DE BETEKENIS VAN PRIMARY POOR FUNCTION VOOR DE PROGNOSE VAN EEN ORTHOTOPE LEVERTRANSPLANTATIE

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar DE BETEKENIS VAN PRIMARY POOR FUNCTION VOOR DE PROGNOSE VAN EEN ORTHOTOPE LEVERTRANSPLANTATIE Gilles UIJTTERHAEGEN Promotor: Prof. Dr. X. Rogiers Co-promotor: Prof. Dr. H. Van Vlierberghe Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2

3 Voorwoord Allereerst wens ik mijn promotor Prof. Dr. Xavier Rogiers en mijn copromotor Prof. Dr. Hans Van Vlierberghe te bedanken. Zonder hen was de verwezenlijking van deze masterproef uiteraard niet mogelijk geweest. Ik kon steeds bij hen langs om advies en ze waren telkens bereid om te helpen. Het was voor mij een groot genoegen om met hen samen te werken. Bovendien had ik ook graag de transplantcoördinatoren, Marc Van Der Vennet, Luc Colenbie, Ivo Haentjens en Nelly Mauws bedankt voor hun hulp bij de data-verzameling en Prof. G. Van Maele voor de hulp bij de data-analyse. Ten laatste wens ik vrienden en familie te bedanken voor de steun en de hulp tijdens deze drukke periode. Voorwoord

4 Inhoudsopgave Abstract Inleiding Indicaties voor levertransplantatie Contra-indicaties Orgaantoekenning Donor selectie Outcome Donor risk index Complicaties en follow-up Retransplantatie Early graft dysfunction Primary non function (PNF) Primary poor function (PPF) PPF gedefinieerd a.d.h.v. transaminase activiteit PPF gedefinieerd a.d.h.v. transaminase activiteit en/of protrombine tijd PPF gedefinieerd a.d.h.v. andere parameters PPF gedefinieerd op andere wijze Overzicht van de verschillende PPF definities Doelstelling Methodologie Literatuur onderzoek Experimenteel onderzoek Gebruikte definities Verschil tussen definities Overleving Complicaties Voorspellende factoren Niet onderzochte definities Resultaten Beschrijving patiëntenpopulatie Frequentie van PPF Variabiliteit tussen verschillende definities van PPF Overleving en leverfalen Complicaties Inhoudsopgave

5 3.5.1 Chirurgische complicaties Niet chirurgische complicaties Voorspellende factoren voor PPF gedefinieerd door Strasberg et al Donor-gerelateerde risicofactoren Acceptor-gerelateerde risicofactoren Operatie-gerelateerde risicofactoren Discussie Interpretatie van definities Follow-up Overleving Complicaties Risico voor PPF Recuperatie na leverschade Multi-factorialiteit Conclusie Referentielijst Bijlage Bijlage 1: Abstract Bijlage 2: Abstract Bijlage 3: Poster Inhoudsopgave

6 Abstract Inleiding: Primary poor function (PPF) is een term die wordt gebruikt om de tijdelijke malfunctie van de getransplanteerde lever te beschrijven. Er werden meer dan 20 verschillende definities in de literatuur teruggevonden en slechts een paar hiervan vertonen een impact op de overleving. In deze paper wordt er getracht om de impact van verschillende definities van PPF te bepalen op de patiënt- en transplantaatoverleving op middellange termijn. Methodologie: Data van 90 transplantaties uitgevoerd tussen juli 2007 en oktober 2009 in het Universitair Ziekenhuis van Gent werd retrospectief geanalyseerd. De transplantaties werden a.d.h.v. 7 PPF definities geclassificeerd en gecorreleerd aan de transplantaat- en patiëntoverleving. Resultaten: De voornaamste indicaties voor transplantatie waren alcoholische cirrose (40,0%) en HCV cirrose (10,0%). Gemiddelde leeftijd bij transplantatie was 53,6 jaar oud. Gemiddelde duur van follow-up was 33,8 maanden (range maanden). Het percentage van PPF varieerde tussen 10,0% en 55,6%, afhankelijk van de gebruikte definitie. De tabel hieronder [tabel 1] beschrijft de significantie van de Kaplan-Meier testen voor de overleving van patiënten met en zonder PPF. Tabel 1: vergelijking van transplantaat- en patiëntoverleving tussen niet-ppf en PPF gevallen volgens 7 verschillende definities van PPF Ardite et al. Chui et al. Cieslak et al. Koçbiyik et al. Nanashima et al. Strasberg et al. Verran et al. Percentage PPF 10,0% 12,2% 55,6% 26,7% 26,7% 45,2% 10,0% Patiëntoverleving Kaplan-Meier Log Rank p=0,124 p=0,129 p=0,022 p=0,025 p=0,025 p<0,001 p=0,200 Kaplan-Meier Breslow p=0,099 p=0,163 p=0,018 p=0,051 P=0,051 p<0,001 p=0,228 Transplantaatoverleving Kaplan-Meier Log Rank p=0,455 p=0,222 p=0,006 p=0,074 p=0,074 p<0,001 p=0,550 Kaplan-Meier Breslow p=0,281 p=0,196 p=0,003 p=0,093 p=0,093 p<0,001 p=0,510 Conclusie: Deze studie toont aan dat er maar 2 van de meest gebruikte definities van PPF een significante correlatie vertoont met kort- en middellange termijn transplantaat- en patiëntoverleving. De definitie van Strasberg et al. is de beste definitie om het risico op leverfalen en sterfte te beschrijven na een levertransplantatie. Daarom wordt er aangeraden om deze definitie als voorkeursdefinitie te gebruiken. Abstract 1

7 1. Inleiding De eerste levertransplantatie ter wereld werd in 1963 uitgevoerd door Dr. Starzl te Chicago. De eerste transplantaties kenden weinig succes en het is pas in 1967 dat er een patiënt voor een langere periode een levertransplantatie overleefde. In de daaropvolgende jaren was er een verbetering in de chirurgische technieken, in de selectie van patiënten en in de anaesthetische technieken en werd immunosuppressie ingevoerd wat leidde tot een verbeterde overleving in de late jaren 70. Sindsdien is het aantal uitgevoerde levertransplantaties sterk toegenomen. Nu lijkt een levertransplantatie wel routinematig te gebeuren. Uit cijfers van het United Network for Organ Sharing (UNOS) blijkt dat er in het jaar levertransplantaties zijn uitgevoerd in de Verenigde Staten, terwijl dat er in 1988 slechts 1713 zijn uitgevoerd. Net zoals in de Verenigde Staten zijn het aantal levertransplantaties in Europa de laatste jaren sterk toegenomen, dit wordt weergegeven in grafiek 1 afkomstig van data van het European Liver Transplantation Registry (ELTR). In 1987 werden er 834 levertransplantaties in Europa uitgevoerd, terwijl dat er in levertransplantaties zijn uitgevoerd. De toename is toe te schrijven aan farmaceutische- en technische evoluties en de evolutie in de intensieve zorgen. Dezelfde trend is merkbaar in het UZ Gent. Begin jaren 90 werden gemiddeld 25 transplantaties per jaar uitgevoerd, nu ligt het aantal transplantaties rond de 50. Dit betekent een verdubbeling van het aantal levertransplantaties in 20 jaar. Grafiek 2 geeft het aantal transplantatie weer uitgevoerd in het UZ Gent tussen 1991 en (1-4) Grafiek 1: aantal uitgevoerde levertransplantaties in Europa tussen 1968 en 2008 (2) Inleiding 2

8 Grafiek 2: Aantal transplantaties uitgevoerd in het UZ Gent tussen 1991 en Aantal transplantaties uitgevoerd in het UZ Gent tussen 1991 en Indicaties voor levertransplantatie Levertransplantatie is een behandeling die wordt gebruikt bij patiënten met een irreversibel End Stage Liver Disease, die perioperatief kunnen overleven en een goede compliance vertonen. De indicaties voor een levertransplantatie bij volwassen patiënten zijn verschillend van die van kinderen en kunnen verschillen van centra tot centra. De belangrijkste indicaties bij volwassenen zijn: chronische leverziektes zoals cirrose t.g.v. HCV of HBV, alcoholisch cirrose, primaire biliaire cirrose, primaire scleroserende cholangitis, de ziekte van Wilson, hemochromatose en het Budd-Chiari syndroom; en acute leverziektes zoals fulminante hepatitis, extensieve levertraumata en zwangerschaps-geïnduceerd leverfalen. Betreffende de maligniteiten zijn de hepatocellulaire carcinomen en epitheloid hemangio-endotheliomen de voornaamste indicaties voor een levertransplantatie. (5,6) Alle indicaties zijn weergegeven in Tabel 1. Tabel 1: indicaties voor lever transplantatie Indicatie Chronische leverziektes Levercirrose Cholestatische leveraandoeningen Metabole/genetische aandoeningen Beschrijving Levercirrose t.g.v. HBV, HCV, HDV Levercirrose t.g.v. auto-immune hepatitis Alcoholische cirrose Cryptogene cirrose Primaire scleroserende cholangitis (PSC) Primaire biliaire cirrose (PBC) Secundaire scleroserende cholangitis Familiaal cholestatisch syndroom Atresie van de biliaire tractus α-1 anti-trypsine deficiëntie Ziekte van Wilson Hereditaire hemochromatose Inleiding 3

9 Andere aandoeningen Acute leverziektes Fulminant leverfalen Zwangerschaps-geassocieerd leverfalen Ernstig leverfalen Postoperatief leverfalen (resectie/tx) Primaire maligniteiten Primair hepatocellulair carcinoom Fibrolamellair hepatocellulair carcinoom Levermetastases van endocriene tumor Hepatoblastoom Epitheloid-hemangio-endothelioom Glycogeen stapelingsziekte Galactosemie Tyrosinemie ß-Thalassemie Mucoviscidose Familiale amyloïde polyneuropathie Congenitale cystische lever Echinoccocose van de lever Chronische Budd-Chiari syndroom Het aantal indicaties zijn de laatste jaren toegenomen en er is een evolutie in het patroon van de indicaties. Tussen de jaren en nu is het aandeel getransplanteerd voor alcoholische cirrose en cirrose t.g.v. HCV toegenomen. Het aandeel getransplanteerd voor primaire biliaire cirrose en HCC is daarentegen gedaald. Deze veranderingen zijn zowel in de VSA als in Europa vergelijkbaar. (2,3) Niet gemetastaseerde HCC was vroeger de belangrijkste indicatie met een fractie van meer dan 50%, nu bedraagt de fractie ongeveer 9%. In totaal wordt 13% van de transplantaties uitgevoerd omwille van leverkanker. 9% van de uitgevoerde transplantaties in Europa zijn omwille van acuut leverfalen en 58% omwille van cirrotische aandoeningen, waarvan 18% alcoholische cirrose en 15% cirrose t.g.v. HCV. Het aandeel getransplanteerd omwille van cholestatische aandoeningen bedraagt 11% en 9% van de transplantaties gebeuren omwille van metabole aandoeningen. (2,4) Grafiek 3: indicaties voor transplantatie (4) Inleiding 4

10 1.2 Contra-indicaties Men kent absolute en relatieve contra-indicaties en de laatste jaren is er voornamelijk een evolutie te zien in de relatieve contra-indicaties. Bovendien worden vaker patiënten met relatieve contraindicaties toch getransplanteerd. Tabel 2 geeft de absolute - en relatieve contra-indicaties weer voor een levertransplantatie. Tabel 2: contra-indicaties voor lever transplantaties Absolute contra-indicaties Extrahepatische maligniteit Hepatische maligniteit met macrovasculaire of diffuse tumorinvasie Onbehandelde sepsis Ernstige cardiopulmonale aandoening Actief alcohol en drug usus Anatomische abnormaliteit (die zich verzet tegen een lever transplantatie) Relatieve contra-indicaties Leeftijd Trombose van de V. Porta HIV Eerdere maligniteit Cholangiocarcinoom Actieve psychiatrische ziekte De meest belangrijke veranderingen hebben te maken met de leeftijd van de acceptor en donor, de aanwezigheid van HIV, het hebben van een cholangiocarcinoom en het optreden van een trombose van de vena Porta. Sinds 1980 is het aandeel oudere patiënten gegroeid t.o.v. het aandeel getransplanteerde patiënten met een lagere leeftijd. Voornamelijk de groep ouder dan 45 jaar en zelfs ouder dan 60 jaar is fors gestegen. HIV werd vroeger als een absolute contra-indicatie beschouwd. Maar sinds de introductie van de HAART (highly active antiretroviral therapy) in 96, is de overleving van HIV patiënten sterk toegenomen en is HIV eerder een relatieve contra-indicatie. Wel moet er steeds aandacht besteed worden aan het feit dat HIV patiënten vaker besmet zijn met HBV en/of HCV wat invloed heeft op de morbiditeit en mortaliteit. Uit een studie van Castells et al. bleek dat er geen significant verschil was in outcome op kort- en middellang termijn tussen patiënten die een co-infectie HIV-HCV hadden en patiënten die enkel met HCV zonder HIV waren besmet. (7,8) In de meeste centra wordt een cholangiocarcinoom beschouwd als een absolute contra-indicatie omwille van de hoge graad van locoregionale disseminatie en tumor recurrentie met als gevolg een hoge mortaliteit. Uit een studie van Sudan et al. bleek de overleving van getransplanteerde patiënten met een hilair cholangiocarcinoom na neo-adjuvante chemoradiatie relatief hoog te zijn. Van de 11 getransplanteerde patiënten waren er 6 patiënten die na 7,5 jaar nog steeds geen teken van herval vertoonden. Een levertransplantatie bij patiënten met een cholangiocarcinoom zou dus eventueel wel bij een duidelijk geselecteerde groep van patiënten kunnen worden uitgevoerd in een gespecialiseerd centrum. (9) De trombose van de V. Porta wordt beschouwd als een relatieve contra-indicatie omwille van de verhoogde complexiteit van de chirurgische techniek. Vroeger was dit een absolute contra-indicatie maar dit is veranderd sinds er een Inleiding 5

11 succesvolle levertransplantatie werd beschreven bij een patiënt V. Porta trombose. Er worden verschillende technieken gebruikt gaande van trombectomie tot het vormen van een extra-anatomische veneuze bypass. (10) 1.3 Orgaantoekenning De eerste stap naar de levertransplantatie is het plaatsen van een patiënt op de wachtlijst. Dit gebeurt door een multidisciplinair team van chirurgen, hepatologen, anesthesisten, transplantatiecoördinatoren en sociale werkers. De wachtlijst is een dynamisch gegeven en verandert met de klinische toestand van de patiënten op de lijst. Om de toestand van de patiënt te trachten te kwantificeren gebruikt men in de VSA en in Eurotransplant de MELD-score (Model of End Stage Liver Disease). Deze score tracht het preoperatieve mortaliteitsrisico in te schatten, waardoor de meest zieke patiënt het eerst wordt geholpen. De MELD-score is gebaseerd op 3 parameters: het bilirubine, het serum creatinine en de INR. De nadelen van deze score zijn dat de score moeilijk te berekenen is en dat sommige patiënten met lage MELD-score toch enigszins dringend een transplantatie nodig hebben. Het is gebleken dat er geen correlatie is tussen de MELD-score en de overleving na een transplantatie, patiënten met een hogere MELD-score vertoonden geen lagere overleving t.o.v. patiënten met een lagere MELD-score. Door het feit dat er geen correlatie is tussen de MELD-score en de overleving na transplantatie en door het feit dat de MELD-score een goede weergave is van de toestand van de patiënt voor de transplantatie, wordt het gebruik van de MELD-score gerechtvaardigd. Vroeger werd er gebruik gemaakt van de Child-Turcott-Pugh score en werd er meer aandacht besteed aan de tijd dat men reeds op de wachtlijst stond. De CTP was gebaseerd op 5 parameters, waaronder enkele eerder subjectieve parameters zoals encefalopathie en ascites, en had geen zicht op de evolutie van de ziekte. Voor pediatrische patiënten gebruikt men de PELD-score (<12j) en bij fulminant leverfalen wordt ook een andere score gebruikt, maar deze is nog niet gestandaardiseerd. (4,5,11) 1.4 Donor selectie Omdat een levertransplantatie de enige effectieve therapie was, en nog steeds is, voor het eindstadium van een leverziekte en dat er maar een kleine toename was in het aantal donoren, moest er een manier gevonden worden om de donorpool te vergroten. Om het aanbod te vergroten werden verschillende strategieën voorop gesteld: aanpassingen van protocollen, uitvoeren van living-transplantations, - van split-liver transplantations, - van transplantaties na een hartstilstand donation after cardiac death, - van sequentiële transplantaties en het gebruikt maken van marginale donoren. Een marginale donor of ook wel een extended criteria donor zou een donor zijn die een verhoogd risico inhoudt op het ontwikkelen van een slechte leverfunctie (PPF en PNF) na transplantatie en zou zelfs een verhoogd risico inhouden op ontwikkeling van leverfalen wat ervoor zou kunnen zorgen dat de morbiditeit en mortaliet van de getransplanteerde patiënt verhoogd is. Uit de literatuur kan men niet Inleiding 6

12 duidelijk opmaken het gebruik van marginale donoren nu al dan niet een effect heeft op de patiëntoverleving na transplantatie. Maar uit een single-centrum onderzoek van Schemmer et al. bleek dat het gebruik van marginale donoren geen significant effect hadden op transplantaat- en patiëntoverleving, de nood aan retransplantatie en het voorkomen van complicaties. Dit onderzoek zou het gebruik van marginale donoren ter uitbreiding van de donorpool rechtvaardigen. Er bestaat geen consensus om marginale donoren te definiëren. Marginale donoren kunnen ofwel een groot technisch risico inhouden ofwel een groot risico inhouden wat betreft overbrengen van infecties of maligniteiten. De donoren die een groot technisch risico inhouden en een verhoogd risico hebben op een verminderde functie na transplantatie zijn: donoren met een steatotische lever, non-heart beating donoren, oudere donoren, levers afkomstig van split procedures, donorprocedures met lange ischemie tijden, donorprocedures waar inotropica noodzakelijk zijn, donoren met een hoog serum natrium en donoren die lange tijd op intensieve zorgen hebben verbleven. De donoren die een verhoogd risico inhouden op het doorgeven van infecties en/of maligniteiten zijn: donoren met positieve serologie, oudere donoren, donoren met ongekende doodsoorzaak, donoren met maligniteiten, donoren met een actieve bacteriële infectie en donoren met een risicovolle leefstijl. In tabel 3 worden de meeste risicofactoren weergegeven die maken dat een donorlever een marginale donorlever zou kunnen zijn. De factoren worden onderverdeeld in een groep donor-afhankelijke risicofactoren en een groep procedure-afhankelijke risicofactoren. (4,5,12) Tabel 3: factoren die een rol spelen bij extended criteria donoren Factoren afhankelijk van de donor - Leeftijd (>65j) - Mate van steatose van het transplantaat (>30% van het volume van de lever) - HBV en HCV - Lang interval tussen hersendood en het procureren van de lever - Duur van verblijf op ICU - Leverfunctietesten - BMI - Extrahepatisch maligniteit - druggebruik Factoren afhankelijk van de procedure - Koude ischemietijd (>12u) - Warme ischemietijd Sommige auteur definieerden EDC als de aanwezigheid van een of meerdere factoren uit volgende lijst: donor > 60 jaar, lange tijd op intensieve zorgen (>4d mechanische ventilatie), verlengde koude ischemietijd (>10u), hoge dosis dopamine of andere vasoactieve middelen, serum natrium > 155mEq/L, serum creatinine > 1,2mg/100mL en donor BMI > 30. (14-18) De aanwezigheid van drie of meer EDC factoren zou het risico op PPF verhogen, zonder een effect te hebben op de overleving. Dit rechtvaardigt het gebruik van marginale donoren. (18) Inleiding 7

13 Een deel van de marginale donoren heeft een lagere tolerantie voor hypoxie en is gevoeliger voor ischemie-reperfusie schade (IR schade). IR schade is een multifactorieel proces die de functie van de lever na een transplantatie beïnvloed en is het pathofysiologisch proces dat de schade veroorzaakt bij marginale donorlevers. IR schade ontstaat door het afsnoeren van de zuurstoftoevoer gevolgd door een reoxygenatie en heeft als gevolg hepatocellulaire schade. Bij de reperfusie ontstaat er een obstructie van de sinusoïdale microcirculatie t.g.v. activatie, adhesie en migratie van polymorfonucleaire neutrofielen, met als gevolg de afbraak van het lokale weefsel door vrijstelling van proteasen en zuurstof-vrije-radicalen. De hepatocellulaire schade is ook een gevolg van lokale en systemische hemodynamische veranderingen voor de transplantatie. Er zijn dus vier momenten waar er schade wordt veroorzaakt aan de lever: de preservatie schade, de koude preservatie schade, de schade bij de verwarming en de reperfusie schade. De (dys)functie van de lever na een transplantatie wordt o.a. bepaald door de hepatocellulaire schade opgelopen voor en tijdens de transplantatie. De leverdysfunctie early graft dysfunction wordt verder besproken. (13,14,16) 1.5 Outcome Door de gemaakte vorderingen is er een significante afname van de mortaliteit. Uit het ELTR rapport van 2007 bleek de 1-, 5- en 10-jaar overleving na een transplantatie respectievelijk 83%, 71% en 61% te bedragen. Men kent voornamelijk een verbetering van de overleving bij patiënten getransplanteerd voor maligniteit, voor cirrose, voor acuut leverfalen en bij pediatrische patiënten. De overleving na retransplantatie ligt lager, voornamelijk bij HCV en in geval van urgente transplantatie. De voorspellende factoren voor de overleving worden gecategoriseerd in donor-, ontvanger-, operatieveen postoperatieve risicofactoren en zijn weergegeven in tabel 4. Tabel 4: outcome parameters (19-22) Donor Ontvanger Operatief Postoperatief - Leeftijd (>50j) -Urgentie -Hoeveelheid bloedverlies en -AST en ALT -BMI -MELD-score bloed toediening -Serum bilirubine -Geslachtscompatibiliteit -Leeftijd -Ontbreken van onmiddellijk -Serum creatinine -ABO status -Nierfunctie galproductie -Protrombine tijde -Oorzaak van hersendood -Mechanische ventilatie -Lage urine productie -Hospitalisatieduur -Serum bilirubine (<2ml/kg/h) -Leverfunctie -Protrombine tijd -Warme ischemietijd -Natrium niveau -Ascites (>35min) -Split/Reduced grafts -AST en ALT niveau -NHBD -Malnutritie -Steatose (>30%) -Coma-score -Koude ischemietijd (>12u) -Gebruik van pressoren Inleiding 8

14 Doordat de mortaliteit afneemt is er nu een belangrijke toename van de aandacht voor de verbetering van de levenskwaliteit na een levertransplantatie. De levenskwaliteit neemt toe na een transplantatie t.o.v. de toestand voor de transplantatie (voornamelijk op vlak van fysieke conditie, cognitieve functies, sociale en emotionele welzijn), maar de levenskwaliteit ligt nog steeds lager in vergelijking met die van de algemene populatie. (4,5) 1.6 Donor risk index Door de toename aan belang voor de impact van de eigenschappen van de donor op de outcome van een levertransplantatie, werd door Feng et al. een scoringssysteem gemaakt om deze impact in te schatten. Het is een kwantitatieve risicostratificatie gebaseerd op de combinatie van risicofactoren van de donor. Deze index heet de donor risk index of DRI. De risicofactoren zijn hoge leeftijd, donatie na hartstilstand (donation after cardiac death) en split procedures, zwarte ras, kleine gestalte, CVA en andere oorzaken voor hersendood. Donoren met een hogere DRI worden preferentieel getransplanteerd bij patiënten met een hogere leeftijd (>50 j.), zonder HCV infectie en met een matige ziekte ernst. (23) De DRI, die oorspronkelijk werd opgemaakt binnen het Organ Procurement and Transplantation Network, werd onlangs ook gevalideerd voor Eurotransplant. Door het grote verschil in donor populatie tussen beide groepen is de gemiddelde DRI merkbaar hoger in Eurotransplant. Desondanks het verschil in donorpopulatie kon de DRI in Eurotransplant toch worden gevalideerd en bleek zelfs de sterkste predictieve factor te zijn voor de overleving na een levertransplantatie. (24) 1.7 Complicaties en follow-up Complicaties na een levertransplantatie hebben een belangrijke impact op het vroege - en late postoperatief verloop en kunnen banaal tot levensbedreigend zijn. De prognose is afhankelijk van de toestand van de ontvanger, de toestand van het donororgaan en de technische fouten tijdens de procedure. Men kent chirurgische complicaties, niet chirurgische complicaties en multifactoriële complicaties. Om chirurgische complicaties te vermijden is het belangrijk om de bloedvatreconstructie tijdens de transplantatie zo goed mogelijk uit te voeren. (25) De chirurgische complicaties worden vaak onderverdeeld in vasculaire complicaties, complicaties van galwegen en vroege postoperatieve bloedingen. Hiernaast zijn er ook nog andere chirurgische complicaties zoals wondinfectie, herniatie, en evisceratie. De vasculaire complicaties kunnen onderverdeeld worden in arteriële en veneuze complicaties. De arteriële complicaties bestaan uit lek van de anastomose, acute of chronische stenose, occlusie door trombose, steal syndroom en aneurysma. Meest frequent wordt een stenose of trombose gezien. Arteriële complicaties komen relatief frequent voor (2-25%) en leiden in 50% van de gevallen tot retransplantatie. Een vroege arteriële trombose wordt vaker gezien bij het gebruik van oudere donoren en bij bench procedures, een late arteriële trombose bij gebruik van A. Iliaca ent en bij donoren overleden van CVA en een arteriële stenose wordt vaker gezien bij een retransplantatie en Inleiding 9

15 bij bewezen CMV infectie. Als mogelijk therapieën voor deze complicaties worden zowel retransplantatie als reoperatie met trombectie ter revascularisatie vooropgesteld. (26,27) De veneuze complicaties komen minder frequent voor (1,8-2,7%). Er zijn complicaties van de V. Porta (2,7%) en van de V. Cava Inferior (1,8%). De complicaties van de V. Porta worden meestal veroorzaakt door malrotatie of een verschil in diameter tussen de aaneengesloten bloedvaten en komen vaker voor bij patiënten met splenectomie. De complicaties van de VCI zijn meestal het gevolg van technische problemen of recurrentie van de onderliggende ziekte zoals het Budd-Chiari syndroom. (28) De complicaties van de biliaire tractus komen voor bij 3-34% van de transplantaties. De incidentie van deze complicaties is afhankelijk van de gebruikte procedure. De laatste jaren is de incidentie van galwegcomplicaties afgenomen. Galwegcomplicaties hebben een effect op de overleving van het transplantaat en de patiënt. De meest frequente complicaties zijn biliair lek en stricturen/obstructie van de biliaire tractus. Een biliair lek komt meestal voor binnen een korte periode na de transplantatie terwijl een galwegstrictuur meestal later optreedt. Andere gekende galwegcomplicaties zijn galstenen, dysfuncties van de sfincter van Oddi, abcessen, bioliomen en hemobiliomen. (29-31) Vroege postoperatieve interne bloeding is een ernstige complicatie en een belangrijke indicatie voor heroperatie na levertransplantatie. Deze complicatie wordt veroorzaakt door collaterale circulatie, stollingsproblemen of technische fouten. De mortaliteit ligt hoog bij vroege postoperatieve interne bloedingen. (32) Er worden 3 belangrijke niet-chirurgische complicaties beschreven: cholangitis, infectie en nietheelkundige bloeding. Het risico op infectie is afhankelijk van de technische en anatomische factoren van de operatie en de postoperatieve zorg, de epidemiologische expositie en immunosuppressieve status. Infecties die optreden binnen de eerste maanden na de transplantatie worden ofwel veroorzaakt door een pathogeen die reeds aanwezig was voor de transplantatie en zich na de transplantatie manifesteert als gevolg van de immunosuppressieve status ofwel is de infectie een gevolg van de operatie op zich en manifesteert die zich zoals bij patiënten die geen immunosuppressieve medicatie krijgen. Een infectie die opkomt na de eerste 6 maanden postoperatief is in de meeste gevallen een community-acquired respiratoire infectie of een recurrente chronische infectie (HCV, HBV) of een opportunistische infectie bij patiënten met een slechte leverfunctie en te hoog gedoseerde immunosuppressiva. (33) Recurrente hepatitis B infecties zijn sterk afgenomen sinds het gebruik van Hepatitis B immunoglobulines en lamuvidine. Recurrente hepatitis C infecties vergen meer aandacht omdat er de laatste jaren meer patiënten worden getransplanteerd omwille van een HCV cirrose en omdat er geen preventie bestaat tegen een recurrente infectie. Na een levertransplantatie bij hepatitis C patiënten is er op kort termijn geen verschil op de harde eindpunten, maar op lange termijn is er slechtere transplantaat overleving en een hogere mortaliteit. Algemeen blijft de overleving na een transplantatie, zowel met overleden- als met levende donoren, bij hepatitis C patiënten toch favorabel. De overleving na retransplantatie van patiënten met HCV recidief is daarentegen laag en maakt het retransplanteren van deze patiënten controversieel. (34-37) Inleiding 10

16 Een derde groep van complicaties zijn de multifactoriële complicaties. Tot deze groep behoren PNF, PPF en SFSS. Naast de complicaties die voorkomen na een transplantatie ziet men ook vaak een toename van het lichaamsgewicht en het ontstaan van hyperlipidemie. Er is een toename van het risico op cardiovasculaire ziekte, nierinsufficiëntie, osteoporose, secundaire maligniteiten en polyneuropathie. (4) 1.8 Retransplantatie Ongeveer 5% van de patiënten die op de wachtlijst staan zijn patiënten die reeds een transplantatie hebben ondergaan. Desondanks de hoopvolle cijfers, blijft overleving na een retransplantatie lager dan na de eerste transplantatie. Belangrijk hierbij is de oorzaak van transplantatie. Patiënten met een recurrente HCV infectie hebben een sterk afgenomen overleving na retransplantatie. Een ander interessant aspect bij retransplantatie is de allocatie. Bij een transplantatie wordt vaak de MELD-score gebruikt om het mortaliteits-risico voor de transplantatie in te schatten. Bij een retransplantatie is de correlatie tussen de MELD-score en de mortaliteit voor de retransplantatie eveneens bewezen maar bleek deze minder sterk te zijn. (38) Uit de ELTR cijfers blijkt dat het mortaliteits-risico van een 3 e transplantatie niet verschillend is van die van een 2 e transplantatie. (4) 1.9 Early graft dysfunction In de literatuur worden verschillende termen gebruikt om de (dys)functie van de lever te beschrijven na een transplantatie. Een algemeen gebruikte term is early graft dysfunction, dit is een verzamelnaam voor een hele groep definities. Primary non function en primary poor function zijn de meest voorkomende, maar ook delayed non function, initial poor function, initial non function, primary graft failure en primary dysfunction in de literatuur gebruikt. Bij living donor transplantatie wordt er gesproken van Small For Size Syndrome of SFSS. De meest frequente manier van indelen is de volgende: primary good function, primary poor function (PPF) en primary non function (PNF). Dit is de terminologie dat hier verder zal worden gehanteerd. Early graft dysfunction is dus een groep van definities die de functie van de lever na een levertransplantatie beschrijft. Dit gebeurt meestal aan de hand van verschillende parameters zoals, transaminase activiteit, galproductie, bilirubine, etc. De meeste decisiepunten van de gebruikte parameters zijn niet empirisch bepaald maar arbitrair gekozen. Early graft dysfunction wordt als een multifactoriële postoperatieve complicatie gezien. Inleiding 11

17 1.10 Primary non function (PNF) PNF werd vooreerst beschreven door Shaw et al. als de meest frequente oorzaak van vroege retransplantatie en aldus geassocieerd met een hoge mortaliteit en morbiditeit. De diagnose van PNF werd gesteld indien de getransplanteerde lever geen tekens van initiële functie na transplantatie toonde. Dit werd geëvalueerd aan de hand van tekens van leverfalen zoals ernstige hypoglycemie, niet corrigeerbare coagulopathie, (stadium IV) coma, nierfalen, acidose en cardiogene shock, maar ook aan de hand van tekens van onherstelbare orgaanschade zoals plafonnerende transaminasen, dagelijkse bilirubine toename, persistent nierinsufficiëntie, mentale confusie en persistente coagulopathie. (39) D Alessandro, et al. beschreef PNF als onmiddellijk leverfalen na de transplantatie gekenmerkt door gestegen leverenzymen, weinig of geen gal productie, encefalopathie en coagulopathie. (40) Andere beschrijvingen van PNF zijn: postoperatieve status (72 uren na transplantatie) gekenmerkt door leverfalen en het niet kunnen aantonen van een functionerende lever na de transplantatie, met bovendien pathologische evidentie van ischemische necrose waarvoor geen specifieke technische oorzaak is geïdentificeerd. (41,42) Deze definities definiëren PNF vertrekkend uit het volgende concept: PNF is een van de drie oorzaken van vroege retransplantatie, naast rejectie en technische problemen. De diagnose van PNF kan gesteld worden indien er geen initiële leverfunctie volgt op de transplantatie, zonder dat er onderliggende technische of immunologische oorzaken kunnen worden gevonden. Deze diagnose moet snel gesteld worden om te kunnen bepalen of er een retransplantatie moet worden uitgevoerd. Ondanks een succesvolle klinische studie om prostaglandines te gebruiken als behandeling voor PNF, blijft een retransplantatie de meest aanbevolen therapie van PNF. Indien er geen retransplantatie volgt op PNF zal de patiënt per definitie overlijden aan het leverfalen. Er zijn verschillende hypothesen geformuleerd om de oorzaak van PNF te beschrijven, maar de exacte oorzaak blijft ongekend. (43) PNF werd ook beschreven als niet-levens-onderhoudende functie van de lever die een retransplantatie vereist of aanleiding geeft tot de dood binnen de eerste zeven postoperatieve dagen. (44) De UNOS gebruikt dezelfde definitie maar hanteert een ander tijdsvenster, namelijk die van 10 dagen postoperatief. PNF wordt gedefinieerd als niet hervatbare leverfunctie die een urgente lever transplantatie binnen de eerste 10 dagen postoperatief vereist, gekenmerkt door een amino aspartaat transferase (AST) 5000 IU/L, een international normalized ratio (INR) 3,0 en een acidose (ph 7,3 en/of lactaat concentratie 2x het normale). (2,3) Deze laatste twee definities maken geen onderscheid in de oorzaken van retransplantatie en zien PNF als een retrospectieve exclusie diagnose, die wordt gesteld wanneer er binnen een bepaalde periode, afhankelijk van auteur tot auteur, vroeg na de transplantatie leverfalen optreedt. In de andere, eerder beschreven artikels, ziet men dat PNF wordt onderscheden van een acute rejectie, dit wordt bij de UNOS niet gedaan. Inleiding 12

18 1.11 Primary poor function (PPF) Primary poor function is een van de mogelijke termen die gegeven wordt voor de tijdelijke slechte functie van de lever binnen een korte periode na een levertransplantatie en die gevolgd wordt door een herstel van de functie waardoor er in eerste instantie geen retransplantatie noodzakelijk is. PPF kent heel wat controverse en is reeds door tal van auteurs beschreven. PPF wordt telkens met verschillende parameters en met een verschillende periode van opmeting van deze parameters gedefinieerd. Globaal gezien zou men alle bestaande definities in een viertal groepen kunnen indelen. Een eerste groep definities die enkel bestaat uit een waarde van transaminase activiteit die werd overschreden binnen een welbepaalde periode na transplantatie. Een tweede groep die bestaat uit een overschreden waarde van transaminase activiteit en/of overschreden waarde van protrombine tijd. Een derde groep bestaande uit verschillende postoperatief gemeten parameters niet specifiek bestaande uit transaminase activiteit en/of protrombine tijd. En dan nog een vierde groep, eerder een alternatieve groep, die PPF op een andere manier tracht te definiëren PPF gedefinieerd a.d.h.v. transaminase activiteit In de literatuur werden vijf definities van PPF gevonden waarbij de primaire leverfunctie enkel bepaald werd a.d.h.v. de transaminase activiteit. In een studie van Ardite et al. werd de rol van hepatocellulaire oxidatieve stress in de ontwikkeling van postoperatieve leverschade (initial graft injury) onderzocht. Dit gebeurde d.m.v. glutathion-, peroxide- en malondialdehyde bepalingen uit biopsieën uitgevoerd op verschillende tijdstippen tijdens de transplantatie procedure. Uit deze studie bleek dat patiënten met ernstige leverschade een lager niveau van 'reactive oxygen species' hadden t.o.v. de groep met matige leverschade. Patiënten met ernstige leverschade werden in deze studie gedefinieerd als patiënten met een ALT-waarde hoger dan 2500 IU/L. Uit de overlevingsanalyse bleek er een significant verschil te zijn tussen patiënten met matige en ernstige leverschade. (45) Chui et al. onderzocht de risicofactoren die konden leiden tot primaire leverdysfunctie na een levertransplantatie met als doel om een evaluatie te doen van de impact van het gebruik van marginale donoren. In deze studie werd PPF gedefinieerd als een ASTwaarde groter dan 2000 IU/L op dag 1 na de levertransplantatie. Uit de resultaten bleek dat PPF bij 29,5% van de patiënten voorkwam, met als onafhankelijke risicofactoren: ernstige steatose en ischemie tijd (warme of koude ischemie werd niet vermeld). De overige onderzochte risicofactoren brachten geen significante resultaten op, maar wel bleek het samenspel van donor- en acceptorriscofactoren te leiden tot een verhoogd risico op PPF. (46) De rol van histopathologische bevindingen van post-reperfusie biopsieën op de vroege functie van de lever na een transplantatie werd onderzocht door Koçbiyik et al. PPF werd in deze studie gedefinieerd als de aanwezigheid van een AST- of ALTwaarde groter dan 1500 IU/L tijdens de eerste week na de levertransplantatie. In de groep van PPFpatiënten vond men toegenomen sinusoïdale neutrofiel infiltraties en hepatocellulaire necrose terug. Graad 2 en graad 3 neutrofiel infiltraties, wat overeenkomt met preservatie-reperfusie schade, trad op Inleiding 13

19 in 78,6% van de patiënten met PPF en in 39,7% van de patiënten met een goede leverfunctie na transplantatie, waardoor dit een ontstaansmechanisme zou kunnen zijn voor PPF. (47) Deze bevindingen passen binnen het concept van IR schade als pathofysiologisch mechanisme voor het ontstaan van PPF. (13,14) Nanashima et al. analyseerde eveneens data betreffende PPF. Er werd gekeken naar donorgeassocieerde risicofactoren, naar ontvanger-geassocieerde riscofactoren, naar de operatieve factoren en naar de postoperatieve beoordeling. In deze studie leverde geen enkele donor - of ontvanger geassocieerde risicofactor een significant resultaat op. Wel bleek de warme ischemie tijd significant hoger te zijn bij patiënten met PPF. Tijdens de operatie werd bij PPF patiënten een hoger Kalium niveau, een lagere ph, een lager 'base-exces' niveau, een hoger lactaat, en een hogere AST en ALT waarde gevonden. Wat betreft de postoperatieve outcome bleek er een significant verschil te zijn in overleving tussen patiënten met en zonder PPF. Binnen de PPF groep was de overleving nog slechter binnen de subgroep van patiënten met ernstige steatose van de ent. De exacte definitie van PPF die hier gebruikt werd, is de aanwezigheid van 2 consecutieve AST en/of ALT metingen hoger dan 1500 IU/L binnen de eerste 72u na de transplantatie, maar in deze studie werd PPF ook gedefinieerd als een AST en/of ALT waarde hoger dan 1500 IU/L tijdens de eerste 3 dagen na transplantatie. (48) Verran et al. evalueerde het verschil in outcome tussen patiënten die getransplanteerd werden met levers met variërende graad van steatose. Uit dit onderzoek bleek dat levers met matige tot ernstige steatose meer aanleiding gaven tot PPF en het gebruik van PGE1. Bovendien bleek de overleving van patiënten die getransplanteerd werden met een lever met matige tot ernstige steatose lager te zijn op 30 dagen, 3 maanden en 1 jaar. De definitie die hier gebruikt werd is dezelfde als die van Nanashima et al. en werd dus gedefinieerd als de aanwezigheid van 2 consecutieve AST en/of ALT metingen hoger dan 1500 IU/L binnen de eerste 72u na de transplantatie. (49) Zoals kan worden opgemerkt gebruiken Nanashima et al. en Verran et al. dezelfde definitie. Omdat in het artikel van Nanashima et al. PPF ook wordt gedefinieerd als AST en/of ALT > 1500 IU/L tijdens de eerste 3 dagen na transplantatie zonder specificatie van de 2 opeenvolgende meting, wordt in dit onderzoek deze laatste definitie van Nanashima et al. onderzocht PPF gedefinieerd a.d.h.v. transaminase activiteit en/of protrombine tijd Een definitie van PPF gedefinieerd a.d.h.v. transaminase activiteit en protrombine tijd is die van Cieslak et al. PPF werd in zijn studie gedefinieerd als AST en/of ALT > 2500IU/L en een PT index < 50% tijdens de eerste 7 dagen na transplantatie. Uit zijn studie bleek dat enkel de microvasculaire steatose een verhoogd risico opleverde voor het doormaken van PPF. (50) Fishbein et al. voerde een gelijkaardige studie uit waarbij PPF werd gedefinieerd als AST en/of ALT > 2000 IU/L en een PT van minder dan 16 seconden op dag 2 na de operatie. Uit zijn studie bleek dat microvasculaire steatose eveneens een significante risicofactor was voor PPF, maar dat dit geen invloed had op de overleving. Hieruit werd geconcludeerd dat donorlevers met microvasculaire steatose veilig waren en een goede oplossing zijn om het aantal donoren uit te breiden. (51) In een studie van Mirza et al. werd PPF Inleiding 14

20 gedefinieerd als AST > 2000 IU/L en PT > 16 sec tijdens dagen 2 7 na transplantatie. Deze studie toonde aan dat er geen significant verschil was in leverfunctie of in overleving na transplantatie tussen patiënten die een split-liver transplantatie ondergingen en patiënten die een donorlever met verminderd volume ontvingen of patiënten die een volledige donorlever ontvingen. Daarom werd er geconcludeerd dat de donorpool kan worden uitgebreid door deze techniek frequenter te gebruiken. Hierbij is het belgangrijk om de chirurgische technieken te standaardiseren, donoren en ontvangers zorgvuldig te selecteren en matregelen te nemen om de ischemietijd te beperken. (52) Dezelfde definitie werd eveneens gebruikt door Emre et al. om aan te tonen dat donorlevers afkomstig van oudere mensen (> 70j) geen contra-indicatie mag zijn om deze op te nemen in de donorpool. (53) Een andere definitie, die zeer vergelijkbaar is met de vorige, is die waarbij de diagnose van PPF kan worden gesteld indien er een AST-waarde > 2500 IU/L is tijdens de eerste 3 dagen na transplantatie en de PT > 16 sec is op de tweede dag na transplantatie. Deze definitie werd gebruikt om aan te tonen dat er een associatie is tussen het optreden van PPF en het spoelen van de donor lever voor de transplantatie. Het niet uitvoeren van een lactaat spoeling leidde tot een verlaagd risico op PPF. (54) Deze laatste definitie werd eveneens gebruikt door Suehiro et al. om aan te tonen dat het bepalen van hyaluronzuur-opname tijdens de transplantatie het optreden van PPF zou kunnen voorspellen. Zo bleek dat de opname van hyaluronzuur tijdens de operatie lager is bij patiënten met PPF dan bij patiënten die een goede leverfunctie hebben na transplantatie. Bovendien werd er in deze studie geen verschil gevonden in de demografische factoren van donoren of ontvangers tussen de groep die PPF ontwikkeld en de groep die dat niet doet. (55) Een andere studie van Suehiro et al. waarin dezelfde definitie werd gebruikt, toonde aan dat de hoeveelheid uitvloeiende trombomoduline na reperfusie hoger was binnen de PPF groep dan de controle groep. Trombomoduline is een oppervlakte-eiwit van het vasculair endotheel die een belangrijke rol speelt in de stolling en die eveneens een merker is voor preservatie schade. De hoeveelheid uitvloeiende trombomoduline na reperfusie zou dus een merker zijn om de leverfunctie kort na de transplantatie te kunnen voorspellen. (56) PPF gedefinieerd a.d.h.v. andere parameters In de literatuur worden ook definities gevonden die a.d.h.v. andere parameters gedefinieerd zijn. Zo beschreef Broering et al. PPF als een PT index < 30% voor meer dan 3 consecutieve dagen na transplantatie en consequent gebruik van fresh frozen plasma. A.d.h.v. deze definitie werd beschreven dat full-right full-left split-liver transplantaties geen verhoogd risico inhouden op het ontwikkelen van een verminderde leverfunctie na de transplantatie, met als gevolg dat deze techniek van split-liver transplantatie verder ontwikkeld wordt. De enige belangrijke complicaties die zich bij deze techniek voordoen zijn de biliaire complicaties. (57) In een studie van Dechênes et al. werd PPF gedefinieerd als de aanwezigheid van minstens een van volgende factoren tussen dag 2 en dag 7 na transplantatie: (1) serum bilirubine hoger dan 10 mg/ml; (2) PT > 16 sec; (3) hepatische encefalopathie. Deze definitie werd ontworpen om ongeveer 20% van de ontvangers met de slechtste leverfunctie na transplantatie te Inleiding 15

21 identificeren. Patiënten met PPF bleven na transplantatie langer op de dienst intensieve zorgen liggen, hadden een langere hospitalisatie duur en hadden een lagere 3-jaars overleving. In vergelijking met andere studies waren er in deze studie tal van donor- en ontvanger-factoren geassocieerd met de ontwikkeling van PPF. (58) Uit een andere studie van dezelfde auteur bleek dat een donor orgaan van personen ouder dan 50 jaar een verhoogd risico inhoudt op het ontwikkelen van postreperfusie schade en met als gevolg ook een verhoogd risico op verminderde leverfunctie tijdens de eerste dagen na transplantatie. (59) Een andere manier van classificatie is het classificatiesysteem ontworpen door Gonzalez et al. Het is een scoringssysteem waarbij een waarde van 3 tot 9 wordt toegediend gebaseerd op piek ALT waarden, gemiddelde gal productie en laagste protrombine activiteit gemeten tijdens de eerste 72u na transplantatie. Goede functie: 3-4; matige dysfunctie: 5-6; ernstige dysfunctie: 7-9. Uit een multivariate analyse bleek dat er maar vier factoren waren die de primaire leverfunctie konden voorspellen, met name: de donor serum natrium concentratie, de totale ischemietijd, de bloedplaatjestransfusie tijdens de operatie en de protrombine activiteit van de ontvanger. (60) Uit een studie van Silberhumer et al. blijkt er een significant verschil te zijn in overleving en in primaire leverfunctie na transplantatie bij patiënten die aan minstens 2 extended donor criteria voldoen en een verschil in MELD-score van meer dan 1 hebben. De patiënten die aan deze voorwaarden volden hebben een hoger risico om vroeger te sterven en een hoger risico op het voorhebben van PPF. Het definiëren van de functie van de lever na levertransplantatie in deze studie gebeurt als volgt: (1) goede functie: AST < 1000 IU/L en protrombine tijd > 50% tijdens de eerste 5 dagen na transplantatie, (2) matige functie: AST IU/L en toediening van stollingsfactoren gedurende minder dan 2 dagen tijdens de eerste 5 dagen na transplantatie, (3) PPF: AST > 2500 IU/L en meer dan 2 dagen toediening van stollingsfactoren tijdens de eerste 5 dagen na transplantatie en (4) PNF: retransplantatie binnen de 7 dagen na primaire transplantatie. (15) In een van de eerste studies over de primaire dysfunctie van de lever na transplantatie werd PPF gedefinieerd als AST > 2000 IU/L, PT > 16 sec en ammonium niveau > 50 µmol/l. Uit deze studie van Ploeg et al. bleek dat patiënten die aan deze definitie van PPF voldeden een hoger risico hadden op leverfalen en sterfte binnen een periode van 3 maanden na de transplantatie. Patiënten met PPF hadden een lever ontvangen van een donor die voor de donorprocedure een langer hospitalisatieduur kende en die ouder was, waarvan de donorlever een meer uitgesproken vettige infiltratie had en gedurende een langer periode was gepreserveerd. Donorlevers met een klein volume verhoogden het risico op PPF, er was ook een significante correlatie tussen de leeftijd van de donor en het optreden van PPF. Bovendien was de aanwezigheid van renale insufficiënte determinerend en geassocieerd met een verhoogd risico op PPF. Als laatste bleek het gebruik van een grote hoeveelheid packed red blood cells en fresh frozen plasma tijdens de operatie risicofactoren te zijn voor het ontwikkelen van PPF na de transplantatie. Overige donor-, ontvanger- en operatieve risicofactoren bleken geen significante correlatie te hebben met PPF. (44) Strasberg et al. trachtte risicofactoren te bepalen om poor function te voorspellen. De definitie die werd gebruikt voor PPF was de aanwezigheid van minstens een van volgende: AST en/of ALT Inleiding 16

22 >2000 IU/L op postoperatieve dag 2, INR > 1.6 op postoperatieve dagen 2 10, serum bilirubine >10.0 mg/dl op postoperatieve dagen 2 10 voor een levensvatbare ent. In deze studie was er 15% met PPF en 6% met PNF. Patiënten met PPF hadden een hoger risico op sterfte binnen de eerste 3 maanden na transplantatie. De absolute donor-gerelateerde risicofactoren voor PPF waren matige steatose, koude ischemie van meer dan 12u en een donor leeftijd van meer dan 50 jaar. De relatieve acceptor-gerelateerde risicofactoren waren retransplantatie en nierfalen. De belangrijkste perioperatieve risicofactor was de warme ischemie tijd. De risicofactoren voor het ontwikkelen van PNF waren ernstige steatose en een koude ischemietijd langer dan 30u. Strasberg et al. besloot dat er reeds tal val testen ontwikkeld zijn om poor function te voorspellen, maar dat er nog steeds geen enkele test klinisch efficiënt is. PNF en PPF zouden eventueel kunnen worden vermeden door zoveel mogelijk de risicofactoren te beperken. (21) PPF gedefinieerd op andere wijze Eigenlijk kan de diagnose PPF per definitie enkel postoperatief gesteld worden. Althans is er een auteur die PPF reeds peroperatief tracht te voorspellen door gebruik te maken van een Bispectrale index monitoring (EEG). Dahaba et al. bewees dat onder welbepaalde condities er een correlatie bestond tussen de BIS-gradiënt en de AST, ALT en INR en tracht hierbij aan te geven dat de BIS gradiënt een intra-operatieve parameter zou zijn om de vitaliteit te beschrijven van een getransplanteerde lever zowel bij levende - als bij kadaver donoren. (61) Een van de meest recente technieken ontwikkeld om de leverfunctie postoperatief te beschrijven is de LiMax test. Deze techniek werd beschreven door Stockmann et al. Het is een techniek dat zich baseert op de snelheid van de metabolisatie van C-methacetine, dat op verschillende tijdstippen postoperatief wordt geïnjecteerd. Er bestaat er lineair verband tussen het residuele levervolume en het residuele LiMax testwaarde op dag 1 na transplantatie. Wat betreft de predictieve waarde van deze test bleek er uit een univariate analyse dat er een associatie bestond met leverfalen en mortaliteit en uit een stapsgewijze logistische regressie bleek de LiMax testwaarde op dag 1 na transplantatie de enige predictor te zijn voor leverfalen en mortaliteit. (62) Uit een andere studie van dezelfde auteur, waar hij tracht PPF opnieuw te definiëren a.d.h.v. de LiMax test, bleek dat er 23 patiënten PPF hadden uit de patiëntenpopulatie van 99. De nieuwe functionele classificatie is gebaseerd op twee LiMax testen uitgevoerd op verschillende tijdstippen binnen de eerste 24 uren na de transplantatie. Uit deze studie bleek dat binnen de PPF groep de leverregeneratie vertraagd was en dat er een significante stijging was van de postoperatieve transaminase, bilirubine, albumine, coagulatie en creatinine. De MELDscore, de donor risk index en de donor leeftijd was gestegen binnen de PPF groep en er was een hogere incidentie aan haemodialyse en een hogere nood aan catecholamine ondersteuning. Ondanks de significante verschillen in al deze parameters tussen de PPF groep en de niet PPF groep kon er geen significant verschil worden aangetoond in overleving (2-jaar overleving) en leverfalen. Volgens Stockmann et al. hebben patiënten met PPF (gedefinieerd a.d.h.v. de LiMax test) een groter aantal Inleiding 17

23 complicaties, maar is er uiteindelijk geen significant verschil in mortaliteit, waardoor intensieve en dure therapie gerechtvaardigd is. (63) Overzicht van de verschillende PPF definities Tabel 5: Alfabetische lijst van bestaande PPF-definities Auteur Definitie Duur Parameter(s) opvolging Ardite et al. ALT > 2500 IU/L tijdens de eerste 3 dagen na transplantatie 3 dagen ALT Broering et PT < 30% voor 3 consecutieve postoperatieve dagen met 3 dagen PT al. consequente substitutie van fresh frozen plasma Chui et al. AST en/of ALT > 2500 IU/L binnen de eerste 24 uren na 1 dag AST, ALT transplantatie Cieslak et al. AST en/of ALT > 2500 IU/L of PT index < 50% gedurende de eerste 7 dagen na transplantatie 1 week AST, ALT, PT index Deschênes et al. Fishbein et al. Gonzalez et al. Koçbiyik et al. Mirza et al. Nanashima et al. Ploeg et al. Silberhumer et al. Stockmann et al. Strasberg et al. Verran et al. Emre, et al. en Suehiro et al. De aanwezigheid van minstens een van volgende tussen dag 2 en dag 7 na levertransplantatie: (1) serum bilirubine > 10mg/ml; (2) PT > 16 sec; (3) hepatische encefalopathie. AST en/of ALT >2000 IU/L tijdens de eerste 3 dagen na transplantatie en PT > 16sec op postoperatieve dag 2 Scoringssysteem van 3 tot 9 gebaseerd op piek ALT warden, gemiddelde gal productie en laagste protrombine activiteit gemeten tijdens de eerste 72u na transplantatie. Goede functie: 3-4; matige dysfunctie: 5-6; ernstige dysfunctie: week bilirubine / PT / hepatische encefalopathie 3 dagen AST, ALT, PT 3 dagen ALT, Gal productie, PT ALT en/of AST > 1500 IU/L tijdens week 1 1 week AST, ALT AST en/of ALT >2000 IU/L tussen dag 2 en dag 7 na de transplantatie en PT > 16sec op postoperatieve dag 2 ALT en/of AST > 1500 IU/L tijdens gedurende de eerste 3 dagen na transplantatie AST > 2000 IU/L, Protrombine tijd > 16 sec en ammonium niveau > 50 mmol/l tijdens dag 2 tot 7 (1) goede functie: AST < 1000 IU/L en PT > 50%; (2) behoorlijke functie: AST IU/L, stollingsfactor ondersteuning < 2 dagen; (3) PPF: AST > 2500 IU/L, stollingsfactor ondersteuning > 2 dagen; (4) PNF: retransplantatie binnen de 7 dagen LiMax test < 120 na de transplantatie en LiMax test tussen 60 en 120 op dag 1 na de transplantatie De aanwezigheid van minstens een van volgende: AST en/of ALT >2000 IU/L op postoperatieve dag 2, INR >1.6 op postoperatieve dagen 2 10, serum bilirubine >10.0 mg/dl op postoperatieve dagen 2 10 voor een levensvatbare ent AST en/of ALT > 1500 IU/l op twee consecutieve metingen binnen de eerste 72 uren na transplantatie AST of ALT >2500 IU/L tijdens de eerste 3 dagen na transplantatie en PT > 16sec op postoperatieve dag 2 2-7dagen AST, ALT, PT 3 dagen AST, ALT 1 week AST, PT, ammonium 5 dagen AST, stollingsfactoren 1 dag LiMax dag 2-10 AST, ALT, INR, bilirubine 3 dagen AST, ALT 3dagen AST, ALT, PT Inleiding 18

24 1.12 Doelstelling Er zijn dus al heel wat definities beschreven door verschillende auteurs, doch is er nog steeds geen eensgezindheid over welke definitie de meest aangewezen is. Omwille van die reden lijkt het interessant om de bestaande definities te vergelijken door een patiëntenpopulatie telkens aan de hand van de verschillende definities in te delen en vervolgens die verschillende indelingen te gaan vergelijken op meerdere eindpunten (o.a. transplantaatoverleving, overleving van de patiënt, complicaties en risicofactoren). Op die manier zal er worden gekeken of er één, of een aantal definities, gecorreleerd is aan een welbepaald eindpunt en zal er dus zo worden getracht een definitie te vinden die het verder verloop na een levertransplantatie kan inschatten. Het doel is dus om een definitie te vinden die in de toekomst patiënten met een verminderde leverfunctie kan identificeren en die ook de verdere evolutie van de patiënt kan schatten om hen dan preventief een betere opvolging te bieden en sneller te kunnen ingrijpen. Dit heeft als ultieme doel de afname van de mortaliteit en de morbiditeit na een levertransplantatie. Inleiding 19

25 2. Methodologie 2.1 Literatuur onderzoek Het literatuuronderzoek gebeurde d.m.v. gebruik van de zoekmachine Pubmed. De belangrijkste zoektermen gebruikt bij dit onderzoek zijn primary graft dysfunction en liver transplatation, maar ook primary poor function, initial poor function, primary non function en extended criteria donor. Om alle relevante artikels te vinden omtrent primary poor function werd een filter gemaakt: ("Primary Graft Dysfunction"[Mesh] OR primary[tiab] AND poor[tiab] AND function[tiab] OR initial[tiab] AND poor[tiab] AND function[tiab]) AND ("Liver Transplantation"[Mesh] OR (transplantation[tiab] AND hepatic[tiab]) OR (transplantations[tiab] AND hepatic[tiab]) OR (grafting[tiab] AND liver[tiab]) OR (graftings[tiab] AND liver[tiab]) OR (transplantation[tiab] AND liver[tiab]) OR (transplantations[tiab] AND liver[tiab])). 2.2 Experimenteel onderzoek Voor dit experimenteel onderzoek werd toelating verleend door het Ethische Comité en was er toegang nodig tot het EPD. Er werd ook gebruik gemaakt van een databank van de transplantatiecoördinatoren van het UZ Gent. Er werd geen contact opgenomen met de getransplanteerde patiënten om verdere gegevens te verkrijgen. De gegevens van de patiënten getransplanteerd tussen juli 2007 en oktober 2009 in het Universitair Ziekenhuis Gent werden retrospectief geanalyseerd. Living donor transplantaties en kinderen (jonger dan 18 jaar) werden uitgesloten. Het statistische programma gebruikt tijdens deze studie is IBM SPSS Statistics v Gebruikte definities In dit onderzoek werd de data geanalyseerd aan de hand van 7 verschillende definities van PPF. De gebruikte definities van PPF zijn terug te vinden in tabel 6. In dit onderzoek werd PNF gedefinieerd als leverfalen optredend binnen de eerste 10 dagen na de transplantatie. De diagnose van PNF werd dus gesteld indien de patiënt gedurende de eerste 10 dagen na de transplantatie een retransplantatie heeft ondergaan of gestorven is ten gevolge van leverfalen. Tabel 6: PPF definities gebruikt in deze studie Auteur Ardite et al. Chui et al. Cieslak et al. Koçbiyik et al. Nanashima et al. Definitie van PPF ALT > 2500 IU/L gedurende de eerste 3 dagen na transplantatie AST en/of ALT > 2500 IU/ gedurende de eerste 24 uren na transplantatie AST en/of ALT > 2500 IU/L of PT index < 50% gedurende de eerste 7 dagen na transplantatie ALT en/of AST niveau > 1500 IU/L gedurende de eerste 7 dagen na transplantatie ALT en/of AST > 1500 IU/ gedurende de eerste 3 dagen na transplantatie Methodologie 20

26 Strasberg et al. Verran et al. De aanwezigheid van minstens een van volgende: AST en/of ALT >2000 IU/L op postoperatieve dag 2, INR >1.6 on postoperatieve dagen 2 10, serum bilirubine >10.0 mg/dl op postoperatieve dagen 2 10 voor een levensvatbare ent AST en/of ALT > 1500 U/l op twee consecutieve metingen (2 opeenvolgende dagen) binnen de 72 uren na transplantatie Verschil tussen definities Om het verschil te onderzoeken tussen de verschillende definities van PPF werden vooreerst de frequenties vergeleken en vervolgens werd een interwaarnemersanalayse uitgevoerd, waarbij de interpretatie gebeurde aan de hand van de Kappa-waarde. De Kappa-coëfficiënt is een maat die de graad van overeenkomst uitdrukt. In dit onderzoek wordt er onderzocht hoe groot de variabiliteit is tussen de bestudeerde PPF definities. Om dit semi-kwantitatief te beschrijven wordt er gebruik gemaakt van de Kappa-coëfficiënt en de interpretatie ervan volgens Landis en Koch (overeenkomst: <0,21 zwak, 0,21-0,40 redelijk, 0,41-0,60 matig, 0,61-0,80 substantieel en >0,80 goed). (64) Overleving De primaire eindpunten van dit onderzoek zijn de transplantaat- en patiëntoverleving. Het onderzoeken van deze parameters werd uitgevoerd m.b.v. een Kaplan-Meier Log Rank test. Eveneens werd een Kaplan-Meier met Breslow index uitgevoerd, deze test hecht meer belang aan vroege events. Aan de hand van deze Kaplan-Meier testen werd er onderzocht of er een associatie bestaat tussen een bepaalde definitie van PPF en de mortaliteit en het leverfalen. De parameters gebruikt in de 7 onderzochte definities van PPF werden eveneens afzonderlijk geanalyseerd op een associatie met overleving en leverfalen Complicaties De analyse naar een verband tussen PPF en verschillende complicaties gebeurde d.m.v. Chi² testen. Binnen de chirurgische complicaties worden o.a. arteriële-, veneuze- en galwegcomplicaties teruggevonden na levertransplantatie. Deze complicaties werden onderzocht in deze studie en als volgt ingedeeld: (1) biliaire complicaties: biliair lek en biliaire stenose; (2) arteriële complicaties: arteriële anastomose bloeding, arteriële stenose en arteriële trombose; (3) veneuze complicaties: veneuze anastomose bloeding en veneuze trombose. De niet chirurgische complicaties werden onderverdeeld in 3 categorieën: cholangitis, infectie en niet chirurgische bloeding. In dit onderzoek werd elke mogelijke infectie die terug te vinden was in het patiëntendossier opgenomen in de database en gecategoriseerd als infectie. Een recidief van een HBV - of een HCV infectie werd als apart onderdeel onderzocht. Als laatste niet chirurgische complicatie werd het optreden van een HCC recidief onderzocht. Methodologie 21

27 2.2.5 Voorspellende factoren De voorspellende factoren voor PPF werden onderzocht. Men kent donor-gerelateerde -, acceptorgerelateerde - en operatie gerelateerde risicofactoren. Om de donor-gerelateerde risicofactoren te onderzoeken naar een associatie met PPF werden alle parameters die opgenomen zijn in Donor Risk Index (19) zowel afzonderlijk als allen samen geanalyseerd. De ontvanger-gerelateerde factoren die van belang zijn voor de outcome zijn: urgentie, MELD-score, leeftijd, nierfunctie, mechanische ventilatie, serum bilirubine, protrombine tijd, ascites, AST en ALT niveau, malnutritie en coma score. (4) Comascore, malnutritie, mechanische ventilatie en urgentie werden in deze studie niet onderzocht omwille van de ingewikkeldheid om dit op een eenduidige manier terug te vinden in de patiëntendossiers. De operatie-gerelateerde factoren die van belang zijn voor de outcome zijn de hoeveelheid bloedverlies en de hoeveelheid toegediend bloed, het ontbreken van onmiddellijke galproductie, een lage urine productie en de warme ischemie tijd. (4) De onmiddellijke galproductie en de lage urine productie werden niet opgenomen omwille van het feit dat deze factoren niet altijd terug te vinden zijn in de patiëntendossiers. Wel werden operatieduur en zowel koude- als warme ischemietijd onderzocht. Om de voorspellende factoren te analyseren werden de continue variabelen onderzocht d.m.v. een Mann Whitney U test en de categorische dichotome variabelen d.m.v. een Pearson Chi² test Niet onderzochte definities Alle definities waarbij een PT in seconden is uitgedrukt, werden in onze studie niet onderzocht omdat deze waarde niet terug te vinden was. Een omrekening van PT uitgedrukt in seconden naar een PT uitgedrukt in % is enkel mogelijk indien staalnummer gekend is om zo de juiste ISI waarde te kunnen gebruiken bij de omrekening. Omwille van de omvang van dit werk door de hoeveelheid definities waarbij PT in seconden is gebruikt, werd er gekozen om deze definities niet op te nemen in het onderzoek. Dit betreft de volgende definities: Dechênes et al., Fishbein et al., Mirza et al., Ploeg et al., Emre et al. en Suehiro et al. (44,52-56,58) Bij de definitie van Broering et al. wordt de toediening van fresh frozen plasma gedurende 3 consecutieve dagen na transplantatie als parameter gebruikt. Deze definitie werd niet onderzocht omwille van de ingewikkeldheid om dit op een correcte manier terug te vinden in de patiëntendossiers. (57) De definitie van Silberhumer et al. werd omwille van dezelfde reden niet onderzocht. Hier betrof het geen fresh frozen plasma maar wel stollingsfactoren. (15) Methodologie 22

28 3. Resultaten 3.1 Beschrijving patiëntenpopulatie De patiëntenpopulatie bestaat uit 90 patiënten getransplanteerd tussen juli 2007 en oktober Patiënten werden opgevolgd gedurende minstens 2 jaar en maximum 4 jaar. De gemiddelde duur van opvolging bedraagt 33,9 maanden. De gemiddelde leeftijd bij transplantatie is 53,6 jaar en 66,7% van de getransplanteerde patiënten waren mannen. Grafiek 4: Duur van opvolging weergegeven in een histogram De meeste voorkomende indicatie voor transplantatie is alcoholische cirrose. Voor deze reden werden 36 patiënten getransplanteerd wat overeenkomt met 40,0%. De 2 e meest frequente indicatie is cirrose t.g.v. een infectie met de hepatitis C virus (HCV). Voor deze indicatie werd 9 patiënten getransplanteerd, dit komt overeen met 10% van de transplantaties. Tabel 7 toont een uitgebreide weergave van de indicaties voor levertransplantaties. Tabel 7: Indicaties voor transplantaties met overeenkomende frequenties van voorkomen Indicatie voor transplantatie Aantal Percentage (%) Alcoholische cirrose 36 40,0 HCV cirrose 9 10,0 Retransplantatie 7 7,8 Drug Induced hepatitis 6 6,7 Primair Scleroserende Cholangitis 5 5,6 Polycysteus leverziekte 5 5,6 Resultaten 23

29 HBV cirrose 4 4,4 Niet-alcoholische steatohepatitis 4 4,4 Budd-Chiari syndroom 2 2,2 Auto-Immune cirrose 2 2,2 HAV Fulminante hepatitis 1 1,1 Primair Biliaire Sclerose 1 1,1 Primair Hepatocellulair carcinoom (HCC) 1 1,1 Cholangiocarcinoom 1 1,1 Alfa-1 anti-trypsine deficiëntie 1 1,1 Wilsons ziekte 1 1,1 Hemochromatose 1 1,1 Ziekte van Caroli 1 1,1 Fulminant hepatitis van ongekende origine 1 1,1 Toxische cirrose van ongekende origine 1 1,1 Totaal ,0 3.2 Frequentie van PPF In de opgemaakte database waren er 6 patiënten met PNF, dit komt overeen met 6,7%. PNF werd gedefinieerd als leverfalen binnen een periode van 10 dagen na de transplantatie, en is dus onafhankelijk van de auteurs die PPF hebben gedefinieerd. Uit dit onderzoek blijkt dat er een groot verschil is in de PPF frequenties tussen de verschillende definities. Volgens Ardite et al. en Verran et al. voldoet 10,0% van de patiënten uit de database aan hun definitie van PPF. Volgens Chui et al. is dat 12,2%, volgens Cieslak et al. is dat 55,6%. 26,7% hebben PPF gedefinieerd volgens Koçbiyik et al. en Nanashima et al. en 45,2% van de patiënten hebben PPF gedefinieerd door Strasberg et al. Het gemiddelde percentage van PPF bedraagt 26,4% met een range van 10,0 tot 55,6%. Tabel 8: Vergelijking PPF frequenties Auteur PNF (%) PPF (%) Normale functie (%) Ardite et al. 6,7 10,0 83,3 Chui et al. 6,7 12,2 51,1 Cieslak et al. 6,7 55,6 37,7 Koçbiyik et al. 6,7 26,7 66,6 Nanashima et al. 6,7 26,7 66,6 Strasberg et al. 6,7 45,2 50,0 Verran et al. 6,7 10,0 83,3 Resultaten 24

30 Grafiek 5: Verdeling PPF frequentie volgens auteur 60 55,6 Frequentie PPF 50 45, ,7 26, ,2 10 PPF (%) Variabiliteit tussen verschillende definities van PPF Uit de grote verschillen in frequentie van PPF naar gelang de verschillende definities kan men reeds vermoeden dat er een grote variabiliteit is tussen hen. Om dit semi-kwantitatief te beschrijven wordt er gebruik gemaakt van de Kappa-coëfficiënt. Uit dit onderzoek blijkt dat er een matig tot goede overeenkomst is tussen de definitie van PPF volgens Ardite et al. en de andere definities met uitzondering die van Cieslak et al en de die van Strasberg et al. Dit is uiteraard een logisch resultaat als men weet dat deze 5 definities allemaal bestaan uit de transaminase-activiteit met een variërend tijdsvenster tussen de verschillende definities. Omgekeerd wordt een zwak tot redelijke overeenkomst gevonden tussen de definitie van PPF volgens Cieslak et al. en de overige definities van PPF met uitzondering van die volgens Strasberg et al., hier vindt men een matige overeenkomst. De kappa waarden voor de variabiliteit tussen de verschillend definities van PPF worden weergegeven in tabel 9. Tabel 9: Kappa-coëfficiënten voor de variabiliteit tussen de verschillende PPF definities Overeenkomst tussen de verschillende definities van PPF (Kappa) Ardite et al. Chui et al. Cieslak et al. Koçbiyik et al. Nanashima et al. Strasberg et al. Verran et al. Ardite et al. 1 0,660 0,151 0,462 0,462 0,193 0,876 Chui et al. 0, ,186 0,547 0,547 0,145 0,773 Cieslak et al. 0,151 0, ,252 0,252 0,507 0,151 Koçbiyik et al. 0,462 0,547 0, ,189 0,462 Nanashima et al. 0,462 0,547 0, ,189 0,462 Strasberg et al. 0,193 0,145 0,507 0,189 0, ,193 Verran et al. 0,876 0,773 0,151 0,462 0,462 0,193 1 Resultaten 25

31 3.4 Overleving en leverfalen Uit dit onderzoek blijkt dat de definitie van Strasberg et al. de meest significante associatie heeft met transplantaat- en patiëntoverleving. De p-waarde is zeer sterk significant (p<0,001) zowel voor de transplantaat- als voor de patiëntoverleving en dit met beide Kaplan-Meier testen. PPF volgens Cieslak et al. toont eveneens een significante associatie met de transplantaat- en patiëntoverleving. Belangrijk is dat er een sterkere associatie is met de transplantaatoverleving dan met de patiëntoverleving en dat de Kaplan-Meier test met Breslow index een meer significante waarde toont, wat betekent dat er een sterkere associatie is tussen de PPF volgens Cieslak et al. en de vroege events van sterfte en leverfalen dan met de late events. Volgens de Kaplan-Meier Log Rank test is er een significante associatie tussen PPF gedefinieerd door Koçbiyik et al. en Nanashima et al. en de patiëntoverleving. Er is net geen significante associatie volgens de Kaplan-Meier test met Breslow index. Dit wil zeggen dat er een minder sterke associatie is met de vroege voorvallen van sterfte en leverfalen. De overige definities (Ardite et al., Chui et al. en Verran et al.) tonen geen significante associatie. Tabel 10: Vergelijking p-waarden van de Kaplan-Meier testen Patiënt survival Log Rank Breslow index Ardite et al. p=0,124 p=0,099 Chui et al. p=0,129 p=0,163 Cieslak et al. p=0,022 p=0,018 Koçbiyik et al. p=0,025 p=0,051 Nanashima et al. p=0,025 p=0,051 Strasberg et al. p<0,001 p<0,001 Verran et al. p=0,200 p=0,228 Graft survival Log Rank Breslow index Ardite et al. p=0,591 p=0,517 Chui et al. p=0,303 p=0,290 Cieslak et al. p=0,006 p=0,003 Koçbiyik et al. p=0,106 p=0,183 Nanashima et al. p=0,106 p=0,183 Strasberg et al. p<0,001 p<0,001 Verran et al. p=0,677 p=0,681 Resultaten 26

32 Tabel 11: vergelijking sterfte en leverfalen tussen PPF - en niet PPF groep Leverfalen Sterfte PPF Geen PPF PPF Geen PPF Cieslak et al. 24,0% 2,9% 34,0% 8,8% Strasberg et al. 30,8% 2,2% 41,0% 8,9% Uit deze studie blijkt dus dat 24,0% van de patiënten met PPF volgens Cieslak et al. binnen de periode van 48 maanden leverfalen heeft ontwikkeld, terwijl dat bij de patiënten zonder PPF maar 2,9% is. Wat betreft de indeling volgens Strasberg et al. wordt er opgemerkt dat er binnen de groep van patiënten die PPF hebben doorgemaakt er 30,8% leverfalen hadden binnen de periode van 48 maanden en dit slechts 2,2% is binnen de patiëntenpopulatie die geen PPF had. Uit deze studie blijkt ook dat 8,8% van de patiënten die geen PPF hadden volgens Cieslak et al. overleden zijn binnen een periode 4 jaar, terwijl dit binnen de groep van patiënten die PPF hadden 34,0% is. Volgens Strasberg et al. is er van de patiënten die geen PPF hadden 8,9% overleden binnen een periode van 4 jaar en van de patiënten die wel PPF hadden is er 41,0% overleden binnen dezelfde periode. De bijhorende grafieken van de Kaplan-Meier testen zijn hieronder afgebeeld in grafieken 6-9. De grafieken voor transplantaaten patiëntoverleving zijn voorgesteld voor de definities van Cieslak et al. en van Strasberg et al. Een belangrijke opmerking is dat er zich een stabilisatie in het verschil in overleving tussen PPF en niet PPF gedefinieerd door Cieslak et al. lijkt in te stellen vanaf ongeveer 2 jaar. Dit wordt niet opgemerkt op de grafieken van Strasberg et al. Daarbij blijft het verschil in overleving (zowel voor transplantaatals voor patiëntoverleving) toenemen, ook na 2 jaar na de transplantatie. Grafieken 6-9: Kaplan-Meier testen Resultaten 27

33 Resultaten 28

34 Uit dit onderzoek volgt logischer wijze dat men niet alleen een associatie gaat zoeken tussen de definities van PPF en overleving en leverfalen, maar ook een associatie tussen de parameters die in de definities zijn gebruikt en de overleving. Dit is van belang om te zien welke parameters het belangrijkst zijn voor de prognose. Enkel de significante associaties tussen de verschillende parameters en transplantaat- en patiëntoverleving zijn weergegeven in tabel 12. De meest belangrijke observatie is dat de belangrijkste prognostische factoren niet de AST of ALT zijn, maar de INR of PT. Tabel 12: Associaties tussen postoperatieve factoren onderling en sterfte en leverfalen STERFTE Sterfte tijdens het 1e jaar opvolging Sterfte tijdens het 2e jaar opvolging Sterfte tijdens de volledige opvolging Protrombine tijd op dag 1 0,012 0,001 0,001 INR op dag 1 0,014 0,002 0,001 AST op dag 2 0,216 0,019 0,006 ALT op dag 2 0,287 0,075 0,045 AST op dag 3 0,059 0,004 0,003 ALT op dag 3 0,126 0,025 0,019 ALT op dag 5 0,121 0,041 0,043 Leukocyten op dag 7 0,037 0,133 0,226 Protrombine tijd op dag 7 <0,001 <0,001 <0,001 INR op dag 7 <0,001 <0,001 <0,001 Bilirubine op dag 7 0,029 0,029 0,029 Lactaat op dag 7 0,028 0,007 0,007 Minimale PT tijdens week 1 0,002 <0,001 <0,001 Maximale ALT tijdens week 1 0,126 0,061 0,026 Maximale INR tussen POD 2 en 0,001 <0,001 <0,001 POD 10 INR op POD 2 <0,001 <0,001 <0,001 INR op POD 10 0,005 0,002 0,002 Bilirubine niveau op POD 2 0,084 0,040 0,047 LEVERFALEN Leverfalen tijdens het 1 e jaar opvolging Leverfalen tijdens het 2 e jaar opvolging Leverfalen tijdens de volledige opvolging Protrombine tijd op dag 1 0,001 0,001 0,001 INR op dag 1 0,001 <0,001 <0,001 Bilirubine op dag 1 0,015 0,052 0,129 Creatinine op dag 1 0,042 0,259 0,229 AST op dag 1 0,096 0,042 0,01 AST op dag 2 0,056 0,009 0,002 AST op dag 3 0,021 0,003 0,002 ALT op dag 3 0,151 0,079 0,03 Leukocyten op dag 7 0,013 0,129 0,371 Bloedplaatjes op dag 7 0,048 0,028 0,029 Protrombine tijd op dag 7 <0,001 <0,001 <0,001 INR op dag 7 <0,001 0,001 0,001 Bilirubine op dag 7 0,009 0,036 0,046 Creatinine op dag 7 0,003 0,014 0,011 Resultaten 29

35 Lactaat op dag 7 0,095 0,028 0,028 Minimale PT tijdens week 1 <0,001 <0,001 <0,001 Maximale ALT tijdens week 1 0,039 0,044 0,014 Maximale INR tussen 0 POD 2 <0,001 <0,001 <0,001 en POD 10 Maximaal Serum Bilirubine 0,008 0,012 0,011 tussen POD 2 en POD 10 INR op POD 2 <0,001 <0,001 <0,001 INR op POD 10 0,001 <0,001 <0,001 Bilirubine op POD 2 0,002 0,002 0,004 Bilirubine op POD 10 0,064 0,037 0, Complicaties Complicaties na een levertransplantatie kunnen worden ingedeeld in chirurgische-, niet chirurgischeen multifactoriële complicaties. De frequentie van multifactoriële complicaties zoals PPF en PNF is hierboven reeds weergegeven en SFSS komt in deze patiëntenpopulatie niet voor omdat living donoren werden uitgesloten uit deze studie. Wanneer er wordt gekeken naar welke definities een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van complicaties (alle complicaties samen), vinden we dat enkel de definitie van Cieslak et al. een significante associatie toont met het ontwikkelen van chirurgische complicaties. We zien wel dat er nog enkele andere definities een bijna significant resultaat opleveren, zoals de definitie van Chui et al., die van Strasberg et al. en die van Verran et al. Wat betreft de ontwikkeling van niet-chirurgische complicaties zijn er geen definities die in de buurt komen van een significant resultaat. Tabel 13: Vergelijking tussen complicaties en de verschillende PPF definities Chirurgische complicatie Niet-chirurgische complicatie Ardite et al. 0,362 0,934 Chui et al. 0,073 0,742 Cieslak et al. 0,042 0,867 Koçbiyik et al. 0,810 0,822 Nanashima et al. 0,810 0,822 Strasberg et al. 0,076 0,651 Verran et al. 0,095 0, Chirurgische complicaties Binnen de chirurgische complicaties worden o.a. arteriële-, veneuze- en galwegcomplicaties teruggevonden na levertransplantatie. Onderstaande tabellen tonen de resultaten van de Chi² testen uitgevoerd voor de chirurgische complicaties. In deze studie bleek er enkel een verband te zijn tussen PPF en biliaire lekkage, arteriële anastomose bloeding en veneuze anastomose bloeding. Resultaten 30

36 Er is een significante associatie tussen biliaire lekkage en de PPF definities van Ardite et al., Chui et al., Koçbiyik et al., Nanashima et al. en Verran et al. Er wordt ook een significante associatie gezien tussen PPF volgens Ardite et al. en Verran et al. en arteriële en veneuze anastomose bloedingen. Tabel 14: Vergelijking tussen biliaire complicaties en de verschillende PPF definities Biliaire complicatie Biliair lek Biliaire stenose Ardite et al. 0,114 <0,001 0,398 Chui et al. 0,275 <0,001 0,667 Cieslak et al. 0,095 0,201 0,140 Koçbiyik et al. 0,735 0,018 0,445 Nanashima et al. 0,735 0,018 0,445 Strasberg et al. 0,145 0,847 0,233 Verran et al. 0,114 <0,001 0,398 Tabel 15: Vergelijking tussen arteriële complicaties en de verschillende PPF definities Arteriële complicatie Arteriële anastomose bloeding Arteriële trombose Ardite et al. 0,44 0,736 0,555 Chui et al. 0,593 0,007 0,508 Cieslak et al. 0,248 0,364 0,681 Koçbiyik et al. 0,718 0,098 0,284 Nanashima et al. 0,718 0,098 0,284 Strasberg et al. 0,093 0,255 0,417 Verran et al. 0,45 0,003 0,555 Tabel 16: Vergelijking tussen veneuze complicaties en de verschillende PPF definities Veneuze complicatie Veneuze anastomose bloeding Veneuze trombose Ardite et al. 0,555 0,736 0,631 Chui et al. 0,261 0,007 0,591 Cieslak et al. 0,681 0,364 0,884 Koçbiyik et al. 0,800 0,098 0,385 Nanashima et al. 0,800 0,098 0,385 Strasberg et al. 0,417 0,255 0,859 Verran et al. 0,175 0,003 0, Niet chirurgische complicaties In tabel 17 worden de p-waarden van de Chi² testen weergegeven. Enkel PPF volgens Koçbiyik et al. en Nanashima et al. vertoonden een significante associatie met cholangitis. Infectie is een ingewikkelde parameter om op te meten. In dit onderzoek werd elke mogelijke infectie die terug te vinden was in het patiëntendossier opgenomen in de database. Dit zijn de infecties die bij de patiënten uit de database zijn voorgekomen: CMV infectie, CMV hepatitis, herpes hepatitis, infectie t.g.v. Resultaten 31

37 infiltratie van de buikwand, pneumonie met E. Coli, pneumonie met EBV, E. Coli infectie met multiple orgaan falen als gevolg. Er werd geen onderscheid gemaakt tussen de verschillende infecties en HCV of HBV recidieven werden apart besproken. Tabel 17: Vergelijking tussen niet chirurgische complicaties en verschillende PPF definities Cholangitis Infectie Niet-chirurgische bloeding Ardite et al. 0,057 0,484 0,557 Chui et al. 0,099 0,196 0,511 Cieslak et al. 0,201 0,639 0,694 Koçbiyik et al. 0,018 0,298 0,288 Nanashima et al. 0,018 0,298 0,288 Strasberg et al. 0,847 0,152 0,407 Verran et al. 0,057 0,484 0,557 Als apart onderdeel van de postoperatieve infecties werden dus recidief van HBV en HCV infecties onderzocht. Er zijn 4 patiënten getransplanteerd voor HBV cirrose en 9 patiënten voor HCV cirrose. Van de 4 patiënten met HBV cirrose kende 1 patiënt een HBV recidief. De resultaten van de Chi² test voor HBV recidief en de verschillende PPF definities waren negatief met uitzondering voor de definitie van Cieslak et al. Zoals blijkt uit de kruistabel weergegeven in tabel 18, is er een associatie tussen PPF en het niet hebben van een HBV recidief (p-waarde = 0,046). Wat betreft HCV werd een gelijkaardig fenomeen waargenomen, maar geen enkele Chi² test leverde een significante p-waarde op. De p-waarde voor de associatie tussen PPF volgens Cieslak et al. en het niet hebben van een HCV recidief bedraagt 0,090 en is dus niet significant. Tabel 18: Kruistabel HBV- of HCV recidief en PPF PPF - Cieslak et al. geen PPF PPF Total geen HBV recidief HBV recidief Total PPF - Cieslak et al. geen PPF PPF Total geen HCV recidief HCV recidief Total Resultaten 32

38 De laatste niet chirurgische complicatie die werd onderzocht is het optreden van een recidief van het hepatocellulair carcinoom. Om dit te onderzoeken werden alle patiënten geïncludeerd bij wie een HCC was aangetoond preoperatief. Dit wil zeggen dat dit een heterogene groep is van patiënten die getransplanteerd werden voor verschillende redenen. In de groep van 27 patiënten bij wie een HCC aanwezig was werden volgende indicaties voor transplantatie terug gevonden: alcoholische cirrose (n=14), HCV cirrose (n=7), HBV cirrose (n=1), een primair hepatocellulair carcinoom (n=1), α1 antitrypsine deficiëntie (n=1), PBC (n=1), hemochromatose (n=1) en NASH (n=1). Wat betreft de aanwezigheid van PPF varieert deze tussen 1 patiënt volgens Ardite et al en 13 patiënten volgens Cieslak et al. Binnen de groep van patiënten met HCC waren er geen patiënten met PNF, dit wordt weergegeven in tabel 19. De Chi² testen toonden geen significante associatie tussen eender welke definitie van PPF en HCC recidief. Er werd wel een rand-significante p-waarde (p = 0.055) gevonden tussen HCC recidief en PPF gedefinieerd volgens Strasberg et al. Binnen een periode van gemiddeld 33 maanden werd bij 4 patiënten een HCC recidief teruggevonden en van die 4 patiënten hadden er 3 reeds PPF meegemaakt na de transplantatie (Tabel 20). Tabel 19: Frequentie van PPF binnen de groep van patiënten met aanwezigheid van HCC PPF Normale functie Ardite et al. 1 (3,7%) 26 (96,3%) Chui et al. 2 (7,4%) 25 (92,6%) Cieslak et al. 13 (48,1%) 24 (51,9%) Koçbiyik et al. 7 (25,9%) 20 (74,1%) Nanashima et al. 7 (25,9%) 20 (74,1%) Strasberg et al. 9 (33,3%) 18 (66,7%) Verran et al. 2 (7,4%) 25 (92,6%) Tabel 20: Kruistabel HCC recidief en PPF PPF - Strasberg et al. geen PPF PPF Total geen HCC recidief 17 (63,0%) 6 (22,2%) 23 (85,2%) HCC recidief 1 (3,7%) 3 (11,1%) 4 (14,8%) Total 18 (66,7%) 9 (33,3%) 27 (100,0%) 3.6 Voorspellende factoren voor PPF gedefinieerd door Strasberg et al. Omdat enkel en alleen de definitie van Cieslak et al. en die van Strasberg et al. aanleiding gaf tot een significant resultaat betreffende de overleving en het leverfalen, is het alleen voor deze twee definities belangrijk om predictieve factoren op te sporen. Er werd hier gekozen om enkel voorspellende Resultaten 33

39 factoren op te sporen voor PPF gedefinieerd door Strasberg et al. omdat deze definitie de sterkste associatie vertoont met transplantaat- en patiëntoverleving Donor-gerelateerde risicofactoren Om de donor-gerelateerde risicofactoren te onderzoeken naar een associatie met PPF werden alle parameters die opgenomen zijn in Donor Risk Index (19) zowel afzonderlijk als allen samen (DRI) geanalyseerd. Merkwaardig genoeg bleek enkel de donorleeftijd een significante risicofactor te zijn voor het ontwikkelen van PPF, de DRI zelf had een p-waarde van 0,052 en is dus net geen significante factor om PPF te voorspellen. In tabel 21 worden alle onderzochte factoren weergegeven met hun overeenkomstige gemiddelde waarden binnen de groep van patiënten met PPF en die binnen de groep van patiënten zonder PPF en met eveneens de p-waarde voor de uitgevoerde test. Tabel 21: donor-gerelateerd risicofactoren. Predictieve factoren geen PPF PPF p-waarde Donor leeftijd (continue variabele) 41,43 j 48,87 j 0,019 <40 39% 18% 0, % 28% 0, % 28% 0, % 21% 0,129 >69 2% 5% 0,474 Doodsoorzaak trauma 47% 41% 0,752 CVA 45% 51% 0,673 anoxie 8% 5% 0,504 ander 0% 3% 0,280 Donortype 0,322 Heartbeating 12% 5% Non-heartbeating 88% 95% Orgaanlocatie Lokaal 22% 26% 0,714 Regionaal 47% 44% 0,491 Nationaal 31% 31% 0,678 Donor lengte 1,75m 1,72 m 0,295 Koude ischemie tijd 8,77u 11,45u DONOR RISK INDEX 1,479 1,747 0,052 Donor gewicht 74,37 74,18 0,629 Donor BMI 24,024 24,639 0,350 (continue variabelen getest d.m.v. Pearson Chi² en categorische variabelen d.m.v. Mann Whitney U) Resultaten 34

40 3.6.2 Acceptor-gerelateerde risicofactoren Vooreerst werden enkele demografische factoren van de patiënten onderzocht naar een mogelijke associatie met PPF. Hoewel er hier geen significante resultaten konden worden gevonden, zijn er wel enkele bemerkingen te maken. Patiënten die PPF ontwikkelden waren enkele jaren jonger, waren iets groter en hadden gemiddeld een lager BMI hebben. Eveneens valt een verschil in aantal hospitalisatiedagen tussen de beide groepen op: patiënten die PPF ontwikkelden zijn bijna 50% langer gehospitaliseerd voor de transplantatie dan patiënten die geen PPF ontwikkelen. Er werd een klein verschil opgemerkt tussen de MELD-score van de PPF groep t.o.v. de niet PPF groep. Er werden geen significante verschillen gezien in preoperatieve bloedwaarde tussen patiënten met PPF en patiënten die dit niet hebben. Wel zijn er enkele p-waarden die neigen naar een significante waarde, maar er nog steeds relatief ver van verwijderd zijn. Dit is het geval voor de PT index, de INR en het serum bilirubine. Ten laatste werd ook de graft recipient weight ratio (GRWR) nog geanalyseerd. Uit de statistische analyse bleek dit geen significant resultaat op te leveren, maar er is toch een verschil merkbaar in de gemiddelde waarden, met een gemiddeld hogere GRWR bij de groep die geen PPF had ontwikkeld. Belangrijk hierbij is dat de GRWR maar bij een beperkt aantal patiënten kon worden opgemeten door een tekort aan gegevens in de patiëntendossiers. Bovendien werd er gekeken of er een associatie bestond tussen een bepaalde indicatie voor transplantatie en PPF. Dit onderzoek bleek voor geen enkele indicatie een significant resultaat op te leveren, wat dus wil zeggen dat er geen associatie bestaat tussen een welbepaalde indicatie voor transplantatie en PPF in onze studie. Alle indicaties die in deze patiëntenpopulatie voorkomen en onderzocht zijn, zijn terug te vinden in tabel 7 met hun overeenkomstige frequenties van voorkomen. Tabel 22: acceptor-gerelateerde risicofactoren Predictieve factoren PPF geen PPF p-waarde Geslacht 0,802 man 69,2% 66,7% vrouw 30,8% 33,3% Leeftijd 52,44 54,55 0,100 Lengte 1,708 1,674 0,199 Gewicht 76,51 78,00 0,612 BMI 26,202 27,849 0,150 MELD score bij allocatie 24, ,840 Chirurgie in voorgeschiedenis 59,0% 59,1% 0,991 Levertransplantatie in voorgeschiedenis 12,8% 9,8% 0,561 Dialyse nood voor transplantatie 5,1% 2,2% 0,474 Aantal hospitalisatiedagen voor transplantatie 10,87 d 6,25 d 0,141 Aantal dagen op IZ voor transplantatie 1,46 d 0,75 d 0,395 Resultaten 35

41 Bloedwaarden preoperatief Protrombine tijd index 54,38 60,58 0,107 INR 2,02 1,70 0,117 Bilirubine (mg/dl) 9,32 6,44 0,138 Bilirubine na ,00 3,29 0,523 Creatinine (umol/l) 1,00 1,05 0,855 Creatinine na ,03 1,02 0,513 Albumine (g/dl) 3,3 3,4 0,649 Natrium 136,9 137,3 0,342 Graft recipient weight ratio 0,9947 1,2272 0,581 (continue variabelen getest d.m.v. Pearson Chi² en categorische variabelen d.m.v. Mann Whitney U) Operatie-gerelateerde risicofactoren In onderstaande tabel 23 worden de onderzochte parameters afgebeeld. Uit dit onderzoek bleken enkel de warme ischemietijd en de operatie duur een significante associatie te vertonen met PPF gedefinieerd volgens Strasberg et al. Tabel 22: operatie-gerelateerde risicofactoren Predictieve factoren PPF geen PPF p-waarde Koude ischemietijd (min) ,270 Warme ischemietijd (min) 54,6 48,2 0,024 Operatieduur (min) ,010 Plasma transfusie 21,5 18,8 0,292 Plaatjes transfusie 7,2 7,9 0,829 RBC transfusie 8,0 5,3 0,206 Totaal aantal bloedeenheden 34,8 31,3 0,613 (continue variabelen getest d.m.v. Pearson Chi² en categorische variabelen d.m.v. Mann Whitney U) Wat er kan worden geconcludeerd uit dit gedeelte van het onderzoek is dat er weinig significante voorspellende factoren terug te vinden zijn a.d.h.v. een univariate statistische analyse. Enkele de donorleeftijd, de operatieduur en de warme ischemietijd leverden een significant resultaat op. Resultaten 36

42 4. Discussie In deze studie werd getracht om een definitie van primary poor function te bepalen die in de toekomst als prognostische factor zou kunnen dienen. De definitie die gezocht werd, moest een definitie zijn die bruikbaar is in een klinische setting en een goede correlatie heeft met de overleving van de patiënt en van het transplantaat. Niet alle gevonden definities konden worden onderzocht, maar van diegene die onderzocht werden, was er een die een zeer sterk significante correlatie vertoonde met de overleving, namelijk die van Strasberg et al. We stellen voor om in de toekomst de definitie van Strasberg et al. te gebruiken als voorkeursdefinitie om de prognose van een levertransplantatie te bepalen. Een patiënt met primary poor function gedefinieerd volgens Strasberg et al. is een patiënt die ofwel een AST en/of ALT > 2000 IU/L heeft op postoperatieve dag 2 ofwel een INR > 1,6 heeft op postoperatieve dagen 2 10 ofwel een serum bilirubine >10.0 mg/dl heeft op postoperatieve dagen De resultaten betreffende de invloed van PPF gedefinieerd volgens Strasberg et al. op de overleving werden reeds gepubliceerd. Er werden 2 abstracts geschreven en een poster gemaakt, deze zijn terug te vinden als bijlage. Abstract 1 werd aanvaard voor een postervoorstelling tijdens de International Liver Transplantation Society 18 th Annual International Congress en werd gepubliceerd in Liver Transplantation van mei Abstract 2 werd aanvaard voor een postervoorstelling tijdens de 24 th Belgian Week of Gastroenterology en werd gepubliceerd in Acta Belgica Gastroenterologica volume 75 van maart Abstract 2 is ook terug te vinden in het programmaboek van de Belgian Transplantation Society en de poster werd eveneens al voorgesteld in maart 2012 op de Wetenschapsdag van de UGent. 4.1 Interpretatie van definities De definitie van Strasberg et al. werd in deze studie niet op exact dezelfde manier onderzocht als dat is gebeurd in de oorspronkelijke studie van Strasberg et al. In onze studie werden INR en serum bilirubine gecontroleerd voor de volledige periode tussen POD 2 en POD 10 terwijl de exacte, originele definitie gebaseerd is op een INR - en serum bilirubine meting op POD 2 en op POD 10 en dus niet op metingen tussen deze 2 dagen. De originele definitie werd achteraf nog onderzocht. Met de originele definitie had 43,2% van de populatie PPF doorgemaakt. Met onze interpretatie van de definitie bedroeg de PPF frequentie 45,2 %. Bij het uitvoeren van een interwaarnemersanalyse tussen deze 2 interpretaties wordt een kappa waarde van 0,875 gevonden wat betekent dat eer een zeer sterke overeenkomst is tussen deze twee definities. Bij het uitvoeren van de Kaplan-Meier (Log Rank) test voor de originele definitie is de p-waarde voor de patiëntoverleving <0,001 en die voor de transplantaatoverleving is 0,001. Met de Breslow index zijn deze waarden net iets groter. Uit deze resultaten blijkt dat er geen noemenswaardig verschil is tussen deze 2 mogelijke interpretaties van de Resultaten 37

43 definitie. De interpretatie van de definitie die in deze studie werd gebruikt heeft geen invloed op de resultaten, maar is gemakkelijker te gebruiken in de kliniek en in wetenschappelijk onderzoek. Bovendien komt het voor dat definities niet heel accuraat worden beschreven in artikels, vooral wat betreft het tijdsvenster waarin bepaalde parameters worden gemeten. Zo zijn de definities gedefinieerd door Nanashima et al. en Verran et al. eigenlijk dezelfde. De exacte definitie voor PPF gebruikt door Nanashima et al. was de aanwezigheid van 2 consecutieve AST en/of ALT metingen hoger dan 1500 IU/L binnen de eerste 72u na de transplantatie, maar in diezelfde studie en in andere artikels werd de definitie voor PPF gebruikt door Nanashima et al. ook gedefinieerd als een AST en/of ALT waarde hoger dan 1500 IU/L tijdens de eerste 3 dagen na transplantatie zonder de specificatie van de 2 consecutieve metingen. De definitie voor PPF gebruikt door Verran et al. was de aanwezigheid van 2 consecutieve AST en/of ALT metingen hoger dan 1500 IU/L binnen de eerste 72u na de transplantatie en is dus eigenlijk dezelfde als die van Nanashima et al. Doordat deze definities dezelfde zijn en doordat de definitie van Nanashima et al. op 2 verschillende manieren beschreven werd, werd er gekozen om de alternatieve definitie (zonder de 2 consecutieve metingen) van Nanashima ook te onderzoeken. Uit de resultaten bleek het verschil in frequentie tussen deze 2 definities groot te zijn. Er was namelijk een verschil in PPF frequentie van 16,7%. Hieruit volgde dat de definitie waarbij geen 2 consecutieve metingen van PPF nodig waren een grotere groep met PPF patiënten selecteerde (26,7%). In deze grotere groep werd een correlatie gevonden met de overleving van de patiënt en niet in de kleine PPF groep (Verran et al.). Het lijkt dus van belang om een groep te selecteren die wel degelijk groot genoeg is om een correlatie aan te kunnen tonen met de overleving. 4.2 Follow-up De grootte van de groep met PPF lijkt een rol te spelen in het al dan niet kunnen voorspellen van de prognose. Grotere groepen vertonen een meer significante associatie met overleving dan kleinere groepen. Zo wordt er opgemerkt dat 26,7% PPF ontwikkelde volgens Nanashima et al. en Koçbiyik et al., 45,2% volgens Strasberg et al. en 55,6% volgens Cieslak et al. Deze vier definities vertonen een correlatie met de overleving. Het nadeel van de selectie van een grote groep patiënten met PPF is de klinische uitwerking. Stel dat het mogelijk zou zijn om een kleine groep aan patiënten te selecteren bij wie men quasi zeker is van het feit dat ze binnen een bepaalde periode gaan overlijden t.g.v. leverdysfunctie, dan zou deze groep patiënten kunnen worden opgenomen op de wachtlijst voor een retransplantatie. Met de definitie van Strasberg et al., die uit deze studie de beste correlatie vertoont met de overleving en de meest interessante lijkt te zijn voor klinisch gebruik, wordt er een groep van 45,2% geselecteerd die een tijdelijke slechte leverfunctie heeft na de transplantatie. Van deze groep is er in deze studie, 41,0% overleden binnen een periode van maximaal 4 jaar. Stel dat men deze volledige groep opnieuw op de wachtlijst zet en dat men ervan uitgaat dat elke patiënt een Resultaten 38

44 retransplantatie kan krijgen, wil dat zeggen dat er dan ongeveer 60% geretransplanteerd is zonder dat dit nodig was. Dit is dus duidelijk geen optie. PPF is dus eerder een diagnose die gesteld wordt om te kunnen anticiperen op een slechtere leverfunctie in de toekomst. Wat er exact moet gebeuren bij die patiënten is niet geweten, maar een dichtere opvolging van een patiënt die PPF heeft ondergaan na zijn transplantatie is zeker aangewezen. 4.3 Overleving Een andere belangrijk aandachtspunt is dat er eerst en vooral goed wordt nagegaan of een definitie van PPF al dan niet een correlatie vertoont met de overleving. Dit is van belang omdat niet elke definitie van PPF een bewezen correlatie vertoont met de overleving van de patiënt en/of die van het transplantaat. Er worden dan soms uitspraken gemaakt, bijvoorbeeld over risicofactoren, over een surrogaat merker voor de overleving die eigenlijk, in se, niet eens gecorreleerd is aan de overleving. Voor de definities die in onze studie geen correlatie vertonen met de overleving zoals die van Ardite et al., die van Chui et al. en die van Verran et al. zou het kunnen dat deze definities wel een correlatie vertonen wanneer deze getest worden op een grotere onderzoekspopulatie. De definitie van PPF volgens Ardite et al. vertoonde namelijk in zijn eigen studie wel degelijk een correlatie met de overleving. Uit de analyse naar een associatie tussen de parameters die in de definities zijn gebruikt en de overleving bleek dat de belangrijkste prognostische factoren niet de AST of ALT zijn, maar de INR of PT. Dit komt overeen met het feit dat de definitie van Cieslak et al. en die van Strasberg et al. de beste associatie hebben met sterfte en leverfalen. Zo lijkt het dus aangewezen om af te stappen van het idee dat er voornamelijk gefocust moet worden op de transaminase-activiteit na de transplantatie en zeker niet alleen op de eerste dag of de eerste 3 dagen na transplantatie. Indien men een uitspraak tracht te doen over de prognose van een patiënt na een transplantatie, is het belangrijk om meerdere parameters te analyseren over een periode van enkele dagen, met voorkeur de eerste 10 dagen na transplantatie. 4.4 Complicaties Er is een significante associatie tussen biliaire lekkage en de PPF definities van Ardite et al., Chui et al., Koçbiyik et al., Nanashima et al. en Verran et al. Dit wil zeggen dat enkel definities gebaseerd op de transaminase-activiteit een significante associatie vertonen met een lek van de galwegen. Indien er dus een voorspelling moet worden gemaakt over het risico op het ontwikkelen van biliaire complicaties dan wordt best een definitie gebruikt van PPF die enkel gebaseerd is op de transaminaseactiviteit. Er werd ook een significante associatie tussen PPF en het niet hebben van een HBV-recidief gevonden. Wat betreft HCV werd een gelijkaardig fenomeen waargenomen, zonder significant resultaat. Maar dit is een merkwaardige bevinding. Uit deze bevindingen blijkt dus dat het voorhebben van PPF na een levertransplantatie een beschermende factor zou zijn voor het ontwikkelen van een Resultaten 39

45 HBV-recidief en eventueel een HCV- recidief. Omdat deze resultaten gebaseerd zijn op een kleine steekproef moet er uiteraard verder onderzoek gebeuren. Er werd een rand-significante associatie gevonden tussen HCC recidief en PPF gedefinieerd volgens Strasberg et al. Omdat uit deze resultaten blijkt dat het meemaken van PPF het risico op de ontwikkeling van een HCC recidief verhoogt, lijkt het aangewezen om ook hier verder onderzoek naar te doen. 4.5 Risico voor PPF Zoals reeds door meerdere auteurs vermeld werd, o.a. door Strasberg et al. en Ploeg et al., is PPF waarschijnlijk een multifactoriële complicatie van een levertransplantatie, die bovendien een sterke invloed heeft op de prognose. Er werden in de literatuur al risicofactoren geassocieerd met PPF: donor leeftijd (44, 59), langere hospitalisatieduur donor (44), steatose van de donorlever (21,44,46,49,50,51), kleiner volume donorlever (44), donor serum natrium concentratie (60), ontvanger protrombine activiteit (60), retransplantatie (21), nierfalen (21,44), koude ischemietijd (>12u) (21), warme ischemietijd (48), totale ischemietijd (44,46,60), bloedplaatjestransfusie tijdens de operatie (60), transfusie van packed red blood cells en fresh frozen plasma tijdens de operatie (44). Uit onze studie bleken enkel donorleeftijd, duur van de operatie en warme ischemietijd risicofactoren te zijn voor PPF. Het lijkt dus inderdaad dat PPF, niet door een specifiek, maar wel door het samenspel van verschillende factoren onderling wordt veroorzaakt, waarbij de mate van de steatose van de donorlever, de leeftijd van de donor en de ischemietijd als meest belangrijke risicofactoren kunnen gedefinieerd worden. Wat betreft de MELD-score werd er slechts een heel klein verschil opgemerkt tussen de MELD-score van de PPF groep t.o.v. de niet PPF groep. Dit zou in dit onderzoek het gevolg kunnen zijn van het onderzoeken van de MELD-score bij allocatie, waardoor er dus geen rekening wordt gehouden met de evolutie van de patiënt in de laatste periode voor de transplantatie. Maar de meest waarschijnlijke oorzaak van dit resultaat is dat de MELD-score enkel correleert met de sterfte voor de transplantatie en bijna geen correlatie vertoont met overleving na de transplantatie en dus ook niet met het voorkomen van PPF. De meest waarschijnlijke pathofysiologische verklaring voor PPF is de ischemie-reperfusie schade. Deze schade zou kunnen voorspeld worden a.d.h.v. risicofactoren van marginale donoren. (16) De aanwezigheid van drie of meer EDC factoren verhoogt het risico op PPF (18), zonder een effect te hebben op de overleving. Dit rechtvaardigt het gebruik van marginale donoren (12,18). Daarentegen is het wel bewezen dat er bij een verhoogde delta-meld (= verschil tussen MELD score bij allocatie en MELD score bij transplantatie) gecombineerd met de aanwezigheid van 2 EDC factoren zowel een verhoogd risico is voor PPF als voor sterfte. (15) Resultaten 40

46 4.6 Recuperatie na leverschade Een laatste additionele bemerking in deze studie betreft de overleving na het optreden van PPF gedefinieerd door Strasberg et al. Zoals vermeld is in de resultaten werd er een verschil opgemerkt tussen de overlevingscurves van Strasberg et al. en die van Cieslak et al. Op de grafiek van Cieslak et al. lijkt er zich een stabilisatie in te stellen na 2 jaar. Het verschil in sterfte tussen de PPF groep en de niet PPF groep groeit niet meer na 2 jaar. Op de grafiek van Strasberg et al. stelt er zich geen stabilisatie in na 2 jaar en blijft het verschil groeien. Dit is een belangrijk aspect omdat dit erop zou kunnen wijzen dat patiënten die ernstige leverschade opgelopen hebben na een levertransplantatie, die voldoet aan de criteria van Strasberg et al., een blijvend verhoogd risico hebben voor sterfte en leverfalen. Wat de oorzaak van de gedaalde overleving nu juist is, is niet gekend en zou in de toekomst moeten worden onderzocht. 4.7 Multi-factorialiteit Er is een grote hoeveelheid aan informatie terug te vinden rond PPF en er worden soms tegenstrijdige conclusies gevonden in de literatuur. Dit brengt ons tot waarschijnlijk een van de meest belangrijke aspecten van deze topic, de multi-factorialiteit. Het is bewezen dat een uitbreiding van de donor-pool d.m.v. het gebruik van nieuwe technieken zoals split-liver procedures en het gebruik van marginale donor gerechtvaardigd is. Het is ook bewezen dat er een verband bestaat tussen het ontstaan van PPF en de aanwezigheid van meerdere risicofactoren, geassocieerd aan de donor, aan de acceptor of aan de procedure. Eveneens zijn er reeds tal van risicofactoren bepaald voor de prognose na een levertransplantatie. Ook hier zijn de risicofactoren geassocieerd aan de donor, aan de acceptor of aan de procedure. Door de complexiteit werd er getracht om een schema op te stellen die de belangrijkste factoren groepeert. De figuur hieronder is een schematische weergave van hoe de situatie ineen zit en toont welke factoren belangrijk zijn. De aandacht moet worden gevestigd op het feit dat PPF zowel een gevolg is van bepaalde risicofactoren, als een risicofactor is voor de overleving. PPF kan dus gezien worden als een soort van intermediair tussenstation dat soms optreedt na een transplantatie en dat globaal gezien afhankelijk is van ongeveer dezelfde risicofactoren als die voor de overleving. Maar indien dit station optreedt, dan zal dit eveneens een prognostische factor zijn naast de andere reeds gekende risicofactoren voor de overleving. Resultaten 41

47 Grafiek 10: Schematische weergave van de positie van PPF 4.8 Conclusie Deze studie toont dus aan dat er heel wat definities van PPF terug te vinden zijn in de literatuur en dat niet elke definitie van PPF een correlatie vertoont met de overleving op kort- en middellang termijn. Van de zeven onderzochte definities in dit onderzoek is de definitie van Strasberg et al. de beste definitie om het risico op transplantaat- en patiëntoverleving te voorspellen. Daarom bevelen wij aan om deze definitie in de toekomst als voorkeursdefinitie te gebruiken om PPF te diagnosticeren. De definitie van PPF volgens Strasberg et al. is een definitie die klinisch bruikbaar is en een die toelaat om de prognose na een levertransplantatie in te schatten Deze studie is bovendien een van de weinige studies die aantoont dat PPF wel degelijk een invloed heeft op de overleving op een termijn langer dan 3 6 maanden. Dit gebied van de literatuur is nog steeds slecht onderzocht en hopelijk wordt deze studie de aanzet naar meer onderzoek. Een van de belangrijkste aspecten die nog moet worden onderzocht is de doodsoorzaak van patiënten die PPF hebben meegemaakt. Met deze studie werd dus aangetoond dat de diagnose van PPF in de posttransplantperiode geen bagatel diagnose is en wel degelijk gevolgen heeft op lange termijn. Resultaten 42