Nephrology. up-date. mei from science to clinical practice

Transcriptie

1 8 mei 2013 in dit nummer Nephrology up-date from science to clinical practice Review: Lange termijn complicaties van de behandeling van ANCA-geassocieerde systemische vasculitis Prof. dr. C.A. Stegeman, internist-nefroloog Universitair Medisch Centrum Groningen, Hanzeplein 1, 9713 GZ Groningen Editor Contributor Dr. Y. M. J. Sijpkens, internist-nefroloog Bronovo ziekenhuis, Bronovolaan 5, 2597 AX Den Haag Daniël Dresden

2 Nephrology up-date 2 Inleiding Antineutrofiele cytoplasmische antistoffen (ANCA)-geassocieerde syste - mische vasculitiden (AASV) zijn progressieve auto-immuunziekten. Kenmerkend zijn inflammatie van de kleine bloedvaten en necrose, vooral in het vaatbed van de longen en nieren. Bij AASV zijn de aanwezige ANCA overwegend gericht tegen de enzymen proteïnase 3 en myeloperoxidase. Dit review legt de focus op de twee meest voorkomende vormen van AASV in Noord-Europa: granulomatose met polyangiitis (GPA, voorheen Wegener granulomatose of ziekte van Wegener) en microscopische polyangiitis (MPA). 1 In Noord-Europa is de jaarlijkse incidentie van AASV gevallen per miljoen inwoners 2 en de geschatte prevalentie is 177 patiënten per miljoen. 3 In tegenstelling tot andere systemische auto-immuunziekten is de verhouding tussen aangedane mannen en vrouwen ongeveer gelijk en manifesteert de aandoening zich over het algemeen op oudere leeftijd met een piekincidentie op 65- tot 74-jarige leeftijd. 3,4 Uit gegevens van voor 1970 blijkt dat onbehandelde AASV een slechte prognose had: de gemiddelde overleving was maar vijf maanden en de overleving na twee jaar was niet hoger dan 7%. 5 Het ter beschikking komen van effectieve immuunsuppressieve therapie gebaseerd op cyclofosfamide in combinatie met hoge dosering corticosteroïden, heeft geleid tot een aanzienlijke verbetering van de prognose. 6,7 Lange termijn followup van een viertal grote multicenter trials, uitgevoerd door de European Vasculitis Study Group (EUVAS) bij patiënten met ernstige tot zeer ernstige GPA en MPA en gepubliceerd in 2011, rapporteerde een overleving na één, twee en vijf jaar van respectievelijk 88%, 85% en 78%. 8 Enkele kleinere retrospectieve studies vonden ook verbeterde uitkomsten door een vroegtijdiger diagnostiek en behandeling en door het gebruik van lagere cumulatieve doses cyclofosfamide. 6,7,9 Bij AASV-patiënten blijft echter sprake van een verhoogde mortaliteit in vergelijking met de algemene bevolking. 8 De kans op overlijden is het grootste tijdens het eerste jaar na de diagnosestelling (mortaliteitsratio 2,0) en blijft aanhoudend verhoogd gedurende de daarop volgende jaren (mortaliteitsratio 1,3). 8 Hoewel de huidige behandelopties voor AASV-patiënten effectief zijn in het controleren van de agressieve systemisch ziekteactiviteit, leiden ze ook tot aanzienlijke toxische effecten op de lange termijn. Deze patiënten hebben een hoger risico van infectieziekten, maligniteiten en cardiovasculaire aandoeningen vergeleken met gezonden. Bovendien heeft een langdurige behandeling met immunosuppressiva ook duidelijke nadelige gevolgen op de botkwaliteit en fertiliteit. Het veiligheidsprofiel op de lange termijn van biologicals, zoals rituximab, dient nog uitgezocht te worden bij AASV-patiënten. Deze middelen vormen een veelbelovende behandeloptie. De uitdaging voor de toekomst is om specifieke therapieën met verbeterde veiligheidsprofielen te ontwikkelen, waarmee uiteindelijk deze ziekten behandeld kunnen worden en mogelijk genezen. Een uitgebreid review van alle huidige behandelopties voor AASV-patiënten is elders gepubliceerd. 10 In dit overzichtsartikel komen de huidige standaard behandelopties voor deze patiëntengroep aan bod en meer specifiek de nadelige effecten van de immuunsuppressie op de lange termijn, en strategieën voor de profylaxe en monitoring. De behandeling van AASV kan in twee fases onderverdeeld worden: inductie van remissie en onderhoudstherapie. Inductietherapie De inductietherapie bestaat meestal uit hoge doses glucocorticoïden (GC, prednisolon 1 mg/kg per dag oraal of methylprednisolon 0,5 1,0 gram per dag intraveneus gedurende drie dagen gevolgd door oraal prednisolon) in combinatie met een tweede middel. De ziekte-ernst bij start van de behandeling bepaalt de keuze hiervan. 11 De inductietherapie dient gedurende 3-6 maanden gecontinueerd te worden. 12 Dit resulteert in verbetering in de overgrote meerderheid en in complete remissie bij 30-93% van de patiënten met GPA en 75-89% bij patiënten met MPA. 13 De behandeling met GC kan gepaard gaan met diverse metabole, gastrointestinale en psychiatrische bijwerkingen. 14 Cyclofosfamide is een alkylerend middel, waarvan de intracellulaire metabolieten de DNA- en RNA-synthese remmen. Dit leidt tot celdood. 15 Patiënten met levens- of orgaanbedreigde AASV kunnen dit middel als aanvulling op GC krijgen. Behandeling met cyclofosfamide geeft een aanzienlijke risico van korte en lange termijn toxiciteit. Veel voorkomend zijn onder andere leukopenie en daarmee gepaard gaande kans op infecties, gonadotoxische effecten en een verhoogde kans op maligniteiten. 15,16 Een inductietherapie van GC en methotrexaat in plaats van cyclofosfamide kan een goed alternatief zijn voor patiënten met een gelokaliseerde of vroege systemische ziekte zonder evidente renale ziektemanifestaties of andere orgaanfunctiebedreigende activiteit. 17 Methotrexaat is gecontraïndiceerd bij patiënten met nierfunctiestoornissen. Bij patiënten met een levensbedreigende betrokkenheid van organen is plasmaferese gedurende 2-3 weken als toevoeging aan de inductietherapie geïndiceerd. 18 Bij 6% gaat plasmaferese gepaard met matige tot ernstige bijwerkingen. 19 Onderhoudstherapie Als onderhoudstherapie krijgen AASV-patiënten bij wie het ziekteproces in remissie is, meestal een langdurige behandeling met immunosuppressiva. De huidige richtlijnen van de European League Against Rheumatism (EULAR) en de British Society of Rheumatology (BSR) stellen dat bij AASV-patiënten na inductie van remissie een onderhoudstherapie van minstens maanden dienen te krijgen, met een verlenging tot 5 jaar bij GPA-patiënten. 11,12 De onderhoudstherapie bestaat uit azathioprine of methotrexaat en een lage dosis GC. Hoewel een kleine studie leflunomide als succesvol alternatief heeft beschreven, wordt dit middel niet vaak gebruikt als onderhoudsbehandeling bij AASV. In vergelijkende studies zijn methotrexaat en azathioprine even effectief gebleken voor het handhaven van een remissie De lever metaboliseert azathioprine tot mercaptopurine, wat de de novo purinesynthese remt en daarmee cellulaire proliferatie. Patiënten met een lage activiteit van het enzym thiopurine methyltransferase (TPMT) hebben een verhoogd risico van ernstige myelosuppressie bij gebruik van dit middel. Het is nog onduidelijk of screening op TPMT-activiteit voorafgaande aan het starten van azathioprine zinvol is. In verband met het iets minder effectief onderhouden van remissie, dient het lymfocytspecifieke immunosuppressivum mycofenolaatmofetil (MMF) alleen gebruikt te worden als

3 mei 2013 onderhoudstherapie indien azathioprine en methotrexaat gecontraïndiceerd zijn of niet worden verdragen. 12,15 Biologicals In toenemende mate krijgen AASVpatiënten rituximab voor de inductieen onderhoudstherapie. Rituximab is een monoklonale antistof tegen CD20 die leidt tot depletie van B-lymfocyten. In twee gerandomiseerde gecontroleerde trials bleek rituximab even effectief als cyclofosfamide in het induceren van remissie bij AASV-patiënten. 23,24 Helaas bleek het aantal bijwerkingen bij gebruik van deze twee middelen vergelijkbaar in beide trials. De 18-maanden data van de RAVE studie laten zien dat er ook bij langere follow-upduur geen verschil in bijwerkingen is tussen de cyclofosfamide- en rituximab-arm. Hypogammaglobulinemie, opgetreden in 47% in één studie, is de belangrijkste gemelde bijwerking van behandeling met rituximab. Dit kan een verhoogde kans op infectieziekten veroorzaken. 25,26 Daarom raadt de BSR-richtlijn voor patiënten met reumatoïde artritis aan om voorafgaand aan het gebruik van rituximab de immunoglobulinespiegels te checken. Deze procedure kan ook bij AASV-patiënten toegepast worden. Een ander probleem bij behandeling met rituximab is het optreden van late-onset neutropenia (LON). De overall incidentie is 5% bij patiënten met verschillende auto-immunologische inflammatoire ziekten. Bij een kleine subgroep van GPA-patiënten is de incidentie zelfs 23%. 27 Er lopen onderzoeken naar de behandeling met andere biologicals bij AASV-patiënten. Hieruit zijn nog geen voordelen naar voren gekomen. Het toevoegen van tumornecrosefactor (TNF)-blokkade met de monoklonale antistof infliximab of de TNF-receptorantagonist etanercept aan de standaardbehandeling blijken geen aantoonbaar gunstig effect te hebben. 28,29 Mortaliteit De oorzaken van overlijden van AASV-patiënten verschillen in de periode vlak na diagnose en tijdens langere follow-up na het eerste jaar na de diagnose. Een analyse van de EUVAS studies toonde dat de meerderheid van de overlijdensgevallen gedurende het eerste jaar veroorzaakt werd door aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen, zoals infectieziekten (48%), en aan de ziekte gerelateerde complicaties (19%). 8 Daarentegen waren cardiovasculaire ziekten (25,7%) en maligniteiten (24,3%) de meest voorkomende oorzaken van mortaliteit na het eerste jaar, terwijl infectieziekten (20,3%) en vasculitis (6%) als doodsoorzaak minder vaak voorkwamen. 8 In vergelijking met voor de leeftijd gematchte controlepersonen blijkt vooral bij jongvolwassen AASVpatiënten een verhoogde mortaliteit te bestaan. De lage mortaliteit onder gezonde leeftijdsgenoten veroorzaakt waarschijnlijk deze observatie. 8 Voorspellende factoren voor een verhoogde kans op overlijden bij AASVpatiënten zijn: ernstige nierfunctiestoornissen bij diagnose en uitblijven van herstel, hogere leeftijd, lage hemoglobinespiegel, hoge ziekte - activiteit en cumulatieve orgaanschade. 8,13,30 De cumulatieve effecten van de bijwerkingen en complicaties zijn van cruciaal belang bij de individuele patiënt om het risico van overlijden te schatten. Bij patiënten met een gecombineerde ziektelast van 7 (berekend als de som van infectieziekten, leukopenie en andere bijwerkingen) was de kans op overlijden 53,1%, terwijl degenen met een score van < 7 een risico van 5,0% hadden. 31 Behandelingsgerelateerde bijwerkingen en complicaties (adverse events (AE s)) Immuunsuppressie kan gepaard gaan met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Indien nodig dient een adequate profylaxe en monitoring van de patiënten toegepast te worden om het risico van AE s te verminderen, conform de EULAR-richtlijnen. 11 Myelosuppressie Alle cytotoxische therapieën die bij AASV-patiënten gebruikt worden, predisponeren voor myelosuppressie en kunnen leukopenie veroorzaken. De incidentie daarvan bedraagt tot 41% in het eerste behandeljaar. 31 Leukopenie, vooral neutropenie, verhoogt het risico van een infectie - ziekte. Een behandeling met granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) bij neutropenie blijkt effectief te zijn in het verlagen van het infectierisico bij AASV-patiënten zonder nadelige effecten op het ziektebeloop. 32 Deze behandeling wordt echter niet routinematig aanbevolen. Late-onset neutropenie bij met rituximab behandelde AASV-patiënten is meestal zelflimiterend, maar kan ook tot febriele neutropenie en infecties leiden waarvoor een ziekenhuis - opname en behandeling met G-CSF nodig zijn. Infectieuze complicaties Ruim een kwart (26 31%) van de AASV-patiënten krijgt een ernstige infectieziekte, waarvoor een ziekenhuisopname nodig is. 33,34 De last van infectieziekten is groter gedurende de inductie van een remissie, wat een weerspiegeling vormt van de intensiteit van de immuunsuppressie. In een lange termijn analyse van de EUVAS-studie ontwikkelde 24% van de AASV-patiënten een infectieziekte tijdens het eerste jaar na de diagnosestelling, waarbij 5,6% overleed. 31 In een Frans cohortonderzoek met AASV-patiënten (gemiddelde followupduur van zes jaar) trad 39,6% van de infectieuze episodes op gedurende het eerste jaar na de diagnosestelling van GPA. 33 Er was een duidelijk statistisch significant verband tussen een hogere cumulatieve dosering cyclofosfamide en het frequenter vroegtijdig optreden van infectieziekten. Bij dit risico was ook de dosering corticosteroïden van belang. In twee studies waarin rituximab en cyclofosfamide werden vergeleken bij patiënten die een vergelijkbare behandeling met corticosteroïden kregen, waren de infectiepercentages vergelijkbaar. 24,35 In elk geval dient adequate profylaxe tegen Pneumocystis jirovecii te worden gegeven bij inductietherapie met hoge dosis corticosteroïden in combinatie met cyclofosfamide of rituximab. 36 In meerdere onderzoeken zijn de risicofactoren voor het krijgen van een infectieziekte bij AASV-patiënten in kaart gebracht. Een patiënt met een hogere leeftijd heeft niet alleen een grotere kans op een infectieziekte, maar ook een grotere kans dat hierdoor morbiditeit en mortaliteit ontstaat. 4 Daarnaast gaan leukopenie en een verslechterde nierfunctie gepaard met het frequenter optreden van infectieziekten. 4,30 Het disfunctioneren van het afweersysteem dat de AASV-behandeling kan induceren, omvat een afgenomen aantal B- en T-lymfocyten, een verstoord functioneren van de afweercellen en verminderde spiegels van immunoglobulines. Dit maakt de patiënt vatbaarder voor infecties. Immunisatie vormt een aantrekke - 3

4 Nephrology up-date lijke strategie voor de profylaxe van verschillende veelvoorkomende infectieziekten. Er is echter geen duidelijke evidence beschikbaar dat alle AASV-patiënten een adequate respons zullen hebben op vaccinaties. Bovendien zijn er geen gerandomiseerde, gecontroleerde trials naar de effectiviteit van vaccinatie bij patiënten met chronische auto-immunologische inflammatoire ziekten uitgevoerd. Momenteel wordt aangeraden om vaccinatie te vermijden tijdens een B-celdepleterende behandeling met rituximab, aangezien deze behandeling op consistente wijze de humorale respons op immunisatie tegen influenza, pneumokokkenstammen en tetanustoxoïd verslechtert. 36,38 Cohortstudies wijzen er evenwel op dat vaccinatie veilig is en niet leidt tot meer exacerbaties bij AASV-patiënten Maligniteiten Het gebruik van cytotoxische therapieën verhoogt het risico van kanker. Onderzoeken met een lange followupduur hebben getoond dat bij patiënten die zijn blootgesteld aan cytotoxische therapieën, de incidentie van maligniteiten minimaal twee keer zo hoog is vergeleken met de algemene bevolking. 42,43 De mate waarin dit risico verhoogd is, wisselt afhankelijk van het aangedane orgaan, bijvoorbeeld: 4,2-11,0 keer zo hoog risico van lymfomen 42,43 ; 4,8-33,0 keer zo hoog risico van blaaskanker 42,43 ; en 4,7-10 keer zo hoog risico van huidkanker. 44,45 Het risico van maligniteiten is ook afhankelijk van de cumulatieve dosis cyclofosfamide. Overigens gaan de huidige behandelregiems waarbij lagere doses cyclofosfamide worden gebruikt, gepaard met een lager risico van maligniteiten. Onder de patiënten die werden gerekruteerd voor de vier EUVAS-trials, 46 was 4 alleen het risico van non-melanoma huidkanker na een follow-upduur van vijf jaar verhoogd. Dit in tegenstelling tot eerdere publicaties, waarin hogere doses cyclofosfamide gebruikt waren. 42,44,45 Een Franse studie toonde dat zelfs met de moderne cyclofosfamideregiems een verhoogd risico van maligniteiten in de urinewegen blijft bestaan. Daarbij bestond na vijf jaar een vijfvoudig verhoogd risico van deze kankers bij AASV-patiënten vergeleken met de algemene bevolking. De cumulatieve dosering cyclofosfamide en een orale toedieningsweg waren in dit onderzoek belangrijke voorspellende factoren voor een verhoogd kankerrisico. 47 De huidige richtlijnen adviseren om bij AASV-patiënten gedurende en na afronding van de behandeling met cyclofosfamide routinematig te controleren op non-glomerulaire hematurie ter screening op urotheelcelcarcinomen van de urinewegen. In geval van hematurie dient urinemicroscopie, bacteriekweek en cytologie uitgevoerd te worden. 8,11 Tevens valt naast adequate hydratie bij gebruik van cyclofosfamide een behandeling met mesna te over - wegen. Mesna bindt aan acroleïne, een in urine uitgescheiden metaboliet van cyclofosfamide, en beschermt daardoor het urineweg - epitheel. 8,11,46,48 Voorts is het gewenst de patiënten aan te moedigen tot leefstijlveranderingen, zoals stoppen met roken en deelname aan nationale screeningsprogramma s naar kanker. Immers bij patiënten met immuunsuppressie is de incidentie van cervicale neoplasieën verhoogd. 49 Naast deze aan de behandeling gerelateerde verhoogde kankerrisico s wijzen enkele publicaties erop dat een verhoogde kans op maligniteiten inherent is aan de AASV zelf, 50 hoewel deze constatering controversieel is. 51 Gezondheid van de botten AASV-patiënten krijgen regelmatig een langdurige behandeling met GC s, wat de gezondheid van de botten kan verslechteren. Het gebruik van GC s stimuleert via directe cellulaire en indirecte effecten het ontstaan van osteoporose (tabel 1). Deze effecten leiden tot een netto afgenomen vorming van nieuw botweefsel. GC-geïnduceerd verlies van botweefsel vertoont een bifasisch patroon, waarbij 3-12% van het verlies gedurende het eerste behandeljaar optreedt. Daarna vermindert de botdichtheid (BMD) jaarlijks met 0,5-3,0%. 52 Het fractuurrisico van de patiënt neemt op een dosisafhankelijke wijze toe. Dit risico kan zich gedeeltelijk herstellen tot uitgangs - niveau na het staken van GC-therapie. 52,53 Bij 3-15% van de AASV-patiënten worden fracturen gerapporteerd. 54 Dit percentage ligt aanzienlijk lager dan bij andere patiënten die langdurig met GC s behandeld worden (30-50%). 55 AASV gaat ook gepaard met een afgenomen BMD. In Nederlands onderzoek bleek 78% van deze patiënten een abnormaal lage BMD te hebben; bij 21% van hen was sprake van osteoporose en 57% had osteopenie. Hierbij werden nauwe correlaties gevonden tussen de BMD enerzijds en de cumulatieve GC-dosering en een lage BMI en nierfunctie anderzijds. Dit onderzoek vond overigens geen verband tussen de BMD en de cumulatieve cyclofosfamidedosering. 54 De huidige richtlijnen uit Engeland adviseren om bij alle patiënten met een verhoogd risico van osteoporose het fractuurrisico te evalueren met de FRAX, een gevalideerde tool. De FRAX heeft het GC-gebruik alleen als een dichotome variabele opgenomen, waardoor de waarde voor patiënten die langdurig GC s krijgen, beperkt is. 56 Patiënten die langere tijd met GC s behandeld worden, dienen hun leefstijl aan te passen, zoals stoppen met roken, alcoholgebruik matigen en regelmatige lichamelijke inspanning te verrichten. Verder leidt suppletie met oraal calcium en vitamine D tot een significante afname van het botverlies (met 0,54% in de heupen en 1,19% in de wervelkolom) en van het fractuurrisico (met 12 13%). 57 Een behandeling met bisfosfonaten verbetert de mineralisatie van het bot en vertraagt op consistente wijze de BMD-afname. 58,59 Bisfosfonaten zijn echter gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstig nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid van < 30 ml/min/1.73 m 2 ). Bijwerkingen zijn gastrointestinale klachten (bij 20 30% van de gebruikers) en zeer zeldzaam osteonecrose van de kaak (geschatte incidentie van Tabel 1. Directe en indirecte effecten van het gebruik van GC s op het botweefsel. Directe effecten toegenomen apoptose van osteoblasten en osteocyten; verslechterde differentiatie van osteoblasten; en verminderde apoptose van osteoclasten. Indirect effecten verminderde resorptie van calcium uit maagdarmkanaal en niertubuli; en verminderde mineralisatie van het bot.

5 mei per tot patiënt - jaren). 52,53 Gezien de duur en intensiteit van de behandeling met corticosteroïden en het feit dat het grootste botverlies in het begin van de behandeling op - treedt, dienen alle patiënten vanaf het begin van de behandeling osteoporoseprofylaxe te krijgen met adequate calcium intake, cholecalciferol en een bifosfonaat. Fertiliteit Behandeling met cyclofosfamide kan gepaard gaan met irreversibel falen van de gonaden. Bij patiënten die dit middel krijgen in verband met een maligniteit of auto-immuunziekte, zoals SLE, blijkt de incidentie van ovarieel falen 12-78% en van azoöspermie bijna 60% te zijn Eerder onderzoek vond dat ovarieel falen optrad bij 57% van de met cyclofosfamide behandelde AASV-patiënten, 42 terwijl recentere studies wijzen op een lagere incidentie van gonadaal falen (5% in de WGET studie 63 ). Het risico van gonadaal falen bij AASV-patiënten blijkt toe te nemen bij een hogere cumulatieve blootstelling aan cyclofosfamide. 60,64 Daarnaast zijn cyclofosfamide en methotrexaat allebei teratogeen, terwijl azathioprine een laag risico van congenitale afwijkingen kent. 65,66 Cardiovasculaire ziekten Bij AASV-patiënten bestaat een toegenomen incidentie van hart- en vaatziekten. Bij 14% treedt binnen vijf jaar na de diagnosestelling van AASV een cardiovasculaire event op. 67 AASV-patiënten hebben een meer dan tweevoudig verhoogd risico van een cardiovasculaire ziekte vergeleken met gematchte personen met een niet-inflammatoire chronische nierziekte. 68 De behandeling van AASV kan bijdragen aan de traditionele cardiovasculaire risicofactoren. Hoge doses corticosteroïden hebben meerdere metabole gevolgen, die kunnen leiden tot hypertensie, natriumretentie, hyperglycemie, diabetes mellitus, dyslipidemie en gewichtstoename. 31,42 Ook de kans op veneuze trombo - embolieën is met een geschatte incidentie van 1,8-7,0 events per 100 persoonsjaren 69 hoger bij AASVpatiënten, waarbij deze kans het hoogste is ten tijde van actieve ziekte. Ditzelfde verschijnsel bestaat bij andere chronische systemische inflammatoire ziekten, zoals SLE. 15 Daarom dienen alle AASV-patiënten gedurende periodes met extra trombogene risicofactoren waaronder immobiliteit, profylactische maatregelen te krijgen zoals steunkousen en laagmolecuulgewicht heparines. 12 Conclusies AASV vormen een groep chronische inflammatoire aandoeningen met een relapsing-remitting ziektebeloop waarvoor een langdurige behandeling nodig is. De ziekte en behandeling hebben substantiële gevolgen voor het lichamelijke en emotionele welbevinden van de patiënt. Een effectieve behandeling met de immunosuppressieve middelen zoals cyclofosfamide en corticosteroïden hebben de overlevingskansen van deze patiënten aanzienlijk verbeterd. Verder kan het risico van infectieziekten verminderd worden door adequate profylaxe met antischimmelmiddelen en trimethoprim-sulfamethoxazole en een regelmatige monitoring op leukopenie met tijdig bijsturen van de behandeling. Het chronische recidiverende ziektebeloop en het ontbreken van curatieve behandelopties eisen een zware tol voor de gezondheid van deze patiënten. Ondanks een succesvolle behandeling ervaren veel patiënten een afgenomen kwaliteit van leven. De veiligheidsprofielen van biologicals dienen bij behandeling van deze patiëntengroepen nader uitgezocht te worden. Sommige van deze middelen (vooral rituximab) lijken een grote potentie te hebben. Met de huidige behandeling dienen AASV-patiënten indien mogelijk een zo laag mogelijke cumulatieve blootstelling aan cyclofosfamide te krijgen en preventie van de toxische gevolgen hiervan. Het substantieel verhoogde risico van urotheelcelmaligniteiten bij behandeling met cyclofosfamide rechtvaardigt een levenslange controle op non-glomerulaire hematurie. De patiënten dienen geïnformeerd te worden over de potentiële risico s van cytotoxische en immunosuppressieve therapieën op de lange termijn. In dat kader dient ook bij de zorg van alle AASVpatiënten aandacht te zijn voor de botkwaliteit, fertiliteit, risicofactoren en verschijnselen van cardiovasculaire aandoeningen en veneuze tromboembolieën. Gezien het meer chronische karakter van AASV is er een groot belang van het onderkennen en zoveel mogelijk corrigeren van de gevolgen van de ziekte en de behandeling op de kwaliteit van leven van de patiënt. Bron: Dit artikel is een bewerking van een publicatie in Nature Reviews Nephrology. (Wall N, Harper L. Complications of long-term therapy for ANCA-associated systemic vasculitis. Nat Rev Nephrol 2012;8:523-32). 5

6 Nephrology up-date Referenties 1. Kallenberg, C. G. M. Pathoge ne sis of ANCAassociated vasculitis, an update. Clin Rev Allergy Immunol 2011;41: Reinhold-Keller, E., Herlyn, K., Wagner- Bastmeyer, R. & Gross, W. L. Stable incidence of primary systemic vasculitides over five years: results from the German vasculitis register. Arthritis Rheum 2005;53: Lane, S. E., Watts, R. & Scott, D. G. I. Epidemiology of systemic vasculitis. Curr Rheumatol Rep 2005;7: Harper, L. & Savage, C. O. ANCAassociated renal vasculitis at the end of the twentieth century a disease of older patients. Rheumatology 2005;4: Walton, E. W. Giant-cell granuloma of the respiratory tract (Wegeners granulomatosis). Br Med J 1958;2: Eriksson, P., Jacobsson, L., Lindell, A., Nilsson, J. A. & Skogh, T. Improved outcome in Wegener s granulomatosis and microscopic polyangiitis? A retrospective analysis of 95 cases in two cohorts. J Int Med 2009 ;265 : Stratta, P. et al. Improvement in relative survival of patients with vasculitis: study of 101 cases compared to the general population. Int. J. Immunopathol Pharmacol 2008 ;21: Flossmann, O. et al. Long-term patient survival in ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2011;70: Holle, J. U. et al. Improved outcome in 445 patients with Wegener s granulomatosis in a German vasculitis center over four decades. Arthritis Rheum 2011;63: Bosch, X., Guilabert, A., Espinosa, G. & Mirapeix, E. Treatment of antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis a systematic review. JAMA 2007;298: Mukhtyar, C. et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009 ;68: Lapraik, C. et al. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology 2007;46: Mukhtyar, C. et al. Outcomes from studies of antineutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis: a systematic review by the European League Against Rheumatism systemic vasculitis task force. Ann Rheum Dis 2008;67: Schäcke, H., Döcke, W.-D. & Asadullah, K. Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids. Pharmacol Ther 2002;96: Turnbull, J. & Harper, L. Adverse effects of therapy for ANCA-associated vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2009;23: Hamour, S., Salama, A. D. & Pusey, C. D. Management of ANCA-associated vasculitis: Current trends and future prospects. Ther Clin Risk Manag 2010;6: de Groot, K. et al. DRW for EUVAS. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in non-renal ANCAassociated vasculitis. Arthritis Rheum 2003;48:S660 S Casian, A. & Jayne, D. Plasma exchange in the treatment of Wegener s granulomatosis, microscopic polyangiitis, Churg-Strauss syndrome and renal limited vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2011;23: Stegmayr, B. et al. World apheresis registry data. Transfus Apher Sci 2008;39: Berden, A. et al. Long-term renal outcome of patients enrolled in the CYCAZAREM trial. Clin Exp Immunol 2011;164: Jayne, D. et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003;349: Langford, C. A., Talar-Williams, C., Barron, K. S. & Sneller, M. C. Use of a cyclophosphamideinduction methotrexate-maintenance regimen for the treatment of Wegener s granulomatosis: extended follow-up and rate of relapse. Am J Med 2003;114: Jones, R. B. et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N Engl J Med 2010;363: Stone, J. H. et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 2010;363: Helena, M. et al. Hypogammaglobulinaemia and infections following RTX therapy for systemic vasculitis and SLE. Clin Exp Immunol 2011;164: Buch, M. H. et al. Updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70: Tesfa, D. et al. Late-onset neutropenia following rituximab therapy in rheumatic diseases: association with B lymphocyte depletion and infections. Arthritis Rheum 2011;63: Morgan, M. D., Drayson, M. T., Savage, C. O. S. & Harper, L. Addition of infliximab to standard therapy for ANCA-associated vasculitis. Nephron Clin Pract 2011;117:C89 C Stone, J. H. et al. Etanercept plus standard therapy for Wegener s granulomatosis. N Engl J Med 2005;352: Booth, A. D. et al. Outcome of ANCAassociated renal vasculitis: a 5-year retrospective study. Am J Kidney Dis 2003;41: Little, M. A. et al. Early mortality in systemic vasculitis: relative contribution of adverse events and active vasculitis. Ann Rheum Dis 2010;69: Hellmich, B., Schanbel, A. & Gross, W. L. Granulocyte colony-stimulating factor treatment for cyclophosphamide-induced severe neutropenia in Wegener s granulomatosis. Arthritis Rheum 1999;42: Charlier, C. et al. Risk factors for major infections in Wegener granulomatosis: analysis of 113 patients. Ann Rheum Dis 2009;68: Reinhold-Keller, E. et al. An interdisciplinary approach to the care of patients with Wegener s granulomatosis long-term outcome in 155 patients. Arthritis Rheum 2000;43: Jones, R. B., Walsh, M., Jayne, D. R. W. & European Vasculitis Study, G. Two-year follow-up results from a randomized trial of RTX versus CyP for ANCA-associated renal vasculitis: RITUXVAS. Clin Exp Immunol 2011;164: Oren, S. et al. Vaccination against influenza in patients with rheumatoid arthritis: the effect of rituximab on the humoral response. Ann Rheum Dis 2008;67: Chung JB et al. Cost-effectiveness of prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in patients with Wegner's granulomatosis undergoing immunosuppressive therapy. Arthritis Rheum 2000;43: Bingham, C. O. et al. Immunization responses in rheumatoid arthritis patients treated with rituximab results from a controlled clinical trial. Arthritis Rheum 2010;62: Stassen, P. M., Sanders, J.-S. F., Kallenberg, C. G. M. & Stegeman, C. A. Influenza vaccination does not result in an increase in relapses in patients with ANCA-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant 2008;23: Holvast, A. et al. Wegener s granulomatosis patients show an adequate antibody response to influenza vaccination. Ann Rheum Dis 2009;68: van Assen, S. et al. EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2011;70: Hoffman, G. S. et al. Wegener granulomatosis an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992;116: Knight, A. M., Ekbom, A. & Askling, J. Cancer risk in a population based cohort of patients with Wegener s granulomatosis. Arthritis Rheum 2001;44:S332 S Westman, K. W. A., Bygren, P. G., Olsson, H., Ranstam, J. & Wieslander, J. Relapse rate, renal survival, and cancer morbidity in patients with Wegener s granulomatosis or microscopic polyangiitis with renal involvement. J Am Soc Nephrol 1998;9: Faurschou, M. et al. Malignancies in Wegener s granulomatosis: Incidence and relation to cyclophosphamide therapy in a cohort of 293 patients. J Rheumatol 2008;35: Heijl, C. et al. Incidence of malignancy in patients treated for antineutrophil cytoplasm antibodyassociated vasculitis: follow-up data from European Vasculitis Study Group clinical trials. Ann Rheum Dis 2011;70: Le Guenno, G. et al. Incidence and predictors of urotoxic adverse events in cyclophosphamidetreated patients with systemic necrotizing vasculitides. Arthritis Rheum 2011;63: Knight, A., Askling, J., Granath, F., Sparen, P. & Ekbom, A. Urinary bladder cancer in Wegener s granulomatosis: risks and relation to cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 2004;63: Nath, R. et al. High risk of human papillomavirus type 16 infections and of development of cervical squamous Intraepithelial lesions in systemic lupus erythematosus patients. Arthritis Rheum 2007;57: Pankhurst, T., Savage, C. O. S., Gordon, C. & Harper, L. Malignancy is increased in ANCAassociated vasculitis. Rheumatology 2004;43: Faurschou, M. et al. Cancer preceding Wegeners granulomatosis: a 6

7 mei 2013 casecontrol study. Rheumatology 2009;48: den Uyl, D., Bultink, I. E. M. & Lems, W. F. Advances in glucocorticoidinduced osteoporosis. Curr Rheumatol Rep 2011;13: Weinstein, R. S. Glucocorticoid-induced bone disease. N Engl J Med 2011;365: Boomsma, M. M. et al. Prevalence of reduced bone mineral density in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis and the role of immunosuppressive therapy: a crosssectional study. Osteoporos Int 2002;13: Boling, E. P. Secondary osteoporosis: underlying disease and the risk for glucocorticoid-induced osteoporosis. Clin Ther 2004;26: Rodrigues Pereira, R. M., de Carvalho, J. F. & Canalis, E. Glucocorticoid-induced osteoporosis in rheumatic diseases. Clinics 2010;65: Tang, B. M. P., Eslick, G. D., Nowson, C., Smith, C. & Bensoussan, A. Use of calcium or calcium in combination with vitamin D supplementation to prevent fractures and bone loss in people aged 50 years and older: a meta-analysis. Lancet 2007;370: Adachi, J. D. et al. Two-year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids a randomized, double-blind, placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001;44: Reid, D. M. et al. Zoledronic acid and risedronate in the prevention and treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis (HORIZON): a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet 2009;373: Dooley, M. A. & Nair, R. Therapy insight: preserving fertility in cyclophosphamide-treated patients with rheumatic disease. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4: Schmidt, K. L. T. et al. Assisted reproduction in male cancer survivors: fertility treatment and outcome in 67 couples. Human Reprod 2004;19: Boumpas, D. T. et al. Risk for sustained amenorrhea in patients with systemic lupuserythematosus receiving intermittent pulse cyclophosphamide therapy. Ann Intern Med 1993;119: Seo, P. et al. Damage caused by Wegener s granulomatosis and its treatment prospective data from the Wegener s granulomatosis Etanercept trial (WGET). Arthritis Rheum 2005;52: Mok, C. C., Lau, C. S. & Wong, R. W. S. Risk factors for ovarian failure in patients with systemic lupus erythematosus receiving cyclophosphamide therapy. Arthritis Rheum 1998;41: Shim, L., Eslick, G. D., Simring, A. A., Murray, H. & Weltman, M. D. The effects of azathioprine on birth outcomes in women with inflammatory bowel disease (IBD). J Crohns Colitis 2011;5: Langagergaard, V., Pedersen, L., Gislum, M., Norgard, B. & Sorensen, H. T. Birth outcome in women treated with azathioprine or mercaptopurine during pregnancy: a Danish nationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2007;5: Suppiah, R. et al. A model to predict cardiovascular events in patients with newly diagnosed Wegener s granulomatosis and microscopic polyangiitis. Arthritis Care Res 2011;63: Morgan, M. D. et al. Increased incidence of cardiovascular events in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides a matched-pair cohort study. Arthritis Rheum. 60, (2009). 69. Wung, P. K. et al. Effects of glucocorticoids on weight change during the treatment of Wegener s granulomatosis. Arthritis Rheum 2008;59: Merkel, P. A. et al. Brief communication: high incidence of venous thrombotic events among patients with Wegener granulomatosis: the Wegener s clinical occurrence of thrombosis (WeCLOT) study. Ann Intern Med 2005;142:

8 2013 Medicom Medische Uitgeverij B.V.