zijn zowel verschillen in het tijdstip van reacties als in de specifieke presentatie. Zo is hierboven beschreven dat IgE-gemedieerde reacties verschijnen binnen de 2 uur en niet-ige-gemedieerde reacties uren tot dagen na inname van een voedselallergeen IgE-gemedieerde reacties De patiënten met een IgE-gemedieerde voedselallergie kunnen zich presenteren met urticaria, angiooedeem, morbilliforme uitslag, acute rhinoconjunctivitis, acute bronchospasmen, algemene anafylaxie en bewegingsgeïnduceerde anafylaxie. Bij de laatstgenoemde zal anafylaxie enkel optreden wanneer de patiënt na de inname van de voedselallergenen aan lichaamsbeweging doet. Er kan ook een gastro-intestinale anafylaxie ontstaan waarbij de patiënt zal klagen over plotse misselijkheid, abdominale pijn, overgeven, krampen en diarree. Een laatste mogelijke presentatie van een IgEgemedieerde voedselallergie is het oraal allergie syndroom waarbij milde jeuk optreedt en tintelingen van de lippen, eventueel ook angio-oedeem van de lippen, tong, palatum en orofarynx (2) IgE- en celgemedieerde reacties Bij de gemengde reacties (zowel IgE- als celgemedieerd) komen eosinofiele oesofagitis, eosinofiele gastroenteritis, atopische dermatitis en astma voor. Bij eosinofiele oesofagitis kan het kind last hebben van reflux waarbij het niet zal reageren op de conventionele medicijnen tegen reflux, braken, dysfagie, abdominale pijn, slaapstoornissen en prikkelbaarheid. Eosinofiele gastroenteritis kan leiden tot abdominale pijn, braken, vervroegde verzadiging, gewichtsverlies, failure to thrive en prikkelbaarheid (2). In 35% van de kinderen met matig tot ernstige atopische dermatitis vormt voedsel de aanleiding van cutane symptomen (30) Niet-IgE-gemedieerde reacties De mogelijke niet-ige-gemedieerde reacties zijn enterocolitis en proctolitis geïnduceerd door voedingseiwitten en het Heiner syndroom. Enterocolitis heeft als symptomen dat het kind zal braken en diarree zal hebben na enkele uren. Bij chronische ingestie van het voedingseiwit kan een vertraagde groei en lethargie optreden. Proctocolitis zal leiden tot een bloederige stoelgang, eventueel met slijmen 13

21 (2). Het Heiner syndroom is een pulmonaire aandoening die veroorzaakt wordt door de inname van voedsel (meestal koemelk). De symptomen zijn hemoptoe, hoesten, wheezing, dyspneu met pulmonaire infiltraten te zien op RX. De symptomen zijn vaak geassocieerd aan gastrointestinale symptomen en hogere respiratoire symptomen. Verbetering treedt op bij eliminatie van melk uit het dieet (31) Diagnose De eerste stap in het diagnostisch proces bij een kind met symptomen van voedselallergie is een grondige anamnese en klinisch onderzoek. De mogelijke symptomen werden hierboven beschreven bij kliniek. In de anamnese zullen volgende feiten bevraagd worden (32): - Aard van de symptomen, beschrijving en ernst van de symptomen; - Mogelijk veroorzakend voedselallergeen; - Toedieningsweg van het voedselallergeen; - Tijdstip tussen inname van voedselallergeen en optreden van symptomen; - Medische voorgeschiedenis; - Comorbiditeiten: voornamelijk andere allergieën, astma en eczeem; - Familiale voorgeschiedenis van allergieën en atopisch eczeem. Indien na anamnese en klinisch onderzoek vermoed wordt dat het om voedselallergie gaat, wordt een eliminatiedieet voorgesteld. Het voedselallergeen dat de waarschijnlijke oorzaak vormt van de symptomen moet volledig vermeden worden (cfr infra). Indien de klachten ondanks de verandering van dieet persisteren kan de diagnose van voedselallergie verworpen worden en moeten andere oorzaken gezocht worden. Ervaart het kind wel minder klachten bij vermijding van het voedselallergeen, dan is de diagnose van voedselallergie meer waarschijnlijk en verder onderzoek is dan op zijn plaats (33). De mogelijke testen die daarop volgen zijn divers en er heersen grote verschillen in de bestaande richtlijnen om de diagnose van voedselallergie te kunnen stellen. De dubbelblinde placebogecontroleerde voedselprovocatietest (DBPCFC) wordt gezien als gouden standaard maar dit wordt echter niet overal toegepast. Hieronder worden de mogelijke diagnostische testen verder uitgediept. Er dient een opmerking gemaakt te worden over de vermelde sensitiviteit en specificiteit. Door het gebrek aan standaardprotocollen voor het uitvoeren van de volgende testen, kunnen de sensitiviteit en specificiteit erg variëren in recente studies. De cijfers die in dit onderzoek vermeld worden zijn dus niet sluitend en afhankelijk van het protocol van de gerefereerde studie. Er 14

22 wordt verwacht dat wanneer de testen op een gestandaardiseerde wijze uitgevoerd worden, de sensitiviteit en specificiteit beter kunnen bepaald worden en de variatie in de cijfers zal dalen Voedselprovocatietesten Bij een voedselprovocatietest of uitlokkingstest wordt de patiënt in oplopende hoeveelheid blootgesteld aan een mogelijk voedselallergeen en zo kunnen allergische reacties worden uitgelokt. Deze testen gebeuren steeds onder medisch toezicht van gespecialiseerd personeel in een gepaste setting zodat adequaat kan worden ingegrepen wanneer allergische reacties, of in het ergste geval anafylaxie, zouden optreden. Afhankelijk van het type en de ernst van de reactie kan vervolgens medicatie worden toegediend. Indien het onderzoek op correcte wijze wordt uitgevoerd en therapeutisch wordt ingegrepen wanneer nodig, dan zijn de risico s minimaal en is hospitalisatie zelden nodig (34-35). Deze testen kunnen op 2 manieren worden uitgevoerd. De eerste mogelijkheid is de open provocatietest waarbij zowel de patiënt (en de ouders) als de onderzoeker weten of de patiënt wordt blootgesteld aan het voedingseiwit of het placebo. Bij de DBPCFC wordt willekeurig gekozen of het voedingseiwit of het placebo wordt toegediend. De onderzoekers noch de patiënt (en zijn/haar ouders) zijn op dat moment niet op de hoogte van wat er aan de patiënt wordt gegeven (36). De vals positieve resultaten bij gebruik van een placebo liggen hoger bij een open provocatietest dan bij een DBPCFC (20,5-71% in vergelijking met maximum 35%) (37). Een gestandaardiseerd protocol ontbreekt nog voor de DBPCFC. Hierdoor zijn er verschillen in uitvoering tussen verscheidene landen wat vergelijking van de onderzoeken die men daar verricht moeilijk maakt. Bindslev-Jensen et al. (38) hebben Europese richtlijnen uitgevaardigd die kunnen dienen als protocol bij voedselprovocatietesten. In hun onderzoek wordt evenwel vermeld dat deze richtlijnen niet evidence based zijn door gebrek aan vergelijking en dus eerder moeten aanzien worden als adviezen. Er wordt ook aangegeven dat zelfs binnen Europa de uitvoering van een voedselprovocatietest kan variëren door lokale wetgevingen. De DBPCFC zou de gouden standaard zijn voor de diagnose van voedselallergie maar in werkelijkheid wordt deze niet steeds uitgevoerd vanwege de hoge kost, lange tijdsduur, nood aan gespecialiseerd personeel, risico op anafylaxie en een gebrek aan criteria om de test te interpreteren (39). In de praktijk richt men zich dan tot de eenvoudigere open voedselprovocatietest of andere alternatieven (cfr infra). 15

23 Huidpriktest Bij een huidpriktest worden voedselextracten met behulp van een naaldje in de epidermis gebracht. Er zijn ook 2 controleprikjes: een positieve en een negatieve controle. De positieve controlevloeistof bevat histamine en zou altijd een positieve reactie moeten geven. De negatieve controlevloeistof bevat geen actief bestanddeel en normaal volgt hier geen reactie op. Men wacht na het toedienen van de prikjes de eventuele reactie af die na min wordt geëvalueerd. Een kwaddel en/of roodheid kan optreden. Ook bij deze test is geen standaardcriterium voorhanden voor de interpretatie, maar de meeste artikels stellen als consensus dat er wordt gesproken van een positieve reactie indien de diameter van de kwaddel groter is dan 3 cm. Deze test heeft een sensitiviteit van ongeveer 85% en een specificiteit tussen 30 en 60%. De risico s verbonden aan deze test zijn een veralgemeende allergische reactie maar dit komt slechts bij 0,05% voor (40). De voedselextracten die gebruikt worden bij de huidpriktest kunnen verschillend zijn. Er kunnen zowel verse als commercieel bereide proteïnen gehanteerd worden. Beide mogelijkheden zijn bruikbaar maar kunnen voor verschillende resultaten zorgen. Mauro et al. (41) onderzochten huidpriktesten waarbij zowel verse koemelkeiwitten als commercieel bereide extracten gebruikt werden. Uit deze studie concludeerden zij dat verse koemelkeiwitten resulteren in een hogere sensitiviteit en dus een hogere kans op afwezigheid van voedselallergie wanneer de test negatief is. Commercieel bereide extracten leiden tot een hogere specificiteit en er wordt gesteld dat het gebruik van verschillende proteïnen de voedselprovocatietesten zou kunnen terugdringen. Want, wanneer een patiënt een positieve reactie vertoont op de verschillende proteïnen, is de kans groot dat het effectief om voedselallergie gaat. Verder onderzoek is noodzakelijk om de rol van huidpriktesten, waarbij verschillende commercieel bereide proteïnen gebruikt worden, aan te tonen Voedselspecifieke IgE-bepaling Bij een IgE-bepaling meet men de voedselspecifieke IgE-antilichamen in het serum van de patiënt. De hoeveelheid antilichamen kan door verschillende systemen gemeten worden (vb ImmunoCap, Immulite, HYTEC-288). Resultaten die bekomen zijn door gebruik van verschillende systemen kunnen niet vergeleken worden. Het belang van deze kwantitatieve bepaling van IgE-antilichamen bestaat erin grenswaarden vast te leggen die een zeer hoge positieve predictieve waarde kennen voor voedselallergie. In de praktijk wil dit zeggen dat wanneer de IgE-waarden groter of gelijk zijn aan de grenswaarden, de kans zeer groot is dat deze patiënt lijdt aan voedselallergie. Door gebruik te maken van de IgE-bepalingen en te vergelijken met de grenswaarden zou de energie-, kost- en tijdrovende voedselprovocatietest vermeden kunnen worden. 16

24 De sensitiviteit en specificiteit van specifieke IgE-bepalingen zijn te vergelijken met deze van een huidpriktest. Tot op heden zijn reeds veel studies bekend of aan de gang die trachten specifieke IgE-grenswaarden vast te leggen. Het struikelblok in deze onderzoeken is dat er een zeer grote graad van variatie bestaat tussen de verschillende IgE-bepalingen. Er moet rekening gehouden worden met zowel het systeem dat gehanteerd wordt voor de bepaling als met de kenmerken van de populatie die onderzocht wordt. De samenstelling van allergeenbereidingen die gebruikt worden bij de IgE-bepalingen variëren van systeem tot systeem waardoor de resultaten niet identiek zijn. De IgE-waarden waarbij 95% van de populatie ook een positieve voedselprovocatietest heeft, zijn afhankelijk van de leeftijd van de onderzochte populatie, de prevalentie van voedselallergie in de regio, de toestand van de patiënten (bv. atopische dermatitis of niet) en het dieet. Deze factoren compliceren de bepaling van diagnostische IgE-waarden waarvoor een voedselprovocatietest kan vermeden worden (37, 42). Deze waarden worden om die reden gebruikt als hulpmiddel, de waarden op zich volstaan niet voor de diagnose van voedselallergie. Eckman et al. (37) hebben de specifieke IgE-waarden van verschillende studies vergeleken. Samengevat vonden zij bij koemelkallergie waarden tussen 5 en 32 ku/l met een positieve predictieve waarde (PPV) van 95%. Bij kippenei-allergie varieerden de waarden tussen 0,35 en 1,5 ku/l met een PPV van minimum 94%. Voor pindanoten schommelden de IgE-waarden tussen 13 en 15 ku/l met een PPV tussen 95 en 100% Atopie patch test Bij een atopie patch test (APT) worden commercieel bereide allergeenextracten aangebracht op de huid van de patiënt en dit wordt afgesloten met een pleister. Na 48 uur wordt de pleister verwijderd en spoort de onderzoeker eventuele roodheid, papels of vesikels op. Een standaardprotocol voor het uitvoeren van deze test ontbreekt nog. In tegenstelling tot de huidpriktest en de specifieke IgE-bepaling kan deze test ook gebruikt worden bij niet-ige-gemedieerde voedselallergie zoals bv. atopische dermatitis, eosinofiele oesofagitis en voedselgeïnduceerde enterocolitis (43-45). De atopie patch test correleert voornamelijk met de late fase reacties dus de niet-ige-gemedieerde reacties. De huidpriktest en de specifieke IgE-bepalingen komen eerder overeen met vroege reacties. Door verschillende testen te combineren bij kinderen met atopische dermatitis wordt de DBPCFC overbodig. Zo concludeerden Roehr et al. (46) dat bij kinderen met atopische dermatitis men als diagnostische testen de combinatie van een APT en specifieke IgE-bepaling kon toepassen. Wanneer de APT positief is en de specifieke IgE-bepaling meer dan 0,35 ku/l bedraagt voor koemelk of meer 17

25 dan 17 ku/l voor kippenei, dan moet er geen DBPCFC meer uitgevoerd worden. De resultaten van de APT en de IgE-bepaling volstaan als diagnose volgens deze studie. Dit is evenwel de enige studie die deze conclusie heeft. De andere studies stellen dat een atopie patch test een hulpmiddel kan zijn bij de diagnose maar op zich niet volstaat, een provocatietest is steeds aangewezen (43-44). Samenvattend wordt gesteld dat de voedselprovocatietest als standaardtest wordt aanvaard voor de diagnose van voedselallergie. Dit is echter niet evidence based en wereldwijd is er een zeer grote variabiliteit in de toegepaste diagnostische methodes. Welke test of combinatie van testen zouden leiden tot de beste diagnose is moeilijk te achterhalen door het gebrek aan uniformiteit in het uitvoeren van de testen. Verschillende studies onderzoeken welke combinatie van testen eventueel de DBPCFC kan vervangen of vervolledigen. Tot op heden kan er geen conclusie worden getrokken. Er verschenen reeds verscheidene richtlijnen die onderling opnieuw sterk verschillen. Voor koemelkallergie vermelden we de DRACMA aanbevelingen. Dit is een initiatief van de World Allergy Organization (WAO) om een eerste stap te vormen in het bundelen van de huidige evidence based kennis over koemelkallergie, zowel over diagnostische middelen als over therapie. Hierin zijn aanbevelingen samengesteld voor de diagnostische aanpak bij een vermoeden van koemelkallergie. De voedselprovocatietest blijft de standaardtest in deze richtlijnen. Huidpriktesten en specifieke IgE-bepalingen worden hier slechts aanbevolen wanneer de voedselprovocatietest niet realiseerbaar is. Het algemene gebruik van atopie patch testen wordt niet aangeraden (47) Therapie Acute aanval Bij een aanval met milde symptomen (bv. geïsoleerde jeuk of urticaria) kunnen orale of parenterale antihistaminica gegeven worden. Wanneer anafylactische symptomen optreden moet snel ingegrepen worden door de toediening van adrenaline. De dosis voor kinderen bedraagt 0,01 mg per kg met een maximale dosis van 0,3 tot 0,5 mg. Difenhydramine (1 mg per kg intramusculair of per oraal met een maximale dosis van 50 mg), systemische corticoïden (Methylprednisolone 1 tot 2 mg per kg intraveneus) of H2-blokkers (2 tot 4 mg per kg intraveneus elke 8 uur met een maximale dosis van 50 mg of 2 tot 4 mg per kg per dag per oraal met een maximale dosis van 300 mg) kunnen bijgegeven worden indien adrenaline niet volstaat. 18

26 Alle patiënten die een anafylactische aanval hebben ervaren, moeten vanaf dat moment steeds adrenaline voorhanden hebben in de vorm van een epipen. Zo kan snel worden opgetreden indien een nieuwe allergische aanval ontstaat (40) Eliminatiedieet De basis van de therapie tegen voedselallergie is vermijding van het specifieke voedselallergeen. Eerst moet men te weten komen welk specifiek allergeen de symptomen veroorzaakt. Hiervoor moet een zeer strikt dagboek bijgehouden worden waarin staat wat men eet met een gedetailleerde vermelding van alle ingrediënten en wanneer de symptomen juist optreden. Nadat het oorzakelijk allergeen gekend is, kan er een dieet worden opgestart waarbij dit specifieke allergeen vermeden wordt (48). In de meeste gevallen is complete vermijding noodzakelijk, maar er zijn patiënten waarbij de allergische reacties slechts optreden bij bepaalde vormen van het voedselallergeen. Zo kan het zijn dat er allergische reacties ontstaan bij het nuttigen van gewone melk of een gewoon ei, maar verwarmde melk en eieren worden wel verdragen. Indien uit de voorgeschiedenis blijkt dat de voedselallergie niet geldt voor elke bereidingsvorm, dan kan op individuele basis besloten worden dat volledige vermijding niet noodzakelijk is. Vervolgens kan het dieet worden aangepast en makkelijker toegepast worden (23, 49). Een dieet waarbij een specifiek voedselallergeen moet worden vermeden is geen sinecure en vereist adequate opleiding en begeleiding. Kinderen die zich aan dergelijk dieet moeten houden, vertonen een gedaalde levenskwaliteit door de implicaties van dergelijk dieet in het dagelijkse leven (50). Het vergt veel energie van de ouders en het kind kan te kampen krijgen met de sociale beperkingen van het dieet omdat het bv. gevaarlijker kan zijn om buitenshuis te eten. Informatie en begeleiding spelen hierbij dus een belangrijke rol om het dieet zo draaglijk mogelijk te maken. De labels van de voedingswaren moeten correct kunnen geïnterpreteerd worden en er moeten eventuele substituten of supplementen aan het dieet worden toegevoegd. De nutritionele status van het kind moet men trachten te handhaven; in de praktijk kan dit gebeuren door regelmatige controles. Het dieet zal worden gecontroleerd door evaluatie van een dagboek van de ingenomen voedingswaren en eventueel door het meten van biologische parameters samen met een controle van de groeicurven. Kinderen met koemelkallergie vertonen bv. een calcium- en vitamine D-tekort indien zij geen supplementen innemen die rijk zijn aan calcium of vitamine D (51). Kinderen die uitsluitend borstvoeding krijgen en tekenen van voedselallergie vertonen, zijn door de borstvoeding in contact gekomen met de specifieke allergenen. Als therapie moet de mama een dieet volgen waarbij het voedselallergeen volledig vermeden wordt, zonder dat de borstvoeding dient te 19

27 worden stopgezet. In het dieet zal gezocht worden naar alternatieven zodat de mama nog steeds alle noodzakelijke voedingsstoffen inneemt (48, 51). Bij kinderen met koemelkallergie die flesvoeding krijgen zijn er verschillende alternatieven voorhanden. Als eerste worden de hypoallergene alternatieven besproken Deze bestaan uit sterk gehydrolyseerde producten of op basis van aminozuren. Hydrolysaten zijn producten die een hydrolyse hebben ondergaan waarbij het oorspronkelijke product in kleinere delen geknipt wordt. Op deze manier worden de eiwitten verdeeld in kleinere peptideketens. De hydrolyse kan partieel of extensief gebeuren, het zijn voornamelijk de extensief gehydrolyseerde producten die gebruikt worden als alternatief bij koemelkallergie. Vandenplas et al. (33) stelden richtlijnen op waarbij de keuze tussen de extensieve hydrolysaten en de producten op basis van aminozuren werd uitgediept. Volgens deze richtlijnen moeten in eerste instantie de gehydrolyseerde producten worden gebruikt, maar door de bittere smaak wil een kind dit niet altijd drinken. Indien het kind weigert te drinken of indien de symptomen voortbestaan na 2 tot 4 weken, wordt er overgeschakeld op de flesvoeding gebaseerd op aminozuren. Bij een kind met multipele voedselallergieën of ernstige symptomen wordt de flesvoeding op basis van aminozuren als eerste alternatief verkozen. De kans dat de symptomen niet ophouden bij gebruik van sterk gehydrolyseerde flesvoeding is bij deze populatiegroep immers groter (33). Als tweede alternatief kan men flesvoeding op basis van sojamelk gebruiken wat een goede smaak en lage kost als voordelen heeft. 10% van de kinderen met koemelkallergie zijn echter ook allergisch aan sojamelk en daarom wordt dit alternatief meestal niet als eerste voorgesteld bij koemelkallergie. Wanneer een kind geen allergische symptomen vertoont na de introductie van sojamelk kan de inname zonder problemen worden voortgezet zonder negatief effect op de groei (32, 52). Een laatste alternatief is melk afkomstig van andere zoogdieren, zoals bv. geitenmelk. Maar, de proteïnen verantwoordelijk voor de koemelkallergie vertonen grote gelijkenissen met de proteïnen in geitenmelk waardoor de kans op allergische reacties zeer groot is en dit alternatief minder wordt gebruikt (32, 53) Immunotherapie Immunotherapie is een vorm van therapie waarbij eerst een allergeen in toenemende dosis wordt toegediend waarna een periode volgt waarin een onderhoudsdosis wordt gegeven. Vroeger was deze toediening voornamelijk subcutaan maar door de nadelige gevolgen verloopt die nu eerder oraal of sublinguaal (54). Bij orale immunotherapie wordt het voedselallergeen via de mond toegediend en meteen ingeslikt. Staden et al. (55) voerden een RCT (randomized clinical trial) uit waarbij een groep patiënten voedselspecifieke orale immunotherapie kregen en vergeleken werden met een 20

28 controlegroep zonder immunotherapie. Uit hun onderzoek bleek dat er een stijgende tolerantie was op korte termijn, maar er was geen verschil in tolerantie op lange termijn tussen de controlegroep en de groep met de immunotherapie. Aan de studie van Longo et al. (56) namen 97 kinderen met een ernstige koemelkallergie deel. Zij werden willekeurig ingedeeld in een groep die immunotherapie kreeg en een placebogroep. In de groep waar immunotherapie werd toegediend, was er een significante stijging van orale tolerantie ten opzichte van de placebogroep. Verder onderzoek is nodig om te bepalen of de tolerantie langdurig is of slechts kort van aard. Tijdens de periode waarin een opbouwende dosis van het allergeen wordt gegeven, treden vaak ernstige allergische reacties op die onder controle te brengen zijn met de adequate medicatie (cfr infra). Het schaarse bewijsmateriaal en de gevaren pleiten voor verdere gecontroleerde onderzoeken naar het effect van orale voedselspecifieke immunotherapie op tolerantie (56). In de DBPC studie van Skripak et al. (57) werd een stijging van de grenswaarde van het koemelkallergeen (waarvoor een allergische reactie ontstaat) teruggevonden, na toediening van immunotherapie. Dit bewijst de effectiviteit. Deze onderzoekers opteren voor verder onderzoek omtrent de ideale dosis, verminderen van bijwerkingen en de termijn van het effect. Met dit laatste wordt bedoeld of het gaat om desensitisatie (korte termijn) door de immunotherapie of tolerantie (lange termijn) (57). Meerdere studies focussen zich nu op de werkzaamheid van bepaalde protocollen voor de orale immunotherapie (bv. rush protocol waarbij de immunotherapie op zeer korte tijd wordt gegeven) om zo tot een ideaal protocol voor de uiteindelijke toediening te komen (58). Bij sublinguale immunotherapie wordt het voedselallergeen onder de tong aangebracht. Enrique et al. (2005) hebben aangetoond dat sublinguale immunotherapie kan leiden tot een stijging van de tolerantie bij hazelnootallergie (59). Kim et al. (60) voerden ook een DBPC studie uit, ditmaal bij kinderen met pindanotenallergie. Een deel van hen kreeg sublinguale immunotherapie toegediend en zij waren in staat om na de therapie een grotere dosis pindanoten te verdragen dan de controlegroep. Hier is dus hyposensitisatie opgetreden. Bij sublinguale immunotherapie bestaan dezelfde vraagtekens als bij orale immunotherapie betreffende dosis, duur en effect op lange termijn. Verder onderzoek omtrent sublinguale immunotherapie is vereist vooraleer deze vorm van therapie klinisch kan worden gebruikt. 21

29 Anti-IgE-therapie Anti-IgE-therapie inhibeert het binden van IgE aan mastcellen en basofielen en verhindert zo de allergische reactie op een manier die niet allergeenspecifiek is. In een studie van Leung et al. (61) werd deze therapie (TNX-901, Talizumab) uitgetest bij 84 patiënten met pindanotenallergie in een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek waarbij willekeurig groepen werden gevormd die een verschillende dosis kregen. TNX-901 werd subcutaan toegediend en bij afloop van de studie zag men een significante stijging van de dosis pindanoten die werd verdragen (van 0,5 naar bijna 9 pindanoten). De patiënten waren niet volledig tolerant, maar met behulp van TNX-901 zouden levensbedreigende reacties kunnen vermeden worden bij een onopzettelijke inname van pindanoten. Verder onderzoek is evenwel vereist Chinese kruidentherapie Het effect van FAHF-2, een combinatie van 9 verschillende Chinese kruiden, werd onderzocht in een studie met muizen met pindanotenallergie. De anafylactische reacties na blootstelling aan pindanoten bleven uit bij de muizen die de behandeling met FAHF-2 hadden gekregen (62). De eerste fase van de studie met mensen is afgerond met als conclusie dat FAHF-2 veilig te gebruiken is bij mensen. Twee van de achttien patiënten die betrokken waren bij de studie klaagden van gastro-intestinale last, verder werd deze therapie goed verdragen (63). De tweede fase van het onderzoek naar het effect van Chinese kruidentherapie is nu aan de gang, resultaten zijn nog niet bekend Preventie Borstvoeding De uitgebreide voordelen van borstvoeding voor de zuigeling maken dit tot absolute voorkeur tijdens de eerste 4 tot 6 maanden. Vergelijkende studies tussen de exacte rol van borstvoeding in de preventie van voedselallergie en alternatieve voeding zijn vaak tegenstrijdig en kunnen geen perfect causaal verband aantonen tussen borstvoeding en een daling van de prevalentie van voedselallergie. Muraro et al. (64) vergeleken verschillende observationele en interventionele studies en kwamen tot de conclusie dat borstvoeding gedurende 4 tot 6 maanden bij kinderen met een hoog risico op voedselallergie, leidde tot een daling van de prevalentie (64). Bij kinderen zonder verhoogd risico vond men dit effect niet, maar ondanks het gebrek aan bewijzen over het preventief effect wordt borstvoeding overal aanbevolen door de afdoende gezondheidsvoordelen die borstvoeding kan bieden op andere vlakken. 22

30 De duur van exclusieve borstvoeding bedraagt in de meeste aanbevelingen 4 tot 6 maanden. Er werd geen verschil gevonden in het ontwikkelen van voedselallergie bij kinderen die minstens 6 maanden louter borstvoeding kregen in vergelijking met kinderen die 4 tot 6 maanden borstvoeding kregen (65) Dieet tijdens de zwangerschap Er is geen evidentie dat restrictieve maatregelen in het dieet van een zwangere vrouw effect hebben op de prevalentie van voedselallergie bij het kind. Een dieet waarbij voedselallergenen worden vermeden, wordt dus niet aangeraden voor zwangere vrouwen (66) Dieet tijdens de borstvoeding In een Cochrane review van 2006 werd besloten dat een dieet van de moeder in de periode dat ze borstvoeding geeft, geen invloed zal hebben op het voorkomen van atopische ziekten met uitzondering van atopische dermatitis. Het verschil in voorkomen van atopische dermatitis wanneer er een dieet wordt gevolgd tijdens de borstvoeding moet verder onderzocht worden (66) Gehydrolyseerde flesvoeding Borstvoeding geniet de voorkeur boven gehydrolyseerde flesvoeding in de preventie tegen voedselallergie zowel bij kinderen met een laag en hoog risico op atopische ziekten waaronder voedselallergie. Hoog-risico kinderen bij wie exclusieve borstvoeding echter niet tot de mogelijkheden behoort, zouden wel voordeel kunnen hebben bij het gebruik van gehydrolyseerde flesvoeding. Het bewijs hieromtrent is beperkt en verder onderzoek is vereist om te bepalen welke van de verschillende hydrolysaten het grootste voordeel biedt (67). De GINI studie (68) onderzocht het verschil in effect tussen 3 hydrolysaten en 1 standaard kunstvoeding op basis van koemelk bij kinderen met een hoog risico op het ontwikkelen van atopische ziekten. Het sterk gehydrolyseerd product op basis van caseïne en het partieel gehydrolyseerd product op basis van whey eiwit bleken een preventieve werking te hebben op het ontwikkelen van voedselallergie en atopische dermatitis. Bij het sterke hydrolysaat op basis van whey eiwit werd dit effect niet gevonden. Bijkomende studies moeten deze effecten verder nagaan en hierbij onderscheid maken tussen de verschillende soorten hydrolysaten. 23

31 Probiotica/Prebiotica Zoals eerder besproken bij de pathogenese zou de bacteriële flora een rol spelen bij de ontwikkeling van voedselallergie. Er wordt een verschil gezien in de samenstelling van de bacteriële flora bij atopische en niet-atopische kinderen waarbij atopische kinderen bv. minder Bifidus bacteriën vertonen in hun darmflora en meer Clostridium bacteriën (69-70). Het beoogde effect van pre- en probiotica bestaat uit het wijzigen van de samenstelling van de darmflora van een atopisch kind zodat de darmflora meer zal overeenkomen met deze van een nietatopisch kind. Probiotica zijn levende micro-organismen zoals bv. Bifidus bacteriën of Lactobacillen. Prebiotica zijn onverteerbare voedselbestanddelen die in het gastro-intestinaal stelsel leiden tot de ontwikkeling van bepaalde bacteriën of de activiteit ervan. Een mengsel van 90% galactooligosachariden en 10% fructo-oligosachariden zal bv. zorgen voor een gestegen groei van Bifidus bacteriën (71). Het onderzoek naar het effect van pro- en prebiotica is ontoereikend om het gebruik ervan op te nemen in de aanbevelingen ter preventie van voedselallergie. De resultaten van de studies over probiotica zijn tegenstrijdig en studies van Kalliomäki et al. (72) en Abrahamsson et al. (73) wijzen op een daling van IgE-geassocieerd eczeem, terwijl de studies van Taylor et al. (74) en Kopp et al. (75) dit resultaat dan weer niet bekomen (72-75). Een daling van voedselallergie door het gebruik van probiotica werd in geen enkele studie teruggevonden. Verder onderzoek moet uitwijzen of pre- en probiotica, of een combinatie van beiden, bruikbaar zijn in de preventieve maatregelen tegen voedselallergie en atopische aandoeningen Introductie van vaste voeding Gezien de voordelen van borstvoeding wanneer deze gedurende 4 tot 6 maanden wordt gegeven(cfr. supra), start men best pas rond 4 à 6 maanden met de introductie van vaste voeding in het dieet van de zuigeling. Het mogelijk positieve effect van het uitstellen van deze vaste voeding ter preventie van voedselallergie werd in geen enkele studie teruggevonden (67, 76-77). Volgens Zutavern et. al (76) zou een latere introductie zelf kunnen leiden tot een stijgende sensitisatie aan voedselallergenen. Snijders et al. (77) zagen een stijgende incidentie van eczeem wanneer koemelkproducten later in het dieet werden ingevoerd. Verder onderzoek moet bewijzen wat nu het precieze effect is van de latere introductie van vaste voeding in het algemeen of van specifieke voedselallergenen. De studies die tot nu toe zijn uitgevoerd verschillen vaak op methodologisch vlak en volstaan niet om tot een besluit te komen. 24

32 4.10 Verloop De prevalentie van voedselallergie kent een piek bij de kinderen van ongeveer 1 jaar oud en bedraagt dan ongeveer 6%. Na deze leeftijd zal de prevalentie dalen tot wanneer de kinderen op oudere leeftijd een stabiele waarde van ongeveer 1 à 2% bereiken (78). De meeste kinderen verwerven tolerantie op natuurlijke wijze en zijn na een bepaalde tijd vrij van voedselallergieën. De evolutie van het ontstaan van deze natuurlijke tolerantie kent een verschillend verloop naargelang het type voedselallergeen. Zo zal slechts 20% van de kinderen met pindanotenallergie tolerantie verwerven waar bij koemelkallergie en kippenei-allergie de meerderheid tolerant zal worden (79). Deze voedselallergieën hebben een belangrijke impact op het dagelijkse leven en vereisen grote aanpassingen van zowel de ouders als van het kind. Indien tolerantie is opgetreden, zou de last die de voedselallergie veroorzaakt, wegvallen en zou de levenskwaliteit stijgen. Het verschil in voorkomen van tolerantie tussen verschillende individuen en tussen de voedselallergieën onderling heeft gevolgen voor de keuze van het tijdstip van herevaluatie van de allergie. Zo zullen bepaalde kinderen met een koemelkallergie sneller tolerantie ontwikkelen ten opzichte van andere kinderen met dezelfde allergie of zo zal bij koemelkallergie sneller een DBPCFC kunnen uitgevoerd worden, om te testen of tolerantie reeds is opgetreden, dan ten opzichte van bv. kinderen met pindanotenallergie. Bij pindanotenallergie met slechts 20% tolerantie is de kans groter dat er nog geen tolerantie is opgetreden en dit maakt frequente herevaluaties minder interessant gezien o.a. de mogelijke gevaarlijke reacties, kostprijs, Om deze redenen is het belangrijk om de percentages van tolerantie per voedselallergie te kennen en om te kunnen voorspellen of tolerantie al dan niet zal ontwikkelen zodat overbodige testen kunnen vermeden worden. De studies omtrent deze onderwerpen worden hieronder besproken, ingedeeld volgens type voedselallergie Koemelkallergie Er is reeds lange tijd belangstelling voor het voorbijgaande verloop van koemelkallergie wat zowel vroeger als nu in diverse studies bestudeerd wordt zoals hieronder beschreven. Ook de factoren die leiden tot een hoger risico op het persisteren van de allergie worden vermeld. In 1979 rapporteerden Hill et al. (80) dat er bij ongeveer 70% van de onderzochte kinderen tolerantie was opgetreden wanneer deze kinderen 3 jaar oud waren. Hun cohorte bestond uit 52 kinderen met symptomen die voedselallergie deden vermoeden waarbij de diagnose bij 17 kinderen werd bevestigd 25

33 door middel van een uitlokkingstest. 12 van deze 17 kinderen konden melk verdragen op de leeftijd van 3 jaar. Nog in 1979 merkten Dannaeus en Johansson (81) in hun studie dat tolerantie later optreedt bij kinderen met een IgE-gemedieerde koemelkallergie. Tolerantie werd bereikt bij 29% van de kinderen met IgE-gemedieerde voedselallergie tegenover 74% bij niet-ige-gemedieerde voedselallergie. Deze twee bovenstaande, maar oudere, studies gaven aanleiding tot verder onderzoek. Eerst worden alle studies omtrent dit onderwerp afzonderlijk vermeld en daaronder staan ze samengevat in tabel 1. In een belangrijke studie van Host en Halken (82) werd een cohorte van 1749 pasgeborenen prospectief opgevolgd en de resultaten werden in 1990 gepubliceerd. In deze cohorte werd de diagnose van koemelkallergie bij 39 kinderen (2,2%) bevestigd waarvan 21 kinderen een IgE-gemedieerde allergie hadden (bepaald aan de hand van een huidpriktest of een RAST-test). Gedurende 3 jaar werd er elke 6 tot 12 maanden een uitlokkingstest uitgevoerd. Na 1 jaar was er bij 56% van de kinderen tolerantie opgetreden, na 2 jaar bij 77% en na 3 jaar bij 87%. Er werd een duidelijke correlatie gevonden tussen IgE-gemedieerde allergie en een persisterende allergie. 24% van de kinderen met de IgE-gemedieerde allergie was na 3 jaar niet tolerant geworden voor koemelk tegenover 0% bij de niet- IgE-gemedieerde allergie. Host en Halken bewezen ook dat kinderen met een IgE-gemedieerde koemelkallergie meer kans hadden op een bijkomende persisterende kippenei-allergie. Bischop et al. brachten in datzelfde jaar verslag uit over de opvolging van een cohorte van 100 kinderen (83). De diagnose van koemelkallergie werd gesteld op basis van een uitlokkingstest en gedurende een follow-up tot 5 jaar na de diagnose werd er bij 97 kinderen nagegaan wanneer er bij hen tolerantie was opgetreden. De tolerantie werd ook bevestigd door middel van een uitlokkingstest. 28% van de 2-jarigen was tolerant geworden, bij de 3-jarigen was het percentage tolerante kinderen gestegen tot 56%, om uiteindelijk 78% te bereiken bij de 6-jarigen. In 1993 verschenen de resultaten van een studie van Hill et al. (84). Hieraan namen 98 kinderen deel, ze werden gemiddeld gedurende 2 jaar gevolgd. Een IgE-gemedieerde koemelkallergie werd vastgesteld bij 69 kinderen waarvan 22% op latere leeftijd tolerant was ten opzichte van de groep van 29 kinderen met een niet-ige-gemedieerde voedselallergie waar 59% tolerantie verworven werd. De groep kinderen met een IgE-gemedieerde voedselallergie met latere tolerantie vertoonde enkele verschillen met de niet-tolerante kinderen die als predictieve factoren voor persisterende allergie kunnen dienen. Als eerste was hun specifieke IgE-gehalte lager zowel initieel als op het einde van de studie vergeleken met de andere groep. Als tweede was de reactie op de huidpriktest duidelijk 26

34 verminderd ten opzichte van de reactie bij de start van de studie. Deze verminderde reactie op de huidpriktest werd niet teruggevonden bij de groep met een persisterende allergie. Ook de studie van Vanto et al. (85) wees op een duidelijk verschil tussen wel- en niet-igegemedieerde voedselallergie. Op de leeftijd van 2, 3 en 4 jaar bedroegen de percentages van verworven tolerantie respectievelijk 64%, 92% en 96% bij de niet-ige-gemedieerde voedselallergie. Dit is beduidend meer dan bij de IgE-gemedieerde voedselallergie waar de percentages respectievelijk 31%, 53% en 63% zijn. De huidpriktest en het koemelkspecifieke IgE werden beschouwd als mogelijke combinatie van voorspellende factoren voor het optreden van tolerantie. Bij de huidpriktest is de grootte van de kwaddel de predictieve factor. In deze studie ontwikkelden 82% van de kinderen met een kwaddelgrootte van minder dan 5 mm bij de huidpriktest tolerantie tegen 4-jarige leeftijd. Bij de kinderen met een kwaddel groter dan 5 mm was er 71% met een persisterende allergie. Als tweede mogelijke predictor van tolerantie werd het koemelkspecifieke IgE naar voor gedragen. Bij gebruik van een grenswaarde van 2kU/L bleek namelijk 82% van de kinderen met een waarde onder de grenswaarde een voedselallergie te hebben van voorbijgaande aard. Van de kinderen met een persisterende allergie was er 71% geïdentificeerd aan de hand van een IgE-waarde hoger dan 2kU/L. Saarinen et al. (86) onderzochten een cohorte samengesteld uit 6209 kinderen geboren tussen augustus 1994 en november Er werden 118 kinderen geïdentificeerd met koemelkallergie. De diagnose werd gesteld op een gemiddelde leeftijd van 7 maanden. Na de diagnose werden zij op regelmatige basis geëvalueerd en werd er een uitlokkingstest uitgevoerd om een verworven tolerantie op te sporen. De eerste provocatietest na de diagnose werd verricht op een gemiddelde leeftijd van 1,6 jaar en hierbij bleek 42% van de kinderen reeds tolerant te zijn. Op 2-jarige leeftijd was 51% van de kinderen tolerant, op 5-jarige leeftijd 81% en 88% op 8,6-jarige leeftijd. Van deze 118 kinderen waren er 75 met een IgE-gemedieerde koemelkallergie (64%) en zij vertoonden een significant langer verloop vergeleken met de kinderen met een niet-ige-gemedieerde koemelkallergie die op de leeftijd van 5 jaar allen tolerant waren. Deze resultaten komen overeen met die van de oudere studies van Dannaeus en Johansson (81) en die van Hill et al. (84). Er werd gebruik gemaakt van de specifieke IgE-waarde om de prognose te bepalen. In tegenstelling tot vele andere studies concludeert deze studie dat de IgE-waarde die 1 jaar na de provocatietest gemeten wordt het beste het verdere verloop kan voorspellen in plaats van de IgE-waarde op het moment van de diagnose. Risicofactoren voor een persisterend verloop die door Saarinen et al. (86) beschreven worden, zijn de aanwezigheid van urticaria bij een huidpriktest, een vroege IgE-stijging, een gelijktijdige eiwitspecifieke IgE-stijging en een vroege blootstelling aan koemelk. 27

35 In een andere studie van Shek et al. (87) waren 16 van de 33 gediagnosticeerde kinderen na enige tijd allergievrij. In deze studie werd gebruik gemaakt van de concentratie van IgE-antilichamen voor een bepaald voedselallergeen om de prognose te bepalen. De evolutie van de concentraties werd bestudeerd en op basis hiervan zou de kans kunnen bepaald worden of een kind tolerantie zal ontwikkelen. Er werd een schema opgesteld op basis van de evolutie van de IgE-waarden. Dit schema kan toegepast worden om de kans op tolerantie in te schatten en aan de hand van die kans kan dan beslist worden om al dan niet over te gaan naar een uitlokkingstest. Dit zou provocatietesten beperken bij kinderen die een hoger risico hebben op blijvende voedselallergie. Het is een voorstel dat praktisch is uitgewerkt om toe te passen in de kliniek maar nog verder moet bevestigd worden door onderzoek. Skripak et al.(88) voerden een studie uit waarin een cohorte van kinderen met een IgE-gemedieerde koemelkallergie retrospectief werd bestudeerd. De percentages van tolerantie bedroegen 19% op 4-jarige leeftijd, 42% op 8-jarige leeftijd, 64% op 12- jarige leeftijd en 79% op 16-jarige leeftijd. Deze cijfers vertonen duidelijke verschillen met de resultaten van alle bovenstaande studies. De percentages wijzen op een stijging van de persistentie van de allergie maar ook op het later optreden van tolerantie. In de studies die hierboven beschreven zijn, werd tolerantie meestal bereikt voor de kinderen naar de lagere school gingen. In de studie van Skripak et al. gebeurt dit ook frequent op latere leeftijd wat gevolgen heeft voor de opvolging van de kinderen. Herevaluatie moet gedurende een langere termijn plaatsvinden. De verschillen met de andere studies kunnen deels verklaard worden door de hogere prevalentie van atopie in deze studiepopulatie. De IgE-waarden zijn dan vaak hoger en er is meer risico op een persisterende allergie bij een atopische populatie. Verder prospectief onderzoek moet uitwijzen of de prognose van voedselallergie gewijzigd is de afgelopen decennia of bevestigen dat de bestudeerde populatie in de studie van Skripak een vertekend beeld geeft en de algemene prognose onveranderd is gebleven. De predictieve waarde van de koemelkspecifieke IgE-waarde is zeer significant wat erop wijst dat deze zou kunnen gebruikt worden in de klinische praktijk om het verloop te voorspellen. De auteurs van dit artikel zouden gebruik maken van de maximaal bereikte IgE-waarde. Naast IgE-gemedieerde allergie zijn de andere risicofactoren voor persisterende allergie volgens deze studie de aanwezigheid van astma, allergische rhinitis of andere voedselallergieën. Kindjes met bv. koemelkallergie én kippenei-allergie hebben een veel grotere kans dat deze allergieën niet verdwijnen in de loop van hun kinderjaren. 28

36 In een recente studie van Santos et al. (89) waren de percentages van tolerantie ook verschillend van die van Host et al. (82). De verworven tolerantie van de niet-ige-gemedieerde koemelkallergie werd vergeleken met die van de gehele onderzochte populatie: 0% tegenover 34% op 2-jarige leeftijd, 22% tegenover 55% op 5-jarige leeftijd en 43% tegenover 68% op 10-jarige leeftijd. De prognose is hier dus net zoals in de studie van Skripak et al. (88) slechter en er treedt minder tolerantie op dan in de studie van Host et al. (82). De verschillende resultaten kunnen te wijten zijn aan de methodologische aanpak, voornamelijk wat betreft de keuze van de populatie, en niet zozeer aan een veranderd verloop van koemelkallergie. Bij de IgE-gemedieerde allergie hebben kinderen met een grotere diameter van de kwaddel bij de huidpriktest en een hoger specifiek IgE meer kans dat hun koemelkallergie zal persisteren. Deze predictieve factoren zou men kunnen gebruiken in de voorspelling van het verdere verloop van de allergie. Risicofactoren voor een persisterend verloop zijn het onmiddellijk optreden van symptomen (wat wijst op een IgE-gemedieerde vorm), astma en bijkomende voedselallergieën. Tabel 1: Het verloop van koemelkallergie. Studie Totaal % verworven tolerantie % Verworven tolerantie bij IgE-gemedieerde allergie % Verworven tolerantie bij nt- IgE-gemedieerde allergie Predictieve factoren Hill et al. (80) 70% na 3 jaar Dannaeus en 29% 74% Johansson (81) Host en Halken 87% na 3 jaar 76% 100% (82) Bishop et al. (83) 56% na 3 jaar Hill et al. (84) 29% 59% - IgE - Huidpriktest Vanto et al. (85) 53% na 3 jaar 92% na 3 jaar - IgE - Huidpriktest Saarinen et al. 81% na 5 jaar - IgE (86) Shek et al. (87) 48% Evolutie IgE Skripak et al. 19% na 4 jaar IgE (88) Santos et al. (89) 55% na 5 jaar 22% na 5 jaar - IgE - Huidpriktest 29

37 Epitopen in de IgE-gemedieerde koemelkallergie De rol van epitopen in het verloop van de IgE-gemedieerde voedselallergie en het bepalen van de prognose aan de hand van de specificiteit van IgE-antilichamen voor bepaalde epitopen zijn onderwerpen die uitvoerig bestudeerd worden. Een belangrijk element is het verschil tussen conformationele en sequentiële (lineaire) epitopen (cfr supra) waarbij een link wordt gezien tussen een persisterende allergie en een hoger voorkomen van IgE-antilichamen die binden met sequentiële epitopen. Vila et al. (90) zagen hogere IgE-waarden specifiek voor lineaire epitopen van α(s1)-caseïne en β- caseïne (specifieke proteïnen in caseïne) bij kinderen met een persisterende allergie. Kinderen die op jongere leeftijd tolerant waren, vertoonden lagere waarden en hieruit werd geconcludeerd dat de bepaling van de binding van IgE-antilichamen aan deze specifieke epitopen kan gebruikt worden als prognostische factor. Järvinen et al. (91) vonden 5 specifieke epitopen die niet herkend werden door IgE-antilichamen van kinderen met een voorbijgaande allergie terwijl binding plaatsvond bij de meerderheid van de kinderen zonder tolerantie. Deze epitopen worden informatieve epitopen genoemd. De aanwezigheid van binding aan 1 van 3 specifieke epitopen (aminozuur op alpha(s1)-caseïne, aminozuur op alpha(s2)-caseïne en aminozuur op kappa-caseïne) leidde tot de identificatie van alle patiënten waarbij de allergie persisteert. Het herkennen van deze epitopen door IgE-antilichamen zou dus gebruikt kunnen worden als predictieve factor maar verder onderzoek is vereist. Het voordeel van deze factor is dat deze kan bepaald worden op het tijdstip van diagnose. De IgE-antilichamen gericht tegen deze specifieke epitopen zijn van bij het begin aanwezig wat dus betekent dat de prognose dan reeds zou kunnen worden bepaald. Wanneer men daarentegen een specifieke IgE-bepaling wil gebruiken om het verloop te voorspellen, zijn herhaalde metingen nodig omdat de concentratie niet altijd maximaal is en nog kan veranderen gedurende het verdere verloop van de voedselallergie. Hierbij volstaat een éénmalige meting op het tijdstip van diagnose niet. In de studie van Wang et al. (92) kon geen informatieve epitoop gevonden worden door de grote heterogeniteit in epitopen tussen de patiënten. Er werd wel gesteld dat wanneer er een grotere diversiteit van epitopen heerst bij een patiënt dat deze patiënt minder kans heeft op een allergie van voorbijgaande aard. Behalve de diversiteit werd ook de affiniteit van de binding tussen IgE en de epitopen geassocieerd met het risico op een persisterende allergie. Bij transiënte allergieën wordt een lagere affiniteit gevonden dan bij persisterende allergieën. Verder speelt het aantal bindingen een rol in de ernst van de allergische reactie. Kinderen met zeer ernstige anafylaxis vertonen een hoger aantal bindingen tussen peptiden en IgE-antilichamen in 30

38 vergelijking met kinderen met een mildere reactie. In deze studie hadden kinderen met een anafylaxis graad 4 en 5 gemiddeld 89,5 bindingen ten opzichte van kinderen met anafylaxis graad 1 en 2 met gemiddeld 4,5 bindingen. Verder onderzoek met grotere populaties moet deze bevindingen nog bevestigen vooraleer ze kunnen worden toegepast in de praktijk om de prognose te bepalen. Ten slotte is een vroege ontwikkeling van tolerantie geassocieerd aan een daling van de binding van IgE aan epitopen. Deze variatie van bindingspatroon werd niet teruggevonden bij aanhoudende koemelkallergie en is een significante predictieve factor volgens Savilahti et al. (93). Comorbiditeiten Patiënten met een voedselallergie hebben een hoger voorkomen van bepaalde aandoeningen (voornamelijk atopische) tijdens hun follow-up in vergelijking met de referentiepopulatie. In de studie van Santos et al. (89) ontwikkelden 32% van de kinderen astma, 20% rhinoconjunctivitis, 20% atopisch eczeem en 19% een voedselallergie naast hun oorspronkelijke koemelkallergie. Saarinen et al. (86) besloten dat koemelkallergie een onafhankelijke risicofactor is voor atopische aandoeningen en gevoeligheid voor bepaalde respiratoire allergenen (bv. berkenpollen). De niet-igegemedieerde groep had meer atopisch eczeem en bleek vaker allergisch te zijn aan eieren en granen in vergelijking met de controlegroep maar het verschil was slechts beperkt. De IgE-gemedieerde allergie was daarentegen een aanzienlijke risicofactor voor zowel astma, atopisch eczeem, rhinoconjunctivitis en bijkomende voedselallergieën. Onderzoek heeft aangetoond dat een vroege vermijding van blootstelling aan koemelk geen effect heeft op de ontwikkeling van atopische aandoeningen. Dit betekent dat koemelkallergie geen oorzaak is van de atopische aandoeningen, maar de aanwezigheid ervan kan wel een risicofactor vormen (94) Kippenei-allergie Net zoals voor koemelkallergieën zijn er studies verschenen over het verloop van kippenei-allergie en de mogelijke predicitieve factoren. Een samenvatting van deze studies is verwerkt in tabel 2. In 1982 brachten Ford en Taylor (95) de resultaten uit van hun onderzoek van 25 kinderen met kippenei-allergie (diagnose gesteld door middel van een DBPCFC). Na 2 jaar tot 2,5 jaar waren 11 kinderen tolerant geworden, de overige 14 kinderen hadden geen tolerantie verworven. Boyano-Martinez et al. (96) volgden 58 kinderen gedurende 7 tot 86 maanden. Alle kinderen waren jonger dan 2 jaar bij de start van het onderzoek. 31

39 Op het einde was 59% van de kinderen tolerant geworden voor kippeneieren en er werd met behulp van Kaplan-Meier curves gevonden dat de helft van de kinderen van minder dan 2 jaar oud na 35 maanden tolerant zou zijn en op de leeftijd van 5 jaar zou 34% van de kinderen nog steeds een kippenei-allergie hebben. De symptomen na het consumeren van eieren worden vooropgesteld als belangrijkste prognostische factor. Op de tweede plaats is er de associatie tussen de grootte van de reactie bij de huidpriktest en het verhoogd risico op een langdurige allergie. Als derde factor wordt de IgE-waarde beschreven bij kinderen die enkel cutane symptomen hebben: hoe hoger, hoe meer kans op persistentie. Shek et al. (87) onderzochten net zoals bij koemelkallergie de percentages van tolerantie en de factoren die tolerantie kunnen voorspellen. 28 van de 66 kinderen met kippenei-allergie hadden tolerantie verworven. De initiële IgE-waarden bij diagnose waren significant lager bij deze 28 kinderen in vergelijking met de kinderen met de persistente allergie. Voor kippenei-allergie werd een schema opgesteld (zoals ook werd gedaan bij koemelkallergie) dat de kans op tolerantie inschat op basis van de evolutie van de IgE-concentraties. De tijd tussen 2 metingen had een invloed op deze kans wat bij koemelkallergie niet het geval was. Hier werd als standaardtijd tussen 2 metingen 12 maanden gebruikt. Savage et al. (97) voerden een retrospectief onderzoek uit waarbij 850 kinderen betrokken waren. Hun percentages voor het bereiken van tolerantie waren de volgende: 4% op 4-jarige leeftijd, 12% op 6-jarige leeftijd, 37% op 10-jarige leeftijd en 68% op 16-jarige leeftijd. Dit is beduidend lager dan in de studie van Boyano-Martinez et al. (96). Dit grote verschil kan deels verklaard worden door de hoge prevalentie van atopie in de populatie van Savage et al. omdat het een retrospectief onderzoek is aan de hand van medische dossiers bij kinderen die gevolgd worden in een tertiair centrum. Dit geeft een vertekend beeld bij vergelijking met de populatie van Boyano-Martinez et al. Er werd een significante relatie gevonden tussen het voorkomen van atopie en het persisteren van de allergie. Ook een andere bijkomende voedselallergie zou bijdragen aan een later optreden van tolerantie. Deze bevindingen werden ook gezien bij koemelkallergie (cfr supra). De predictieve factor in deze studie is een hoge IgE-waarde. Hoe hoger de waarden, hoe meer kans dat de voedselallergie zal persisteren. Bij kinderen met een IgE-waarde >50 ku/l is het onwaarschijnlijk dat tolerantie optreedt voor de leeftijd van 18 jaar. 32

40 Tabel 2: Het verloop van kippenei-allergie. Studie % Verworven tolerantie Predictieve factoren Ford en Taylor (95) 44% na 2-2,5 jaar Boyano-Martinez et al. (96) 59% na 7-86 maanden - Symptomen na eten - Huidpriktest Shek et al. (87) 42% Evolutie IgE Savage et al. (97) 12% na 6 jaar, 37% na 10 jaar IgE Epitopen in de IgE-gemedieerde kippenei-allergie Järvinen et al. (98) vonden een hoger aantal IgE-antilichamen bij de persisterende groep voor zowel de sequentiële als conformationele epitopen van ovomucoïd en ovalbumine in vergelijking met de tolerante groep. Er werden ook 4 sequentiële informatieve epitopen ontdekt bij de groep zonder tolerantie die bij de andere groep niet gevonden werden. Wanneer er bij een patiënt IgE-antilichamen worden opgespoord die binden aan deze informatieve epitopen, dan heeft deze patiënt waarschijnlijk een kippenei-allergie die langer zal duren. Er is onderzoek aan de gang over hoe men deze methode op basis van informatieve epitopen praktisch mogelijk kan maken zodat deze na bevestiging door verdere studies in de kliniek kan gebruikt worden Pindanotenallergie Een allergie aan pindanoten kent een ander verloop dan de allergieën aan koemelk of eieren. Pindanotenallergie kan verdwijnen bij ongeveer 20% van de kinderen bij wie de allergische reacties optreden voor de leeftijd van 3 jaar. Opnieuw werden de percentages van tolerantie door meerdere studies onderzocht waarbij ook getracht werd prognostische factoren te bepalen. De resultaten van deze studies worden samengevat in tabel 3. Skolnick et al. (99) onderzochten een populatie waarin 21,5% na verloop van tijd tolerant was geworden en vonden een significante associatie tussen de IgE-waarden bij diagnose en de kans op het ontstaan van tolerantie tegenover pindanoten. Voor kinderen jonger dan 4 jaar met IgE-waarden die minder dan 5 ku/l bedroegen, was de provocatietest negatief bij 61% en bij IgE-waarden van minder dan 2 ku/l bleken 67% van de kinderen negatief te scoren op de provocatietest. Deze studie stelt voor om kinderen ouder dan 4 jaar met pindanootspecifieke IgE-waarden lager dan 5 ku/l te onderwerpen aan voedselprovocatietests om zo eventuele opgetreden tolerantie op te sporen. 33

41 De patiënten met hogere IgE-waarden kunnen best jaarlijks deze waarden laten controleren want in deze studie is er bewijs van kinderen die initieel een hoge IgE-waarde hadden maar later toch niet meer allergisch waren. In de studie van Fleischer et al.(100) was bij 50% van de kinderen met een pindanotenallergie en IgEwaarden van minder dan 5 ku/l, de voedselprovocatietest negatief. Zij raden eerder aan dergelijke testen in de praktijk pas uit te voeren wanneer de IgE-waarden maximum 2 ku/l bedragen. Ho et al. (101) bestudeerden een populatie waarvan uiteindelijk 21,4% niet meer leed aan een pindanotenallergie op de leeftijd van 5 jaar. Er werden verscheidene mogelijke voorspellende factoren op jongere leeftijd onderzocht en er werd tot het besluit gekomen dat enkel de specifieke IgE-waarde en de huidpriktest significant geassocieerd waren met remissie van pindanotenallergie. De IgE-waarde specifiek voor pindanoten bedraagt minder dan 3kU/L voor kinderen jonger dan 3 jaar en bij de huidpriktesten gaat het om kwaddels die niet groter worden dan 3 mm tussen de leeftijd van 1 en 4 jaar (101). Deze studie zou in de klinische praktijk de huidpriktesten tussen 1 en 4 jaar gebruiken om te voorspellen bij wie remissie zou kunnen optreden. Deze mogelijke grenswaarden van IgE-waarden en de grootte van kwaddels bij huidpriktesten vormen een hulpmiddel. Zo kan bepaald worden bij welke kinderen ouder dan vier jaar opnieuw voedselprovocatietesten moeten worden uitgevoerd of bij welke kinderen tussen 1 en 4 jaar er jaarlijks huidpriktesten moeten worden uitgevoerd. Bij de provocatietesten is er dan steeds een kans die groter is dan 50% dat de kinderen tolerant geworden zijn en dus pindanoten kunnen verdragen. Dit kan provocatietesten beperken bij kinderen waarbij geen tolerantie is opgetreden en zo daalt de kans op gevaarlijke allergische reacties bij dergelijke testen. Tabel 3: Het verloop van pindanotenallergie Studie % Verworven tolerantie Predictieve factoren Skolnick et al. (99) 21,5% IgE Fleischer et al. (100) IgE Ho et al. (101) 21,4% - IgE - Huidpriktest Er zijn casussen beschreven van patiënten die tolerantie hadden verworven, maar waarbij de allergie aan pindanoten na verloop van tijd terugkeerde. In een poging om de kans op recurrentie te beschrijven, onderzochten Fleischer et al. (102) de relatie tussen de hoeveelheid pindanoten die de patiënten innamen na remissie en het optreden van recurrentie. In deze studie was er bij 8% van de patiënten sprake van recurrentie. Er wordt gesteld dat 34

42 de kans op recurrentie significant stijgt indien na tolerantie pindanoten worden vermeden of slechts zeer uitzonderlijk worden gegeten. Voor patiënten is het echter niet evident om pindanoten opnieuw in hun dieet te betrekken na jaren van vermijding en angst om toch pindanoten te eten. De mogelijkheid van een recurrente allergische reactie bij het eten van pindanoten bestendigt de schrik van vele patiënten waardoor zij slechts in beperkte mate of helemaal geen pindanoten durven te eten. In deze studie wordt aangeraden deze patiënten op te volgen door middel van een jaarlijkse IgE-bepaling specifiek voor pindanoten. Bij het vermoeden van een allergische reactie raadplegen zij best een arts. Indien men regelmatig een voldoende hoeveelheid pindanoten zou eten, biedt dit nog geen garantie dat er recurrentie zal uitblijven, zoals in een casus beschreven door Boyle en Tang (103). Het is belangrijk dat de patiënten beseffen dat de kans op recurrentie niet onbestaande is en dat zij hiervoor steeds op hun hoede moeten zijn. Ter preventie wordt aangeraden dat zij ten allen tijde over adrenaline beschikken om zo spoedig te kunnen optreden bij allergische reacties. 35

43 5. Discussie Voedselallergie bij kinderen is een veel voorkomend probleem met belangrijke implicaties zowel voor het kind als voor de ouders. Ondanks de extensieve literatuur over het onderwerp heerst er nog veel onzekerheid en is verder onderzoek van groot belang. In deze masterproef werden verschillende aspecten van de meest voorkomende voedselallergieën belicht. Het betreft de koemelkallergie, kippenei-allergie en pindanotenallergie. Omtrent de pathogenese bestaan nog veel vraagtekens. Het proces van orale tolerantie werd uitvoerig bestudeerd maar verder onderzoek is nodig om te bepalen waar de orale tolerantie precies faalt bij kinderen met voedselallergie. In de zoektocht naar een sleutel tot het pathologisch proces is een rol vastgesteld voor de epitopen van de voedselallergenen. Er werd een verschil opgemerkt tussen de allergische reactie bij conformationele en sequentiële epitopen. Deze verschillen hebben belangrijke gevolgen voor het verloop van de voedselallergie. Sequentiële epitopen leiden tot een meer persisterende vorm van voedselallergie. Epitopen kunnen ook gebruikt worden om de prognose te bepalen (cfr infra). De gouden standaard om de diagnose van voedselallergie te stellen, is de DBPCFC. Er is nood aan een gestandaardiseerd protocol om deze test uit te voeren. Het zou een verrijking zijn wanneer alle studies gebaseerd zijn op populaties die op dezelfde wijze gediagnosticeerd zijn. Dit zou vergelijkingen tussen verschillende onderzoeken betrouwbaarder maken en de kwaliteit verhogen. Andere testen zoals de IgE-bepaling en de huidpriktest volstaan niet om de diagnose te stellen maar worden soms toegepast wanneer een DBPCFC onmogelijk is. Deze testen kunnen een belangrijke rol spelen in de verdere opvolging. De resultaten van deze testen bij diagnose en tijdens de follow-up maken deel uit van de inschatting van het verloop van de allergie. Deze methoden dienen verder uitgewerkt worden maar zouden op termijn de DBPCFC kunnen beperken wanneer bepaald moet worden of er reeds tolerantie is opgetreden. Dit betekent minder last voor de patiënt, minder gevaar op anafylactische reacties en lagere kosten. Momenteel is de voornaamste therapie tegen voedselallergie de eliminatie van het voedselbestanddeel uit het dieet van het kind, wat vaak gepaard gaat met dure vervangmiddelen. Het is een therapie die zeer veel inzet vraagt en leidt tot een daling van de levenskwaliteit van het kind. Om die reden is het zeer belangrijk dat de prognose op voorhand kan bepaald worden zodat jaren van onnodige aanpassing van het dieet worden vermeden. Alternatieve therapeutische mogelijkheden vereisen verder onderzoek vooraleer ze in de praktijk kunnen worden toegepast. 36

44 Voor de meeste kinderen is voedselallergie een voorbijgaand probleem: de prevalentie kent een piek op de leeftijd van 1 jaar en bedraagt dan ongeveer 6% om nadien te dalen tot ze een stabiele waarde van 1 à 2% bereikt. De ontwikkeling van tolerantie gebeurt niet bij alle soorten voedselallergieën in dezelfde mate. Zo zal meer dan de helft van de kinderen met koemelk- of kippenei-allergie op termijn verlost raken van de allergie, terwijl dit bij kinderen met pindanotenallergie slechts 20% is. De percentages kunnen in de verschillende studies onderling sterk variëren. Dit wordt mogelijk verklaard doordat er verschillende definities van tolerantie gebruikt worden of omdat de onderzochte populaties te sterk afwijkend zijn (bv. een hoger voorkomen van atopie leidt tot een verminderd optreden van tolerantie). Verder kunnen de testen op verschillende tijdstippen worden uitgevoerd of gebeuren de testen niet op dezelfde wijze (bv. ander systeem om IgE te bepalen). Als de verschillen tussen de studies te groot zijn, kan er een vertekend beeld ontstaan. Er werd een verminderd optreden van tolerantie opgemerkt in de recentere studies in vergelijking met studies van een decennium geleden. Nieuwe studies moeten dit ofwel bevestigen, ofwel aantonen dat dit verschil het gevolg is van verstorende variabelen. Het is belangrijk om de verschillen tussen meerdere studies zo beperkt mogelijk te houden en de populatie zoveel mogelijk gerandomiseerd samen te stellen en prospectief te onderzoeken om bias te vermijden. Verdere studies volgens dit stramien zijn aangewezen. Dit zou de betrouwbaarheid van de bekomen percentages ten goede komen. Behalve in het soort voedselallergie, zijn er ook verschillen in het type voedselallergie wat betreft de tolerantie. Kinderen met een niet-ige-gemedieerde voedselallergie zullen meestal tolerantie verwerven op latere leeftijd. De IgE-gemedieerde allergieën zullen echter vaker persisteren. Bijkomende risicofactoren die tot een hogere kans op persistentie leiden, zijn het voorkomen van atopie, rhinoconjunctivities, urticaria bij de huidpriktest en extra voedselallergieën naast koemelkallergie. Bij de IgE-gemedieerde voedselallergieën kan men gebruik maken van predictieve factoren om de kans op tolerantie te voorspellen. De meeste studies stellen een IgE-bepaling voor als predictieve factor. Dit is mogelijk door ofwel rekening te houden met de maximale IgE-waarde ofwel door te kijken naar de graad van IgE-daling na verloop van tijd. De kans op tolerantie kan ook berekend worden aan de hand van de grootte van de kwaddel na de huidpriktest. Welke methode het best de prognose zou voorspellen, en welke grenswaarden dan gebruikt moeten worden, dient verder onderzocht te worden. 37

45 De prognose kan ook voorspeld worden op basis van de epitopen. Er zijn verschillende predictieve factoren die worden voorgesteld door studies die het verband tussen de epitopen en tolerantie onderzochten. Als eerste mogelijkheid is er de hoeveelheid IgE-antilichamen die binden met bepaalde epitopen (bv. binding met lineaire epitopen bij koemelkallergie, binding met epitopen van ovalbumine en ovomucoïd bij kippenei-allergie). Hoe hoger het aantal, hoe groter de kans op een persisterende vorm van voedselallergie. Als tweede is er de hoeveelheid IgE-antilichamen die binden aan informatieve epitopen. Zo zijn er metingen van IgE-antilichamen die binden aan bepaalde combinaties van informatieve epitopen die alle persisterende allergieën uit een groep kunnen identificeren. Er zijn nog niet veel informatieve epitopen bekend en ze variëren ook afhankelijk van de studies. Meer onderzoek is vereist om zo eventueel een databank van informatieve epitopen samen te stellen. Deze databank kan verwerkt worden in een test die deze epitopen kan opsporen bij patiënten met voedselallergie. Een derde mogelijkheid is het bepalen van de diversiteit van de epitopen. De diversiteit is kleiner bij kinderen die tolerant zullen worden. Ten slotte kan het bindingspatroon van de IgE- antilichamen opgevolgd worden. Bij het optreden van tolerantie vindt er een daling van de binding van IgE-antilichamen met epitopen plaats. De kennis over de epitopen moet nog bijgesteld worden en de toepassingen ervan moeten concreter worden. Uit de huidige resultaten kunnen we wel al vaststellen dat het gebruik van epitopen in het voorspellen van de prognose aan belangstelling wint en een mooi toekomstperspectief kan bieden. Conclusie: Het voorbijgaan van een voedselallergie bij kinderen is afhankelijk van verschillende factoren waaronder de soort voedselallergie, type voedselallergie, bijkomende risicofactoren, specifieke epitopen, De meerderheid van de kinderen zal tolerantie verwerven en verscheidene predictieve factoren worden uitgewerkt om de kans op tolerantie te bepalen. Deze predictieve factoren kunnen de arts later sturen in zijn/haar keuze om opnieuw een DBPCFC uit te voeren om zo na te gaan of de patiënt tolerant geworden is. Indien wordt vastgesteld dat de kans groter is dat de allergie persisteert, kunnen overbodige testen vermeden worden. Verder onderzoek omtrent al deze verschillende aspecten is noodzakelijk om de kennis over voedselallergie te vergroten en zo het beleid te verbeteren. 38

46 6. Referentielijst 1. Johansson SGO, Bieber T, Dahl R, Friedmann PS, Lanier BQ, Lockey RF, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October J Allergy Clin Immunol. 2004;113: Sicherer S, Sampson H. Food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2010;125: Chehade M. IgE and non-ige-mediated food allergy: treatment in Curr Opin Allergy Clin Immunology. 2007;7: Wang J, Sampson HA. Food allergy: recent advances in pathophysiology and treatment. Allergy Asthma Immunol Res. 2009;1(1): Sicherer SH, Sampson HA. Food Allergy. J Allergy Clin Immunol. 2006;117: Cianferoni A, Spergel J. Food allergy: review, classification and diagnosis. Allergol Int. 2009;58(4): Chase M. Inhibition of experimental drug allergy by prior feeding of the sensitizing agent. Proc Soc Exp Biol Med. 1946;61: Chehade M, Mayer L. Oral tolerance and its relation to food hypersensitivities. J Allergy Clin Immunol. 2005;115: Hogan S, Rothenberg M. Dietary allergenic proteins and intestinal immunity: a shift from oral tolerance to sensitization. Clinical and experimental allergy. 2007;38: Spahn T, Fontana A, Faria A, Slavin A, Eugster H, Zhang X, et al. Induction of oral tolerance to cellular immune responses in the absence of Peyer's patches. Eur J Immunol. 2001;31(4): Man A, Bertelli E, Regoli M, Chambers S, Nicoletti C. Antigen-specific T cell-mediated apoptosis of dendritic cells is impaired in a mouse model of food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2004;113(5): Dupont C, Barau E, Molkhou P, Raynaud F, Barbet J, Dehennin L. Food-induced alterations of intestinal permeability in children with cow s milk-sensitive enteropathy and atopic dermatitis.. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1989;8: Li X, Huang C, Schofield B, Burks A, Bannon G, Kim K, et al. Strain-dependent induction of allergic sensitization caused by peanut allergen DNA immunization in mice. J Immunol. 1999;162: Morafo V, Srivastava K, Huang C, Kleiner G, Lee S, Sampson HA, et al. Genetic susceptibility to food allergy is linked to differential TH2-TH1 responses in C3H/HeJ and BALB/c mice. J Allergy Clin Immunol. 2003;111: Mayer L. Mucosal Immunity. Pediatrics. 2003;111: Du Toit G, Katz Y, Sasieni P. Early consumption of peanuts in infancy is associated with a low prevalence of peanut allergy. J Allergy Clin Immunol. 2008;122: Untersmayr E, Schöll I, Swoboda I, Beil W, Förster-Waldl E, Walter F, et al. Antacid medication inhibits digestion of deitary proteins and causes food allergy: a fish allergy model in BALB/c mice. J Allergy Clin Immunol. 2003;112(3): Untersmayr E, Bakos N, Schöll I, Kundi M, Roth-Walter F, Szalai K, et al. Anti-ulcer drugs promote IgE formation toward dietary antigens in adult patients. FASEB J. 2005;19(6): Tsuda M, Hosono A, Yanagibashi T, Kihara-Fujioka M, Hachimura S, Itoh K, et al. Intestinal commensal bacteria promote T cell hyporesponsiveness and down-regulate the serum antibody responses induced by dietary antigen. Immunology letters. 2010;132: Appleman L, Boussiotis V. T cell anergy and costimulation. Immunol Rev. 2003;192: Beyer K, Morrow E, Li X-M, Bardina L, Bannon G, Burks W, et al. Effects of cooking methods on peanut allergenicity. J Allergy Clin Immunol. 2001;107: Lin J, Sampson H. The role of immunoglobulin E-binding epitopes in the characterization of food allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunology. 2009;9: Nowak-Wegrzyn A, Bloom K, Sicherer S, Schreffler WG, Noone S, Wanich N, et al. Tolerance to extensively heated milk in children with cow s milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 2008;122:

47 24. Lack G, Fox D, Northstone K, Golding J. Factors associated with the development of peanut allergy in childhood. N Engl J Med. 2003;348(11): Bock S. Prospective appraisal of complaints of adverse reactions to foods in children during the first 3 years of life. Pediatrics. 1987;79(5): Rona R, Keil T, Summers C, Gislason D, Zuidmeer L, Sodergren E, et al. The prevalence of food allergy: a meta-analysis. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(3): Keil T. Epidemiology of food allergy: what's new? A critical appraisal of recent populationbased studies. Current opinion in allergy and clinical immunology. 2007;7(3): Eller E, Kjaer H, Host A, Andersen K, Bindslev-Jensen C. Food allergy and food sensitization in early childhood: results from the DARC cohort. Allergy. 2009;64: Mills E, Mackie A, Burney P, Beyer K, Frewer L, Madsen C, et al. The prevalence, cost and basis of food allergy across Europe. Allergy. 2007;62(7): Hill D, Hosking C, de Benedictis F, Oranje A, Diepgen T, Bauchau V. Confirmation of the association between high levels of immunoglobulin E food sensitization and eczema in infancy: an international study. Clin Exp Allergy. 2008;38(1): Moissidis I, Chaidaroon D, Vichyanond P, Bahna S. Milk-induced pulmonary disease in infants (Heiner syndrome). Pediatr Allergy Immunol. 2005;16: du Toit G, Meyer R, Shah N, Heine R, Thomson M, Lack G, et al. Identifying and managing cow's milk protein allergy. Arch Dis Child Aduc Pract Ed. 2010;95(5): Vandenplas Y, Brueton M, Dupont C, Hill D, Isolauri E, Koletzko S, et al. Guidelines for the diagnosis and management of cow's milk protein allergy in infants. Arch Dis Child. 2007;92: Järvinen K, Amalanayagam S, Schreffler WG, Noone S, Sicherer S, Sampson H, et al. Epinephrine treatment is infrequent and biphasis reactions are rare in food-induced reactions during oral food challenges in children. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(6): Perry T, Matsui E, Conover-Walker M, Wood R. Risks of oral food challenge. J Allergy Clin Immunol. 2004;114: Kneepkens F, Meijer Y. Clinical practice. Diagnosis and treatment of cow's milk allergy. Eur J Pediatr. 2009;168: Eckman J, Saini S, Hamilton R. Diagnostic evaluation of food-related allergic diseases. Allergy Asthma Clin Immunol. 2009;5(1): Bindslev-Jensen C, Ballmer-Weber B, Bengtsson U, Blanco C, Ebner C, Hourihane J, et al. Standardization of food challenges in patients with immediate reactions to foods - position paper from the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy. 2004;29: Schneider Chafen J, Newberry S, Riedl M, Bravata D, Maglione M, Suttorp M, et al. Diagnosing and managing common food allergies: a systematic review. JAMA. 2010;303(18): Kurowski K, Boxer R. Food allergies: detection and management. Am Fam Physician. 2008;77(12): Mauro C, Claudia A, Tullio F, Sandra L, Stefano M, Valentina P, et al. Correlation between skin prick test using commercial extract of cow's milk protein and fresh milk and food challenges. Pediatr Allergy Immunol. 2007;18: Hamilton R. Clinical laboratory assessment of immediate-type hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2):S284-S Niggemann B, Reibel S, Wahn U. The atopy patch test (APT) - a useful tool for the diagnosis of food allergy in children with atopic dermatitis. Allergy. 2000;55: Fogg M, Brown-Whitehorn T, Pawlowski N, Spergel J. Atopy patch test for the diagnosis of food protein-induced enterocolitis syndrome. Pediatr Allergy Immunol. 2006;17: Spergel J, Brown-Whitehorn T, Beausoleil J, Shuker M, Liacouras C. Predictive values for skin prick test and atopy patch test for eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol. 2007;119: Roehr C, Reibel S, Ziegert M, Sommerfeld C, Wahn U, Niggemann B. Atopy patch tests, together with determination of specific IgE levels, reduce the need for oral food challenges in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2001;107(3):

48 47. Fiocchi A, Brozek J, Schünemann H, Bahna S, von Berg A, Beyer K, et al. World Allergy Organization (WAO) Diagnosis and Rationale for Action against Cow's Milk Allergy (DRACMA) guidelines. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21: Venter C, Meyer R. Session 1: Allergic disease: The challenges of managing food hypersensitivity. Proc Nutr Soc. 2010;69(1): Lemon-Mulé H, Sampson H, Sicherer S, Schreffler WG, Noone S, Nowak-Wegrzyn A. Immunologic changes in children with egg allergy ingesting extensively heated egg. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(5): Avery N, King R, Knight S, Hourihane J. Assessment of quality of life in children with peanut allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2003;14(5): Mofidi S. Nutritional management of pediatric food hypersensitivity. Pediatrics. 2003;111: Vandenplas Y, De Greef E, Devreker T, Hauser B. Soy infant formula: is it that bad? Acta Paediatr. 2011;100(2): Restani P, Beretta B, Fiocchi A, Ballabio C, Galli C. Cross-reactivity between mammalian proteins. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002;89(6 suppl 1): Nelson H, Lahr J, Rule R, Bock A, Leung D. Treatment of anaphylactic sensitivity to peanuts by immunotherapy with injections of aqueous peanut extract. J Allergy Clin Immunol. 1997;99(6). 55. Staden U, Rolinck-Werninghaus C, Brewe F, Wahn U, Niggemann B, Beyer K. Specific oral tolerance induction in food allergy in children: efficacy and clinical patterns of reaction. Allergy. 2007;122: Longo G, Barbi E, Berti I, Meneghetti R, Pittalis A, Ronfani L, et al. Specific oral tolerance induction in children with very severe cow's milk-induced reactions. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(2). 57. Skripak J, Nash S, Rowley H, Brereton N, Oh S, Hamilton R, et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled study of milk oral immunotherapy for cow's milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(6): Beyer K, Wahn U. Oral immunotherapy for food allergy in children. Curr Opin Allergy Clin Immunology. 2008;8: Enrique E, Pineda F, Malek T, Bartra J, Basagaña M, Tella R, et al. Sublingual immunotherapy for hazelnut food allergy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study with a standardized hazelnut extract. J Allergy Clin Immunol. 2005;116(5): Kim E, Bird J, Kulis M, Laubach S, Pons L, Schreffler WG, et al. Sublingual immunotherapy for peanut allergy: clinical and immunologic evidence of desensitization. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(3): Leung D, Sampson H, Yunginger J, Burks A, LC. S, Wortel C, et al. Effect of anti-ige therapy in patients with peanut allergy. N Engl J Med. 2003;348(11): Srivastava K, Kattan J, Zou Z, LI J, Zhang L, Wallenstein S, et al. The Chinese herbal medicine formula FAHF-2 completely blocks anaphylactic reactions in a murine model of peanut allergy. J Allergy Clin Immunol. 2005;115(1): Wang J, Patil S, Yang N, Ko J, Lee J, Noone S, et al. Safety, tolerability, and immunologic effects of a food allergy herbal formula in food allergic individuals: a randomized, doubleblinded, placebo-controlled, dose escalation, phase 1 study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;105(1): Muraro A, Dreborg S, Halken S, Host A, Niggemann B, Aalberse R, et al. Dietary prevention of allergic diseases in infants and small children. Part III: Critical review of published peerreviewed observational and interventional studies and final recommendations. Pediatr Allergy Immunol. 2004;15(4): Kramer M, Kakuma R. The optimal duration of exclusive breastfeeding: a systematic review. Adv Exp Med Biol. 2004;554(63-77). 66. Kramer M, Kakuma R. Maternal dietary antigen avoidance during pregnancy or lactation, or both, for preventing or treating atopic disease in the child. Cochrane Database Syst Rev. 2006(3). 41

49 67. Grimshaw K, Allen K, Edwards C, Beyer K, Boulay A, van der Aa L, et al. Infant feeding and allergy prevention: a review of current knowledge and recommendations. A EuroPrevall state of the art paper. Allergy. 2009;64: von Berg A, Filipiak-Pittroff B, Krämer U, Link E, Bollrath C, Brockow I, et al. Preventive effect of hydrolyzed infant formulas persists until age 6 years: long term results from the German Infant Nutritional Intervention Study (GINI). J Allergy Clin Immunol. 2008;121(6): Björkstén B, Sepp E, Julge K, T. V, Mikelsaar M. Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(4): Penders J, Thijs C, van den Brandt P, Kummeling I, Snijders B, Stelma F, et al. Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study. Gut. 2007;56(5): Moro G, Minoli I, Mosca M, Fanaro S, Jelinek J, Stahl B, et al. Dosage-related bifidogenic effects of galacto- and fructooligosaccharides in formula-fed term infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002;34(3): Kalliomäki M, Salminen S, Poussa T, Arvilommi H, Isolauri E. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003;361(9372): Abrahamsson T, Jakobsson T, Böttcher M, Fredrikson M, Jenmalm M, Björkstén B, et al. Probiotics in prevention of IgE-associated eczema: a double-blind, randomized, placebocontrolled trial. J Allergy Clin Immunol. 2007;119(5): Taylor A, Dunstan J, Prescott S. Probiotic supplementation for the first 6 months of life fails to reduce the risk of atopic dermatitis and increases the risk of allergen sensitization in high-risk children: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2007;119(1): Kopp M, Hennemuth I, Heinzmann A, Urbanek R. Randomized, double-blind, placebocontrolled trial of probiotics for primary prevention: no clinical effects of Lactobacillus GG supplementation. Pediatrics. 2008;121(4):e Zutavern A, Brockow I, Schaaf B, Von Berg A, Diez U, Borte M, et al. Timing of solid food introduction in relation to eczema, asthma, allergic rhinitis, and food and inhalant sensitization at the age of 6 years: results from the prospective birth cohort study LISA. Pediatrics. 2008;121(4):e Snijders B, Thijs C, Van Ree R, Van den Brandt P. Age at first introduction of cow milk products and other food products in relation to infant atopic manifestations in the first 2 years of life: the KOALA Birth Cohort Study. Pediatrics. 2008;122(1):e Wood R. The natural history of food allergy. Pediatrics. 2003;111: Spergel J, Fiedler J. Natural history of peanut allergy. Curr Opin Pediatr. 2001;13(6): Hill D, Davidson G, Cameron D, Barnes G. The spectrum of cow's milk allergy in childhood. Clinical, gastroenterological and immunological studies. Acta Paediatr Scand. 1979;68(6): Dannaeus A, Johansson S. A follow-up study of infants with adverse reactions to cow's milk. Acta Paediatr Scand. 1979;68(3): Host A, Halken S. A prospective study of cow milk allergy in Danish infants during the first 3 years of life. Clinical course in relation to clinical and immunological type of hypersensitivity reaction. Allergy. 1990;45(8): Bishop J, Hill D, Hosking C. Natural history of cow milk allergy: clinical outcome. J Pediatr. 1990;116(6): Hill D, Firer M, Ball G, Hosking C. Natural history of cow's milk allergy in children: immunological outcome over 2 years. Clin Exp Allergy. 1993;23(2): Vanto T, Helppilä S, Juntunen-Backman K, Kalimo K, Klemola T, Korpela R, et al. Prediction of the development of tolerance to milk in children with cow's milk hypersensitivity. J Pediatr. 2004;144(2). 86. Saarinen K, Pelkonen A, Mäkelä M, Savilahti E. Clinical course and prognosis of cow's milk allergy are dependent on milk-specific IgE status. J Allergy Clin Immunol. 2005;116(4):

50 87. Shek L, Soderstrom L, Ahlstedt S, Beyer K, Sampson H. Determination of food specific IgE levels over time can predict the development of tolerance in cow's milk and hen's egg allergy. J Allergy Clin Immunol. 2004;114: Skripak J, Matsui E, Mudd K, Wood R. The natural history of IgE-mediated cow's milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 2007;120: Santos A, Dias A, Pinheiro J. Predictive factors for the persistence of cow's milk allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2010;21: Vila L, Beyer K, Järvinen K, Chatchatee P, Bardina L, Sampson H. Role of conformational and linear epitopes in the achievement of tolerance in cow's milk allergy. Clin Exp Allergy. 2001;31(10): Järvinen K, Beyer K, Vila L, Chatchatee P, Busse P, Sampson H. B-cell epitopes as a screening instrument for persistent cow's milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(2): Wang J, Lin J, Bardina L, Goldis M, Nowak-Wegrzyn A, Schreffler WG, et al. Correlation of IgE/IgG4 milk epitopes and affinity of milk-specific IgE antibodies with different phenotypes of clinical milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 2010;125: Savilahti E, Rantanen V, Lin J, Karinen S, Saarinen K, Goldis M, et al. Early recovery from cow's milk allergy is associated with decreasing IgE and increasing IgG4 binding to cow's milk epitopes. J Allergy Clin Immunol. 2010;125: Zeiger R, Heller S. The development and prediction of atopy in high-risk children: follow-up at age seven years in a prospective randomized study of combined maternal and infant food allergen avoidance. J Allergy Clin Immunol. 1995;95(6): Ford R, Taylor B. Natural history of egg hypersensitivity. Arch Dis Child. 1982;57(9): Boyano-Martínez T, García-Ara C, Díaz-Pena J, Martín-Esteban M. Prediction of tolerance on the basis of quantification of egg white-specific IgE antibodies in children with egg allergy. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(2): Savage J, Matsui E, Skripak J, Wood R. The natural history of egg allergy. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6): Järvinen K, Beyer K, Vila L, Bardina L, Mishoe M, Sampson H. Specificity of IgE antibodies to sequential epitopes of hen's egg ovomucoid as a marker for persistence of egg allergy. Allergy. 2007;62(7): Skolnick H, Conover-Walker M, Koerner C, Sampson H, Burks A, Wood R. The natural history of peanut allergy. J Allergy Clin Immunol. 2001;107(2): Fleischer D, Conover-Walker M, Christie L, Burks A, Wood R. The natural progression of peanut allergy: Resolution and the possibility of recurrence. J Allergy Clin Immunol. 2003;112(1): Ho M, Wong W, Heine R, Hosking C, Hill D, Allen K. Early clinical predictors of remission of peanut allergy in children. J Allergy Clin Immunol. 2008;121(3): Fleischer D, Conover-Walker M, Christie L, Burks A, Wood R. Peanut allergy: recurrence and its management. J Allergy Clin Immunol. 2004;114(5): Boyle R, Tang M. Recurrent peanut allergy may not be prevented by continued peanut ingestion. Int Arch Allergy Immunol. 2008;147(3):

51 Bijlagen 1) Toestemming tot het gebruik van figuur 1 JAPANESE SOCIETY OF ALLERGOLOGY 4th Floor, MY Bldg., Ueno, Taito-ku, Tokyo , Japan TEL: FAX: info@jsaweb.jp April 12, 2011 Evelien Cremers Ghent University Faculty of Medicine ALLERGOLOGY INTERNATIONAL Permission Granted for the Reproduciton of Figures/Tables Japanese Society of Allergology (JSA) hereby grants you the right to use the materials as below. Full credit should be given to the original source. Journal: Allergology International Volume/Issue/Pages/Year: 58/4/ Article Title: Food Allergy: Review, Classification and Diagnosis Author(s): Antonella Cianferoni and Jonathan M Spergel Material(s)to be used: Fig.1 The material(s) is(are) reproduced in the following. Title: "Voedselallergie bij kinderen, een voorbijgaand probleem?" To be submitted as thesis: May 6, 2011 Language: Dutch Permission given by: Hirohisa Saito, Editor-in-Chief, Allergology International I

52 2) Toestemming tot het gebruik van figuur 2 JOHN WILEY AND SONS LICENSE TERMS AND CONDITIONS This is a License Agreement between Evelien Cremers ("You") and John Wiley and Sons ("John Wiley and Sons") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by John Wiley and Sons, and the payment terms and conditions. II

53 III

54 IV