Academiejaar

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar Diagnostiek van latente en actieve tuberculose: tuberculinehuidtest (Mantoux) versus interferongamma release assays Systematisch literatuuronderzoek met meta-analyse Eline DE KEYSER Promotor: Prof. Dr. Frans De Baets Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3 Voorwoord Het moment waar ik twee jaar lang naar toe heb gewerkt is aangebroken, mijn masterproef is klaar! Het heeft me heel wat energie gekost om tot dit eindresultaat te komen, maar het was de moeite waard, absoluut. Zonder mijn volledige entourage was het nooit gelukt. Ik wil iedereen bedanken die me op gelijk welke manier heeft geholpen de voorbije twee jaar. Eerst en vooral wil ik mijn promotor, professor Frans De Baets, bedanken voor de vrijheid die ik kreeg om mijn eigen ding te doen, en om me bij te sturen waar nodig. Ik wil Mevrouw Saskia Decuman bedanken omdat ze me wegwijs maakte in de wereld van systematische reviews. Ook de cel biostatistiek van Ugent, met in het bijzonder Prof. Georges Van Maele, Prof. Stijn Vansteelandt en Prof. Alain Visscher bedank ik ook voor hun bijdrage bij het uitvoeren van de meta-analyse. Ook wil ik labo CRI uit Zwijnaarde bedanken omdat ik de kans kreeg mee te volgen in het labo en zelf een IGRA uit te voeren. Ook dank aan Wesley Buysse voor het nalezen van mijn thesis. In het bijzonder wil ik mijn familie en vrienden bedanken. Mijn lieve ouders, Heidi en Filip, mijn schatten van zussen Ann-Sophie en Nathalie, en mijn vriend Sander hebben me twee jaar lang aangemoedigd en gesteund. Bedankt!! Eline De Keyser, Adegem, 10 april 2013

4 Afkortingen BCG CFP-10 DOT ELISA ELISPOT EMB ESAT-6 hiv IFN-γ IGRA IL INH LTBI M NTM PCR PPD PZA QFT-G QFT-GIT RMO RMP SSI TB THT TNF-α Bacillus Calmette-Guérin culture filtrate protein-10 directly observed therapy enzyme-linked immunosorbent assay enzyme-linked immunospot assay ethambutol early secretory antigenic target-6 humaan immunodeficiëntievirus interferon-gamma interferon-gamma release assay interleukine isoniazide latente tuberculose-infectie Mycobacterium niet-tuberculeuze mycobacteriën polymerase chain reaction purified protein derivative pyrazinamide QuantiFERON-TB Gold QuantiFERON-TB Gold in-tube rechtstreeks microscopisch onderzoek rifampicine Statens Seruminstitut tuberculose tuberculinehuidtest tumor necrosis factor-alfa

5 Inhoudsopgave Abstract... 1 Inleiding Probleemstelling Microbiologie Epidemiologie TB wereldwijd TB in België Transmissie Risicofactoren voor TB Pathofysiologie Start van de infectie Ontwikkeling van een specifieke immuunrespons Evolutie van een primo-infectie Van LTBI naar actieve TB Klinisch spectrum van infectie met M. tuberculosis Kliniek Pulmonale versus extrapulmonale TB Pulmonale TB Extrapulmonale TB Diagnostiek van tuberculose Diagnostiek van LTBI Diagnostiek van actieve TB Behandeling van actieve TB Preventie van TB Behandeling van LTBI Preventie van transmissie Contactonderzoek BCG-vaccinatie Onderzoeksvraag Methodologie... 23

6 1. Zoekstrategie Studieselectie Data-extractie Statistische analyse Resultaten Kenmerken van de geselecteerde studies Kenmerken van de deelnemers Kenmerken van THT en IGRA Meta-analyse: THT versus IGRA Finaal aantal studies en specificiteit van THT, QFT-GIT en T-SPOT.TB Head-to-head vergelijkingen tussen THT en IGRA en specificiteit van THT, QFT-GIT en T-SPOT.TB bij kinderen Discussie Referentielijst Appendix I. Handleiding IGRA s... i Appendix II. Proces van studieselectie voor het systematisch literatuuronderzoek... viii Appendix III. Evidentietabel met studies systematisch literatuuronderzoek... ix Appendix IV. Head-to-head vergelijking tussen THT en IGRA... xvii Appendix V. en specificiteit van THT, QFT-GIT en T-SPOT.TB bij kinderen... xxi

7 Abstract ONDERZOEKSVRAAG Het doel van dit systematisch literatuuronderzoek was om onderzoek te doen naar de rol van de tuberculinehuidtest (THT) en de interferon-gamma release assays (IGRA s) voor de diagnose van actieve en latente tuberculose (TB). Er zijn twee soorten IGRA s op de markt: T-SPOT.TB (ELISPOT) en QFT-GIT (ELISA). Momenteel is er geen gouden-standaardtest beschikbaar voor de diagnose van latente tuberculose-infectie (LTBI). Daarom werd actieve TB als surrogaatsituatie gebruikt voor latente TB. METHODOLOGIE Op systematische wijze werd via PubMed gezocht naar studies waar THT en IGRA simultaan werden uitgevoerd bij personen met en zonder actieve TB. Studies gepubliceerd tussen januari 2010 en juli 2012 kwamen in aanmerking voor selectie. Finaal werd een meta-analyse uitgevoerd via Meta-Disc software. RESULTATEN Er werden 29 studies geselecteerd voor de finale meta-analyse. De headto-head vergelijking tussen THT en T-SPOT.TB toonde aan dat de sensitiviteit van T-SPOT.TB significant hoger is dan die van THT (91% [ ] versus 70% [ ], p<0.001). Ook de specificiteit van T-SPOT.TB was significant hoger dan die van THT (76% [ ] versus 49% [ ], p<0.001). De head-to-head vergelijking tussen THT en QFT-GIT toonde een significant hogere sensitiviteit van QFT-GIT ten opzichte van THT (77% [ ] versus 67% [ ], p<0.001) voor een vergelijkbare specificiteit (64% [ ] versus 63% [ ], p=0.443). CONCLUSIE Uit dit systematisch literatuuronderzoek met meta-analyse wordt besloten dat IGRA s (in het bijzonder de T-SPOT.TB) een meerwaarde hebben ten opzichte van THT, zowel op vlak van sensitiviteit als specificiteit. THT blijft in veel situaties eerste keuze gezien de lagere kostprijs, en zo nodig kan bijkomend een IGRA worden aangevraagd. Naast het gebruik van IGRA en THT is het belangrijk om steeds voor elke individuele patiënt het volledige risicoprofiel in kaart te brengen vooraleer een diagnose van actieve of latente TB te stellen. 1

8 Inleiding 1. Probleemstelling Tuberculose (TB) is een infectieziekte die wordt veroorzaakt door micro-organismen van het Mycobacterium-tuberculosis-complex (1). Meestal worden de longen aangetast, maar in principe kan elk orgaan betrokken raken. Tot en met de 19 de eeuw was tuberculose één van de belangrijkste doodsoorzaken in Europa. Door de verbeterde levensomstandigheden en door de opkomst van antibiotica in 1946 vormde TB niet langer een bedreiging in welvarende landen (2). Ondanks de grote vooruitgang stelt de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) vast dat ongeveer één derde van de wereldbevolking latent geïnfecteerd is met Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis). Jaarlijks vallen er meer dan 1 miljoen doden ten gevolge van de ziekte, waaronder ook kinderen. TB blijft dus een belangrijk probleem, niet alleen in de derde wereld (Azië en Afrika), maar wereldwijd (3). Factoren die hierbij een rol spelen, zijn onder meer armoede, onvoldoende toegang tot behandeling, co-infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv), immuundeficiëntie, slechte therapietrouw en toenemende resistentie(2). Vroegtijdige aanpak van actieve TB is van groot belang. Enerzijds om de transmissie te doorbreken, anderzijds om de overlevingskansen van de patiënt te maximaliseren. Even belangrijk zijn detectie en behandeling van latente tuberculose-infectie (LTBI) zodat het aantal gevallen dat evolueert naar actieve ziekte afneemt (1). Deze masterproef bestaat uit 2 delen. In het eerste deel wordt een overzicht gegeven over tuberculose in het algemeen, waar microbiologie, epidemiologie, pathofysiologie, kliniek, diagnostiek, behandeling en preventie afzonderlijk aan bod komen. In het tweede deel wordt dieper ingegaan op de rol van de tuberculinehuidtest (THT) en interferon-gamma release assays (IGRA) bij de diagnose van TB, aan de hand van een systematisch literatuuronderzoek met metaanalyse. 2. Microbiologie Het genus Mycobacterium omvat het M. tuberculosis-complex, Mycobacterium leprae en de niettuberculeuze mycobacteriën (NTM) (1). Het M. tuberculosis-complex omvat 7 species, met M. tuberculosis als belangrijkste verwekker van humane TB. Verder zijn er nog M. bovis, M. africanum, M. canetti, M. caprae, M. microti en M. pinnipedii (1). De NTM omvatten meer dan 120 geïdentificeerde soorten. Enkele voorbeelden zijn M. aviumcomplex (M. avium-intracellulare), M. gordonae, M. abscessus en M. marinum. De kliniek 2

9 van NTM-infectie is zeer variabel. NTM zijn niet obligaat pathogeen en veroorzaken vooral ernstige ziekte bij immuundeficiëntie (1). M. tuberculosis is een traag groeiende staafvormige, strikt aërobe bacterie die geen sporen vormt. De dikke celwand, rijk aan mycolzuren, is weinig permeabel, met als gevolg langdurige overleving in de omgeving en resistentie tegen destructie door macrofagen (1, 4). 3. Epidemiologie 3.1 TB wereldwijd Volgens schattingen van de WHO waren er in 2010 wereldwijd zo n 8.8 miljoen nieuwe gevallen van actieve TB waaronder minstens een half miljoen kinderen. Er overleden in 2010 anderhalf miljoen mensen aan de gevolgen van TB. De wereldkaart in figuur 1 stelt de TB-incidentie voor per land, in Figuur 1. Geschatte TB-incidentie in 2011, per land, volgens de WHO. De legende toont dat elk land een kleur krijgt toegekend op basis van de TB-incidentie (3). Wereldwijd zijn er 22 landen met een zeer hoge incidentie van actieve TB, de zogenaamde high burden countries. Ze situeren zich bijna allemaal in Azië en Afrika. Samen zijn deze 22 landen verantwoordelijk voor 81% van de nieuwe gevallen van actieve TB. Sub-Saharisch Afrika is het 3

10 zwaarst getroffen door TB (3). Wereldwijd daalde de TB-incidentie langzaam tussen 1990 en Tussen 1998 en 2001 steeg de incidentie opnieuw, voornamelijk ten gevolge van de coepidemie van hiv. Sinds 2001 is er jaarlijks een lichte daling (3). 3.2 TB in België Met een jaarlijkse incidentie van ongeveer 10/ behoort België tot de landen met de laagste TB-incidentie wereldwijd (5). Gedurende de tweede helft van de 20 ste eeuw werd een sterke daling vastgesteld van de incidentie van TB in België. Na 1992 bleef de incidentie dalen, maar veel trager en beperkter dan verwacht (figuur 2). Immigratie vanuit endemische gebieden en co-epidemie van hiv zouden hiervoor verantwoordelijk zijn (5). Figuur 2. Evolutie van de TB-incidentie in België, De projectielijn stelt de daling voor die verwacht werd, maar sinds begin de jaren 90 wordt echter afgeweken van deze lijn. VRGT (5). In 2007 bedroeg de incidentie in België voor de eerste keer minder dan 10/ en die trend werd enkele jaren voortgezet. In 2010 bedroeg de incidentie van actieve TB in België 10,3/ Dat kwam overeen met nieuwe gevallen. Dat was een lichte, maar nietsignificante stijging ten opzichte van de incidentie van 9,7/ in De stijging wordt onder meer toegeschreven aan de economische crisis en de toegenomen armoede (5). 4

11 TB komt voornamelijk voor in grootsteden zoals Brussel, Luik, Charleroi en Antwerpen. In de statistieken in België wordt een onderscheid gemaakt tussen Belgen (Belgische nationaliteit) en niet-belgen (andere nationaliteit.) Onder de Belgen hebben 75-plussers 3,8 maal vaker tuberculose dan kinderen tussen 0-14 jaar. Bij niet-belgen in ons land daarentegen volgt de incidentiecurve een parabolische lijn met een maximum incidentie in de leeftijdsgroep van 15 tot 29 jaar. In 2010 was er in 72.4% van de nieuwe TB gevallen sprake van pulmonale TB. Het aantal gevallen van multiresistente TB in België is vrij stabiel en laag gebleven de voorbije jaren. In 2010 bedroeg het aantal multiresistente TB-gevallen 2,3% van alle nieuwe gevallen. De personen bij wie in België in 2009 TB werd vastgesteld, werden een jaar opgevolgd. De mortaliteit in die populatie bedroeg 9.3% (13,8% bij de Belgen en 3,9% bij de niet-belgen). De hogere mortaliteit onder de Belgen weerspiegelt de hogere leeftijd en het frequenter voorkomen van comorbiditeit in deze groep (5). 3.3 Transmissie Transmissie van de tuberkelbacil gebeurt doorgaans van mens op mens via aerosoldruppeltjes. Deze kunnen gedurende uren in suspensie blijven in de lucht. Door hun kleine diameter dringen ze tot in de respiratoire bronchiolen en de alveolen waar ze worden opgenomen door macrofagen. De druppels komen terecht in de lucht wanneer personen met besmettelijke pulmonale TB hoesten, niezen of spreken. De letsels bij een patiënt met actieve TB moeten dus in verbinding staan met de luchtwegen zodat de bacillen terechtkomen in de uitgeademde lucht (open pulmonale TB, bronchiale TB en laryngeale TB). Transmissie vindt voornamelijk plaats binnenshuis aangezien bacillen snel gedood worden onder invloed van uv-licht en ventilatie (1). 3.4 Risicofactoren voor TB Risico op infectie Het risico op infectie wordt voornamelijk bepaald door de besmettelijkheid van de bron en door de duur en intensiteit van het contact met een besmettelijke patiënt (1). Daarnaast spelen ook mycobacteriële en gastheerfactoren een rol (6). Besmettelijkheid van de bron Het aantal zuurvaste staven op rechtstreeks microscopisch onderzoek (RMO) van sputum geeft een idee van de graad van besmettelijkheid van de bron. Als er longcavernes aanwezig zijn, is de patiënt zeer besmettelijk omdat er grote hoeveelheden bacillen worden opgehoest. Kinderen zijn doorgaans niet besmettelijk. Hoesten bevordert de transmissie van bacillen (1, 7). 5

12 Contact met een besmettelijke bron In hoge-incidentielanden is er meer kans op blootstelling aan TB dan in lage-incidentielanden. De duur en intensiteit van het contact zijn belangrijk. Huisgenoten lopen het grootste risico. Sommige mensen lopen beroepsmatig een verhoogd risico op contact zoals personeel in ziekenhuizen, laboratoria, gevangenissen en asielcentra (1, 7) Risico op progressie naar actieve ziekte Een latente tuberculose-infectie (LTBI) gaat gepaard met een wisselend risico op het ontwikkelen van actieve ziekte. De immunologische weerstand van de gastheer speelt hierbij een belangrijke rol. De meerderheid van de geïnfecteerde personen zal geen actieve TB ontwikkelen. Eens geïnfecteerd met de tuberkelbacil, bedraagt het lifetime risk op progressie naar actieve ziekte bij immuuncompetente volwassenen 5-10% (5% binnen de twee jaar na infectie en 5% op langere termijn). Bij hiv-seropositieve personen bedraagt het risico op progressie 10% per jaar. Een overzicht van de belangrijkste risicofactoren volgt hieronder: -recente infectie (<2 jaar) (1) -co-infectie met hiv (2, 8, 9) -jonge/oudere leeftijd (<3 jaar of >65 jaar) (1, 2, 7) -medicamenteuze onderdrukking van het immuunsysteem (hooggedoseerde corticosteroïden, tumor necrosis factor-alfa (TNF-α)-antagonisten) -voorgeschiedenis van niet of onvoldoende behandelde actieve TB (10) -diabetes mellitus -chronisch nierfalen -malnutritie -chronisch alcohol- of druggebruik -maligne aandoeningen -gastrectomie en jejuno-ileale bypass -silicose (2, 11, 12) Het risico op progressie naar actieve TB bij kinderen is sterk afhankelijk van de specifieke leeftijdsgroep en wordt weergegeven in tabel 1. 6

13 Tabel 1. Risico op progressie naar actieve TB bij kinderen na infectie met M. tuberculosis in functie van de leeftijd. Leeftijd bij infectie (jaar) Risico op progressie naar TB-meningitis of Risico op progressie naar Geen ontwikkeling actieve TB (%) miliaire TB (%) pulmonale TB (%) < < >10 < Aangepast vanuit Marais et al (13). Kinderen jonger dan drie jaar lopen het hoogste risico op progressie naar actieve ziekte en op het ontwikkelen van levensbedreigende vormen van TB zoals meningitis en miliaire TB (zie verder) (13-15). Voor immuuncompetente kinderen ouder dan drie jaar is het risico op progressie veel lager. Kinderen tussen vijf en tien jaar lijken zelfs relatief beschermd te zijn voor progressie naar actieve TB. Bij kinderen ouder dan 10 jaar (adolescenten) neemt het risico op progressie opnieuw toe (1, 13). 4. Pathofysiologie 4.1 Start van de infectie Enkel de kleinste aerosoldruppeltjes bereiken de respiratoire bronchiolen en alveolen. Daar worden ze opgenomen door macrofagen die amper in staat zijn de bacillen onder controle te houden. Er ontwikkelt zich lokaal een ontstekingsreactie in de long (1, 4). In de initiële fase is er transport van de bacillen via lymfebanen naar de regionale lymfeklieren (hilair en mediastinaal) en via de bloedbaan naar zowat alle weefsels van het gastheerlichaam (1, 4). Aangezien de specifieke immuunrespons nog niet tot stand komt in de eerste weken na infectie kan mycobacteriële groei ongehinderd doorgaan, zowel ter hoogte van de initiële focus in de long als ter hoogte van de metastatische foci elders in het lichaam. In de meerderheid van de gevallen zullen deze foci na enkele weken bedaren door de ontwikkeling van een specifieke immuunrespons (4). 4.2 Ontwikkeling van een specifieke immuunrespons Er is nood aan een celgemedieerde immuunrespons om de bacillen onder controle te krijgen. Deze respons ontwikkelt zich 3-8 weken na de infectie. De rol van de humorale immuniteit is niet gekend en lijkt beperkt te zijn. De celgemedieerde reactie omvat twee elementen. Enerzijds is er 7

14 macrofaagactivatie en anderzijds ontwikkelt zich een vertraagde overgevoeligheidsreactie die belangrijk is bij de aanpak van intracellulaire pathogenen (4, 16). In de regionale lymfeklieren worden de antigenen door dendritische cellen gepresenteerd aan naïeve T-lymfocyten. De naïeve T-lymfocyten worden gestimuleerd en differentiëren tot effector- en geheugen-cd4+- en -CD8+- T-cellen. De CD4+-T-cellen zijn voornamelijk van het T-helper-1 type. Ze worden gevormd onder invloed van interleukine-12 (IL-12). De geactiveerde T-helper-1-cellen activeren op hun beurt de macrofagen via interferon-γ (IFN-γ), IL-2 en TNF-α. De geactiveerde macrofagen stellen TNF-α en andere cytokines vrij met als doel controle te krijgen over de mycobacteriën (4, 16). De vertraagde overgevoeligheidsreactie geeft aanleiding tot het positief worden van de tuberculinehuidtest (THT) en tot granuloomvorming. De CD4+ T-cellen spelen hierbij een belangrijke rol. Er is productie van IL-4 waardoor macrofagen transformeren in epitheloïde cellen. Die laatste secreteren zure hydrolasen die mycobacteriën doden. M. tuberculosis kan echter blijven persisteren in de longen waardoor steeds nieuwe cellen (macrofagen, lymfocyten ) worden aangetrokken en nieuwe cytokines worden geproduceerd. Uiteindelijk worden de mycobacteriën omkapseld en worden ze ter plaatse gehouden. Deze omkapseling, het granuloom, bestaat uit macrofagen, epitheloïde cellen, lymfocyten en meerkernige reuscellen (Langhansreuscellen, ontstaan door fusie van macrofagen) (1, 4). Het granuloom is een vorm van chronische inflammatie met als doel de infectie gelokaliseerd te houden. TNF-α speelt een kritische rol in de vorming en het behoud van het granuloom. Behandeling met anti-tnf-α houdt een zeer groot risico in voor reactivatie van LTBI (12, 17). Geactiveerde macrofagen zijn de belangrijkste bron van TNF-α (18). 4.3 Evolutie van een primo-infectie Het longinfiltraat bij primo-infectie (meestal solitair) bevindt zich doorgaans subpleuraal en in het midden- of onderveld van de long(en) omdat de luchtstroom daar het grootst is (1, 4). De initiële focus wordt de Ghon focus genoemd. Het geheel van de Ghon focus, drainerende lymfeklieren en een lokale pleurale reactie wordt het primaire complex of het Ghon complex genoemd (14). In het merendeel van de gevallen heelt de laesie spontaan onder invloed van de specifieke immuunrespons. Dit kan gepaard gaan met fibrose en calcificatie van de letsels. Soms worden alle bacillen geklaard, maar vaak blijven bacillen slapend aanwezig in het schijnbaar genezen letsel. Deze situatie noemt men latente tuberculose-infectie (LTBI). In de toekomst 8

15 kunnen de bacillen mogelijk opnieuw actief worden en actieve ziekte veroorzaken. Dit gebeurt voornamelijk indien de afweer ontoereikend is (1, 7, 19). In een minderheid van de gevallen (<5%) slaagt het immuunsysteem er niet in de primo-infectie onder controle te houden en zal primaire infectie rechtstreeks (binnen de twee jaar) aanleiding geven tot actieve TB. Er is in dit geval sprake van een progressieve primo-infectie of primaire TB (1, 20). Dat wordt voornamelijk gezien bij kinderen en bij hiv-seropositieve personen (2). 4.4 Van LTBI naar actieve TB In geval van LTBI kan er na verloop van tijd actieve TB ontstaan (figuur 3). Dat wordt ook aangeduid als secundaire of postprimaire TB (1, 4, 20). In niet-endemische gebieden betreft het meestal een endogene reactivatie. In endemische gebieden kan het ook om een exogene reïnfectie gaan (1). De postprimaire vorm van pulmonale TB is voornamelijk gelokaliseerd in de apicodorsale gebieden van de longen omdat in deze zones de hoogste zuurstofspanning heerst. Dit bevordert namelijk mycobacteriële groei. Gewoonlijk is er geen zwelling van de lymfeklieren (1). De aantasting van het longparenchym kan variëren van enkele kleine infiltraten tot ernstige cavitaire ziekte. Vaak is er evolutie naar verkazende necrose centraal in de laesies, met vorming van caviteiten. Deze verkazende necrose heeft de neiging te gaan vervloeien en te draineren in de bronchiaalboom met verdere bronchogene verspreiding van de bacillen. Op die manier ontstaan nieuwe laesies die op hun beurt kunnen evolueren tot caviteiten. De caviteiten kunnen bloedvaten invaderen met risico op belangrijke bloedingen. Een andere complicatie is pleuraal empyeem door ruptuur van een longcaviteit in de pleuraholte. Hierbij ontstaat vaak een bronchopulmonale fistel met opstapeling van etter en lucht in de pleuraholte. In de caviteiten wordt bacteriële groei sterk bevorderd (1, 4). 9

16 Figuur 3. Evolutie van infectie met M. tuberculosis in functie van de tijd. Bij blootstelling aan M. tuberculosis worden de bacillen opgenomen door dendritische cellen (DC) en macrofagen. Deze presenteren mycobacteriële antigenen aan T-cellen. Op die manier komt, 6 tot 8 weken na infectie, een specifieke immuunrespons tot stand. Dat gaat gepaard met het positief worden van de tuberculinehuidtest (THT) en de interferon-gamma release assays (IGRA). Verdere evolutie van de infectie na ontwikkeling van de specifieke immuunrespons is variabel. In het eerste geval is de gastheer in staat de bacillen te elimineren en wordt de infectie volledig geklaard. In het tweede geval is de gastheer niet in staat alle bacillen te elimineren, maar is er adequate granuloomvorming waarbij de bacillen onder controle worden gehouden, deze situatie wordt latente TB (LTBI) genoemd. LTBI kan levenslang stabiel blijven, maar progressie naar actieve TB is mogelijk. In het derde geval is de gastheer niet in staat de bacillen onder controle te houden en is er onmiddellijke progressie naar actieve TB. 4.5 Klinisch spectrum van infectie met M. tuberculosis Klassiek wordt een onderscheid gemaakt tussen LTBI en actieve TB. Personen die geïnfecteerd zijn met M. tuberculosis worden ondergebracht in één van beide categorieën. In geval van LTBI houden levende tuberkelbacillen zich schuil in de gastheer, zonder daarbij symptomen of tekenen van actieve ziekte te veroorzaken. Wanneer de tuberkelbacillen klinisch manifeste ziekte veroorzaken, is er sprake van actieve TB (21). Deze klassieke binaire distributie verliest stilaan aan populariteit. Meer en meer groeit immers het besef dat de gevolgen van een infectie met M. tuberculosis een continu spectrum vormen van klinisch overlappende entiteiten. Tot dit spectrum behoren de volgende toestanden: volledig geklaarde infectie, oude LTBI, recente LTBI, subklinische actieve ziekte, fulminante actieve ziekte, genezing na doorgemaakte actieve ziekte (22) Het verloop van de infectie wordt bepaald 10

17 door interactie tussen mycobacteriële factoren (virulentie, bacteriële load, ) en gastheerfactoren (immunologische weerstand, genetische factoren, BCG-vaccinatie) (2, 14). 5. Kliniek 5.1 Pulmonale versus extrapulmonale TB Actieve TB manifesteert zich gewoonlijk ter hoogte van het longparenchym (pulmonale TB). Deze vorm is verantwoordelijk voor ongeveer 75% van de TB-gevallen in België (5). Pulmonale TB is potentieel besmettelijk en verantwoordelijk voor transmissie in de bevolking (5). Wanneer niet de longen maar andere organen zijn aangetast, is er sprake van extrapulmonale TB. Deze vorm wordt voornamelijk gezien bij hiv-seropositieve patiënten en bij jonge kinderen. Het is ook mogelijk dat zowel de longen als andere organen betrokken zijn (1, 4). 5.2 Pulmonale TB Actieve pulmonale TB ontstaat vaak sluipend In het begin heeft de patiënt meestal nog geen klachten. Geleidelijk aan ontstaan dan symptomen, die vaak niet alarmerend zijn voor de patiënt en zijn familie. Er kunnen algemene symptomen zijn zoals anorexie, gewichtsverlies, koorts, nachtzweten, vermoeidheid en algemene malaise. Er is meestal sprake van een productieve, aanslepende hoest ( 3 weken). Ophoesten van bloed is niet frequent maar wijst op vergevorderde ziekte. Pijn ter hoogte van de borstkas kan wijzen op prikkeling van de pariëtale pleura. Heesheid en slikmoeilijkheden kunnen wijzen op laryngeale TB, een erg besmettelijke vorm van TB (1, 4). Deze klachten en symptomen zijn niet specifiek en kunnen ook afwezig zijn. Het is met andere woorden niet mogelijk een diagnose te stellen op basis van symptomen alleen (23). 5.3 Extrapulmonale TB Algemeen Extrapulmonaire TB kan ontstaan op drie manieren. De eerste mogelijkheid is de verspreiding van infectieuze pulmonale secreten langsheen de respiratoire en gastro-intestinale tractus, met mucosale letsels als gevolg. De tweede mogelijkheid is rechtstreekse uitbreiding vanuit het longweefsel naar aangrenzende weefsels zoals de pleura. De derde mogelijkheid is lymfogene en/of hematogene verspreiding naar tal van weefsels hetzij tijdens primo-infectie vanuit de initiële focus, hetzij tijdens actieve TB vanuit pulmonale of extrapulmonale actieve foci (1). De klinische manifestatie is afhankelijk van de aangetaste organen. 11

18 De meest frequente lokalisaties van extrapulmonale TB bij volwassenen in België zijn de pleura en extrathoracale lymfeklieren (23). Ook hersenen en hersenvliezen kunnen worden aangetast, net zoals nieren, bijnieren, urinewegen, gastro-intestinale organen en ogen. Verder is er aantasting mogelijk van de beenderen en gewrichten, zoals tuberculeuze spondylitis (ziekte van Pott). In principe kan elk orgaan worden aangetast (1, 4, 23) Miliaire TB Miliaire TB duidt op de radiografische beschrijving van het typisch longbeeld ten gevolge van hematogene disseminatie over beide longen. Er ontstaat een interstitieel longbeeld met diffuse micronodulaire letsels over beide longvelden (1). De letsels lijken op gerstekorrels ( millet seeds ) (1, 20). De term miliaire TB wordt gebruikt om elke vorm van progressief, hematogeen gedissemineerde TB te beschrijven (1). De patiënt is ernstig ziek en vertoont symptomen van actieve TB (1, 4). Vroegtijdige diagnostiek en behandeling zijn van primordiaal belang want miliaire TB kent een hoge mortaliteit. Prognostisch ongunstige factoren zijn TB-meningitis, zeer jonge/oude leeftijd, snel opkomen van de symptomen en laattijdige diagnose (1). 6. Diagnostiek van tuberculose 6.1 Diagnostiek van LTBI Er is geen gouden-standaardtest voor de diagnose van LTBI (24). Diagnose van LTBI is dus steeds een waarschijnlijkheidsdiagnose. Eerst en vooral moet actieve TB worden uitgesloten, en eventueel wordt daarna op basis van risicoprofiel en bepaalde testresultaten een diagnose gesteld van LTBI. Het ultieme doel van screening naar LTBI is preventie van progressie naar actieve TB via preventieve medicamenteuze behandeling (1, 25). Er zijn momenteel twee testen op de markt, de tuberculinehuidtest (THT) en de interferongamma release assays (IGRA) (figuur 4). Beide testen lokken een specifieke T-cel-respons uit op stimulatie met mycobacteriële antigenen bij personen die ooit geïnfecteerd werden met M. tuberculosis. Geen van beide testen is in staat onderscheid te maken tussen LTBI en actieve TB (26). 12

19 Figuur 4. Biologische achtergrond van de tuberculinehuidtest (THT) en de interferon-gamma release assays (IGRA). De mycbacteriële antigenen die gebruikt worden bij THT en IGRA worden herkend door antigenpresenterende cellen (APC). Indien er reeds geheugen-t-cellen aanwezig zijn worden deze geactiveerd en dit geeft aanleiding tot een inflammatoir antwoord met productie van interferon-gamma (IFN-γ). Bij de THT ontstaat er lokaal in de huid een vertraagde overgevoeligheidsreactie die celgemedieerd is, dit geeft aanleiding tot induratie van de huid. Afhankelijk van de diameter van de induratie en het risicoprofiel van de patiënt is de THT positief of negatief. Bij IGRA wordt de hoeveelheid IFN-γ (geproduceerd door geactiveerde T-cellen) bepaald, aan de hand van ELISPOT of ELISA. Aangepast vanuit Pai et al., 2004 (27) Tuberculinehuidtest (THT) Principe De THT, ook wel Mantoux genoemd, is reeds honderd jaar in gebruik. De test lokt een vertraagde overgevoeligheidsreactie uit (T-cel gemedieerd) bij personen die eerder geïnfecteerd werden met M. tuberculosis. De THT wordt positief 2 tot 8 weken na initiële infectie met M. tuberculosis en kan dus vals negatief zijn indien uitgevoerd binnen de 8 weken na blootstelling. (25, 28). Er wordt gebruik gemaakt van tuberculine (purified protein derivative of PPD), een mengsel van antigenen aanwezig in M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis-bcg en de meeste NTM (24) Uitvoeren en interpreteren van de THT Een kleine hoeveelheid reagens (0,1ml) wordt intradermaal geïnjecteerd in de volaire zijde van de voorarm. Het reagens dat in Europa wordt gebruikt bevat 2 eenheden (0.1ml) RT23 PPD van het Statens Seruminstitut (SSI) te Kopenhagen (dit is het equivalent van 5 eenheden (0.1ml) PPD tuberculine Seibert, USA). Er dient een papel (8-10mm diameter) te verschijnen als bewijs van correcte injectie (29). Na uur zal een ervaren persoon het resultaat aflezen, dit impliceert dus dat de patiënt terug moet komen na 2-3 dagen (20). De diameter van induratie (hardheid) wordt genoteerd in mm. De induratie is het gevolg van infiltratie van T-cellen en macrofagen. De gekozen cutoff is afhankelijk van het risicoprofiel van de patiënt (10, 28). Bij personen met 13

20 verhoogd risico wordt een lagere cutoff gekozen, het gevolg is een hogere sensitiviteit, uiteraard ten koste van specificiteit (28). In tabel 2 wordt een overzicht gegeven van de gebruikte cutoffwaarden in België. Tabel 2. Cutoff-waarden van de THT in België Induratie (mm) Resultaat <5 mm Negatief 5-9 mm Meestal negatief. Positief personen met hiv-infectie personen met ernstige immuundeficiëntie Twijfelachtig mm Positief: 18 mm nauwe contact met een persoon met besmettelijke TB kinderen 5 jaar personen 65 jaar nauwe contacten met een persoon met besmettelijke TB personen met een verhoogd risico op TB infectie/ziekte ( 5 jaar, 65 jaar, Twijfelachtig: Positief beroepsmatig contact met TB, medische toestand die risico verhoogt, afkomst uit endemische gebieden, ) afwezigheid van risicofactoren recente BCG-vaccinatie (minder dan 5-10 jaar geleden) Aangepast vanuit Gerichte opsporing en behandeling van LTBI, 2003, VRGT (10) Conversie Indien een THT, uitgevoerd op tijdstip 0 negatief of twijfelachtig is, en een tweede THT, uitgevoerd binnen de twee jaar, positief is, met een toename van minstens 10 mm in induratie, is er sprake van een tuberculineomslag of conversie. Dit wijst op recente infectie (10) Boosting Bij vroegere infectie met M. tuberculosis of NTM, of bij vroegere BCG-vaccinatie, kan het resultaat van een eerste THT negatief zijn door afname van het T-cel-geheugen. Plaatsing van een tweede THT enkele weken tot maanden later kan de tuberculinereactie opnieuw opwekken 14

21 waarbij het THT-resultaat opnieuw positief wordt. Dit wordt het booster-fenomeen genoemd (10, 25). Dit fenomeen is maximaal als het interval tussen de eerste en tweede THT één tot vijf weken bedraagt. In geval van een conversie is het onderscheid tussen een recente infectie en boosterfenomeen niet altijd duidelijk Er dient rekening gehouden te worden met het risicoprofiel van de patiënt(10) Voor- en nadelen van THT Voordelen niet invasief goedkoop en overal beschikbaar Nadelen vals-positief resultaat (10, 30, 31): -infectie met NTM -BCG-vaccinatie -technische fouten (incorrecte plaatsing, te hoge dosis reagens) vals- negatief resultaat: -onderdrukking van de immunologische weerstand (7, 10, 32): - immuundeficiëntie door ziekte, medicatie of ondervoeding - zeer jonge leeftijd (<6 maand) - virale infectie op het ogenblik van de test - ernstige vormen van actieve TB op het ogenblik van de test - recente vaccinatie met levende kiemen -THT uitgevoerd voor het tot stand komen van de specifieke immuunrespons (28) -technische fouten (incorrecte plaatsing, vervallen reagens) (32) inter- en intra-observer variabiliteit (33) nood tot vervolgconsult (7, 10, 30) -bepaalde patiënten (druggebruikers, daklozen) komen niet terug voor de aflezing van het THT-resultaat Interferon-gamma release assays (IGRA s) Principe IGRA s, op de markt sinds 2001, zijn in vitro testen die de IFN- γ-productie door T-cellen meten na stimulatie met specifieke mycobacteriële antigenen. Het gaat om ESAT-6, CFP-10 en TB7.7 15

22 antigenen van M. tuberculosis. De genen die coderen voor deze antigenen zijn afwezig in het genoom van M. bovis-bcg en van de meeste NTM (met uitzondering van M. kansasii, M. szulgai en M. marinum) (25, 30). Het testresultaat kan kwalitatief (positief, negatief of niet te bepalen) of kwantitatief worden weergegeven. Labo s worden aangespoord om resultaten op beide manieren weer te geven (25). Het uitvoeren van IGRA vereist bloedafname. Net zoals voor THT, wordt ook voor IGRA aangenomen dat de test positief wordt 2 tot 8 weken na infectie met M. tuberculosis (25). Momenteel zijn er twee types IGRA s commercieel beschikbaar: T-SPOT.TB QuantiFERON-TB Gold In-Tube T-SPOT.TB De T-SPOT.TB is een enzyme-linked immunospot assay (ELISPOT). De test meet de respons van geheugen T-cellen op de peptide-antigenen ESAT-6 en CFP-10 (24). Voor een gedetailleerde beschrijving van de T-SPOT.TB wordt verwezen naar appendix I QuantiFERON-TB Gold In-Tube (QFT-GIT) De QFT-GIT is een enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). De test maakt gebruik van een mengsel van peptiden afkomstig van ESAT-6, CFP-10 en TB7.7 (28). Voor een gedetailleerde beschrijving van de QFT-GIT wordt verwezen naar appendix I Voor- en nadelen van IGRA s Voordelen geen kruisreactie in geval van BCG-vaccinatie of in geval van infectie met de meeste NTM (30) geen nood aan vervolgconsult (7) Nadelen vals-positief resultaat: -infectie met bepaalde NTM (M. kansasii, M. szulgai en M. marinum) (7, 30) -technische fouten vals- negatief resultaat: -onderdrukking van de immunologische weerstand (vooral indien een tekort aan CD4+ T- cellen) (7) -technische fouten (vervallen reagens) 16

23 IGRA uitgevoerd voor het tot stand komen van de specifieke immuunrespons (7) kostprijs -IGRA s zijn duurder dan THT bloedafname: -bloedafname is niet steeds evident, voornamelijk bij jonge kinderen en ouderen kan het moeilijk zijn een geschikte vene te vinden. Kinderen zijn vaak bang voor bloedafname (7) niet te bepalen resultaten (indeterminate results): -soms is het IGRA-resultaat niet te bepalen. Dit kan te wijten zijn aan het falen van de positieve controle (zoals bij onderdrukking van de immunologische weerstand), aan hoge achtergrondproductie in de negatieve controle of aan technische fouten (24) 6.2 Diagnostiek van actieve TB Snelle, accurate diagnostiek en vroegtijdig opstarten van behandeling zijn van groot belang teneinde complicaties bij de patiënt en transmissie in de omgeving te voorkomen/beperken (30). Het stellen van een zekerheidsdiagnose van actieve TB vereist microbiologische bevestiging. Tuberkelbacillen moeten dus worden aangetoond in stalen afkomstig van de patiënt via rechtstreeks microscopisch onderzoek (RMO), cultuur of moleculaire technieken zoals polymerase chain reaction (PCR) (1). Het kan moeilijk zijn om snel (binnen enkele dagen) een zekerheidsdiagnose te stellen. Daarom wordt in de praktijk vaak een waarschijnlijkheidsdiagnose gesteld, op basis van risicoprofiel, kliniek, beeldvorming en exclusie van andere aandoeningen. Op die manier kan, indien nodig, snel gestart worden met de behandeling (23). De diagnose van pulmonale TB vereist sputumonderzoek. De diagnose van extrapulmonale TB vereist onderzoek op stalen afkomstig van aangetaste zones zoals pleuravocht, peritoneaal vocht, cerebrospinaal vocht, ochtendurine, biopten, abcesinhoud (23). Hieronder volgt een bespreking van de onderzoeken die kunnen bijdragen tot de diagnose van actieve TB Medische beeldvorming Het beeld op RX-thorax bij actieve pulmonale TB kan sterk variëren van persoon tot persoon. Bij immuungecompromitteerde TB-patiënten kan de longfoto atypisch zijn. Mogelijke afwijkingen bij actieve pulmonale TB zijn infiltraten in de longtoppen, fibro-nodulaire letsels, cavitatievorming (34). Deze letsels genezen vaak met retracties, verschrompeling en volumeverlies van de aangetaste longdelen (34). Bij kinderen zijn er vaak extreem grote hilaire en /of mediastinale lymfeklieren zichtbaar. Bij volwassenen ziet men doorgaans één of meerdere 17

24 infiltraten in de longtoppen (34). CT-scan is gevoeliger dan RX en kan zinvol zijn bij het vroegtijdig opsporen van miliaire TB en bij de diagnose van extrapulmonale vormen van TB. MRI is een nuttig onderzoek voor de evaluatie van ruggenmerg, bot en hersenvliezen. Echografie wordt aangewend voor de evaluatie van klieren en inwendige organen (23) Microbiologisch onderzoek Het doel van microbiologisch onderzoek is het bevestigen van de diagnose. Ook genotypering van de mycobacteriën, met blootleggen van transmissiepatronen is mogelijk (1, 23) Sputumstaal Bij vermoeden van pulmonale TB dient onderzoek te gebeuren op 3 afzonderlijke sputumstalen, afgenomen op drie opeenvolgende ochtenden, in nuchtere toestand. De patiënt dient sputum (en geen speeksel!) op te hoesten in een steriel, goed afsluitbaar potje dat geïdentificeerd is. Indien de patiënt geen sputum kan ophoesten kan de productie van sputum geïnduceerd worden door inhalatie van een hypertonische zoutoplossing. Andere mogelijkheden zijn aspiratie van maagsap bij nuchtere patiënten, fiberbronchoscopie met opzuigen van secreten, of het uitvoeren van een broncho-alveolaire lavage (1, 20, 23) Rechtstreeks microscopisch onderzoek (RMO) De hoeveelheid mycobacteriën op RMO laat toe om snel een idee te vormen over de besmettelijkheid van de patiënt. Hoe meer mycobacteriën, hoe besmettelijker de patiënt (23). Er wordt een zuurvaste kleuring uitgevoerd waarbij gebruik gemaakt wordt van de zuurvaste eigenschappen van mycobacteriën. Na initiële kleuring zijn de bacillen niet meer te ontkleuren via een mengsel van zuur en alcohol. De dikke celwand (mycolzuurmantel) zorgt er immers voor dat de kleurstof wordt vastgehouden (1, 4). Voordelen van RMO zijn dat het resultaat onmiddellijk beschikbaar is en dat het goedkoop is (1, 20). Nadelen van RMO zijn de lage sensitiviteit, het arbeidsintensieve, tijdrovende karakter en het feit dat er geen onderscheid mogelijk is tussen micro-organismen van het M. tuberculosiscomplex en NTM (1, 20). De twee meest gebruikte kleuringen zijn de Ziehl-Neelsenkleuring en de Auraminekleuring. Bij de Ziehl-Neelsenkleuring wordt het staal bekeken onder de lichtmicroscoop. Zuurvaste staven zijn zichtbaar als rode staven (1). Er dient minstens 20 minuten gezocht te worden naar zuurvaste staven vooraleer kan besloten worden dat het RMO negatief is (20). Bij de auraminekleuring wordt het staal bekeken onder een fluorescentiemicroscoop. Zuurvaste staven zijn zichtbaar als 18

25 gele staven. Omdat de auraminekleuring gevoeliger is dan de Ziehl-Neelsenkleuring en omdat er al na 3 minuten een resultaat beschikbaar is, wordt tegenwoordig vooral de auraminekleuring aangewend (1, 20) Cultuur De gouden-standaardtest voor de diagnose van actieve TB is en blijft de identificatie van M. tuberculosis door middel van een cultuur. Een positieve cultuur wordt steeds gevolgd door een antibiogram, voor het bepalen van de gevoeligheid voor medicatie (23). Een kweek wordt ingezet op een vaste of vloeibare bodem. Bij een kweek op vaste bodem kan het 3 tot 8 weken vooraleer er resultaat is. Bij gebruik van een vloeibare bodem duurt het slechts 1 tot 3 weken vooraleer er resultaat beschikbaar is (1, 20). Vloeibare bodems zijn duurder en zouden meer groei van NTM toelaten. Vaste bodems zouden een betere evaluatie mogelijk maken van de groeiende kolonie. Aangezien de vaste en vloeibare bodem elk hun eigen sterktes en zwaktes hebben, is het aangewezen per staal een kweek in te zetten op zowel een vloeibare als een vaste bodem (1). Van zodra mycobacteriële groei wordt gedetecteerd op een cultuur, dient er identificatie te gebeuren van de kolonie. Dit kan onder andere via moleculaire technieken (1, 20). De twee grote nadelen van cultuur zijn dat het weken kan duren vooraleer er resultaat beschikbaar is en dat 20% van de gevallen van actieve TB ook na een aantal weken geen positieve cultuur zal hebben (30) Moleculair onderzoek De verschillende moleculaire technieken, waaronder PCR, worden samengebracht onder de term nucleic acid amplification tests. Deze testen laten de onmiddellijke identificatie toe van M. tuberculosis-complex in de te onderzoeken stalen. De specificiteit is hoog (>95%) (20). De sensitiviteit is afhankelijk van het resultaat van het RMO. Bij positief RMO is er een sensitiviteit van >95% maar bij negatief RMO varieert de sensitiviteit van 40-70% (1). In geval van positief RMO kan moleculair onderzoek zinvol zijn om snel een onderscheid te maken tussen M. tuberculosis-complex en NTM (1) Andere onderzoeken THT en IGRA Zoals eerder vermeld is geen van beide testen in staat onderscheid te maken tussen LTBI en actieve TB. In situaties waar microbiologische bevestiging ontbreekt kunnen THT en IGRA s aanvullende informatie bieden (25). 19

26 Histopathologisch onderzoek Histopathologisch onderzoek wordt uitgevoerd op biopten. De aanwezigheid van granulomen met zuurvaste staven is suggestief voor actieve TB, maar kan ook wijzen op een infectie met NTM (22). Het is dus belangrijk om ook microbiologisch onderzoek uit te voeren op biopten (1). 7. Behandeling van actieve TB Bij het vroegtijdig opstarten van een adequate behandeling is TB doorgaans volledig te genezen (1). De nadruk ligt op een stipte, regelmatige inname van de medicatie en op een voldoende lange behandelingsduur (23). De initiële behandeling bepaalt het succes. Indien een patiënt niet betert ondanks opstarten van medicatie, dient in de eerste plaats gedacht te worden aan slechte therapietrouw. In de tweede plaats wordt gedacht aan resistentie of aan een onaangepast therapieschema (1). Naast genezing van de individuele patiënt heeft behandeling ook tot doel de transmissie te doorbreken (23). Er zijn in België vier eerstelijnsantibiotica beschikbaar, die bovendien 100% worden terugbetaald: isoniazide (INH), rifampicine (RMP), pyrazinamide (PZA) en ethambutol (EMB) (23). De behandeling bestaat uit twee fasen: Initiële fase: Deze fase duurt minstens twee maanden. Er is quadritherapie met INH, RMP, PZA en EMB In bepaalde gevallen hoeft EMB niet gegeven te worden en is er dus tritherapie. De medicatie dient dagelijks ingenomen te worden. Er wordt pas overgeschakeld naar de continuatiefase in geval van gunstige kliniek, radiologie en microbiologisch onderzoek (negatief RMO) en nadat de uitslag van het antibiogram gekend is (1, 23). Continuatiefase: Deze fase duurt gewoonlijk vier maanden en hier volstaat de inname van INH en RMP. De voorkeur gaat naar dagelijkse inname maar intermittente inname (3x/week) kan eventueel ook (1, 23). Een standaardbehandeling duurt dus minstens zes maanden. De dosering van de medicatie gebeurt in functie van leeftijd, lichaamsgewicht, ernst/type van de TB, lever- en nierfunctie (23) 20

27 Er worden heel wat nevenwerkingen beschreven. Zo kleuren, bij gebruik van RMP, alle lichaamssecreten oranje, en stijgt de urinezuurspiegel in het bloed onder invloed van PZA. Deze nevenwerkingen kunnen nuttig zijn om de therapietrouw op te volgen. Ernstigere nevenwerkingen zijn levertoxiciteit bij PZA, INH en RMP, oogproblemen bij EMB, perifere neuropathie bij INH Het is belangrijk bijwerkingen te beperken om een goede therapietrouw te verzekeren (1, 23). Bij personen at risk voor perifere neuropathie wordt pyridoxine voorgeschreven (23). In geval van resistentie worden tweedelijnsantibiotica zoals de fluoroquinolones en amikacine, ingezet. Deze zijn echter minder effectief en hebben meer nevenwerkingen dan de eerstelijnsmiddelen (23). Om een goede therapietrouw te verzekeren werd het concept doorslikken onder toezicht (directly observed therapy, DOT) ontwikkeld. DOT is een systeem van directe supervisie tijdens de inname van de medicatie (1). In België wordt deze supervisie toegepast bij patiënten met (een vermoeden van) slechte therapietrouw. Door het toepassen van de DOT-strategie wordt de kans op het ontwikkelen van resistentie kleiner (23). 8. Preventie van TB 8.1 Behandeling van LTBI Het doel van behandeling van LTBI is preventie van progressie naar actieve TB. Vooraleer men start met de behandeling moet actieve TB worden uitgesloten. Het klassieke behandelingsschema bestaat uit het toedienen van INH 300 mg daags, gedurende negen maanden (1). Niet iedereen met een positieve THT en/of IGRA wordt systematisch behandeld. Risico op progressie en risico op therapiefalen (door bijwerkingen en/of slechte therapietrouw) worden tegen elkaar afgewogen. Mogelijke bijwerkingen van isoniazide zijn het optreden van leverfunctiestoornissen (asymptomatisch tot fulminante hepatitis, risico groter indien >35 jaar), perifere neuropathie (preventie door middel van pyridoxine supplement) en huidrash (11). Regelmatige follow-up van de patiënt is aangewezen voor het opvolgen van bijwerkingen en van therapietrouw. Bij patiënten met een verhoogd risico op hepatotoxiciteit is een regelmatig nazicht van de leverfunctie aangewezen (11, 23). 8.2 Preventie van transmissie Respiratoire isolatie van de patiënt, hoesthygiëne, voldoende ventilatie en zonlicht zijn allen voorbeelden van maatregelen om transmissie tegen te gaan (23). In België worden personen met besmettelijke TB systematisch in respiratoire isolatie gebracht om het besmettingsrisico voor de 21

28 omgeving te beperken. Een patiënt wordt als besmettelijk beschouwd op basis van het RMO, klinische en radiologische parameters. Respiratoire isolatie wordt beëindigd op basis van negatief RMO (23). 8.3 Contactonderzoek In België geldt er meldingsplicht voor TB. Het houdt in dat elke arts of klinisch bioloog ieder vermoeden van TB moet aangeven binnen de 24 uur aan Toezicht Volksgezondheid. Indien bij een patiënt besmettelijke TB wordt vastgesteld, zal er een contactonderzoek worden uitgevoerd. In eerste instantie worden de huisgenoten en andere nauwe contacten onderzocht. Bijzondere aandacht gaat naar kinderen jonger dan vijf jaar, aangezien zij een groot risico lopen op snelle progressie naar ernstige vormen van TB. Ook wanneer bij een kind de diagnose van TB wordt gesteld, is contactonderzoek nodig om de bron op te sporen (10, 20). 8.4 BCG-vaccinatie Het substraat van BCG is een verzwakte vorm van M. Bovis (1). Na vaccinatie kan er kruisreactie optreden met THT waardoor THT mogelijk vals positief is (1, 31). Over het nut van BCG-vaccinatie bestaat veel discussie. Het is aangetoond dat BCG-vaccinatie significante bescherming biedt tegen de ontwikkeling van miliaire TB en TB-meningitis bij kinderen jonger dan twee jaar. BCG-vaccinatie zou daarentegen nauwelijks bescherming bieden tegen het optreden van pulmonale TB (15). In België wordt BCG-vaccinatie niet systematisch toegediend Er zijn slechts beperkte indicaties voor vaccinatie, ze zijn terug te vinden op de website van BCG World Atlas (35). 9. Onderzoeksvraag Het doel van dit systematisch literatuuronderzoek is THT en IGRA rechtstreeks met elkaar te vergelijken voor de diagnose van actieve TB, met extrapolatie naar LTBI, om finaal een uitspraak te maken over eventuele superioriteit van één van beide testen (THT of IGRA). Aangezien er geen gouden-standaardtest beschikbaar is voor de diagnose van LTBI, is het moeilijk de accuraatheid van THT en IGRA te bepalen voor de diagnose van LTBI. Het is wel mogelijk om actieve TB te gebruiken als surrogaatsituatie voor LTBI (36). van THT en IGRA wordt bepaald bij gevallen van actieve TB en specificiteit bij personen zonder actieve TB. 22

29 Methodologie 1. Zoekstrategie Er werd op systematische wijze gezocht naar studies waar THT en IGRA simultaan werden uitgevoerd bij personen met en zo mogelijk ook zonder actieve TB. De zoektocht werd verricht in PubMed. Omdat er reeds een belangrijke meta-analyse was uitgevoerd op studies gepubliceerd tot eind 2009, werd in deze meta-analyse beslist om studies te selecteren die gepubliceerd waren tussen januari 2010 en juli 2012 (37). Een combinatie van de volgende zoektermen werd gebruikt: (Tuberculin Test OR Tuberculin skin test OR mantoux OR TST OR purified protein derivative) AND (QuantiFERON OR Elispot OR T- Spot OR interferon-gamma assay OR interferon-gamma release assay OR T cell assay OR IGRA OR ESAT-6 OR CFP-10 OR RD1 antigens) AND (Tuberculosis OR TB infection OR TB disease OR Latent tuberculosis OR Mycobacterium tuberculosis OR Tuberculosis infection OR Tuberculosis disease). 2. Studieselectie Studies die THT én IGRA (één of meerdere) simultaan uitvoerden binnen dezelfde cohorte personen werden geselecteerd. De volgende exclusiecriteria werden gehanteerd: 1) studies met minder dan 10 gevallen van actieve TB 2) case reports, editorials en reviews 3) studies waar IGRA niet op bloed werd uitgevoerd 4) studies niet beschikbaar via universiteit Gent 5) niet-engelstalige studies Finaal werd een aantal studies geselecteerd voor het uitvoeren van een meta-analyse. Enkel studies waar het absolute aantal terecht positieve (TP), vals negatieve (FN), terecht negatieve (TN) en vals positieve (FP) resultaten werd vermeld, werden weerhouden. Voor wat betreft de QuantiFERON, werden enkel studies geïncludeerd die de meest recente versie, namelijk de QFT- GIT uitvoerden. Niet te bepalen IGRA-resultaten werden indien mogelijk weggelaten uit de analyse. In een aantal studies werd niets vermeld omtrent niet te bepalen resultaten waardoor het niet mogelijk was eventuele niet te bepalen resultaten weg te laten. Voor het selectieproces wordt verwezen naar de flowchart in appendix II. 23