BELGISCHE VERENIGING VOOR PNEUMOLOGIE - COMMISSIE ONCOLOGIE CONSENSUS RICHTLIJN : CHEMOTHERAPIE BIJ GEVORDERD NIET-KLEINCELLIG.

Transcriptie

1 Versie nr Pagina 1 BELGISCHE VERENIGING VOOR PNEUMOLOGIE - COMMISSIE ONCOLOGIE CONSENSUS RICHTLIJN : CHEMOTHERAPIE BIJ GEVORDERD NIET-KLEINCELLIG LONGCARCINOOM Samenvatting 1. Welke is de doelgroep van deze richtlijn? Stadium IV niet-kleincellig longcarcinoom (NKCLC), behalve geselecteerde patiënten met een geïsoleerde hersenmetastase of met meerdere longlesies (bijv. tumor met een nodulus in een andere kwab). Stadium IIIB NKCLC, waarbij multimodale behandeling (chemo- en radiotherapie) niet aangewezen is. 2. Welke patiënten komen in aanmerking voor systemische chemotherapie? Chemotherapie is aangewezen bij patiënten met gevorderd NKCLC met een WHO performantiestatus (PS) 0 of 1, ongeacht de leeftijd (evidentie zeer goed, voordeel groot, aanbeveling A). Chemotherapie kan aangewezen zijn bij geselecteerde patiënten met gevorderd NKCLC met co-morbiditeit en/of WHO PS 2 (evidentie goed, voordeel klein, aanbeveling C). 3. Welke chemotherapie heeft effect op de overleving in deze patiënten? Het toevoegen van platinum-gebaseerde combinatie chemotherapie aan best supportive care (BSC) verbetert significant de overleving van patiënten met gevorderd NKCLC (evidentie zeer goed, voordeel groot, aanbeveling A). 3a. Is er een verschil tussen cisplatin- en carboplatin-gebaseerde chemotherapie? Cisplatin blijft voor patiënten met gevorderd NKCLC de standaard, maar carboplatin is een alternatief omwille van toxiciteitoverwegingen of organisatorische redenen (evidentie goed, voordeel klein, aanbeveling C). 3b. Geven de 3 de generatie platinum schema s betere overleving dan de 2 de generatie platinum schema s? Gebruik van 3 de generatie platinum schema s bij patiënten met gevorderd NKCLC geeft betere overleving dan gebruik van 2 de generatie platinum schema s (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B).

2 Versie nr Pagina 2 3c. Zijn er verschillen in overleving met de diverse 3 de generatie platinum duplets? In de behandeling van patiënten met gevorderd NKCLC zijn de verschillen in overleving tussen de diverse duplets met een platinum en een 3de generatie chemotherapeuticum klein (evidentie goed, voordeel klein, aanbeveling C). 3d. Zijn combinaties van platinum met twee of meer 3 de generatie cytostatica superieur aan combinaties van platinum met één 3 de generatie cytostaticum? Combinatie chemotherapie bij patiënten met gevorderd NKCLC dient te bestaan uit platinum met niet meer dan één 3 de generatie cytostaticum (evidentie goed, voordeel matig, aanbeveling B). 3e. Wat is de optimale duur van de chemotherapie? In afwezigheid van vroegtijdige progressie of majeure toxiciteit, dient platinumgebaseerde combinatie chemotherapie bij patiënten met gevorderd NKCLC optimaal te bestaan uit 3 tot 4 cycli (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B). 4. Welke rol speelt monochemotherapie met geneesmiddelen van de 3 de generatie? Door aan best supportive care monochemotherapie met een 3 de generatiemiddel toe te voegen, nemen de overlevingskansen van patiënten met gevorderd NKCLC toe (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B). Bij een oudere patiënt met gevorderd NKCLC is op 3 de generatiemiddelen gebaseerde monotherapie even doeltreffend als de combinatie van deze middelen (evidentie goed, voordeel matig, aanbeveling B). Waar mogelijk is een combinatie van een platinumderivaat met een 3 de generatieproduct aangewezen voor patiënten met gevorderd NKCLC (evidentie goed, voordeel matig, aanbeveling B. 5. Welke rol spelen combinaties waarin geen platinumderivaat zit? Bij patiënten met gevorderd NKCLC blijkt chemotherapie gebaseerd op platinum doeltreffender te zijn dan behandelingen zonder platinum (evidentie zeer goed, voordeel klein, aanbeveling C). 6. Wat is de rol van de 2 de lijn (3 de lijn) chemotherapie? Het is aangewezen patiënten met progressief NKCLC na 1 ste lijn behandeling en in goede PS, in 2 de lijn met docetaxel 75 mg/m 2 te behandelen tot progressie of ernstige toxiciteit (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B).

3 Versie nr Pagina 3 Er zijn onvoldoende data over 3 de lijn chemotherapie (evidentie beperkt, voordeel geen, aanbeveling 0). Er zijn onvoldoende data over moleculair-biologische therapie (evidentie beperkt, voordeel klein, aanbeveling 0). 7. Kan chemotherapie de levenskwaliteit verbeteren en de symptomen onder controle houden? In het geval van gevorderd NKCLC gaat chemotherapie, zowel 1 ste als 2 de lijn chemotherapie, samen met een verbeterde levenskwaliteit en vermindering van de symptomen van de ziekte, en dit ondanks de neveneffecten van de behandeling (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B). 8. Wat is de rol van klinisch onderzoek? Rekening houdend met de talrijke onbeantwoorde vragen en de mogelijkheid de resultaten te verbeteren, is deelname van patiënten met gevorderd NKCLC aan goed gestructureerd klinisch onderzoek sterk aanbevolen (evidentie zeer goed, voordeel groot, aanbeveling A).

4 Versie nr Pagina 4 Proces en methodiek Gezien het belang van hoogkwalitatieve zorg voor patiënten met een respiratoire tumor heeft de Belgische Vereniging voor Pneumologie (BVP) aan haar Commissie Oncologie de opdracht gegeven richtlijnen op te stellen. De leden van deze Commissie zijn L. Bosquée (LB), F. Duplacquet (FD), D. Galdermans (DG), P. Germonpré (PG), J. Lecomte (JL), V. Ninane (VN), J. Van Meerbeeck (JM), J. Vansteenkiste (JS, voorzitter). De rapporteur voor deze topic van de richtlijnen was J. Vansteenkiste. Enkel de BVP bood logistieke steun voor deze opdracht, elke commerciële sponsoring werd geweerd. De groep had niet als bedoeling eigen systematische meta-analyse van individuele studies te maken (zoals in evidence-based guidelines ), maar werkte met het principe van consensus guidelines aangepast voor de Belgische situatie. Hierbij werd o.a. vertrokken van de recente, uitgebreide, richtlijnen van de American College of Chest Physicians [1]. Het literatuuronderzoek steunde hoofdzakelijk op in tijdschriften met peer-review gepubliceerde prospectief gerandomiseerde studies en meta-analyses (literatuur nazicht tot de datum van de consensusmeeting: ). De chemotherapeutica werden onderverdeeld in: de middelen van de 2 de generatie: cisplatin (cis), carboplatin (carbo), vindesine (vind), vinblastine, (vinb), etoposide (eto), teniposide (teni), mitomycine C (mito), ifosfamide (ifo), de producten van de 3 de generatie: gemcitabine (gem), paclitaxel (pacli), docetaxel (doce), irinotecan (irino) en vinorelbine (vino). In België worden naast de 2 de generatie middelen, gemcitabine en vinorelbine terugbetaald voor de indicatie NKCLC, en docetaxel in de 2 de lijn behandeling van NKCLC. De bestaande evidentie wordt vooral in tabellen voorgesteld. Overleving is het voornaamste eindpunt. De mediane overlevingstijd wordt uitgedrukt in maanden, waar nodig werd dit vanuit de studies omgerekend (1 maand is 4,3 weken of 30,5 dagen). In tabellen slaat de vermelde P-waarde steeds op de overlevingsresultaten, tenzij anders vermeld. De volgende onderwerpen werden onderzocht door 4 subgroepen (met telkens één vertegenwoordiger uit het Noorden en Zuiden van het land): 1. Wat is de doelgroep van deze richtlijn? (LB, JS) 2. Welke patiënten komen in aanmerking voor systemische chemotherapie? (LB, JS) 3. Welke chemotherapie heeft effect op de overleving? (LB, JS) 3a. Is er een verschil tussen cisplatin en carboplatin? (LB, JS) 3b. Zijn de 3 de generatie platinum schema s beter dan de 2 de generatie platinum schema s? (LB, JS) 3c. Zijn er verschillen tussen de 3 de generatie platinum duplets? (LB, JS) 3d. Zijn combinaties van platinum met één 3 de generatie cytostaticum superieur aan combinaties van platinum met twee of meer 3 de generatie cytostatica? (FD, JM) 3e. Wat is de optimale duur van de chemotherapie? (PG, VN)

5 Versie nr Pagina 5 4. Wat is de rol van monotherapie met de 3 de generatie agentia? (PG, VN) 5. Plaats van combinaties die geen platinumderivaten bevatten (FD, JM) 6. Wat is de rol van de 2 de lijn (3 de lijn) chemotherapie? (DG, JL) 7. Kan chemotherapie de levenskwaliteit verbeteren en de symptomen onder controle houden? (DG, JL) De rapporten van elk van deze subgroepen vormden de eerste versie (v1), die werd besproken op de consensusmeeting op De sterkte van de evidentie werd gescoord, het voordeel van de interventie, en op basis hiervan de graad van aanbeveling volgens het systeem van de US Preventive Services Task Force [2] (Tabellen 1A tot 1D). Op de consensusmeeting werd v1 kritisch doorgenomen, geamendeerd, en aangevuld met eventuele andere belangrijke gegevens aangebracht door de leden. Goedkeuring van een richtlijn, en haar quoteringen, gebeurde op basis van consensus. Deze gebeurde door onderling akkoord, of indien nodig, op basis van meerderheid van stemmen. Ging de stemming gelijk op, dan was de stem van de voorzitter doorslaggevend. Na de consensusmeeting werd een versie 2 (v2) opgesteld door elk van de subgroepen. Deze delen werden opnieuw nagelezen door alle leden van de Commissie Oncologie. Dit geheel werd samengebracht in een derde versie (v3) door de verantwoordelijke voor deze topic. v3 werd voorgelegd aan alle leden van de BVP, door de tekst op te sturen korte tijd voor de jaarvergadering, en door mondelinge voorstelling op deze vergadering op Zowel vooraf, tijdens, als één maand na de vergadering bestond de mogelijkheid tot amenderen voor alle leden. Na verwerking van deze vragen en amendementen werd de vierde versie opgesteld in de 2 landstalen. Deze versie werd voorgelegd aan het bestuur van de BVP voor goedkeuring. Eventuele wijzigingen aangebracht door het bestuur werden opgenomen in de finale versie v5, die de officiële richtlijn van de BVP vormt. 1. Welke is de doelgroep van deze richtlijn? Longcarcinoom is de meest frequente vorm van kankersterfte in de westerse wereld. In de EU worden ongeveer gevallen per jaar verwacht, voor België bedraagt dit cijfer ongeveer Zowat 80% van deze patiënten heeft een niet-kleincellig longcarcinoom (NKCLC). Op basis van de internationale TNM stadiëring worden deze patiënten ingedeeld in vier stadia volgens uitgebreid en prognose [3]. Bij patiënten met vroege stadia (I en II) blijft heelkundige resectie de standaard behandeling, alhoewel het nut van neo-adjuvante en adjuvante therapie intensief wordt onderzocht. Fitte patiënten met een

6 Versie nr Pagina 6 locoregionaal gevorderde tumor (stadium IIIA en IIIB) worden behandeld met een combinatie van een systemische behandeling en een lokale behandeling. Patiënten met metastasen (dit vooral in bijnieren, bot, hersenen, lever of contralaterale long) hebben stadium IV en zijn in de regel niet meer geneesbaar. Patiënten met een geïsoleerde longmetastase in een andere kwab dan deze van de primaire tumor worden in de meest recente TNM klassering ook als metastatisch aanzien, alhoewel het hier in principe ook om een tweede primaire longtumor kan gaan. In deze subgroep, net als in de patiënten met een geïsoleerde hersenmetastase, is er evidentie van niet gerandomiseerde studies [4-8] dat een gecombineerde heelkundige benadering tot een 5- jaarsoverleving van 20 tot 30% kan leiden. In alle andere gevallen vormt chemotherapie de hoeksteen van de behandeling. Bij patiënten met stadium IIIB met kwaadaardige aantasting van de pleura of het pericard is multimodale behandeling niet meer zinvol. Andere IIIB patiënten zijn onvoldoende fit om een dergelijke behandeling toe te laten. Dit kan zijn door algemene verzwakking (uitgedrukt in een performantieschaal (PS), ofwel volgens de WHO [9] (Tabel 1E), ofwel volgens Karnofsky [10]). Deze patiënten met slechte IIIB ziekte sluiten qua prognose en keuze van behandeling aan bij stadium IV patiënten. Heel wat evidentie komt trouwens van studies waarin zowel stadium IV als slechte IIIB patiënten werden samengebracht. In de interpretatie van deze studies dient wel rekening te worden gehouden met het feit dat patiënten met slechte IIIB ziekte toch een iets betere overleving hebben dan deze met stadium IV [3,11], zodat deze studies meestal wat betere overlevingsresultaten zullen tonen dan studies in een homogene populatie van stadium IV patiënten. Stadium IV NKCLC, behalve geselecteerde patiënten met een geïsoleerde hersenmetastase of met meerdere longlesies (bijv. tumor met een nodulus in een andere kwab). Stadium IIIB NKCLC, waarbij multimodale behandeling (chemo- en radiotherapie) niet aangewezen is. 2. Welke patiënten komen in aanmerking voor systemische chemotherapie? Gezien het overlevingsvoordeel door chemotherapie bij patiënten met gevorderd NKCLC bescheiden is (cf. infra), en de bijwerkingen belangrijk kunnen zijn, dient bepaald te worden welke patiënten meest kans hebben voordeel van de behandeling te hebben. De best bestudeerde factor is de performantie schaal (PS, Tabel 1E). Patiënten met een WHO PS 2 of meer hebben een significant slechtere overleving en verdragen platinum-gebaseerde chemotherapie minder goed [12-17]. Dit sluit niet uit dat chemotherapie onder vorm van monotherapie met één van

7 Versie nr Pagina 7 de nieuwe middelen met minder nevenwerkingen (gemcitabine, vinorelbine, docetaxel, paclitaxel) bij patiënten met WHO PS 2 nuttig kan zijn (zie ook over symptoomcontrole en levenskwaliteit). Hogere leeftijd is geen reden om patiënten met NKCLC niet te behandelen. In deze groep dient wel rekening te worden gehouden met co-morbiditeit, die de prognose en behandelmogelijkheden kan compromitteren [18,19]. In afwezigheid van co-morbiditeit echter is leeftijd alsdusdanig geen reden om deze patiënten standaard chemotherapie te ontzeggen [20]. De efficiëntie van de chemotherapie is dezelfde, alhoewel de kans op nevenwerkingen bij sommige patiënten wat kan toenemen, bijvoorbeeld leukopenie of neuropathie [19]. Chemotherapie is aangewezen bij patiënten met gevorderd NKCLC met een WHO performantiestatus (PS) 0 of 1, ongeacht de leeftijd (evidentie zeer goed, voordeel groot, aanbeveling A). Chemotherapie kan aangewezen zijn bij geselecteerde patiënten met gevorderd NKCLC met co-morbiditeit en/of WHO PS 2 (evidentie goed, voordeel klein, aanbeveling C). 3. Welke chemotherapie heeft effect op de overleving in deze patiënten? De natuurlijke evolutie van gevorderd NKCLC blijkt uit de best supportive care (BSC) armen van de historische gerandomiseerde studies [21-30]. Onder BSC wordt de aanpak van symptomen zowel met medicatie (hoestremmers, pijnstillers,...) als met palliatieve radiotherapie verstaan. De mediane overleving met BSC bedroeg gemiddeld 3,6 maanden (span 2,4 tot 4,9 maanden), de éénjaarsoverleving 10 tot 15%. Diverse gerandomiseerde studies vergeleken de overleving met platinum-gebaseerde chemotherapie tegenover BSC [21-30]. In elk van deze studies was de overleving beter bij de behandelde patiënten, gemiddeld 6,5 maanden mediane overleving (span 4,7 tot 8,5 maanden). Het verschil was significant in 6 van de 10 studies [21,22,27-30]. Vier meta-analyses verschilden onderling in methodiek (Tabel 2), doch kwamen consistent tot dezelfde conclusie dat BSC plus platinum-gebaseerde chemotherapie significant de overleving verbetert tegenover BSC alleen [31-34]. De analyse door de Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group is de belangrijkste, gezien deze terugging naar de originele patiëntengegevens van bijna 1200 patiënten [34]. In deze meta-analyse bleek behandeling met (niet platinum-gebaseerde) alkylerende chemotherapie een negatief effect uit te oefenen op de overleving, terwijl platinumgebaseerde chemotherapie 27% reductie in sterfte gaf (P<0.0001). De grootte van het overlevingsvoordeel kan uitgedrukt worden in een eenvoudig te onthouden regel: bij patiënten met spontaan evoluerend gevorderd NKCLC is de overleving mediaan 15 weken, en na 1

8 Versie nr Pagina 8 jaar 15%. Bij behandeling met een duplet platinum + 2 de generatie agens is de overleving mediaan 25 weken, en na 1 jaar 25%. Het toevoegen van platinum-gebaseerde combinatie chemotherapie aan best supportive care (BSC) verbetert significant de overleving van patiënten met gevorderd NKCLC (evidentie zeer goed, voordeel groot, aanbeveling A). 3a. Is er een verschil tussen cisplatin- en carboplatin-gebaseerde chemotherapie? In België zijn er twee platinums beschikbaar voor de behandeling van NKCLC: cisplatin en carboplatin. Cisplatin werd het meest gebruikt in gerandomiseerde studies, was het voorwerp van meta-analyses [31-34], maar recente studies maken meer dan vroeger gebruik van carboplatin. Cisplatin geeft meer non-hematologische toxiciteit (misselijkheid, braken, neuropathie, nierfunctievermindering) dan carboplatin, terwijl carboplatin met meer hematologische toxiciteit gepaard gaat. Drie prospectief gerandomiseerde studies onderzochten rechtstreeks deze vraag [35-37], en twee andere kunnen bijdragen in het antwoord [17,38] (Tabel 3A). Twee van de drie studies die de vraag rechtstreeks onderzochten hadden een relatief klein aantal patiënten [35,36]. In de eerste studie was er een trend tot betere respons na cisplatin, maar geen significant verschil in overleving [35]. De tweede studie toonde een vergelijkbare respons, maar een voordeel in overleving voor carboplatin [36]. Deze studie had echter belangrijke methodologische zwaktes, waardoor ze hooguit als explorerend kan worden aanzien: de gemiddelde PS was duidelijk beter in de carboplatin arm, er was geen vooraf bepaald statistisch plan, er gebeurden ongeplande interim analyses, en er was geen informatie over 2 de lijn behandeling voorhanden. In de recente grotere studie was er een significant overlevingsvoordeel voor cisplatin t.o.v. carboplatin in de combinatie met paclitaxel [37]. In twee andere recente grote fase III studies was er geen verschil tussen cisplatin-paclitaxel en carboplatin-paclitaxel in de ene studie [17], terwijl er een duidelijk betere overleving was met cisplatin-docetaxel tegenover carboplatin-docetaxel in de andere [38]. In deze laatste studie werd hierop geen significantie berekend, gezien het een 3-armen studie betrof die de vergelijking tussen de 2 genoemde armen niet als primair eindpunt had. De keuze blijft een controversieel punt. Cisplatin blijft de standaard keuze op basis van het aantal studies, de meta-analyses en de grootste gerandomiseerde studie van goede kwaliteit [37]. Bij patiënten met gevorderd NKCLC is carboplatin een alternatief, bijv. bij patiënten met voorafbestaande nierfunctiebeperking of neurotoxiciteit, bij patiënten waar cisplatin te veel hinder van misselijkheid veroorzaakt, of om organisatorische redenen (bijv. onvoldoende tijd of ruimte voor langere schema s zoals deze met pre- en post-hydratie bij cisplatin gebruik).

9 Versie nr Pagina 9 De aanbevolen dosisintensiteit voor cisplatin is ten minste 25 mg/m 2 /week, en voor carboplatin een AUC ( area under the curve ) dosering van tenminste 5 in een schema om de 3 weken. Cisplatin blijft voor patiënten met gevorderd NSCLC de standaard, maar carboplatin is een alternatief omwille van toxiciteitoverwegingen of organisatorische redenen (evidentie goed, voordeel klein, aanbeveling C). 3b. Geven de 3 de generatie platinum schema s betere overleving dan de 2 de generatie platinum schema s? In de voorbije 10 jaar werden chemotherapeutica van de 3 de generatie geïntroduceerd, die alle in monotherapie een respons geven van minstens 20% in fase II studies bij niet voorheen behandeld gevorderd NKCLC: gemcitabine, docetaxel, irinotecan, paclitaxel en vinorelbine. In België is er een terugbetaling voor docetaxel (2 de lijn), gemcitabine, en vinorelbine. In het algemeen hebben deze 3 de generatie chemotherapeutica een mildere toxiciteit dan hun voorgangers. Hun efficiëntie in combinatie met platinum werd uitgebreid onderzocht [39-46] (Tabel 3B). Van deze studies waren er 3 waar de nieuwe arm betere overlevingsresultaten toonde [39,43,45]. In een eerste studie, die 3 armen had (cisplatin-vindesine, cisplatin-vinorelbine, vinorelbine monotherapie), was het nieuwe platinum duplet net significant beter dan het oudere (P=0,04) [39]. In een tweede studie, die eveneens 3 armen had (cisplatin-etoposide, cisplatin-paclitaxel lage dosis, cisplatin-paclitaxel hoge dosis met G-CSF), was het globale resultaat van de 2 nieuwe armen net significant beter dan de oude arm (P=0.048) [43]. In een laatste studie, die echter heel veel methodologische problemen vertoonde, bleek de overleving na carboplatinum-gemcitabine significant beter dan na cisplatin-vinblastine (P=0,001) [46]. Alhoewel de meeste studies een lagere toxiciteit aangeven met de nieuwere schema s, vertaalt dit zich slechts zeer bescheiden in verschillen in levenskwaliteit (QoL: quality of life). Van de vier studies die QoL analyse rapporteerden, kon er slechts één betere resultaten weerhouden voor de analyse na 6 weken behandeling [40]. Er is ook één meta-analyse over dit onderwerp [47]. Gebaseerd op resultaten van 3296 patiënten, die verenigbaar leken, leidden tot de conclusie dat de 3 de generatie schema s de respons met 13% hadden verbeterd, en de 1-jaarsoverleving met 4% (P= 0.04). Het geheel van de resultaten suggereert dat er een reële maar bescheiden verbetering in de chemotherapie is geboekt sinds de 3 de generatie drugs aan platinum worden toegevoegd. Opnieuw in een eenvoudige regel kan men stellen dat bij de klassieke duplets de overleving mediaan 25 weken was, en de 1-jaar overleving 25%, terwijl dit met de nieuwe schema s 33 weken en 33% kan zijn.

10 Versie nr Pagina 10 Gebruik van 3 de generatie platinum schema s bij patiënten met gevorderd NSCLC geeft betere overleving dan gebruik van 2 de generatie platinum schema s (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B). 3c. Zijn er verschillen in overleving met de diverse 3 de generatie platinum duplets? Vier recente grote gerandomiseerde studies hebben diverse nieuwe platinum duplets vergeleken [17,38,48,49] (Tabel 3C). In totaal werden er in deze studies 3417 patiënten ingesloten. De globale conclusie is dat er weinig verschillen zijn tussen de diverse schema s: de respons ligt tussen 20 en 30%, de mediane overleving tussen 8 en 10 maanden in elk van de studie armen. Enkel in de grootste studie, met telkens meer dan 400 patiënten per arm, bleek er een significant maar beperkt verschil in overleving te zijn met cisplatin-docetaxel in vergelijking met cisplatin-vinorelbine (P=0,044) [38]. In de andere studie met bijna 1200 patiënten was de tijd tot ziekteprogressie significant beter na cisplatingemcitabine dan na cisplatin-paclitaxel (P=0,001), maar er was geen verschil in de globale overleving [17]. Qua toxiciteit gaf cisplatin-vinorelbine meer misselijkheid en hematologische problemen, terwijl schema s met paclitaxel vooral alopecia en soms ernstige neuropathie kunnen geven. Trombopenie, maar zonder bloedingproblemen, was meest aanwezig bij cisplatin-gemcitabine. In de behandeling van patiënten met gevorderd NSCLC zijn de verschillen in overleving tussen de diverse duplets met een platinum en een 3de generatie chemotherapeuticum klein (evidentie goed, voordeel klein, aanbeveling C). 3d. Zijn combinaties van platinum met twee of meer 3 de generatie cytostatica superieur aan combinaties van platinum met één 3 de generatie cytostaticum? In de vorige hoofdstukken werd aanbevolen dat combinaties van platinum met één 3 de generatie cytostaticum superieur zijn aan combinaties van platinum met een of meerdere 2 de generatie cytostatica, en dat er weinig verschil is in activiteit tussen de verschillende combinaties van platinum met één 3 de generatie cytostaticum. Een verdere vraag is of platinum met twee 3 de generatie cytostatica beter is dan combinaties van platinum met één 3 de generatie cytostaticum. De achterliggende hypothese hiervoor is dat combinatie van (nieuwe) cytostatica een additieve of synergistische activiteit kan vertonen. In dit hoofdstuk wordt dit nagegaan aan de hand van systematisch review via PubMed en Current Contents van gerandomiseerde studies bij patiënten met gevorderd NKCLC, met als eindpunten zijn respons en overleving Alleen gepubliceerde manuscripten werden in aanmerking genomen.

11 Versie nr Pagina 11 Veertien gerandomiseerde studies werden teruggevonden, waarvan er slechts vier peer-reviewed gepubliceerd werden. Twee hiervan hebben een vergelijkende arm met een combinatie van 2 de generatie cytostatica. Twee 3-armige fase 3 studies waarin een arm met cisplatin met twee 3 de generatie cytostatica voorkomt worden samengevat in Tabel 3D [50,51]. Comella et al. rapporteerden de interim-analyse van een studie waarin respons en overleving in de cisplatin-vinorelbine arm significant inferieur was aan deze in de cisplatin-gemcitabine-vinorelbine arm [52]. De cisplatin-vinorelbine arm werd dan ook gestopt. De studie loopt verder met als randomisatie cisplatin-gemcitabine versus voormelde triplet combinatie. Mede ook gelet op het kleine aantal patiënten, kunnen geen formele conclusies getrokken worden uit deze studie. Alberola et al. rapporteerden de volledige resultaten van een studie waarin patiënten één van volgende behandelingen kregen toegewezen: cisplatin-gemcitabine, cisplatin-gemcitabine-vinorelbine of 3 kuren gemcitabine-vinorelbine en aansluitend 3 kuren vinorelbine-ifosfamide [51]. Deze laatste arm wordt besproken in paragraaf 5. De auteurs rapporteren geen verschil in de eindpunten respons en overleving. De combinatie van 3 cytostatica resulteerde wel in significant meer hematologische toxiciteit en ernstig braken. Combinatie chemotherapie bij patiënten met gevorderd NSCLC dient te bestaan uit platinum met niet meer dan één 3 de generatie cytostaticum (evidentie goed, voordeel matig, aanbeveling B). 3e. Wat is de optimale duur van de chemotherapie? In de meeste studies wordt gepland aan patiënten zes kuren chemotherapie te geven. Het mediane effectieve gegeven aantal cycli in deze studies bedraagt meestal vier. Naar analogie met het kleincellig longcarcinoom en andere tumorsoorten rees de vraag wat het optimale aantal cycli chemotherapie is. Drie gerandomiseerde studies hebben deze vraag onderzocht, doch tot op heden zijn de resultaten van slechts 2 van deze studies gepubliceerd (zie Tabel 3E). In de studie van Smith en medewerkers werden 3 cycli met 6 cycli van de combinatie MVP (mitomycin, vinblastine en cisplatin) vergeleken [53]. In beide armen van de studie kregen meer dan 70% van de patiënten 3 cycli chemotherapie. Slechts 31% van de patiënten die in de arm met 6 cycli werden gerandomiseerd, kregen effectief ook 6 cycli toegediend. De voornaamste reden om de behandeling vroegtijdig te stoppen, was ziekte progressie. Er kon geen significant verschil aangetoond worden in de overleving, in de symptoomcontrole of in de parameters van levenskwaliteit. In de andere studie van Socinski en collega s werd de optimale duur van de combinatie carboplatinpaclitaxel onderzocht [54]. Vier cycli werden vergeleken met blijvende behandeling tot progressie van de ziekte. In beide armen van de studie kreeg meer dan 55% van de patiënten 4 cycli chemotherapie.

12 Versie nr Pagina 12 Van de patiënten in de arm met onderhoudsbehandeling werd 42% behandeld met 5 of meer cycli chemotherapie. De voornaamste redenen om de behandeling te stoppen waren ziekteprogressie en patiënt/arts beslissing. Ook in deze studie kon geen significant verschil aangetoond worden in de overleving, in de toxiciteit (behalve voor neuropathie) of in de parameters van levenskwaliteit. Belani et al. publiceerden recent een studie met drie verschillende schema s van carboplatin met wekelijkse paclitaxel gevolgd door onderhoudsbehandeling met wekelijkse paclitaxel of enkel observatie [55]. Het doel van deze studie was het bepalen van de beste combinatie van carboplatin met wekelijkse paclitaxel Bovendien gebeurde er een dubbele randomisatie, zodat deze studie ons dan ook niet toelaat om enige conclusies te trekken over de optimale duur van behandeling of het nut van een onderhoudschemotherapie. Om die reden is deze studie dan ook niet opgenomen in onze tabel. In afwezigheid van vroegtijdige progressie of majeure toxiciteit, dient platinumgebaseerde combinatie chemotherapie bij patiënten met gevorderd NSCLC optimaal te bestaan uit 3 tot 4 cycli (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B). 4. Welke rol speelt monochemotherapie met geneesmiddelen van de 3 de generatie? Een aantal nieuwe geneesmiddelen zoals gemcitabine, vinorelbine, de taxaanderivaten zoals paclitaxel en docetaxel, en camptothecines zoals irinotecan, hebben tijdens fase II onderzoek aangetoond een zekere werking te hebben. In België worden alleen gemcitabine, vinorelbine en docetaxel voor NKCLC terugbetaald (voor het laatstgenoemde geneesmiddel is dat alleen het geval voor 2 de lijn behandeling). Om hun rol als monochemotherapie te verduidelijken, moet getracht worden een antwoord te geven op de volgende vragen: Wat is het effect op de overleving van een monochemotherapie met een 3 de generatie geneesmiddel in vergelijking met BSC alleen? Is het effect op de overleving van monotherapie met een 3 de generatie geneesmiddel vergelijkbaar met het effect van combinatie behandeling met platinum en een 2 de generatie middel of een platinumderivaat en een 3 de generatiemiddel? Is een polychemotherapie op basis van meerdere 3 de generatie geneesmiddelen beter dan een monochemotherapie waarbij één 3 de generatie geneesmiddel wordt gebruikt? Monochemotherapie met een 3 de generatie middel vergeleken met BSC In drie fase III onderzoeken werd het effect op de overleving van een op 3 de generatie monochemotherapie vergeleken met het effect van enkel BSC. De geteste geneesmiddelen waren vinorelbine, paclitaxel en docetaxel [56-58]. Twee onderzoeken werden vrijwillig uit onze analyse

13 Versie nr Pagina 13 geweerd; het eerste omdat symptoomcontrole het primair eindpunt, en niet overleving [59] en het tweede omdat de controlearm fluorouracil en leucovorin bevatte en niet enkel BSC [60]. De Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group heeft bij oudere patiënten (leeftijd >70) monochemotherapie op basis van vinorelbine vergeleken met BSC [56]. De vinorelbine (30mg/m²) werd intraveneus toegediend op dag 1 en 8 van een behandelingskuur van 21 dagen. Het ging in het totaal over zes kuren. Er was een betere overleving dan met BSC alleen (Tabel 4A) Ook met paclitaxel en docetaxel lag de overleving hoger dan met BSC alleen [57,58]. In de studie Ranson werd paclitaxel (200 mg/m²) om de drie weken over een periode van 3 uur intraveneus toegediend en de respons die om de twee cycli werd opgetekend was bepalend voor het vervolg van de behandeling [57]. In de studie Roszkowski werd docetaxel (100 mg/m²) over een periode van 1 uur intraveneus toegediend, en dit om de 21 dagen tot er verbetering optrad, het maximum voordeel werd verkregen of er zich onaanvaardbare neveneffecten voordeden [58]. Zoals uit de tabel blijkt, was de overleving in de drie onderzoeken waar monotherapie op basis van een nieuwe drug werd gecombineerd met BSC beter dan met BSC alleen. Monochemotherapie met een 3 de generatie geneesmiddelen vs polychemotherapie met een combinatie van cisplatin en een 2 de generatie product De nieuwe geneesmiddelen in monotherapie werden eveneens vergeleken met combinatie chemotherapie waarbij cisplatin werd gecombineerd met producten van de 2 de generatie zoals vindesine of etoposide. Monotherapie met gemcitabine [61,62], vinorelbine [39] of irinotecan [46] die werden toegediend aan patiënten met NKCLC in een gevorderd stadium leverde resultaten die op het vlak van overleving vergelijkbaar waren met de combinaties cisplatin-etoposide of cisplatin-vindesine (Tabel 4B). De monotherapie met een geneesmiddelen van de 3 de generatie ging evenwel gepaard met een minder toxisch profiel dan de oudere combinaties op basis van cisplatin. Monochemotherapie met een 3 de generatie drug vs polychemotherapie waarbij deze drug en een platinumderivaat werden gecombineerd Deze problematiek werd in slechts drie studies onderzocht; twee daarvan met vinorelbine [39, 63] en één met irinotecan [46]. In de drie studies lag de respons op de combinatie cisplatin met de nieuwe drug veel hoger dan deze van de monotherapie met de nieuwe drug. In de studie van Le Chevalier ging de betere respons gepaard met een betere overleving [39] (Tabel 4C). De analyse van de subgroepen uit de Japanse studie [46] wees op een betere overleving voor zowel de combinatie cisplatin-irinotecan als voor monotherapie met irinotecan bij patiënten in stadium IV in vergelijking met de combinatie cisplatin-vindesine (maar de statistische vergelijking tussen cisplatin-irinotecan en irinotecan monotherapie werd evenwel niet gemaakt).

14 Versie nr Pagina 14 Monochemottherapie met een 3 de generatie geneesmiddel vs de combinatie van twee 3de-generatie producten In twee studies bij oudere patiënten (leeftijd >70) werd het effect op de overleving onderzocht van een combinatie van nieuwe producten in vergelijking met monotherapie met één nieuw geneesmiddel [64,65]. In de studie van Frasci [64] werd vinorelbine vergeleken met de combinatie vinorelbinegemcitabine; de studie voorzag 120 patiënten per arm, maar de geplande tussentijdse overlevingsanalyse toonde een betere overleving met de combinatie (Tabel 4D). In een ruimer opgezette fase III studie hebben Gridelli et al. de efficiëntie en toxiciteit van de combinatie vinorelbine-gemcitabine vergeleken met deze van vinorelbine alleen of gemcitabine alleen [65]. Alle geneesmiddelen werden om de drie weken op dag 1 en dag 8 toegediend en dit gedurende maximum 6 kuren. Overleving was het primaire eindpunt. De combinatie vinorelbine-gemcitabine bleek bij oudere patiënten met gevorderd NKCLC niet doeltreffender te zijn dan monotherapie op basis van vinorelbine alleen of gemcitabine alleen. 4. Welke rol speelt monochemotherapie met geneesmiddelen van de 3 de generatie? Door aan best supportive care monochemotherapie met een 3 de generatiemiddel toe te voegen, nemen de overlevingskansen van patiënten met gevorderd NKCLC toe (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B). Bij een oudere patiënt met gevorderd NKCLC is op 3 de generatiemiddelen gebaseerde monotherapie even doeltreffend als de combinatie van deze middelen (evidentie goed, voordeel matig, aanbeveling B). Waar mogelijk is een combinatie van een platinumderivaat met een 3 de generatieproduct aangewezen voor patiënten met gevorderd NKCLC (evidentie goed, voordeel matig, aanbeveling B. 5. Welke rol spelen combinaties in waarin geen platinumderivaat zit? Uit de meta-analyse door de Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group bleek dat cisplatin bevattende chemotherapie superieur was aan niet-cisplatin bevattende chemotherapie bij het gevorderd longcarcinoom [34]. De toediening van cisplatin kan echter gepaard gaan met niet onbelangrijke toxiciteit. Gezien de 3 de generatie cytostatica als monotherapie een hogere activiteit hebben dan de cisplatin of carboplatin in monotherapie, werd onderzocht of een combinatie van 2 of meer 3 de generatie cytostatica een betere activiteit zou vertonen dan de platinum gebaseerde combinaties (Tabel 5).

15 Versie nr Pagina 15 Georgoulias et al. hebben chemotherapie met cisplatin-docetaxel vergeleken met chemotherapie zonder platinum op basis van gemcitabine-docetaxel [66]. De mediane overleving lag op respectievelijk 10 en 9,5 maanden en de mediane tijd tot progressie lag op respectievelijk 8 en 9 maanden, met een objectieve respons van 35% en 22%. De statistische analyses gaven geen significant voordeel voor de ene of andere combinatie. De groep die cisplatin toegediend had gekregen had veel meer te kampen met braken en diarree (P=0.0001). Kosmidis et al. hebben een studie gepubliceerd waarin carboplatin-paclitacel wordt vergeleken met gemcitabine-paclitaxel [67]. Net als bij de eerdere vermelde studie waren er geen significante verschillen voor wat de objectieve respons, de mediane overleving en de mediane tijd tot progressie betreft, namelijk 28% versus 35% (P=0,12), 10,4 versus 9,8 maanden (P=0,32) en 6,3 versus 6,1 maanden (P=0,36). De twee armen werden goed verdragen en het profiel inzake hematologische toxiciteit was vergelijkbaar. Chen et al. hebben, in een studie waar dezelfde combinaties als deze van Kosmidis werden gebruikt, vergelijkbare resultaten vastgesteld, met name 40% versus 40%, 14,1 versus 12,6, en 5,7 versus 6,2 maanden [68]. De toxiciteit was over de hele lijn mild, behalve voor neuropathie. Gridelli et al. stelden, in een 2 armen studie (cisplatin-vinorelbine of cisplatin-gemcitabine versus gemcitabine-vinorelbine) een discreet maar niet significant voordeel vast voor chemotherapie met cisplatin. De mediane overleving bedroeg 9 maanden versus 8,2 maanden, de overleving op 1 jaar was 38% versus 32% (P=0.08) en de mediane tijd tot progressie lag op 23 versus 17 weken (P=0.004) [69]. Een andere manier om chemotherapieën zonder platinum te onderzoeken, werd gehanteerd door Greco et al. [70]. Hij vergeleek een tri-chemotherapie waarbij twee cytostatica van de 3 de generatie en een platinumderivaat (carboplatin-paclitaxel-gemcitabine, carboplatin-paclitaxel-vinorelbine) met een duplet zonder platinum (gemcitabine-paclitaxel en gemcitabine-vinorelbine). De studie leverde geen significant verschil op tussen de combinaties met en zonder platinum en de mediane overleving was vergelijkbaar (P=0.187). De myelotoxiciteit van tri-chemotherapie was groter maar de statistische analyse was onvoldoende uitgewerkt. Twee andere auteurs, Gebbia et al. [71] en Sculier et al. [72], hebben in hun chemotherapie een 2 de generatie middel opgenomen, met name ifosfamide. Gebbia et al. vergeleken een behandeling waarbij gemcitabine-ifosfamide werd gevolgd door de combinatie cisplatin-vinorelbine, ofwel cisplatinvinorelbine gevolgd door gemcitabine-ifosfamide, ofwel cisplatin-gemcitabine, ofwel cisplatinvinorelbine [71]. Zij hebben een verschil in objectieve respons vastgesteld ten voordele van de arm waar begonnen werd met platinum (32% versus 19%). Sculier et al. hebben aangetoond dat trombocytopenie veel minder voorkwam in de arm die ifosfamide en gemcitabine toegediend kreeg (P<0,001), maar leukopenie kwam bij deze groep vaker voor (p=0.002) [72]. Op het vlak van efficiëntie waren er geen verschillen.

16 Versie nr Pagina 16 Recentelijk hebben Alberola et al. een onderzoek gedaan bij 557 patiënten die waren verdeeld over drie armen; daarbij werd de vergelijking gemaakt tussen ofwel gemcitabine-vinorelbine gevolgd door een ongebruikelijk duplet vinorelbine-ifosfamide, ofwel tri-chemotherapie cisplatin-gemcitabinevinorelbine, ofwel cisplatin-gemcitabine. De respons lag gevoelig lager bij de arm zonder platinum (27%, 41%, 42%, P=0,0003); de mediane overleving en de tijd tot progressie waren vergelijkbaar. In geen van deze studies was het aantal overlijdens voor ieder type van chemotherapie significant verschillend. Uit deze studies is gebleken dat chemotherapie zonder platinum minder toxisch is, maar dat dit niet kon worden gecorreleerd aan een verbetering van de levenskwaliteit. Op basis van deze studies blijft de duplet met cisplatin dus de standaard 1 ste lijn behandeling voor patiënten met NKCLC in een gevorderd stadium.. Bij patiënten met gevorderd NKCLC blijkt chemotherapie gebaseerd op platinum doeltreffender te zijn dan behandelingen zonder platinum (evidentie zeer goed, voordeel klein, aanbeveling C). 6. Wat is de rol van de 2 de lijn (3 de lijn) chemotherapie? Wanneer het NKCLC progressie vertoont na 1 ste lijn chemotherapie bedraagt de mediane overleving slechts 3 tot 4 maanden. Het aantal patiënten dat 2 de lijn chemotherapie aangeboden krijgt bedraagt vermoedelijk minder dan 50% van de patiënten die 1 ste lijn behandeling kregen. Evidentie uit gerandomiseerd onderzoek is actueel enkel beschikbaar voor 2 de lijn chemotherapie met docetaxel. Docetaxel vertoonde in fase 2 studies een antitumor activiteit in deze patiëntenpopulatie. De meeste patiënten hebben één lijn platinum bevattende chemotherapie gekregen, verkeren in een goede performantie status (WHO 0-1) en behoren tot stadium IV NKCLC [73]. De twee gepubliceerde gerandomiseerde fase 3 studies sloten patiënten in die progressie vertoonden na behandeling met platinum bevattende chemotherapie (Tabel 6) [74,75]. De eerste studie toonde een significant overlevingsvoordeel voor de met docetaxel 75 mg/m 2 behandelde patiënten vergeleken met BSC [74]. Gezien docetaxel 100 mg/m 2 gepaard ging met een hoge therapiegerelateerde mortaliteit van 6%, werd de dosis tijdens de studie verlaagd naar 75 mg/m 2. In de tweede studie was de mediane overleving dezelfde in de drie armen maar de éénjaarsoverleving was duidelijk beter voor docetaxel 75 mg/m 2 [75]. Bij respons werd er in de docetaxel groep tot 10 cycli gegeven. De laatste studie toonde tevens aan dat vinorelbine en ifosfamide weinig effect hebben als 2 de lijn chemotherapie. Over gemcitabine in 2 de lijn zijn enkel fase 2 studies voorhanden [76-80].

17 Versie nr Pagina 17 In de literatuur wordt niet gesproken over de verschillende patiënten groepen die in aanmerking komen voor herbehandeling na 1 ste lijn chemotherapie. Naar analogie met het kleincellig longcarcinoom kan men onderscheid maken tussen 1/ patiënten met een sensibel recidief : objectieve respons op de 1 ste lijn behandeling met een tijdsinterval tussen de laatste toediening van de vorige behandeling en de tumorprogressie van minstens 3 maanden; 2/ patiënten met een refractair recidief : progressie onder 1 ste lijn chemotherapie of binnen 3 de maanden na het stoppen van de eerste behandeling. De vraag of deze indeling invloed kan hebben op de activiteit van een 2 de lijn chemotherapie is niet duidelijk beantwoord, maar meestal zullen patiënten in de eerste categorie meer kans maken baat te hebben van een 2 de lijn behandeling. Anderzijds kan het bij sensibel recidief zinvol zijn om de 1 ste lijn behandeling te hernemen. Hierover is geen gerandomiseerd onderzoek gedaan. In de literatuur zijn er evenmin gerandomiseerde studies over 3 de lijn chemotherapie. Nota: moleculair-biologische therapie bij NKCLC ( targeted therapy ). Er zijn tal van moleculaire afwijkingen beschreven in longkanker. Het betreft o.a. afwijkingen in de intracellulaire signaaltransductie, de expressie van bepaalde genen, de apoptose (geprogrammeerde celdood) of angiogenese (tumorale neovascularisatie). Betere kennis van deze moleculair-biologische stoornissen biedt uitzicht op nieuwe antikanker middelen. Bij NKCLC gebeurde meest onderzoek met de epitheliale groei factor receptor (EGFR) remmers zoals gefitinib (Iressa) of erlotinib (Tarceva), de metalloproteïnaseremmers zoals marimastat of batimastat, of de vascular endothelial growth factor (VEGF) remmers zoals thalidomide. Grote gepubliceerde gerandomiseerde studies zijn er echter nog niet. Eén van de meest bestudeerde middelen is gefitinib. Bij het NKCLC is er vaak overexpressie van EGFR, wat gepaard gaat met een slechtere prognose. Bij het stimuleren van de EGFR ontstaat er een cascade van intracellulaire signalen die leiden tot proliferatie, angiogenese en stilvallen van apoptose. Twee ruime fase II onderzoeken werden uitgevoerd met gefitinib (Iressa): IDEAL 1 (Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung cancer) [81] en IDEAL 2 [82]. De patiënten kregen 250 mg of 500 mg gefitinib per os per dag na minstens één of twee chemotherapie schema s in IDEAL 1 en na minstens twee voorafgaande chemotherapie schema s in IDEAL 2. De therapie werd verder gezet tot inacceptabele toxiciteit of progressie van de ziekte. De respons was 18% in IDEAL 1 en 12% in IDEAL 2. Ziektecontrole (d.i. partiële respons of stabilisatie) werd bereikt in respectievelijk 54% en 42% van de patiënten. De mediane overleving was respectievelijk 7,6 en 6,5 maanden. De neveneffecten waren mild in vergelijking met chemotherapie: meest voorkomend waren huiduitslag (45%), diarree (40%), jeuk (30%), en misselijkheid (15%). Deze nevenwerkingen waren zelden ernstig (meestal graad 1-2, zelden 3, nooit 4).

18 Versie nr Pagina 18 Het is aangewezen patiënten met progressief NKCLC na 1 ste lijn behandeling en in goede PS, in 2 de lijn met docetaxel 75 mg/m 2 te behandelen tot progressie of ernstige toxiciteit (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B). Er zijn onvoldoende data over 3 de lijn chemotherapie (evidentie beperkt, voordeel geen, aanbeveling 0). Er zijn onvoldoende data over moleculair-biologische therapie (evidentie beperkt, voordeel klein, aanbeveling 0). 7. Kan chemotherapie de levenskwaliteit verbeteren en de symptomen onder controle houden? Een verbetering van de levenskwaliteit is een belangrijk aspect van chemotherapie voor gevorderd NKCLC, gezien de niet te verwaarlozen neveneffecten en de slechts matige efficiëntie [83]. Er blijven open vragen over de optimale definitie van het concept levenskwaliteit, over de beste manier om levenskwaliteit te beoordelen en de manier om dit in dagelijkse praktijk toe te passen. De voorbije twintig jaar zagen tal van schalen inzake levenskwaliteit het licht. Bij de gevalideerde vragenlijsten zijn er een aantal die blijkbaar beter zijn aangepast aan en vaker worden gebruikt bij longkankerpatiënten: European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (ORTC QLQ LC13) and Lung Cancer module (LC13) [84], Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) [85], Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung ( FACT-L) [86], Functional Living Index Cancer (FLIC) [87], Rotterdam Symptom Score List (RSSL) [88]. De levenskwaliteit gaat er in hoofdzaak op vooruit wanneer de symptomen door een doeltreffende chemotherapie kunnen worden verminderd. Verschillende studies waarin chemotherapie op basis van platinum en 2 de generatie producten worden vergeleken met BSC alleen hebben aangetoond dat alleen de patiënten die met chemotherapie werden behandeld een verbetering van hun levenskwaliteit vertoonden (Tabel 7A). Het gebruik van nieuwe moleculen van de 3de generatie in monotherapie geeft in vergelijking met BSC vergelijkbare resultaten (Tabel 7B). Andere studies maakten de vergelijking tussen chemotherapie met platinum en een 2 de generatie product versus platinum en een 3 de generatieproduct (Tabel 7C), ofwel de vergelijking tussen de verschillende chemotherapieën op basis van platinum en een 3 de generatieproduct (Tabel 7D). In deze studies was er geen beste combinatie te weerhouden. In de grootste studie gaven de twee armen met

19 Versie nr Pagina 19 platinum en docetaxel een betere levenskwaliteit dan de behandeling op basis van cisplatinvinorelbine [38]. Bepaalde moleculair-biologische behandelingen (gefitinib, Iressa) zijn weinig toxisch en kunnen zowel de symptoombestrijding als de levenskwaliteit ten goede komen. De LCS ( Lung Cancer Scale ) toonde globaal een symptoomverbetering aan bij 40% (IDEAL 1) en 43% (IDEAL 2). Bij patiënten met tumorrespons was dit zelfs bij 70% en opvallend was dat het effect vaak werd bereikt binnen de 4 weken [81,82]. Uit de verschillende studies komt een consensus naar voor dat een evaluatie van de levenskwaliteit bij patiënten die met chemotherapie worden behandeld voor gevorderd NKCLC nodig en belangrijk is [1]. In het geval van gevorderd NKCLC gaat chemotherapie, zowel 1 ste als 2 de lijn chemotherapie, samen met een verbeterde levenskwaliteit en vermindering van de symptomen van de ziekte, en dit ondanks de neveneffecten van de behandeling (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B). Addendum Voorbeelden van een aantal platinum gebaseerde duplets worden gegeven in Tabel 8.

20 Versie nr Pagina 20 Tabel 1A : sterkte van de evidentie, aangepast van het systeem van de US Preventive Services Task Force [2]. zeer goed goed beperkt klein meta-analyse - meerdere prospectief gerandomiseerde gecontroleerde studies ten minste één prospectief gerandomiseerde gecontroleerde studie goed ontworpen, prospectieve, maar niet gerandomiseerde data - historische vergelijking kleine retrospectieve series - anekdotische gevalbeschrijvingen Tabel 1B : voordeel van de interventie volgens het systeem van de US Preventive Services Task Force [2]. groot het voordeel van de interventie is veel groter dan het mogelijke nadeel matig het voordeel van de interventie is groter dan het mogelijke nadeel klein het voordeel van de interventie is klinisch niet erg relevant tegenover het mogelijke nadeel geen/negatief het nadeel van de interventie weegt even zwaar of zwaarder dan het mogelijke voordeel Tabel 1C: graad van aanbeveling volgens het systeem van de US Preventive Services Task Force [2]. A sterk aanbevolen (zeer) goede evidentie groot voordeel B aanbevolen (zeer) goede evidentie matig voordeel matige evidentie groot / matig voordeel C licht aanbevolen (zeer) goede evidentie klein voordeel beperkte evidentie groot / matig voordeel beperkte evidentie consensusbesluit van de groep D tegen aanbevolen matige tot (zeer) goede evidentie geen of negatief effect O onvoldoende data beperkte evidentie klein, geen of negatief effect Tabel 1D : graad van aanbeveling in tabelvorm volgens het systeem van de US Preventive Services Task Force [2]. groot matig klein geen/negatief zeer goed A B C D goed A B C D matig B B C D beperkt C C C/O O

21 Versie nr Pagina 21 Tabel 1E : WHO performantiestatus. 0 normaal functioneren 1 vermoeidheid en duidelijk verminderde functionaliteit 2 idem, maar overdag minder dan 50% rustend in bed 3 idem, maar overdag meer dan 50% rustend in bed 4 volledig bedgebonden en afhankelijk van zorg Tabel 2 : meta-analyses over de rol van cisplatin-gebaseerde chemotherapie. N trials N cisplatin N patiënten uitkomst Souquet et al [31] OR 6-maanden sterfte 0,60; P<0,05 Grilli et al [32] RR sterfte 0,76 (0,66-0,87); P<0,05 Marino et al [33] OR 6-maanden sterfte 0,44 (0,32-0,50);P<0,05 NSCLC Coll Group [34] HR sterfte 0,73 (0,63-0,85); P< OR: odds ratio; RR: relative risk; HR: hazard ratio.