Angiogenese inhibitoren: een update. Dr. Isabelle Spoormans 05/05/10

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download "Angiogenese inhibitoren: een update. Dr. Isabelle Spoormans 05/05/10"

Sylvia Pieters
8 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 Angiogenese inhibitoren: een update Dr. Isabelle Spoormans 05/05/10

2 I. Inleiding II. Werking III. Indicaties IV. Nevenwerkingen V. Conclusies

3 I. Inleiding Dr. Judah Folkman: NEJM 1971: hypothese: tumoren hebben nieuwe bloedvaten nodig om zich te ontwikkelen en uit te zaaien en dus om metastasen te kunnen vormen concept van tumorale angiogenese nieuw spoor voor kankeronderzoek

4 VEGF promoot de angiogenic switch in tumoren Premalignant stage Malignant tumour Tumour growth Vascular invasion Dormant micrometastasis Overt metastasis (Avascular tumour) (Angiogenic switch) (Vascularised tumour) (Tumour cell intravasation) (Seeding in distant organs) (Secondary angiogenesis) Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression Poon RT, et al.j Clin Oncol 2001;19:

(Vascularised tumour) (Tumour cell intravasation) (Seeding in distant organs) (Secondary

5 Tumor groeit eerst zonder angiogenese. Voedingsstoffen en O 2 diffunderen direct vanuit de omgevende bloedvaten Tumor wordt groter -> diffusie volstaat niet meer-> zones van hypoxie Tumor reageert: expressie en secretie van proangiogene factoren Vorming bloedvaten: 1) groei 2) agressief en invasief Proces blokkeren dat aan de basis ligt van de ontwikkeling van nieuwe bloedvaten-> groei tumor valt stil en tumor blijft slapen. Kanker niet groter dan enkele mm 3 indien geen nieuwe bloedvaten zouden worden gevormd

zones van hypoxie Tumor reageert: expressie en secretie van proangiogene factoren Vorming bloedvaten: 1) groei 2) agressief en

6 II.. Werking van VEGF blokkeren

7 2 strategieën: 1) antistof tegen VEGF en blokkade van VEGF receptoren dr de binding van VEGF aan zijn receptor te verhinderen (bevacizumab (Avastin R ) (= intraveneus, niet monotherapie) 2) door activerende deel van de receptor te remmen = tyrosinekinaseremmer (sunitinib (Sutent R ), sorafenib (Nexavar R ) (= oraal, in monotherapie werkzaam)

niet monotherapie) 2) door activerende deel van de receptor te remmen =

8 Paradox Nieuwe bloedvaten van tumoren zijn kronkelig, minder functioneel en meer doorlaatbaar Blokkade VEGF: regressie van bestaande bloedvaten, betere rijping van de overblijvende bloedvaten waardoor normalisatie van de tumorale vascularisatie: bevordert distributie van cytostatica in de tumor en betere O 2 voorziening. Betere O 2 voorziening: chemotherapie en radiotherapie doeltreffender

waardoor normalisatie van de tumorale vascularisatie: bevordert distributie van cytostatica in de

9 Regressie van bestaande bloedvaten Normalisatie van overblijvende bloedvaten Inhibitie van de terugkerende bloedvaten

10 Tumoren worden resistent tegen VEGF antagonist door expressie van andere angiogene factoren dan VEGF Dus in de toekomst, niet beperken tot één angiogeneseremmer maar verschillende wegen die angiogenese induceren blokkeren

de toekomst, niet beperken tot één angiogeneseremmer

11 III.. Indicaties 1. Borstkanker: sinds 01/02/10 bevacizumab terugbetaald in België in eerste lijn gemetastaseerd, bij tripple negatieven en in combinatie met een taxaan Studie: sunitinib single agent bij refractair MBC 2. Coloncarcinomen: bevacizumab in eerste lijn gemetastaseerd in combinatie met 5 FU bevattende chemotherapie

$sunitinib single agent bij refractair MBC 2.$

12 3. Niercarcinomen: sunitinib, sorafenib, IFN + bevacizumab 4. Longtumoren: Carboplatine-paclitaxel + bevacizumab (NSCLC, adeno) 5. Hepatocellulair carcinoom: sorafenib monotherapie 6. Glioblastoma: studie: bevacizumab + irinotecan 7. Pancreastumor: studie: bevacizumab + gemcitabine+ tarceva 8. Andere toepassing van angiogeneseremmers: behandeling van maculadegeneratie, met in een aantal gevallen herstel van de gezichtsscherpte

Hepatocellulair carcinoom: sorafenib monotherapie 6. Glioblastoma: studie: bevacizumab + irinotecan 7.

13 Chemotherapie en VEGF antagonist Timing? Tijdsvenster hetzelfde bij alle tumortypes? Bij elk type patiënt? Interactie dikwijls moeilijk gezien meerdere chemotherapeutica in schema gebruikt worden

14 Radiotherapie / VEGF antagonist? Beste combinatie angiogeneseremmer en radiotherapie. VEGF antagonist tijdelijk hypoxie verergeren. Zoeken naar optimale sequentie: volgorde, duur, tijd

15 Stoppen van anti angiogene behandeling resulteert in teruggroei van bloedvaten in diermodellen Moeten we dan de anti angiogene behandeling continueren?

16 IV.. Nevenwerkingen 1. Hypertensie Behandeling: Doel: bloeddruk < of = 150/90 mmhg Best vasodilaterende medicatie: ACE-I Ca antagonisten Angiotensine II blokkers STOP: 1) Hypertensie niet onder controle met 2 antihypertensiva 2) tekens van eind orgaan falen

vasodilaterende medicatie: ACE-I Ca antagonisten Angiotensine II

17 2. Proteinurie Bevacizumab: vaak asymptomatisch, zelden ernstig 1-2%. Bij proteïnurie >2g/24u: tijdelijke onderbreking van bevacizumab Bij nefrotisch syndroom >3 g/24u: definitief stop 3. Bloeding Meestal mild verhoogde bloedingsneiging: 10-40% epistaxis, tandvleesbloedingen, hypermennorroe Zelden ernstige en fatale bloedingen: 1-4% (tumorbloedingen)

18 4. Arteriële thrombose (AT) Bevacizumab verhoogt risico op AT (inclusief CVA, TIA, AMI), geen verhoogd risico op veneus thrombo-embolen Voorgeschiedenis van AT of leeftijd >65 jaar: groter risico; profylactisch aspirine? Mortaliteit tgv AT 0.6% STOP bij AT Mag toegediend worden bij gebruik aspirine, heparine, pas op bij coumarine, warfarine (ontregeling INR, vnl. bij TKI)

groter risico; profylactisch aspirine? Mortaliteit tgv AT 0.

19 5. Gastro intestinale perforatie Zelden maar levensbedreigend: 1.4-2% v/d patiënten (>50% heeft risicofactoren voor verminderde doorbloeding darmwand zoals recente chirurgie, diverticulitis, intra abdominaal abces, bestraling op abdomen, obstructie, peritoneale carcinomatose) STOP anti VEGF therapie bij GI perforatie 6. Fistelvorming Tot 2% bij patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom Zelden: brochopleurale, urogenitale of fistels in de galblaas

diverticulitis, intra abdominaal abces, bestraling op abdomen, obstructie, peritoneale carcinomatose) STOP anti

20 7. Mucositis, GI en huidtoxiciteit VEGF speelt een rol om de mucosale homostase te onderhouden Mucositis R/ Behandeling: mondhygiëne, mondspoelingen, verwijder tandgebit, nystatine, fluconazole (niet ketoconazole)

R/ Behandeling: mondhygiëne, mondspoelingen,

21 braken en diarree huidrash (vnl sorafenib)

22 Haarverkleuring: depigmentatie

23 Hand-voetsyndroom Preventie: vette creme (type uiercreme) vermijd: detergent, op alcoholgebaseerde lotions, antibacteriële zepen, zonlicht loszittende kleren, katoenen sokken

24 8.Wondheling Vertraagde wondheling Bij heelkundige ingreep: 2-4 weken voor, tot 2 weken na de operatie (wonde moet zeker toe zijn) 9.Hypothyroidie (Sutent) Behandel Schildklierfunctie herstelt na stop 10.Vermoeidheid 11.Myelosuppressie sunitinib>sorafenib, bevacizumab

25 12.Cardiotoxiciteit Best gedocumenteerd met avastin, sunitinib Congestief hartfalen 3.5% Risicofactoren vroegere behandeling met anthracyclines of radiotherapie op linker thoraxwand Volg ejectiefractie en bloeddrukcontrole! QT verlenging mogelijk 13.Hypofosfatemie

26 14.Reversibele posterieure leuko-encefalopathi syndroom (RPLS) Zeldzaam toevallen, hoofdpijn, veranderde gemoedstoestand, visuele verstoringen, of cortical blindheid, met of zonder daaraan verbonden hypertensie 15. Stemverandering

27 Bevacizumab Sorafenib Sunitinib Hypertensie Proteinurie Thrombose Bloeding GI perforatie Wondheling Moeheid Mucositis Diarree Huid Hand/voet Myelosuppressie

28 V. Conclusie 1. VEGF blokkeren door a) antistof tegen VEGF (bevacizumab (Avastin R )), b) door activerende deel van de receptor te remmen = tyrosinekinaseremmer (sunitinib (Sutent R ), sorafenib (Nexavar R )) 2. Indicaties: borst, colon, nier, long, lever 3. Alle anti-vegf therapieën hebben potentieel ernstige bijwerkingen.

Vergelijkbare documenten

TRIPLE NEGATIEF BORSTKANKER. Nieuwe ontwikkelingen en onderzoek. Rianne Oosterkamp, internist-oncoloog Medisch Centrum Haaglanden

TRIPLE NEGATIEF BORSTKANKER. Nieuwe ontwikkelingen en onderzoek. Rianne Oosterkamp, internist-oncoloog Medisch Centrum Haaglanden TRIPLE NEGATIEF BORSTKANKER Nieuwe ontwikkelingen en onderzoek Rianne Oosterkamp, internist-oncoloog Medisch Centrum Haaglanden Triple negatief borstkanker TNBC Geen ER Geen PR Geen HER2 (Nog) geen target