Onderzoeksprojecten ( van 989)

Transcriptie

1 Feb :55:59 Onderzoeksprojecten ( van 989) Zoekfilter: Classificaties: Genetica, cytogenetica Moleculaire genetica van Alzheimer dementie met aanvang op jonge leeftijd. Abstract: Alzheimer dementie (AD) met aanvang op jonge leeftijd is een dodelijke neurodegeneratieve dementie (met aanvang meestal tussen de 30 en 65jaar) die ernstige inbreuk maakt op het leven van de patiënt zowel als de naasten. Er wordt geschat dat ongeveer 3000 tot mensen in België AD met jonge aanvangsleeftijd hebben. De aandoening heeft een sterke genetische component, maar het grootste deel van de genetische etiologie is nog niet gekend, aangezien mutaties in de bekende dementie genen en het genetisch risico afkomstig van APOE 4 niet meer dan 10-20% kunnen verklaren van het voorkomen van AD met jonge aanvangsleeftijd. Het doel van dit project is de genetische etiologie verder te ontrafelen, door gebruik te maken van een goed gedocumenteerde studiepopulatie in combinatie met geavanceerde moleculair genetische technieken, om zo tot een beter begrip te komen van de pathogenese van AD. We zullen familiegebaseerde studies uitvoeren om nieuwe mutaties en zeldzame risicovarianten te identificeren, en we zullen populatiegebaseerde whole-genome studies uitvoeren om mogelijke recessieve oorzaken van AD te vinden, evenals frequente risicofactoren, zeldzame risicofactoren en genetische factoren die het verloop of de symptomen van de ziekte kunnen modificeren. Interessante genetische varianten zullen nader onderzocht worden door middel van genotype - fenotype correlatie studies, functionele karakterisatie en translatie naar biomarkers. Kristel Sleegers Identificatie van een nieuw causaal gen voor frontotemporale kwab degeneratie en amyotrofe laterale sclerose met behulp van volledige genoom sequencing. Abstract: Frontotemporale kwab degeneratie (FTLD) en amyotrofe laterale sclerose (ALS) zijn twee ernstige neurodegeneratieve aandoeningen met een fatale afloop maar een gepaste therapie is nog niet beschikbaar. Ze behoren tot hetzelfde spectrum van aandoeningen, wat er op wijst dat ze veroorzaakt worden door gemeenschappelijke ziektemechanismen. Slechts een minderheid van deze patiënten kan echter verklaard worden door mutaties in de gekende genen zodat er andere ongekende genen moeten bestaan. Zo een niet-geïdentificeerd gen ligt op chromosoom 9p21, de ALSFTD2 locus, die wereldwijd gekoppeld is in 13 FTLD-ALS families. Wij hebben ook een FTLD-ALS familie (DR14) beschreven die significant gekoppeld is met de ALSFTD2 locus waarin alle genen werden geëxcludeerd. Dit wijst er op dat het genetisch defect buiten een gekend gen gelegen is of niet detecteerbaar met standaard technieken. We vonden ook koppeling met chromosoom14q31-q32, wat suggestief is voor de aanwezigheid van een belangrijk modificerend gen. In dit project zullen we volledige genoom sequencing uitvoeren van geselecteerde patiënten in DR14 en follow-up van de geïdentificeerde varianten in de gekoppelde regio's. Met deze strategie zullen we zowel simpele als complexe mutaties kunnen detecteren, wat de kans vergroot om de genen te identificeren. De karakterisering van deze genen zal sterk bijdragen tot meer inzicht in de ziektemechanismen van FTLD, ALS en aanverwante aandoeningen. Ilse Anne-Maria Leo Gijselinck Onderzoek van TMEM106B als eerste risicofactor voor FTLD in een Vlaams-Belgische populatie van klinisch gediagnosticeerde patiënten. Abstract: Frontotemporale kwab degeneratie (in het Engels: frontotemporal lobar degeneration of FTLD, ook wel FTD) is een dodelijke neurodegeneratieve aandoening en na de ziekte van Alzheimer één van de belangrijkste oorzaken van dementie die voornamelijk de jongere populatie treft. Wereldwijd zijn er meer dan 1 miljoen mensen getroffen door de ziekte, waarvan naar schatting in België. De ziekte treft patiënten typisch in het midden van hun loopbaan van 45 tot 65 jaar, maar kan ook voorkomen op jongere en oudere leeftijd. Hoewel in de voorbije jaren veel vooruitgang werd geboekt in het identificeren van causale FTLD genen en de onderliggende hersenpathologie, is de oorzaak en het ziektemechanisme van FTLD nog weinig begrepen en is er geen effectieve therapie beschikbaar. FTLD heeft een sterke genetische component en 40 à 50% van de patiënten hebben een ander familielid met de ziekte. De genen die vandaag gekend zijn kunnen ongeveer 10 à 20% van alle patiënten verklaren. Er blijft dus een aanzienlijke fractie van patiënten over waarvan de oorzaak van de ziekte niet gekend is. Om hieraan tegemoet te komen richten de recente moleculair genetische studies zich nu op de identificatie van meer frequente genetische factoren die het risico op FTLD verhogen. In de huidige studie zullen we de rol van TMEM106B, de eerste potentiële risicofactor voor FTLD, verder onderzoeken in een krachtige, sterk-gedocumenteerde, homogene studiepopulatie uit Vlaanderen. Identificatie van ziektegenen via next-generation sequencing Abstract: Next-generation sequencing (NGS) is een revolutionaire techniek voor de identificatie van ziekteveroorzakende genen. In dit project beogen we de ziekteveroorzakende genen te identificeren in 2 families met autosomaal recessieve niet syndromale doofheid, waarin reeds een kandidaat regio werd gelokaliseerd via koppelingsanalyse. Om tot een succesvolle genidentificatie te komen zal via NGS een grondige screening van deze regio's gebeuren. Menselijke moleculaire genetica Isabelle Schrauwen Moleculair genetische analyse van epilepsieën: positionele klonering d.m.v. CNV-analyse gevolgd door mutatieanalyse van kandidaatgenen.

2 Abstract: Epilepsie is zowel klinisch als genetisch een zeer heterogene aandoening waaraan ongeveer 50 miljoen patiënten wereldwijd lijden. Tot op heden resulteerde koppelingsanalysen in familiale epilepsieën in de opheldering van meer dan 20 genen, die een rol spelen in het pathomechanisme van epilepsie. Een aanzienlijke fractie van deze gekende "epilepsie genen" zijn dosage gevoelig, suggererend dat haploinsufficiëntie van deze genen het meest waarschijnlijkste onderliggend pathomechanisme is voor bepaalde epilepsieën syndromen. Daarbovenop toont bewijs meer en meer aan dat de aard van de mutatie (loss-of-function tegenover gain-of-function) in sommige van deze genen zeer bepalend is voor de ernst van het epileptisch fenotype. Toch kunnen we met deze genen enkel een kleine fractie van alle genetische epilepsieën verklaren en werd er de laatste jaren weinig vooruitgang geboekt in het ontdekken van nieuwe genen. Vandaar het moleculaire genetisch onderzoek van epilepsie een grote uitdaging blijft waar innovatieve strategieën aangewend moeten worden om gen identificatie te bewerkstelligen. Wij plannen om de etiologie achter epilepsie verder te ontrafelen door gebruik te maken van 'copy number variatie (CNV)' analyse met als doel om de novo submicroscopische variaties, die dosage gevoelige genen omvatten, te identificeren in een cohorte epilepsie patiënten met een zeer ernstig en complex beeld. Eens de novo CNV's geïdentificeerd zijn, zullen we overgaan tot de identificatie van het causale "sleutel" gen in deze CNV's. Om dit te bewerkstelligen zullen we mutatieanalysen van positionele kandidaatgenen uitvoeren in een uitgebreide collectie epilepsie patiënten om zo op zoek te gaan naar andere pathogene mutaties, waardoor additioneel bewijs geleverd wordt voor de pathogeniteit van het "sleutel" gen. Verder zullen mogelijk geïdentificeerde mutaties in vergelijkbare of mildere epilepsieën uiteindelijk leiden tot het beter begrijpen van de genotype-fenotype correlaties van deze genen met eventuele implicaties voor een verbeterde diagnostiek, genetische counseling en therapie. VIB DMG - Neurogenetica Arvid Suls VIB-Identificatie van gemeenschappelijke moleculaire mechanismen in erfelijke sensorische zenuwaandoeningen. Abstract: Dit project heeft als doel een Drosophila model te ontwikkelen voor Charcot-Marie-Tooth type 2B (CMT2B) en erfelijke sensorische neuropathie type I (HSAN-I). VIB DMG - Perifere Neuropathieën Katrien Janssens Vincent Timmerman VIB-Karakterisering van het risicoverhogende effect van GRN missense mutaties aan de hand van een knock-in muismodel. Abstract: Dementie is een ernstige neurodegeneratieve aandoening van het centrale zenuwstelsel en wordt gekarakteriseerd door een progressieve achteruitgang in het geheugen en het functioneren van de patiënt. De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende oorzaak van dementie, nl. 50 tot 70 % van alle dementie patiënten. Naast AD komen nog andere subtypen dementie voor, zoals bijv. frontaalkwabdementie (FTLD). Onderzoek heeft aangetoond dat genetische factoren betrokken zijn bij de ontwikkeling van deze ziekten. Zo werden gendefecten gevonden in het gen coderend voor een groeifactoreiwit, nl. granuline, als oorzaak van FTLD. Daarnaast blijken veranderingen in het granuline gen ook een rol te spelen bij de AD. Omdat dit groeifactoreiwit in staat is de groei en zelfs de overleving van cellen te stimuleren, en omdat genetische veranderingen resulteren in een verminderde productie of de productie van een minder functioneel eiwit, wordt aangenomen dat verlies van granuline eiwit het risico op het ontwikkelen van dementie verhoogd. Dit project heeft als doel om het risicoverhogend effect van een specifiek type mutatie in het granuline gen na te gaan. Het gaat hierbij om mutaties die slecht één aminozuur in het eiwit wijzigen (missense mutatie). Om het effect van deze mutaties na te gaan zal in dit project een diermodel aangemaakt worden, nl. één geselecteerde mutatie zal aangebracht worden in het progranuline gen van de muis. Dit diermodel kan dan als basis dienen voor het in kaart brengen van het risicoverhogend effect van dit type granuline mutaties en zal bijdragen tot een beter inzicht in de processen die plaatsvinden in de hersenen van dementiepatiënten. Nathalie Brouwers VIB-Follow-up van genoom-wijde associatiestudies in a krachtige studiepopulatie van Belgische FTLD patiënten. Abstract: De voorbije jaren werd veel vooruitgang geboekt in het identificeren van causale genen en de onderliggende hersenpathologie voor Frontotemporale kwab degeneratie (in het Engels: frontotemporal lobar degeneration of FTLD), één van de belangrijkste oorzaken van dementie. Echter, de genen die vandaag gekend zijn veroorzaken allemaal relatief zeldzamere autosomaal dominante vormen van de ziekte en laten een aanzienlijke fractie van de patiënten onverklaard (ongeveer 80%).Om hieraan tegemoet te komen werden de eerste genoom-wijde associatie (GWA) studies opgestart op zoek naar meer frequente genetische variaties die het risico op FTLD kunnen beïnvloeden. Een essentieles stap in de identificatie van nieuwe genetische risicofactoren voor complexe aandoeningen is de replicatie en confirmatie van GWA associatie signalen in onafhankelijke studiepopulaties. De doelstelling van dit onderzoeksproject is een dergelijke waardevolle replicatie studie uit te voeren in een krachtige, uitgebreid-gedocumenteerde Vlaamse studiepopulatie. Recent namen we deel aan een GWA studie van FTLD met TDP43 pathologie, het meest voorkomende pathologische subtype van FTLD. De studie identificeerde frequente genetische variatie in het TMEM106B gen als potentiële risico factor voor FTLD-TDP. DNA stalen voor een tweede grootschalige internationale GWA studie van patiënten met een klinische diagnose van FTLD, waaraan wij 256 patiënten hebben bijgedragen, werden verzameld en de resultaten van deze studie worden verwacht voor eind Voor het huidige onderzoeksproject plannen we een uitgebreide follow-up studie van deze twee GWA studies. Hiertoe zullen we associatie testen van de GWA top SNPs (single nucleotide polymorphisms) in onze Vlaams-Belgische FTLD sample; kandidaatgenen sequencen in de geassocieerde regio's, de loci verzadigen met SNPs en de minimaal geassocieerde risico haplotype blokken bepalen aan de hand van allelische, genotypische, en hapoltype-gebaseerde associatie analyse; en uiteindelijk trachten de genetische varianten te isoleren die verantwoordelijk zijn voor het risico modificerende effect via genomische sequencing van de minimaal geassocieerde locus. Een betere kennis van de genen en eiwitten betrokken in de pathologische cascades die leiden tot FTLD is van cruciaal belang voor de ontwikkeling van doelgerichte therapeutische strategieën om het leed van deze patiënten te verlichten. VIB-Identificatie van het gendefect in een FTD-MND pathologie op chromosoom 9p door middel van "next generation" genomica.

3 Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de SAO. UA levert aan de SAO de onderzoeksresultaten Positionele klonering van twee genen verantwoordelijk voor een abnormale botdensiteit. Medische genetica van obesitas en skeletaandoeningen (MGENOS) Wim Van Hul Vere Borra Genetische analyse van de rol van sfrp1 en 4 in de bothomeostase. Medische genetica van obesitas en skeletaandoeningen (MGENOS) Wim Van Hul Eveline Boudin Identificatie van nieuwe dynamische mutaties geassocieerd met mentale retardatie. Abstract: Met dit project willen we onze inzichten in de rol van dynamische mutaties bij mentale retardatie vergroten. Aan de hand van moleculaire technieken (MS-MLPA, MSP, array-mlpa) zullen we nieuwe zeldzame fragiele plaatsen ter hoogte van een CGG-repeat in het genoom identificeren en de bijhorende genen karakteriseren. Geselecteerde genen waarvan de betrokkenheid bij het ontstaan van mentale retardatie bij de mens het meest waarschijnlijk lijkt, worden vervolgens onderworpen aan een gedetailleerde functionele karakterisering o.a. door gebruik te maken van diermodellen. Cognitieve Genetica (COGNET) Frank Kooy Sofie Metsu Ontwikkeling van analysemethoden voor grote datasets en toepassing ervan op niet-coderende genetische informatie betrokken bij psychiatrische ziekten. VIB DMG - Toegepaste Moleculaire Genomica Jurgen Del-Favero Peter De Rijk Bart Aelterman Moleculair genetisch onderzoek naar de complexe genetica van frontaalkwabdementie. Abstract: Frontaalkwabdementie (frontotemporal lobar degeneration, FTLD) is een vorm van dementie waarbij progressieve karakterveranderingen en/of taalproblemen op de voorgrond staan. Bij tot 50% van de FTLD patiënten wordt een familiale voorgeschiedenis vermeld wat duidt op een belangrijke rol van genetische factoren in de ontwikkeling van de ziekte. Causale mutaties worden teruggevonden in de PGRN, MAPT, VCP en CHMP2B genen, welke nu 10 tot 20% van de FTLD patiënten verklaren. Binnen dit project beoog ik om nieuwe genetische oorzaken te identificeren die bijdragen aan het risico op het ontwikkelen van FTLD. Hiertoe zullen genoomwijde associatiestudies worden uitgevoerd, welke toelaten het volledige genoom in hoge densiteit en op een onbevooroordeelde wijze te evalueren op associatie tussen genetische varianten en de ziekte. Wanneer uitgebreide families met mendeliaanse overerving van de ziekte worden verzameld, zullen ook genetische koppelinganalyses worden uitgevoerd voor het identificeren van nieuwe causale genen voor FTLD. Bij de identificatie van nieuwe genetische oorzaken zal er worden onderzocht of ze gecorreleerd zijn aan klinische subtypes, specifieke afwijkingen bij neurologische beeldvorming, eiwitprofielen in plasma of serum en bevindingen bij neuropathologisch onderzoek. Om dit mogelijk te maken zal ik investeren in het uitbouwen van een uitgebreide onderzoekspopulatie van FTLD patiënten die klinisch, pathologisch en genetisch in detail werden gekarakteriseerd en van wie verschillende bronnen van biologisch materiaal werd verzameld - DNA, cellijnen, serum, plasma en hersenen. Tim Van Langenhove VIB-Geïntegreerde moleculaire studie van het spectrum van Lewy Body aandoeningen Abstract: 'Lewy body hersenziekten' is een verzamelnaam voor aandoeningen met specifieke hersenletsels, Lewy bodies genaamd. De ziekte van Parkinson, Parkinson dementie en Lewy body dementie zijn belangrijk spelers in dit ziektespectrum en vertonen sterk overlappende klinische kenmerken die leiden tot een significante invaliditeit en beperking van de levenskwaliteit. Een accurate differentiële diagnose in de vroegste stadia van de ziekte is belangrijk voor prognose en behandeling, maar wordt bemoeilijkt door de klinische overlap. Lewy body hersenziekten vormen dus een belangrijk sociaal-economisch probleem in afwezigheid van vroeg-diagnostische hulpmiddelen en therapieën die gericht zijn op de bescherming van hersencellen.

4 Om deze ontwikkelingen te bespoedigen is een grondige kennis nodig van de oorzaken en mechanismen van de Lewy boy hersenziekten. Onze huidige kennis vloeit voornamelijk voort uit de identificatie en studie van defecten in erfelijke dragers die leiden tot familiale vormen van de ziekte van Parkinson. Ongeveer 80% van de erfelijke factoren die een rol spelen in het ontstaan van Lewy body hersenziekten is momenteel nog niet gekend en het is dus van groot belang dat we gebruik maken van de allernieuwste technologieën en onze jarenlange ervaring om nieuwe factoren, genen genaamd, te identificeren. We beginnen onze zoektocht met de identificatie van nieuwe genen in Belgische families en zullen verder het spectrum van erfelijke variaties bestuderen in een uitgebreide groep patiënten met Lewy body hersenziekten. We zullen ook de effecten van de erfelijke defecten op de functie van hersencellen verder onderzoeken omdat dit zeer belangrijk is in de verdere dissectie van de onderliggende ziektemechanismen. De combinatie van erfelijke, klinische en functionele informatie zal leiden tot het ontdekken van gelijkenissen en verschillen tussen de verschillende ziekten van het spectrum wat zal bijdragen aan een meer accurate diagnose en gepersonaliseerde behandelingen. Jessie Theuns Charcot-Marie-Tooth neuropathieën: van genen tot eiwitnetwerken en ziektemechanismen. Abstract: Dit project heeft als doel het toepassen van nieuwe moleculaire benaderingen om Charcot-Marie-Tooth (CMT) mutaties te modeleren, en genfunctie en -netwerken te bestuderen. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Vincent Timmerman Peter De Jonghe Moleculaire genetica en functionele genomica van frontotemporaal kwab degeneratie. Abstract: Frontaalkwabdegeneratie (FTLD) vormt een groep van klinisch heterogene aandoeningen die veroorzaakt worden door een progressief neuronaal verlies in de frontale en temporale cortex. Motorneuron ziekte (MND) en parkinsonisme compliceren de ziekte in tot 15% van de patiënten en overlap met symptomen van Alzheimer dementie (AD), corticobasaal syndroom (CBS) en progressieve supranucleaire palsy (PSP) zijn niet ongewoon. In de leeftijdscategorie onder 65 jaar is FTLD de tweede meest voorkomende vorm van neurodegeneratieve dementie na AD. Er bestaan geen preventieve of curatieve behandelingen. Om afdoende therapieën te ontwikkelen moeten we de pathologische mechanismen die leiden tot de neurodegeneratieve processen in de hersenen van de patiënt beter begrijpen. Moleculair genetisch onderzoek is een efficiënte manier om deze mechanismen bloot te leggen voor verder celbiologisch onderzoek. FTLD heeft een sterke genetische component: bij tot 50% van de patiënten wordt familiale aggregatie waargenomen wat op hoogpenetrante genetische factoren wijst. Mutaties in vier genen werden aangetoond in autosomaal dominante vormen van FTLD en een frequente variant die de expressie van TMEM106B beïnvloedt werd aangetoond het genetische risico op FTLD te beïnvloeden. Verdere genetische heterogeniteit bestaat met een belangrijke ziektelocus op chromosoom 9p. We zullen onze kennis van de biochemische pathways die bijdragen tot de etiologie van FTLD uitbreiden met geavanceerde moleculair genetisch en genomische strategieën. Familiale FTLD patiënten die niet verklaard worden door mutaties in gekende genen zullen onderzocht worden om nieuwe FTLD genen op te sporen, inclusief het chromosoom 9p gen. Nieuwe risicogenen en genen die de ziekte beïnvloeden zullen opgespoord worden in een uitgebreide populatie van FTLD patiënten. Als direct resultaat van dit onderzoek kan verbeterde moleculair diagnostiek geboden worden aan de patiënten en hun familie om het traject tot een correcte diagnose en behandeling aanzienlijk in te korten. Verder zullen de resultaten die in dit project beoogd worden de basis vormen voor celbiologische opvolgingsstudies van de functie en dysfunctie van pathways die bijdragen tot neurodegeneratie in FTLD. Ilse Anne-Maria Leo Gijselinck Therapie voor het fragiele X syndroom via de GABA-A receptor. Abstract: In dit project willen we onderzoeken of een correctie van het GABAerge systeem de klinische symptomen van het fragiele X syndroom gunstig kan beïnvloeden in diermodellen. Enerzijds zullen we de effecten van een genetische correctie van de deficiënte GABA-synthese in de fragiele X muis analyseren en anderzijds zullen we de therapeutische efficiëntie van specifieke medicijnen die interageren met de GABA-A receptor evalueren. Cognitieve Genetica (COGNET) Frank Kooy Sien Braat Identificatie en karakterisering van nieuwe causale genen voor Lewy Body hersenziekten door middel van next-generation sequencing. Abstract: Lewy body aandoeningen (LBD) vertegenwoordigen een heterogene groep van neurodegeneratieve hersenziekten (NBD) die gekarakteriseerd worden door de aanwezigheid van intraneuronale -synucleïne bevattende inclusielichaampjes, Lewy lichaampjes. De Lewy body variant van de ziekte van Alzheimer definieert het ene uiteinde van het spectrum, de ziekte van Parkinson (PD) het andere en Lewy body dementie en de ziekte van Parkinson met dementie bevinden zich tussen beide. Met een prevalentie van ~2 % in de populatie ouder dan 65 jaar is PD de tweede meest voorkomende NBD. Genetische koppelingsanalyses in zeldzame PD-families met een autosomaal dominant of recessief overervingspatroon hebben tot de identificatie van meer dan 5 genen geleid waarin mutaties tot PD leiden. Ontleding van hun corresponderende genproducten was de primaire informatiebron voor de huidige kennis van de PD pathogenese. De bijdrage van deze genen tot de genetische etiologie van PD in onze Belgische populatie is echter relatief beperkt. Met dit doctoraat wil ik bijdragen tot de identificatie van nieuwe PD-genen door middel van genoomwijde sequentiebepaling in Belgische PD-families. Vervolgens zal het het pathogeen effect van de geïdentificeerde gendefecten functioneel gekarakteriseerd worden. De verwachtte resultaten zullen bijdragen aan de opheldering van de onderliggende pathomechanismen van PD en verwante LBD en zullen belangrijk zijn voor de ontwikkeling van meer accurate diagnostische methoden en therapieën.

5 Jessie Theuns Aline Verstraeten Opheldering van de rol van het apoptose inducerende DFNA5 eiwit via modelsystemen in gist, cellijnen en de muis. Menselijke moleculaire genetica Guido Van Camp Sofie Van Rossom