NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR DERMATOLOGIE EN VENEREOLOGIE VOLUME 19 NUMMER 10 DECEMBER

Transcriptie

1 565 Het Nederlands Tijdschrift voor Dermatologie en Venereologie is het officiële orgaan van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie. Hoofdredactie Dr. P.G.M. van der Valk, hoofdredacteur ARTIKELEN Dr. R.C. Beljaards, dr. J.J.E. van Everdingen, dr. C.J.W. van Ginkel, dr. M.J. Korstanje, prof. dr. A.P. Oranje, dr. R.I.F. van der Waal Leerzame ziektegeschiedenissen Dr. R. van Doorn, dr. S. van Ruth, dr. M. Seyger, dr. J. Toonstra, dr. M. Vermeer Rubriek referaat Dr. W.P. Arnold, dr. A.Y. Goedkoop, dr. E.M. van der Snoek, dr. T.J. Stoof, dr. H.B. Thio, Rubriek vereniging Dr. M.B. Crijns, dr. J.J.E. van Everdingen Rubriek onderzoek van eigen bodem Dr. H.J. Bovenschen, dr. J.V. Smit Rubriek dermatologie in beeld Dr. R.I.F. van der Waal Rubriek QUIZ Dr. J. Toonstra Rubriek huid, seks en curiosa Redactieadres Dr. P.G.M. van der Valk, Afdeling Dermatologie UMC St Radboud Huispost 370, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen Telefoon: , fax: , Inzenden van Kopij Richtlijnen voor het inzenden van kopij kunt u opvragen bij de hoofdredacteur. Uitgever, eindredactie en advertenties DCHG Partner in medische communicatie Laura Fritschy Zijlweg 70, 2013 DK Haarlem Telefoon: laura.fritschy@dchg.nl Oplage 1200 exemplaren, 10 x per jaar. Copyright 2009 De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie Abonnementen Standaard 180,- per jaar. Studenten 80,50 per jaar. Buitenland 275,- per jaar. Losse nummers 25,-. Aanmelding, opzegging en wijziging van abonnementen: Zie uitgever. Abonnementen lopen per kalenderjaar (van 1 januari t/m 31 december) en lopen automatisch door, tenzij uiterlijk 30 dagen voor de vervaldatum schriftelijk wordt opgezegd. Adreswijziging: drie weken van tevoren schriftelijk doorgeven. Auteursrecht en aansprakelijkheid Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt, in enige vorm of enige wijze, hetzij electronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen of enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Uitgever en auteurs verklaren dat deze uitgave op zorgvuldige wijze en naar beste weten is samengesteld; evenwel kunnen uitgever en auteurs op geen enkele wijze instaan voor de juistheid of volledigheid van de informatie. Uitgever en auteurs aanvaarden dan ook geen enkele aansprakelijkheid voor schade, van welke aard dan ook, die het gevolg is van bedoelde informatie. Gebruikers van deze uitgave wordt met nadruk aangeraden deze informatie niet geïsoleerd te gebruiken, maar af te gaan op professionele kennis en ervaring en de te gebruiken informatie te controleren. Richtlijnen voor auteurs Zie Afbeelding omslag Werk uit de serie Eruption van Jean-Claude Salgueira (2005). Inhoudsopgave interview Er zat niemand op blaren 566 artikelen Transformatie van lentigo maligna naar lentigo maligna melanoma ondanks behandeling met imiquimod 571 Formaldehydedonoren: een overzicht 581 De Rotterdamse benadering van fotodynamische therapie 589 quiz 593 leerzame ziektegeschiedenissen Juveniele IgA pemphigus, subcorneale pustuleuze dermatose type 595 Hevige hoofdpijn en ulcera op de scalp 600 Flebitis na foamechosclerose buiten het behandelde traject, verhoogde kans op trombose? 603 Contactallergische reactie op Metvix -crème 605 Quiz 607 referaat Primair cutaan marginale zone B-cellymfoom, differentiatie van een pseudolymfoom 608 vereniging Progressive macular hypo melanosis (PMH): treatable but often misdiagnosed 613 Casuïstiek in de dermatologie 614 Prof. dr. K.E. Malten, founding father arbeidsdermatologie overleden op 19 september De Herman Musaph Literatuur Prijs 620 Onderzoek van eigen bodem Botdichtheid bij kinderen met matig tot ernstig constitutioneel eczeem 621 Dermatologie in beeld Een vrouw met een klein wondje onder de borst 623 Huid, seks en curiosa Functioneel bloot 626 erratum 628 ISSN

2 566 interview Er zat niemand op blaren Professor Jonkman over het Groningse blaarcentrum: van basaal onderzoek tot topreferente zorg S. Hijlkema Wetenschapsjournaliste, DCHG, Haarlem Correspondentieadres: DCHG Mevrouw S. Hijlkema, MSc Zijlweg DK Haarlem Telefoon: Op 10 en 11 december geeft het Centrum voor Blaarziekten van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) voor de tiende keer zijn Blarencursus. Alle dermatologen zouden die moeten volgen, meent initiator en Groningse hoogleraar dermatologie Marcel Jonkman. Afgezien van een groep patiënten die hij graag naar zijn blaarcentrum verwezen ziet, kunnen dermatologen vooral veel patiënten wél zelf behandelen en monitoren. Het NTvDV sprak met de kopman van het Nederlandse blarenepicentrum. blaren in nederland Professor Marcel Jonkman, met zijn Blaarkoppen (schilderij van Karel Buskes). Sinds 1990 hebben de specialisten van het Centrum voor Blaarziekten van het UMCG 360 patiënten met de erfelijke huidziekte epidermolysis bullosa (EB) gezien uit 248 families. Patiënten met ernstige EB kunnen er op één middag tien specialisten zien. Ook patiënten met auto-immuunblaarziekten of mildere blaarziekten kunnen in Groningen terecht. Naast het verlenen van topreferente zorg, doet het blaarcentrum wetenschappelijk onderzoek en verzorgt het onderwijs aan aios, dermatologen en pathologen. In 1997 bedong hoogleraar dermatologie Marcel Jonkman bij de Raad van Bestuur van het Groningse UMC dat het blaarcentrum een naam kreeg. Hij vormde met een analist en een verpleegkundig specialist het eerste begin van het inmiddels bekende centrum. Sinds Jonkmans start in het UMCG in 1987 als assistent interesseerde hij zich voor de lagen van de huid en de splijting daarvan. Hij promoveerde op onderzoek naar kunsthuid: Ik was zeer geïnteresseerd in de structuur van de basaalmembraan en ook steeds meer in de ziekten daarvan. Later kwamen daar de blaarziekten die hoger in de huid liggen bij, zoals pemfigus. Destijds zat er nog niemand op blaren in Nederland. Inmiddels runt hij de tent en weet van de hoed en de rand als het over blaren gaat. Het Groningse dermatologische laboratorium doet onderzoek met behulp van onder andere immunofluorescentie, immunoblot, ELISA, elektronenmicroscopie, laserdissectiemicroscopie en DNA- en RNA-analyse. Vier promovendi, waarvan er een volgend jaar klaar is, doen onderzoek naar EB. Binnen een jaar dood Hoewel Jonkmans primaire motivatie nog steeds in de wetenschap ligt, heeft hij zich wel degelijk ingezet om de blarenkennis aan patiënten ten goede te laten komen. Het blaarcentrum bedient grofweg twee groepen: patiënten met EB en patiënten met

3 567 auto-immuunblaarziekten. Voor beide heeft hij structurele, multidisciplinaire poliklinieken opgezet. Elke maandag kunnen patiënten met EB, dat bij 1 op de mensen voorkomt, in het UMCG terecht voor een consult van twee uur. Jonkman: Ik noem het een dagbehandeling en doe het samen met een verpleegkundig specialist. We doen diagnostische tests en geven voorlichting en praktische adviezen. Patiënten met EB simplex zijn na één keer klaar, lotgenoten met de junctionele of dystrofische vorm zien we in het eerste jaar drie keer terug en daarna een of twee keer per jaar. Ook patiënten die de ziekte al heel lang hebben, vinden het fijn om hier eens de laatste puntjes op de i te zetten. Zes keer per jaar komen er patiënten met ernstige EB naar Groningen voor een rondgang langs (para) medici. In zes keer een half uur, zien zij in ernstige gevallen wel tien specialisten van het blarenteam, waaronder een dermatoloog, verpleegkundig specialist, kinderarts, diëtist, plastisch chirurg, revalidatiearts, ergotherapeut, anesthesist-pijnspecialist, tandarts, oogarts en maatschappelijk werkster. Dat is zeer tijdsefficiënt, ervaart Jonkman. Patiënten komen vanuit heel Nederland en Vlaanderen, meestal eenmalig. Bijna alle Nederlandse pasgeborenen met EB komen binnen twee dagen naar ons toe, dat zijn er ongeveer vijftien per jaar. Wij leveren binnen 24 tot 48 uur de diagnose. Soms valt die mee, maar soms moet ik meedelen dat een kind binnen een jaar dood gaat. De dermatoloog staat centraal in dit proces, zelfs de kinderarts staat op de tweede plaats. Bloed en huid Voor het spreekuur auto-immuunblaarziekten op woensdagmiddag komen per jaar ongeveer honderd patiënten naar Groningen. Dat is het topje van de ijsberg weet Jonkman. Het zijn vaak verwijzingen in verband met diagnostische moeilijkheden of onvoldoende respons op therapie. Die patiënten, met onder andere pemfigus, bulleus pemfigoïd, slijmvliespemfigoïd en lineaire-iga-dermatose, komen van heinde en verre. Naast de dermatoloog zijn regelmatig de oogarts, kno-arts, mondheelkundige en gynaecoloog betrokken. Pemfigoïd komt veel vaker voor dan men denkt, zeker op hoge leeftijd, aldus Jonkman, die in opdracht van de EADV (European Academy of Dermatology and Venereology) meeschrijft aan een Europese richtlijn voor auto-immuunblaarziekten. De incidentie is ongeveer 1 op de per jaar, en voor 70-plussers ruim tien keer zo hoog. 1 Dat komt neer op ongeveer drie patiënten per verpleeghuis. Ze zijn te herkennen aan het plotseling ontstaan van jeuk op hogere leeftijd, het lijkt bijna scabies (zie afbeelding). Dermatologen moeten bij dergelijke klachten denken aan pemfigoïd en niet zozeer aan eczeem of droge huid. Die patiënten kunnen ze gewoon zelf behandelen. Het blaarcentrum kan dermatologen ook van dienst zijn zonder hun patiënten te zien. Bij diagnostische moeilijkheden kunnen ze bloed of huid opsturen en Welke blaarpatiënten kunt u verwijzen naar Groningen? Alle EB-patiënten Patiënten met een auto-immuunblaarziekte bij wie u diagnostische of therapeutische moeilijkheden ervaart. Bijvoorbeeld: u denkt aan een blaarziekte ondanks negatieve uitkomsten van het immunofluorescentieonderzoek. Of: een patiënt blijft afhankelijk van twintig of meer milligram prednisolon. Voor verwijzing of advies: Prof. dr. M.F. Jonkman: , m.f.jonkman@derm.umcg.nl, fax Bij voorkeur bellen tijdens de immunodermatologie-poli op woensdagmiddag. voor overleg en advies is Jonkman telefonisch bereikbaar (zie kader). Ik adviseer dermatologen vaak over hoe ze prednisolon kunnen afbouwen en hoe ze kunnen omgaan met immunosuppressiva zoals azathioprine. Jaarlijks krijgen we ongeveer achthonderd biopten en duizend serummonsters opgestuurd. Daarnaast doen we zelf oogbiopten bij verlittekenende oogafwijkingen om te onderzoeken of er in het slijmvlies iets zit dat de ziekte veroorzaakt. Rituximab bij pemfigus Het mag geen verrassing zijn dat het blaarcentrum met een aantal behandelingen voorop loopt in Nederland, naast het hebben van expertise op het gebied van systemische therapieën met prednisolon en immunosuppressiva. Pemfiguspatiënten worden er bijvoorbeeld behandeld met het in de reumatologie en hematologie inmiddels bekende CD-20- antilichaam rituximab. Je moet niet accepteren dat patiënten afhankelijk blijven van meer dan 20 mg prednisolon, dat is té ziekmakend, vindt Jonkman. Na het toevoegen van een immunosuppressivum aan de behandeling, gaan we daarom over op rituximab. Dat hebben we inmiddels bij vijftien patiënten gedaan. De cumulatieve dosis is lager dan wat reumatologen en hematologen veelal voorschrijven, benadrukt hij: Wij geven twee doses van 500 mg met twee weken ertussen, terwijl reumatologen twee keer 1000 mg geven. Het is duur spul en in dermatologie is het offlabel. Onze afdeling moet het daardoor grotendeels zelf betalen. We doen nu een open studie naar de effectiviteit, zonder financiering vanuit de farmaceutische industrie. In de loop van 2010 hoop ik de gegevens van de eerste tien patiënten die die dosis kregen te kunnen analyseren. De Franse onderzoeker professor Joly publiceerde twee jaar terug in NEJM over een vergelijkbare studie onder 21 pemfiguspatiënten. 2 Achttien van hen waren drie maanden na vier wekelijkse rituximabinfusies van 375 mg rituximab (per m 2 lichaamsoppervlak) in remissie en datzelfde aantal was na drie jaar ziektevrij. Acht van hen hoefden bovendien geen corticosteroïden meer te gebruiken. Jonkman ziet in de toekomst zeker een plaats voor

4 568 Corrigerende mutaties Crusteus pemfigoïd. de behandeling, al is hij terughoudend over de resultaten van Joly et al.: Wij zien ook gunstige effecten, maar onze percentages zijn wat lager. Ik zou nog niet over genézing willen spreken. We zijn nu nog de enige in Nederland die deze behandeling uitvoeren, maar ik verwacht dat het over ongeveer drie jaar gemeengoed zal zijn in de dermatologie, wellicht ook voor andere patiëntgroepen. Van kin tot voet insmeren Een andere nieuwe behandeling waarmee Groningen voorop loopt, is de transcutane systemische behandeling van patiënten met pemfigoïd. De huid wordt van kin tot voet ingesmeerd met clobetasolcrème of -zalf, licht hij toe. De bedoeling is dat je zelfs bloedspiegels krijgt van steroïden door de huid als het ware als maag te gebruiken. Daarnaast geef ik altijd ook azathioprine, 2 tot 3 mg/kg/dag. De eerste twee weken smeer je het lichaam twee keer per dag in met wel twintig gram zalf. Daarna bouw je af tot een keer per dag en minder, totdat je na zes tot acht weken stopt met smeren. Dat blijkt goed te werken bij pemfigoïd. Een dergelijke therapie is uiteraard belastend en de praktische uitvoering behoeft een verpleegkundige. Het voordeel is echter dat je minder ziekte en iatrogene morbiditeit hebt. Naast de systemische effecten heeft het namelijk ook lokale effecten die je met orale prednisolon niet hebt. Wij propageren de behandeling daarom. Het is voor veel dermatologen nu nog nieuw dat je niet alleen de plekken insmeert. Over een paar jaar is dat niet meer het geval, verwacht ik. Over een andere nieuwe ontwikkeling publiceerde Jonkman recentelijk nog met zijn collega Marjon Pasmooij: revertant mozaïcisme. 3 In 1995 ontdekte hij bij meerdere EB-patiënten plekken op de huid die donkerder waren en geen blaren produceerden. Met een monoklonaal antilichaam tegen het bij junctionele EB gebrekkige eiwit BP180 zag hij dat het eiwit in die plekken wél aanwezig was. Een somatische mutatie bleek de aangeboren mutatie te hebben gecorrigeerd in de gezonde plekken. Dat ruikt naar therapeutische toepassing, moet hij gedacht hebben. In 2005 transplanteerde hij een patiënt met twee huidtransplantaten gemaakt van uit de eigen revertante plek geïsoleerde en doorgekweekte cellen (beide 6x7 cm). 4 Die transplantatie is chirurgisch gelukt maar biologisch niet. Het transplantaat bevatte maar twee procent revertante cellen en de huid is nu weer net zo kwetsbaar als de EB-huid. Het is er gelukkig niet slechter op geworden. Maar we transplanteren niet meer bij patiënten voordat we het op de muis succesvol hebben gedaan. Voor dat muizenonderzoek werkt Groningen nauw samen met een onderzoeksinstituut in Madrid. Wij laten daar onze revertante cellen doorkweken tot stukjes huid die ze transplanteren in naakte muizen die menselijke huid niet afstoten. Een onderzoeker van ons heeft in Madrid meegewerkt, en in Groningen analyseren wij de transplantaten in het lab. De vraag is of, en zo ja hoe lang, de revertante cellen stabiel blijven en of zullen uitgroeien. Celtherapie Waarom moet dat allemaal in Spanje? Ze hebben daar een groot, nationaal kweekcentrum voor brandwondenbehandeling waar ze op clinical grade kweken, zodat de cellen mogen worden teruggeplaatst bij mensen, licht Jonkman toe. Wij kunnen dat momenteel niet. In Groningen zoeken we op experimenteel niveau in het lab naar de meest ideale kweekomstandigheden voor de revertante cellen. Het valt namelijk niet mee om die in een cultuur te propageren ten opzichte van de mutante cellen. Zelf denk ik dat melanocyten wellicht een rol spelen bij de stabiliteit van revertante cellen. Vooralsnog heeft het hebben van revertante plekken geen therapeutische implicaties voor EB-patiënten. Jonkman heeft ondertussen wel een voorstel geschreven voor onderzoek naar de Europese incidentie van revertante plekken. Wij vinden ze bij minstens een derde van onze patiënten. Ik test die plekken overigens nog steeds want soms blijken ze toch niet revertant te zijn. Tot voor kort geloofde bijna niemand dat het zoveel voorkomt; nu begint dat langzaam te komen. Ik zou dit graag in Europa uitzoeken omdat de uitkomst belangrijk is voor als de revertante celtherapie gaat lukken. Voor zijn onderzoek naar die therapie ontving hij enkele jaren terug euro van Stichting Vlinderkind, ingezameld door de ouders van een in zijn eerste levensjaar aan EB overleden kind.

5 570 Een van de nieuwste ontwikkelingen is dat ze in Amerika experimenteren met het transplanteren van mesenchymale stamcellen van een gezinslid van een EB-patiënt. 5 Het gekke is dat die cellen de huid van de patiënt lijken op te zoeken en daar het ontbrekende eiwit gaan aanmaken. Twee van de vijf patiënten zijn overleden, de andere drie verbeterden, waarvan een heel sterk. Een interessante maar heel gevaarlijke behandeling dus. Zelf behandelen De Groningse blaarexpertise creëert voor de dermatologen die ter plekke in opleiding zijn een uitzonderlijke situatie. Ze zien veel meer blaarpatiënten dan collegae elders in het land. Jonkman: Tijdens hun stage genodermatosen draaien ze twaalf spreekuren EB. Zij zien de patiënt eerst zelf; ik kom er later bij. Tijdens de stage immunodermatologie zien ze gedurende twee jaar tweewekelijks patiënten met auto-immunblaarziekten. Het zijn verplichte onderdelen van de stages hier, zodat niemand bang wordt voor blaarziekten. Assistenten zien hier regelmatig patiënten met pemfigus, terwijl dermatologen elders wellicht maar twee patiënten met pemfigus zien in hun hele carrière. Die kennisoverdracht past in zijn toekomstwens voor de Nederlandse blarenexpertise. Hij zou graag samenwerken met een aantal centra: Ik denk aan een blaargroep van vier of vijf centra. Dat lijkt me nuttig voor een betere surveillance en meer mogelijkheden voor multicenterstudies. In Frankrijk en Duitsland hebben ze al dergelijke netwerken. Inmiddels hebben 180 dermatologen, al dan niet in opleiding, en pathologen de Groningse blarencursus gevolgd. De tiende cursus, in december, zit met tien dermatologen en evenveel pathologen helemaal vol. Jonkman zou graag willen dat elke dermatoloog en elke patholoog die huid ziet de cursus volgt. Slechts één procent van de huidziekten is blaren. Veel daarvan kunnen dermatologen echter zelf behandelen en ook de follow-up van complexe patiënten zouden ze zelf kunnen. Daarbij is het bovendien prettig om te weten wat het blaarcentrum voor hen kan betekenen. Literatuur 1. Langan SM, Smeeth L, Hubbard R, Fleming KM, Smith CJP en West J. Bullous pemphigoid and pemphigus vulgaris incidence and mortality in the UK: population based cohort study. BMJ 2008;337:a Pascal J, Mouquet H, Roujeau JC, D Incan M, Gilbert D, Jacquot S, et al. A single cycle of rituximab for the treatment of severe pemphigus. NEJM 2007;357: Jonkman en Pasmooij. Revertant mosaicism patchwork in the skin. NEJM 2009;360: Gostynski A, Deviaene FC, Pasmooij AM, Pas HH, Jonkman MF. Adhesive stripping to remove epidermis in junctional epidermolysis bullosa for revertant cell therapy. Br J Dermatol (2009);161(2): Wagner JE, Ishida-Yamamoto A, McGrath JA, Keene D, Hordinsky M, Blazar BR, Tolar J. Adult stem cells for treatment of recessive dystrophic Epidermolysis Bullosa (RDEB) J Invest Dermatol 129:S55;abstract 328. doi: /jid

6 571 Op de polikliniek van het Meander Medisch Centrum zagen wij in oktober 2006 een vitale 80-jarige man die was doorverwezen door de huisarts in verband met een verdachte huidafwijking op de rechterwang. Patiënt was al jaren bekend met deze huidafwijking, waar door personen in zijn omgeving groei en het ontstaan van donkere stippen in was bemerkt. Patiënt heeft naast benigne prostaathypertrofie waarvoor hij alfuzosine gebruikt, geen comorbiartikelen Evidence-Based Case Report Transformatie van lentigo maligna naar lentigo maligna melanoma ondanks behandeling met imiquimod M. Veenstra 1, J.H. Lagedijk 2, D.P. Hayes 2, M.T. Bousema 3 1 Semi-Arts, afdeling Dermatologie, Meander Medisch Centrum, locatie St. Elisabeth ziekenhuis, Amersfoort 2 Patholoog-anatoom, afdeling Pathologie, Meander Medisch Centrum, locatie Lichtenberg ziekenhuis, Amersfoort 3 Dermatoloog, afdeling Dermatologie, Meander Medisch Centrum, locatie St. Elisabeth ziekenhuis, Amersfoort Correspondentieadres: M. Veenstra Van Eechoudlaan KD Utrecht mkveenstra@gmail.com Inleiding In het jaar 2000 werd voor het eerst een nieuwe behandelmogelijkheid beschreven voor lentigo maligna (LM); imiquimod 5%-crème (Aldara ). 1 De basis voor deze lokale therapie is dat deze met behulp van immunomodulatie een ontstekingsreactie oproept waardoor de premaligne cellen door het lichaam zelf worden opgeruimd en zo de premaligne aandoening geneest. Het gebruik van imiquimod 5%-crème lijkt een groot aantal voordelen te hebben boven de huidige behandeling van eerste keus: chirurgie. Het is niet invasief, het laat geen littekens ontstaan en het biedt de mogelijkheid chirurgisch lastig te benaderen laesies eenvoudig te behandelen. Er zijn echter ook publicaties verschenen waarin minder goede reacties op imiquimod 5%-crème zijn beschreven; recidief lentigo maligna, maar ook transformatie naar amelanotisch melanoom en lentigo maligna melanoma. Het laatste is ook bij deze casus het geval; na behandeling met imiquimod 5%-crème, die aanvankelijk klinisch een goed effect leek te geven, heeft transformatie naar lentigo malinga melanoma plaatsgevonden. In dit artikel wordt de casus besproken en een overzicht van de huidige literatuur gegeven. Casus Figuur 1. Eerste consult.

7 572 diteit, een blanco voorgeschiedenis en een negatieve familieanamnese voor huidafwijkingen. Bij lichamelijk onderzoek werd pre-auriculair rechts een ovale laesie gezien van 22 x 13 mm, die grillig was begrensd en een wisselende pigmentatie liet zien (figuur 1). Differentiaaldiagnostisch werd gedacht aan lentigo, lentigo maligna en lentigo maligna melanoma. Er werden twee biopten afgenomen, waaruit na histologisch onderzoek de diagnose lentigo maligna werd gesteld. Figuur 2. Controle na imiquimod 5%-crème. Figuur 3. Repigmentatie. Er werd gekozen voor lokale therapie door middel van imiquimod 5%-crème, vijf dagen per week, zeven weken lang. Op de controleafspraak waren anamnestisch geen bijzonderheden en was bij lichamelijk onderzoek geen lentigo meer waarneembaar. Daarom werd besloten tot controle over zes maanden (figuur 2). In september 2007 was enige repigmentatie zichtbaar, maar waren er verder geen bijzonderheden en werd besloten tot afwachten en controle zes maanden later (figuur 3). In mei 2008 werd op de controle een discrete lentigineuze huidafwijking gezien met wisselende pigmentatie en werd besloten tot excisie (figuur 4). Na histologisch onderzoek van het excisiepreparaat werd de diagnose lentigo maligna melanoma gesteld, met een minimale breslowdikte van 1,3 mm. Nadien werd een protocollaire re-excisie verricht. Pathologie Figuur 4. Excisie. De diagnostische huidstans (figuur 5 en 6) laat een bekleding zien van een wat afgevlakte epidermis, met hieraan gerelateerde huidadnexen. Aan de basis van de epidermis worden op diverse plaatsen solitaire en in grootte wisselende nestjes met atypische, enigszins spoelcelvormige melanocyten gezien, met in het cytoplasma fijnstuivig, deels ook grofkorrelig melaninepigment. Er is hier en daar enige ascensie van melanocyten in de epidermis. Tevens worden plaatselijk ook atypische melanocyten gezien die uitbreiden langs het oppervlakkige deel van de haarfollikels. Er wordt in dit biopt geen invasieve component van de melanocytaire afwijking gevonden. Daarom betrof het een lentigo maligna. Figuur 5. Bioptpreparaat overzicht 500µm. Figuur 6. Bioptpreparaat detail 200µm.

8 573 met MelanA. In tegenstelling tot het biopt uit 2006 was er nu daarom sprake van een lentigo maligna melanoma. Lentigo maligna melanoma Figuur 7. Excisiepreparaat overzicht 500µm. Figuur 8. Excisiepreparaat detail 200µm. Figuur 9. Excisiepreparaat MelanA 200µm. De therapeutische excisie (figuur 7, 8 en 9) na applicatietherapie van imiquimod 5%-crème laat een wat wisselend atrofische epidermis zien, met hieraan gerelateerd een uitgebreide proliferatie van de in de diagnostische huidstans beschreven atypische melanocyten. Er is op diverse plaatsen sprake van een vrijwel continue proliferatie van melanocyten, vaak diep uitbreidend langs de haarfollikels. Focaal wordt tussen twee haarfollikels een melanocytaire component in de dermis gezien, waarbij de invasieve melanocyten duidelijk van karakter zijn veranderd ten opzichte van de in-situ-component; is er sprake van een kleiner celtype en de atypische cellen liggen dichter opeen. Aan het oppervlak lijkt er sprake te zijn van cohesieverlies. Deze afwijkende cellen kleuren aan met MelanA. Rondom de laesie bevinden zich een uitgebreide lymfoplasmacellulaire ontstekingsreactie en reactieve fibrose die niet aankleuren Lentigo maligna, ook wel melanosis praecancerosa, de ziekte van Dubreuilh of melanoom in horizontale groeifase genoemd, is een van de vormen van het in-situ-melanoom. Sir John Hutchinson beschreef lentigo maligna al in 1890 als de Hutchinson melanotic freckle. Het komt met name voor bij aan zon blootgestelde huiddelen, vooral in het gelaat, maar ook in de nek en op de armen. Ook hier neemt de incidentie fors toe met de leeftijd; de meeste patiënten zijn ouder dan 40 jaar met een mediaan van 65 jaar. 2 Lentigo maligna is meestal groot (1-3 cm in diameter), bestaat al jaar voordat een arts bezocht wordt en groeit langzaam. Het geeft een maculaire pigmentatie variërend van lichtbruin tot donderbruin, al zijn er vaak ook witte gebieden in een lentigo maligna (LM) aanwezig. 3 Exacte begrenzing is vaak moeilijk vast te stellen en ook in de zichtbare laesie zitten verschillen. Dermatoscopie wordt aanbevolen bij onderzoek van alle laesies die verdacht zijn voor een melanoom, zo ook bij LM. Dermatoscopisch vindt men een annulair granulair patroon van dots. Diagnostische excisie heeft de voorkeur, maar gezien de grootte van de laesie worden vaak meerdere biopten genomen voor onderzoek. 4 Chirurgische benadering heeft tevens als nadeel dat in 50% van de gevallen een marge van 0,5 cm niet voldoende is om de laesie radicaal te kunnen verwijderen. 5 Ongeveer 5% wordt invasief groeiend en wordt dan lentigo maligna melanoma genoemd. De dermale invasie wordt meestal gekenmerkt door het ontstaan van blauw-zwarte noduli in de in-situ- laesie. Op zijn beurt maakt lentigo maligna melanoma 5% uit van alle melanomen. Wat betreft mortaliteit is lentigo maligna melanoma te vergelijken met andere vormen van het melanoom wanneer er rekening wordt gehouden met de breslowdikte van de laesie. Histologisch is het met name gekenmerkt door junctionele confluerende proliferatie van melano cyten en uitbreiding langs adnexale structuren. Solaire elastosis is typisch prominent aanwezig. 3 Voor de therapiekeuze en follow-up wordt de CBOrichtlijn Melanoom gevolgd. 4 Bij LM s die zich op een chirurgisch onhandige plek bevinden of te groot zijn voor excisie, zijn andere behandelmogelijkheden een optie, zoals radiotherapie, cryotherapie en topicale behandeling met imiquimod 5%-crème. Imiquimod 5%-crème Imiquimod is een imidazoquinolineamine met antivirale en antitumoractiviteit. 6,7 Het is een immunomodulator met zowel invloed op het innate als het

9 574 Database Syntax Hits PubMed lentigo maligna[title/abstract] OR Lentigo Maligna Melanoma[Title/Abstract] OR in situ 36 melanoma[title/abstract] OR Malignant Lentigo[Title/Abstract] OR Malignant Lentigos[Title/ Abstract] OR Malignant lentigo[title/abstract] OR Malignant lentigos[title/abstract] OR Hutchinson's Melanotic Freckle[Title/Abstract] OR Hutchinsons Melanotic Freckle[Title/ Abstract] OR Melanotic Freckle[Title/Abstract] OR Lentigo, Malignant[Title/Abstract] OR Lentigos, Malignant[Title/Abstract] OR Melanotic Freckle, Hutchinson's[Title/Abstract] AND Imiquimod [Title/Abstract] OR Aldara[Title/Abstract] EMBASE idem 43 Cochrane idem maar OR in plaats van AND tussen domein en determinant + keywords in Cochrane Central Register of Controlled Trials 16 Tabel 1: Zoekstrategie. Domein 718 PUBMED EMBASE COCHRANE AND Determinant Domein AND Determinant Domein OR Determinant Controleren op dubbelen 70 Therapie geen Imiquimod 12 EXCLUSIECRITERIA screening title/abstract Ziekte niet lentigo maligna Taal niet Engels, Duits, Nederlands casus niet < 18 j of dieren imiquimod niet als monotherapie Totaal geëxcludeerd 4 6 Reviews Full-text beschikbaar Determinant imiquimod monotherapie Uitkomstmaat: wel/geen LM Domein volwassenen met LM screening full text INCLUSIECRITERIA Search datum 3 febr Web of Science Tabel 2. Flow chart. LM: lentigo maligna. adaptieve immuunsysteem dat resulteert in release van cytokines en costimulatoire moleculen gevolgd door T-celactivatie welke leidt tot apoptose van de tumorcellen. Deze ontstekingsreactie gaat gepaard met enig oedeem. 8 Sinds 2000 zijn er casereports verschenen waarin imiquimod 5%-crème is gebruikt als experimentele therapie voor patiënten met lentigo maligna. 9 Consensus over indicatiestelling en een behandelprotocol zijn nog niet bekend. De meest voorkomende bijwerkingen zijn lokaal en zijn recht evenredig met de eigenschappen van het medicijn: het creëren van een lokaal inflammatoir 12 proces, wat gepaard kan gaan met pijn, jeuk, erosie, lokaal oedeem en bloeden van de huid. Ook systemische griepachtige kenmerken zijn gemeld zoals algehele malaise, misselijkheid, hoofdpijn, myalgieën, koude rillingen, leukocytose en koorts. 8 Literatuur In de literatuur zijn inmiddels verschillende case-reports en review artikelen verschenen. In dit artikel is een systematische search gedaan in de MEDLINE-, EMBASE- en Cochrane-databases aan de hand van de klinische therapeutische vraagsteling: Wat is het

10 576 Studie Relevantie Validiteit domein determinant uitkomst overall relevantie onderzoeksopzet controlegroep blindering randomisatie loss to follow-up Scoring systeem aan/ afwezigheid LM selectiebias populatiegrootte populatiegroottescore intention to treat uitkomstmaten level of evidence Buettiker /-.+/ ,2mean 4 Van Meurs Chapman Feldman ? 3 Ahmed Naylor % > 12 4 Troya Wolf / ,5 Powell 2004 (26) Epstein /- + 2, Spenny / ,5 Fisher Tabel 3. Critical appraisal. Legenda Relevantie Domein volwassen patiënten met lentigo maligna +, anders - Determinant imiquimod (Aldara ) +, imiquimod gecombineerd met cryotherapie +/-, imiquimod voorgaand aan of na chirurgie - Uitkomst aan/afwezigheid LM +, verdenking aan/afwezigheid LM +/-, anders - Validiteit Onderzoeksopzet RCT +, cohortstudie +/-, casecontrolstudie -, anders - Controlegroep placebobehandeling +, baseline controlegroep +/-, geen controlegroep - Blindering dubbelblind +, enkelblind +/-, geen blindering - Randomisatie goed +, matig +/-, geen - Loss to follow-up < 10% +, 10-20% +/-, > 20% - Selectiebias onwaarschijnlijk +, onduidelijk +/-, waarschijnlijk - Scoring systeem LM histologie +, partieel histologisch +/-, klinisch - Populatiegrootte > 25 ++, > 10 +, /-, <5 - Intention-to-treatanalyse ja +, nee - Uitkomst absoluut verschil +, mean +, dichotomisatie +, p-waarde - Level of evidence volgens criteria van Harbour en Miller* *Harbour R, Miller J (2001) A new system for grading recommendations in evidence based guidelines. BMJ 2001;323: LM: lentigo maligna duur follow-up (mnd) overall validiteit effect van behandeling met imiquimod bij volwassen patiënten met lentigo maligna op de aanwezigheid van lentigo maligna na een jaar? Door het zoeken met behulp van synoniemen voor het domein (volwassen patiënten met lentigo maligna) en dit te combineren met de determinant (imiquimod) van deze vraagstelling is een selectie van artikelen gemaakt (zie tabel 1). Hiervan is een groot aantal artikelen geëxcludeerd met behulp van de exclusiecriteria. Vervolgens is er getracht de overgebleven artikelen full text te verkrijgen en op basis van de inclusiecriteria zijn er uiteindelijk elf artikelen overgebleven. Van deze artikelen zijn de referenties en mogelijke citaties nagekeken met be- hulp van Web of Science (zie tabel 2). Op deze manier is nog een extra artikel gevonden voor de critical appraisal (tabel 3) Door de artikelen te beoordelen op relevantie en validiteit en dit uiteen te zetten in een tabel is er tot vijf artikelen gekomen welke worden besproken en de basis vormen voor de conclusie. De bevindingen zijn kort samengevat in een resultatentabel (tabel 4). Tevens is de laatste review besproken en het standpunt van de reviewers is meegenomen in het overzicht. Naylor et al beschrijven een open-labelstudie van dertig volwassen patiënten met histologisch bevestigde lentigo maligna. 9 Opzet van de studie was

11 577 Studie Populatie Onderzoeksopzet Leeftijd mean (jaren) Follow-up (maanden) Uitkomstmaten Naylor casereportseries 67,5 80% > 1 jaar 26/28 (93%) histologisch geen LM Powell casereportseries 63 Mean: 6 10/12 ( 83%) histologisch geen LM (spreiding 3-18) Wolf casereportseries 78 Mean: 10 (spreiding 3-18) 6/6 (100%) histologisch geen LM Spenny casereportseries 70,5 Mean: 18,3 (spreiding 9-48) Buettiker casereportseries 74,7 Mean: 17,2 (spreiding 5-31) Tabel 4. Resultatentabel. LM: lentigo maligna. 8/12 (75%) histologisch geen LM 4/12 (25%) klinisch geen LM, histologisch niet bewezen 28/34 (82%) klinisch geen LM 6/34 (18%) klinisch recidief, histologisch geen LM om patiënten dagelijks drie maanden lang imiquimod 5%-crème te laten smeren, al zijn er bij enkele patiënten pauzes aangebracht in verband met niet te verdragen ontstekingsreacties. Een maand na de laatste behandeling werd door middel van bioptie in alle kwadranten histologisch het resultaat van de behandeling geëvalueerd. Twee patiënten vertoonden visueel en histologisch na zestien weken nog steeds LM. Eén patiënt is voortijding uit de studie gehaald in verband met verdenking op LMM bij een randombioptie één maand na start van de behandeling; er is voor gekozen chirurgisch verder te behandelen. Bijwerkingen gemeld in de studie waren secundaire infecties (drie patiënten ), ernstige lokale reacties (tien patiënten), cytokine-releasesyndromen; systemische griepachtige klachten werden gezien bij één patiënt. Powell et al. beschrijven in een van hun studies uit 2004 twaalf patiënten met histologisch bevestigde lentigo maligna van het gelaat, die zes weken lang driemaal per week zijn behandeld met imiquimod 5%-crème. 10 Wanneer een inflammatoire reactie uitbleef, werd de intensiteit van de behandeling verhoogd door nog eens zes weken behandeling, met eenmaal daags imiquimod 5%-crème. Twee patiënten reageerden niet op de behandeling en werden vervolgens chirurgisch behandeld. Imiquimod werd goed verdragen behalve door drie patiënten die een ernstige inflammatoire respons kregen, waarvan er twee een secundaire infectie doormaakten. Wolf et al. beschrijven in 2005 een open-labelstudie van zes histologisch bewezen laesies van lentigo maligna bij vijf patiënten waarbij contra-indicaties voor chirurgische behandeling aanwezig waren. 11 Imiquimod 5%-crème werd dagelijks gebruikt tot er klinisch voldoende respons zichtbaar was tot een maximaal van dertien weken, met enkele dagen pauze wanneer de lokale inflammatoire reactie te hevig werd. Bij alle patiënten traden erytheem en erosie twee tot vier weken na de start van de behandeling op. Spenny et al. beschrijven in 2007 in een retrospectieve casereportserie twaalf casus met histologisch bewezen lentigo maligna, behandeld met imiquimod 5%-crème. 12 De duur en intensiteit van therapie verschilde van twee- tot zevenmaal per week gedurende 7 tot 44 weken, gemiddeld 15,7 weken. Zeven patiënten kozen imiquimod als initiële therapie, de overige vijf hadden een voorgeschiedenis van recidiverende lentigo maligna na excisie. Het onderzoek van Buettiker et al. uit 2008 beschrijft een open-labeltrial van 32 patiënten met 34 histologisch bevestigde laesies van lentigo maligna op het gelaat die niet eerder zijn behandeld. 13 Patiënten kregen imiquimod 5%-crème gedurende 2-20 weken met een mediaanduur van zeven weken, tot er een weeping-erosie van de gehele gepigmenteerde huid was ontstaan, waarna de huidafwijkingen klinisch verdwenen. Om voldoende inflammatoire reactie te krijgen werden soms occlusietherapie en adjuvante cryotherapie toegepast. Na dertig maanden kwam bij één patiënt met immunodeficiëntie door een B-cellymfoom de lentigo maligna terug die succesvol opnieuw met imiquimod 5%-crème werd behandeld. Naast irritatie van het behandelde huidgebied werden geen belangrijke bijwerkingen gezien. Echter bij geen van alle patiënten trad verlittekening op na behandeling, wat het belangrijkste voordeel van imiquimod 5%-crèmebehandeling wordt gevonden. Tot slot een korte bespreking van de review van Rajpar et al. uit Hierin worden vijftien studies beschreven. Totaal zijn er 67 patiënten geïncludeerd, van wie er 59 een goede respons vertoonden op imiquimod 5%-crème; acht patiënten vertoonden geen respons (12%) van wie er twee een lentigo maligna melanoma ontwikkelden. 14 In het ene geval werd dit gevonden tijdens een randombioptie na vier weken behandeling, in het andere geval werd LMM gedetecteerd veertien weken na de start van de behandeling. Deze was 3,3 mm dik, ulcererend en amelanotisch. De omliggende LM leek wel te verdwijnen. Bij een andere non-responder leek er klinisch een verbetering te zijn na zes weken, maar bleek histologisch de lentigo maligna nog in dezelfde mate aanwezig. Bij de overige non-responsers was er na vier weken geen inflammatoire reactie.

12 578 Conclusie van deze review is dat er soms verschil is tussen kliniek en histologie. Follow-up was over het algemeen kort. Zonder controlled evidence over de wijze van behandelen, mate van klinische en histologische respons en langere follow-up blijft de behandeling experimenteel. Ook is er de kans dat een behandeling met imiquimod 5%-crème de progressie van LM naar LMM versnelt. Er moet ook vergelijkend onderzoek worden gedaan tussen imiquimod 5%-crème, chirurgie, cryotherapie en radiotherapie. Discussie Het artikel van Powell et al. uit 2009 valt buiten de zoekstrategie van dit artikel omdat het een prognostische studie betreft. 15 Echter in deze studie worden ook de resultaten van de behandeling van LM met imiquimod 5%-crème vermeld. Van de 48 in de studie geïncludeerde patiënten (mean leeftijd 70,6 jaar, spreiding 44-90jaar) kregen 37 patiënten (77%) een goede respons op imiquimod 5%-crème. De afwezigheid van LM na behandeling werd histologisch bewezen. De mean follow-upduur was 49 maanden (spreiding 25-72). Eén patiënt ontwikkelde LMM ondanks behandeling met imiquimod 5%-crème. Mogelijk is er bij onze casus sprake geweest van sampling error van de bioptie en was er reeds voorafgaand aan de behandeling een lentigo maligna melanoma component aanwezig. Echter dit lijkt onwaarschijnlijk doordat er twee biopten zijn genomen in de klinisch meest verdachte delen van de laesie, die door beide pathologen als lentigo maligna zijn beschreven en doordat dezelfde gebieden later opnieuw werden beoordeeld als lentigo maligna melanoma. Het therapeutisch schema van vijf dagen per week zeven weken lang imiquimod 5%-crème zou onvoldoende kunnen zijn geweest om een juiste reactie te bewerkstelligen. Het had echter een klinisch overduidelijke inflammatoire reactie tot gevolg, wat als een belangrijke voorwaarde voor effectiviteit van de behandeling wordt beschouwd. Het feit dat de maligne melanocyten zich uitbreiden langs de adnexen zou een verklaring kunnen zijn voor het falen van de behandeling met imiquimod 5%-crème bij onze casus. Deze topicale therapie kan wellicht niet in therapeutische concentraties de dieper gelegen maligne melanocyten bereiken, waardoor ze niet voldoende kunnen worden geattaqueerd en verder kunnen prolifereren. Naast chirurgie en imiquimod 5%-crème zijn er ook andere behandelopties beschreven voor LM, namelijk cryotherapie, radiotherapie en lasertherapie. Cryotherapie is in 1975 al beschreven als therapie voor LM. Met cryotherapie kunnen door lokaal een temperatuur te bereiken van -4 C tot -7 C selectief melanocyten worden vernietigd, waarbij de keratinocyten in de huid en mucosa worden gespaard. Dit wordt echter door de meeste auteurs afgeraden als behandeling. Wanneer de laesie zich toch ontwikkelt tot een invasief groeiende laesie, is deze namelijk na de cryotherapie niet langer goed als zodanig te herkennen. Ook is de behandeling van de periadnexale doorgroei en focale LM niet altijd goed mee te behandelen. Radiotherapie is nog eerder beschreven als behandelingsoptie voor LM, namelijk in 1954 door Miescher. Echter ook deze therapie heeft het nadeel focale LM niet betrouwbaar mee te kunnen behandelen. 2 Zowel in eerste instantie bij de casus die in dit artikel is beschreven als veelvuldig in de literatuur wordt geen histologische controle na succesvolle behandeling uitgevoerd. Ook zijn er in de literatuur diverse casus beschreven van klinisch niet verdachte restlaesies welke toch een amelanotisch melanoom of een lentigo maligna melanoma bleken te zijn. Histologische controle lijkt dus zeer noodzakelijk. Ook is er zeer grote variatie in de duur van followup. Gezien de aard van de aandoening is een lange follow-up (jaren) aan te bevelen. Zo zijn recidieven en transformaties naar een invasief groeiend melanoom op tijd waar te nemen. Voor de behandeling van lentigo maligna met imiquimod 5%-crème bestaat nog geen consensus over een protocol. Het gevolg is dat er grote verschillen bestaan in de behandelwijze en dat distilleren van correcte effectmaten uit de verschillende onderzoeken hierdoor niet mogelijk is. Helaas zijn er voornamelijk pilotstudies en case-reports naar het effect van imiquimod bij lentigo maligna beschreven. Een randomised controlled trial is niet uitgevoerd. Ook een case-control- of een cohortstudie is nog niet uitgevoerd. Hierdoor is de bewijskracht voor de behandeling nog niet sterk. Er zal verder onderzoek moeten worden gedaan naar een juist behandelprotocol en vervolgens met correcte effectmaten gemeten moeten worden voordat imiquimod 5%-crème een reguliere behandeling voor lentigo maligna kan zijn. Er wordt gesproken over de optie om imiquimod 5%-crème als adjuvante therapie bij chirurgie te gebruiken. Initieel chirurgie, gevolgd door imiquimod 5%-crème zou de kans op recidieven verminderen. Tevens wordt de mogelijkheid van het gebruik van imiquimod als palliatieve zorg voor patiënten met cutane metastasen genoemd. 14 Ook hiervoor is verder onderzoek noodzakelijk. Chirurgie is de therapie van eerste keuze bij lentigo maligna. Er zijn hoopgevende artikelen verschenen over alternatieve therapie met imiquimod 5%-crème. De beschreven casus laat echter zien dat voorzichtigheid geboden is bij deze vorm van huidkanker. Het toepassen van imiquimod 5%-crème bij lentigo maligna moet op dit moment nog steeds worden gezien als een experimentele behandeling. Wanneer er consensus is over een behandelprotocol en er voldoende (histologische) follow-up is na behandeling, zou imiquimod een goede alternatieve behandeling voor lentigo maligna kunnen worden.

13 579 Literatuur 1. Ahmed I, Berth-Jones J. Imiquimod, a novel treatment for lentigo maligna. Br J Dermatol 2000;143: Tan WW, Charles AJ, Pratt BL, Heniford BT. Lentigo Maligna Melanoma. emedicine; Specialties > Oncology > Carcinomas of the Skin 2009; last updated Mar 4, Swetter SM. Malignant Melanoma. emedicine Specialties > Dermatology > Malignant Neoplasms 2009; last updated Feb 12, Vereniging van Integrale Kankercentra. Richtlijn Melanoom van de huid Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Agarwal-Antal N, Bowen GM, et al. Histologic evaluation of lentigo maligna with permanent sections: implications regarding current guidelines. J Am Acad Dermatol 2002;47: Oldfield V, Keating GM, Perry CM. Imiquimod: in superficial basal cell carcinoma. Am J Clin Dermatol 2005;6: Hadley G, Derry S, Moore RA. Imiquimod for actinic keratosis: systematic review and meta-analysis. J Invest Dermatol 2006;126: Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Imiquimod and severe skin disorders, Naylor MF, Crowson N, Kuwahara R, et al. Treatment of lentigo maligna with topical imiquimod. Br J Dermatol. 2003;149(suppl 66): Powell AM, Russell-Jones R, Barlow RJ. Topical imiquimod immunotherapy in the management of lentigo maligna. Clinical and Experimental Dermatology 2004;29: Wolf IH, Cerroni L, Kodama K, Kerl H. Treatment of lentigo maligna (melanoma in situ) with the immune response modifier imiquimod. Arch Dermatol 2005;141: Spenny ML, Walford J, Werchniak AE, et al, Lentigo maligna treated with imiquimod creame 5%; 12 case reports. Cutis 2007;79: Buettiker UV, Yawalkar NY, Braathen LR, Hunger RE. Imiquimod treatment of lentigo maligna: An open-label study of 34 primary lesions in 32 patients. Arch Dermatol 2008;144: Rajpar SF, Marsden JR. Imiquimod in the treatment of lentigo maligna. Br J Dermatol 2006;155: Powell AM, Robson AM, Russell-Jones R, Barlow RJ. Imiquimod and lentigo mailgna: a search for prognostic features in an clinicopathological study with long term follow-up. Br J Dermatol 2009;160: Wolf IH, Richtig E, Kopera D, Kerl H. Locoregional cutaneous metastases of malignant melanoma and their management. Dermatol Surg 2004;30: Meurs T van, Doorn R van, Kirtschig G. Recurrence of lentigo maligna after initial complete response to treatment with 5% imiquimod cream. Dermatol Surg 2007; 33: Fisher GH, Lang PG. Treatment of melanoma in situ on sun-damaged skin with topical 5% imiquimod cream complicated by the development of invasive disease. Arch Dermatol 2003;139: Feldman MM. Recurrent lentigo maligna after treatment with imiquimod case report with discussion of challenges for the pathologist. Pathology Case Reviews 2007;12: De Troya-Martin M, Frieyro-Elicegui M, Funezliebana R, Aguilar Bernier M, Fernandez- Canedo I, Blazquez-Sanchez N. Lentigo maligna managed with topical imiquimod and dermoscopy: Report of two cases. Dermatol Surg 2008;34: Chapman MS. Histologic resolution of melanoma in situ (lentigo maligna) with 5% imiquimod cream. Arch Dermatol 2003;139: Epstein E. extensive lentigo maligna clearing with topical imiquimod. Dermatol 2003; 139:944-5.

14 580 Samenvatting Introductie Sinds het begin van dit millennium wordt er een nieuwe behandelmogelijkheid beschreven voor lentigo maligna (LM), namelijk imiquimod 5%-crème (Aldara ). Het gebruik van imiquimod 5%-crème lijkt een groot aantal voordelen te hebben boven de huidige behandeling van eerste keus: chirurgie. Er zijn echter ook publicaties verschenen waarin minder goede reacties op imiquimod zijn beschreven: recidief lentigo maligna, maar ook transformatie naar amelanotisch melanoom en lentigo maligna melanoma. In dit artkel wordt een casus besproken waarbij na behandeling met imiquimod 5%-crème, die aanvankelijk klinisch effectief leek, transformatie naar lentigo malinga melanoom heeft plaatsgevonden. Klinische vraagstelling Wat is het effect van behandeling met imiquimod bij volwassen patiënten met lentigo maligna op de aanwezigheid van lentigo maligna na een jaar? Methode Domein, determinant en uitkomst werden gedefinieerd en omgezet naar een zoekstrategie voor een systematische literatuurstudie. Resultaten In totaal werden vijf artikelen met de hoogste relevantie en validiteit gebruikt voor het beantwoorden van de klinische vraagstelling. Conclusie Chirurgie blijft de therapie van eerste keuze bij lentigo maligna. De beschreven casus laat zien dat voorzichtigheid geboden is bij deze vorm van huidkanker. Het toepassen van imiquimod 5%-crème bij lentigo maligna moet op dit moment nog steeds worden gezien als een experimentele behandeling. Wanneer er consensus is over een behandelprotocol en er voldoende (histologische) follow-up is na behandeling, zou imiquimod een goede alternatieve behandeling voor lentigo maligna kunnen worden. Trefwoorden lentigo maligna lentigo maligna melanoma imiquimod Summary Introduction Since the beginning of the new millenium a new treatment option is mentioned for lentigo maligna; imiquimod 5% crème (Aldara ). Literature has shown many benefits of imiquimod 5% crème when compared with the current first treatment option surgery. Nevertheless downsides are also reported. Lentigo maligna treated with imiquimod 5% crème could have higher recurrence rates but also transformation of lentigo maligna to amelanotic melanoma or lentigo maligna melanoma. In this article a case is reported in which imiquimod 5% crème was used to treat lentigo maligna. Although it seemed to have good effect clinically during follow up the lesion transformed to lentigo maligna melanoma. Clinical question What is the effect of treatment with imiquimod 5% crème on adult patients with lentigo maligna on the presence of lentigo maligna after one year? Methods Domain determinant and outcome were to be defined and translated into a search query for a systematic search of literature. Results A total of five articles with the highest relevance and validity were used for answering the clinical question. Conclusion First choice treatment for lentigo maligna remains surgery. The case described in this article shows that caution is needed with this form cutaneous cancer. Treatment of lentigo maligna with imiquimod 5% crème should still be regarded as experimental. When there is consensus about a treatment protocol and proper (histological) follow-up is guaranteed, imiquimod 5% crème could become a good alternative treatment option to treat lentigo maligna. KEYWORDS lentigo maligna lentigo maligna melanoma imiquimod

15 581 Formaldehydedonoren: een overzicht A.C. de Groot, G.J. Lensen, P-J. Coenraads Afdeling Dermatologie, Universitair Medisch Centrum, Groningen Correspondentieadres: Dr. A.C. de Groot Telefoon: Inleiding In een recent artikel in dit tijdschrift werd (contactallergie voor) formaldehyde besproken. 1 Patiënten die allergisch zijn voor deze stof krijgen logischerwijs het advies om het contact met producten die formaldehyde bevatten zo veel mogelijk te vermijden. Dat is geen eenvoudige opgave omdat formaldehyde in een groot aantal huishoudelijke en industriële producten en processen wordt toegepast. Bovendien is het met uitzondering van cosmetica, waarvan alle bestanddelen op het product of een label vermeld zijn zelden bekend of de producten waarmee men in contact komt (bijvoorbeeld afwasmiddelen en schoonmaakmiddelen) formaldehyde bevatten. Vanwege de sensibiliserende en vermoede carcinogene eigenschappen van formaldehyde wordt de stof per se minder vaak toegepast en wordt tegenwoordig meer gebruikgemaakt van formaldehydedonoren: stoffen die formaldehyde kunnen vrijgeven (Engels: formaldehyde-releasers). Het zeer uitgebreide onderwerp van formaldehydedonoren werd onlangs door ons in een reeks van overzichtsartikelen samengevat. 2-7 Hier worden gegevens daaruit gepresenteerd die voor de dermatologische praktijk het belangrijkst zijn. Identificatie van formaldehydedonoren Tabel 1 geeft een overzicht van dertig stoffen waarvan vaststaat of zeer aannemelijk is dat ze als formaldehydedonoren beschouwd kunnen worden en die momenteel gebruikt worden Negentien van deze dertig donoren zijn commercieel verkrijgbaar voor epicutaan allergologisch onderzoek (tabel 2). Er kunnen drie hoofdgroepen worden onderscheiden: formaldehydedonoren in cosmetica, in kleding en in metaalbewerkingvloeistoffen. In tabel 3 wordt aangegeven in welke producten de betreffende donoren (nog meer) kunnen worden aangetroffen en in welke productapplicaties ze worden toegepast. Formaldehydedonoren die vooral in cosmetica gebruikt worden Er is een uitgebreide literatuur over (een aantal) formaldehydedonoren die vooral in cosmetica gebruikt worden (tabel 3). 3,4 De gemiddelde prevalenties van contactallergie hiervoor in ongeselecteerde groepen patiënten die getest werden wegens verdenking op allergisch contacteczeem bedroegen 0,9% voor 2-bromo-2-nitropropane-1,3-diol, 1% voor diazolidinyl urea, 0,7% voor imidazolidinyl urea en 1,1% voor quaternium-15. Ook in meer geselecteerde testpopulaties zijn de frequenties van sensibilisatie bescheiden. Benzylhemiformal lijkt een zeldzame oorzaak van contactallergie te zijn en van het recent geïntroduceerde sodium hydroxymethylglycinate zijn nog geen gevallen beschreven. Er is een duidelijke relatie tussen positieve plakproefreacties op de donoren en contactallergie voor formaldehyde. In veel gevallen is de reactie op formaldehyde namelijk ook positief: 15% bij 2-bromo-2-nitropropane-1,3-diol tot 40-60% voor de andere in cosmetica toegepaste formaldehydedonoren. Ook is er een duidelijke coreactiviteit tussen de formaldehydedonoren onderling. Deze zijn, met uitzondering van diazolidinyl urea en imidazolidinyl urea, structureel niet verwant, zodat kruisreactiviteit onwaarschijnlijk is. Ook dit pleit voor een reactie op een gemeenschappelijke determinant, waarvoor formaldehyde uiteraard de meest waarschijnlijke kandidaat is. Belangrijk is de vraag of patiënten die allergisch zijn voor formaldehyde cosmetische producten die donoren bevatten moeten vermijden. Ofschoon niet bekend is welke hoeveelheden formaldehyde veilig zijn, zijn concentraties van > 200 ppm (0,02%) dat waarschijnlijk niet. 1,2 De hoeveelheid formaldehyde in cosmetica is afhankelijk van de releaser, de concentratie daarvan, de leeftijd van het product, de phwaarde en van de andere ingrediënten in het product. Quaternium-15 geeft de meeste formaldehyde af, gevolgd door diazolidinyl urea, DMDM hydantoin en imidazolidinyl urea. 2-Bromo-2-nitropropane-1,3- diol laat weinig formaldehyde los. Bekend is dat alle donoren met de uitzondering van deze laatste, waarvoor geen adequate gegevens beschikbaar zijn in de juiste omstandigheden van concentratie en

16 582 Naam * Synoniemen Merknamen CAS nummer Benzylhemiformal phenylmethoxymethanol; Akyposept B; Preventol D2 (zie daar) (benzyloxy)methanol Bioban CS ,4-dimethyloxazolidine; 3,4,4-trimethyl- Bioban CS oxazolidine Bioban CS ethyl-3,7-dioxa-1-azabicyclo[3.3.0] octane; Bioban CS-1246; Chemtan A60; ethylbicyclooxazolidine Oxazolidine-E; Zoldine ZE Bioban P [2-(morpholin-4-ylmethyl)-2-nitro-butyl]- Bioban P morpholine; 4-(2-nitrobutyl) morpholine 2-Bromo-2-nitropropane-1,3-diol bronopol; bromonitropropanediol Bronopol; Chemynol BP; Myacide Pharma BP; Onyxide 500 Diazolidinyl urea N,N -bis(hydroxymethyl)urea Abiol Forte; Germall II; Liposerve DU; Nipa Biopure 200 Dihydroxydimethylolethyleneurea, 4,5-dihydroxy-1,3-bis(hydroxymethyl)-imidazolidin-2-one, Fixapret ; Freerez PKF; Knittex LE; methylated methylated; dimethylolglyoxalurea, methylated Permafresh ; Sumitex Dimethyl hydantoin formaldehyde formaldehyde, polymer with 5,5-dimethyl-2, resin imidazolidinedione; DMHF Dimethylol dihydroxyethyleneurea 4,5-dihydroxy-1,3-bis(hydroxymethyl)- Fixapret ; Permafresh imidazolidin-2-one Dimethylolethyleneurea 1,3-bis(hydroxymethyl)imidazolidin-2-one Fixapret AH Dimethylolpropyleneurea 1,3-bis(hydroxymethyl)-1,3-diazinan-2-one; DMPU Fixapret PH; Knittex PRS Dimethylol urea 1,3-bis(hydroxymethyl)urea; carbamol; Kaurit S; Methural; Permafresh 477; Urofix oxymethurea; urea formaldehyde DMDM hydantoin 1,3-bis(hydroxymethyl)-5,5-dimethyl- Cosept DM; Dekafald; Glydant (2000, imidazolidine-2,4-dione; DMDMH XL-1000); Lanodant DM Glyoxalurea 4,5-dihydroxyimidazolidin-2-one; dihydroxyethyleneurea Imidazolidinyl urea imidurea; Germall 115; Liposerve IU; Nipa bis(methylolhydantoin urea)methane Biopure 100; Protacide U-13; Unicide U-13 MDM hydantoin monomethylol dimethyl hydantoin; MDMH; Glycoserve (hydroxymethyl)-5,5-dimethyl-imidazolidine- 2,4-dione Methenamine aminoform; hexamethylene tetramine; hexamine; Cystamine; Urotropine; Vulkacit H methenamide N,N -Methylenebis(5-methyloxazolidine) 5-methyl-3-[(5-methyloxazolidin-3-yl) methyl] Grotan OX oxazolidine 4,4 -Methylenedimorpholine 4-(morpholin-4-ylmethyl)morpholine; bismorpholinomethane N-Methylolchloracetamide 2-chloro-N-(hydroxymethyl)acetamide Grotan DF Methylol urea hydroxymethylurea; monomethylolurea Paraformaldehyde paraform; poly(oxymethylene) Aldacide; Formagene Polyoxymethylene melamine melamine/formaldehyde resin; nanoplast Polyoxymethylene urea urea-formaldehyde resin; polynoxylin; urea, polymer with formaldehyde Karbamol (B/M); Kaurit (285FL,240); Uformite Preventol D2 phenylmethoxymethoxymethylbenzene; mixture of hydroxymethylene and polyhydroxymethylene monobenzylether De merknaam Preventol D2 wordt ook vaak gebruikt voor benzylhemiformal Quaternium-15 N-(3-chloroallyl)hexaminium chloride Cosept 200; Dowicide Q; Dowicil (75,200) Sodium hydroxymethylglycinate glycine, N-(hydroxymethyl)-,sodium salt Suttocide A Tetramethylol acetylenediurea tetrakis(hydroxymethyl)glycoluril; Fixapret tetramethylolglycoluril Tris(N-hydroxyethyl)hexahydrotriazine hexahydro-1,3,5-tris(hydroxyethyl)-triazine; Grotan (B, BK, HD); Onyxide 200; triazinetriethanol; 1,3,5-trihydroxyethyl hexahydrotriazine Roksol T 1-7 Tris(hydroxymethyl)nitromethane 2-(hydroxymethyl)-2-nitropropane-trimethylolnitromethane; Tris Nitro tris nitro Tabel 1. Formaldehydedonoren * De Engelse nomenclatuur is aangehouden om zoeken in internetbronnen te vergemakkelijken. Er zijn diverse producten met deze merknaam, maar met verschillende achtervoegsels, die de formaldehydedonor bevatten. Alle merknamen zijn geverifieerd op de sites van fabrikanten (lijsten in tekstboeken en artikelen bevatten veel fouten).

17 583 Formaldehydedonor Chemo* Almirall Brial Benzylhemiformal 1% pet 1% pet Bioban CS % pet 1% pet Bioban CS % pet 1% pet 1% pet Bioban P ,5% pet 1% pet 1% pet 2-Bromo-2-nitropropane-1,3-diol 0,25% pet 0,5% pet 0,5% pet Diazolidinyl urea 2% pet 2% pet 2% pet Dimethylol dihydroxyethyleneurea 4,5% aqua Dimethylol dihydroxyethyleneurea, modified 5% aqua DMDM hydantoin 2% aqua 2% aqua 2% aqua Ethylene urea, melamine/formaldehyde mix 5% pet Imidazolidinyl urea 2% pet 2% pet 2% pet Melamine/formaldehyde resin 7% pet Methenamine 2% pet 1% pet 1% pet N,N -Methylenebis(5-methyloxazolidine) 1% pet 1% pet N-Methylolchloracetamide 0,1% pet Polyoxymethylene urea 10% pet Quaternium-15 1% & 2% pet 1% pet 1% pet Tris(N-hydroxyethyl)hexahydrotriazine 1% aqua 1% pet 1% pet Tris(hydroxymethyl)nitromethane 1% pet 1% pet Tabel 2. Formaldehydedonoren die verkrijgbaar zijn voor plakproeven * Almirall is de nieuwe naam voor Trolab/Hermal productsamenstelling > 200 ppm formaldehyde kunnen afgeven, hetgeen bij een aantal patiënten tot eczeem zal leiden. Of dat bij een specifiek product het geval is, kan niet bepaald worden aan de hand van de etikettering en de fabrikant zal het zeker niet weten. Daarom bevelen wij aan om aan patiënten die allergisch zijn voor formaldehyde het advies te geven om cosmetica die niet afgespoeld worden (stay-on cosmetics) te vermijden, zeker wanneer ze regelmatig op gevoelige (gelaat, oogleden) of beschadigde huid worden aangebracht. Met producten die de patiënt al heeft, kan een test onder normale gebruiksomstandigheden gedaan worden om na te gaan of dit al dan niet tot (verergering van) eczeem aanleiding geeft. Formaldehydedonoren die vooral in kleding gebruikt worden Een andere groep van formaldehydedonoren die in contact met de huid komen, is die van de textielfinishes (tabel 3). 5,7 Deze verbindingen worden al sinds 1925 gebruikt om stoffen van katoen, viscose, linnen en van hun mengsels met synthetische vezels kreukvast te maken en ze andere gewenste eigenschappen te geven (waterondoorlaatbaar, krimpvrij, ongevoelig voor motten, antistatisch, sterker, voelt zachter aan, ziet er beter uit, makkelijker te verven, enzovoort). De oorspronkelijke finishes waren harsen (resins) gebaseerd op polymeren van formaldehyde met ureum (polyoxymethylene urea) of melamine (polyoxymethylene melamine). De kleren die met deze producten behandeld waren, konden wel tussen de en ppm (0,5-1,2%) vrije formaldehyde bevatten. In de jaren vijftig en zestig van de vorige eeuw werden vooral in Europese landen uit- gebreide series van patiënten beschreven met een allergisch contacteczeem veroorzaakt door formaldehyde in kleding. 16 In sommige gevallen waren de patiënten door andere bronnen voor formaldehyde gesensibiliseerd (vooral deodorantia/antiperspirantia op basis van formaldehyde), maar de meesten werden allergisch door de aanwezigheid van formaldehyde in hun kleding. Vanaf de jaren zestig stapte de textielindustrie over op finishes gebaseerd op dimethylol dihydroxyethylene urea, die veel minder formaldehyde afgeven. In 1981 zou de hoeveelheid vrije formaldehyde volgens de industrie in de VS op een gemiddeld niveau van ppm liggen. 17 Desondanks zijn er in de laatste achttien jaar weer case-series van patiënten gepubliceerd die allergisch zouden reageren op formaldehyde in kleding of op de finishes zelf Het beschikbaar komen van finishes voor epicutaan allergologisch onderzoek (tabel 2) vergemakkelijkte het onderzoek. Deze literatuur is onlangs door ons kritisch bekeken en wij troffen in alle studies zwakheden en fouten aan, zowel in de opzet als de uitvoering en de interpretatie. 5,7 Op grond van beschikbare gegevens achten wij het zeer aannemelijk dat de huidige hoeveelheden formaldehyde in kleren nagenoeg altijd zeer gering zijn en wel < 200 ppm. De (oudere) studies van Fisher et al. 25 en in Nederland van Berrens et al. 26 en recent onderzoek met formaldehyde 1,2 en met cosmetica geconserveerd met formaldehydedonoren 4 doen vermoeden dat dit voor verreweg de meeste patiënten die allergisch zijn voor formaldehyde veilige concentraties zijn. Voor Nederland is er bovendien een bij wet vastgestelde maximale limiet van 120 ppm vrije formaldehyde (na wassen) voor kleding die in rechtstreeks contact

18 584 Formaldehydedonor Toepassingen Donoren die veel in cosmetica gebruikt worden Benzylhemiformal Cosmetica, metaalbewerkingvloeistoffen, opvulmiddelen, lijmen, diverse emulsies, verf en lak, de papierindustrie, spinbaden in de textielindustrie, was- en schoonmaakmiddelen 2-Bromo-2-nitropropane-1,3-diol Lijm, schoonmaakmiddelen, bindmiddelen, kleurstoffen, cosmetica, vulmiddelen, vloerafwerkmaterialen, luchtbevochtigers, impregneermiddelen, metaalbewerkingvloeistoffen, in melkfabrieken, verven, lakken, watercirculatiesystemen in papierfabrieken, topicale farmaceutica, boenwas, drukinkt, emulsies, oppervlaktebehandeling van papier en karton, viscositeitsregulatoren, wasmiddelen Diazolidinyl urea Cosmetica DMDM hydantoin Cosmetica en schoonmaakmiddelen Imidazolidinyl urea Cosmetica Quaternium-15 Vooral gebruikt in cosmetica en toiletartikelen. Kan ook aanwezig zijn in metaalbewerkingvloeistoffen, detergentia, vloer- en boenwas, inkt, latexverf, stijfsel voor kleding, papier en -pulp, textielfinish (tegen kreuken en in emulsies bij het spinnen), voegmaterialen, toner voor fotokopieerapparaten. Sodium hydroxymethylglycinate Vooral gebruikt in cosmetica en toiletartikelen, ook als neutraliserend agens voor zuren en acrylaatpolymeren, in schoonmaak-, was- en spoelmiddelen Donoren die veel als textielfinishes gebruikt worden Dihydroxydimethylol ethyleneurea, Textielfinishes methylated Dimethylol dihydroxyethyleneurea Textielfinishes Dimethylolethyleneurea Textielfinishes Dimethylolpropyleneurea Textielfinishes Polyoxymethylene melamine Wasmiddel, lamineer- en bindmiddel in de houtverwerkende industrie (triplex, multiplex, spaanplaat) en de meubelindustrie, houtlijm, coating, papierveredeling, laminaat, bedrukken, verven of finishing van textiel, cosmetica, wasmiddelen, (kunststof) serviesgoed, orthopedisch gips, behandeling van leer Polyoxymethylene urea Lijm, lamineren van hout en meubels, bindmiddel in de houtverwerkende industrie (triplex, multiplex, spaanplaat).verpakkingen van cosmetica en voedsel, elektrische fittingen, flesdoppen, isolatiemateriaal in koelkasten en huizen (schuimisolatie), toiletbrillen, knopen, cosmetica (bulking agent, geeft volume), coating van papierproducten en van glasvezelisolatiemateriaal, textielfinish, kunstmest met gereguleerde afgifte, (kunststof) serviesgoed Tetramethylol acetylenediurea Textielfinishes Donoren die veel in metaalbewerkingvloeistoffen gebruikt worden Bioban CS-1135 Metaalbewerkingvloeistoffen, vloeistoffen voor productie van olie en gas, wasmiddelen, wasverzachters, afwasmiddelen, huishoudelijke en industriële schoonmaakmiddelen, verven, inkt, emulsies, lijmen, emulgatoren, boenwas Bioban CS-1246 Metaalbewerkingvloeistoffen, vloeistoffen voor productie van olie en gas, wasmiddelen, wasverzachters, afwasmiddelen, huishoudelijke en industriële schoonmaakmiddelen, verven, inkt, emulsies, lijmen, emulgatoren, leerlooien Bioban P-1487 Metaalbewerkingvloeistoffen, verven, inkt, emulsies, lijmen, bekistingsolie, en in consumenten- en huishoudelijke producten N,N -Methylenebis(5-methyloxazolidine) Metaalbewerkingvloeistoffen, technische emulsies, schoonmaakmiddelen voor industriële systemen 4,4 -Methylenedimorpholine Metaalbewerkingvloeistoffen, tussenproduct bij organische syntheses, in droge en natte tissues voor het schoonmaken van computerschermen Preventol D2 Metaalbewerkingvloeistoffen Tris(N-hydroxyethyl)hexahydrotriazine Metaalbewerkingvloeistoffen; wordt ook gebruikt in (opslagvaten voor) verf op waterbasis, coatings, latex en andere technische emulsies, in watersystemen, boorvloeistoffen en in afwerkvloeistoffen. Tevens in industriële schoonmaakmiddelen, lijmen en voor bescherming van brandstof tijdens opslag. Tris(hydroxymethyl)nitromethane Desinfectans en desodorans in huishoudelijke producten; industriële toepassingen zoals boorvloeistoffen, watercirculatiesystemen, metaalbewerkingvloeistoffen en emulsies Overige donoren Dimethyl hydantoin formaldehyde resin Cosmetica (o.a. haarlak), textielfinishes, papierveredeling, lijmen, mengbevorderaar, fixeren van insecten Dimethylol urea Textielfinishes, vernetter (cross-linking agent) voor polymeren en coatings, diervoeding, metaalbewerkingvloeistoffen, foto-ontwikkelaar, multiplex, triplex en spaanplaat, productie van (en verontreiniging in) polyoxymethylene urea (urea-formaldehydehars), wordt ook gebruikt als schoonmaakmiddel en desinfectans. Glyoxalurea Textielfinish, papierveredeling

19 585 MDM hydantoin Methenamine N-Methylolchloracetamide Methylol urea Paraformaldehyde Tabel 3. Voorbeelden van toepassingen van de formaldehydedonoren. Cosmetica (aanwezig in DMDM hydantoin), verven, kamerdesodorans, afwasmiddelen Behandeling van urineweginfecties, productie van explosieven, in lijmen, coatings, afdichtmaterialen, kleurfixatief, leer, antiroestbehandeling van metalen, vulkaniseren van rubber, stabiliseert smeerolie en isolerende olie, absorberen van gifgas, brandstoftabletten, in de productie van deodorant, als uitharder in de productie van fenolharsen, fotografische industrie, reagens in chemische analyses, antimicrobieel voedseladditief (vooral in de visverwerkende industrie) Verf, houtbescherming, finish voor nylondraad, metaalbewerkingvloeistoffen, lijm Wordt gebruikt voor behandeling van textiel en hout (triplex, multiplex, spaanplaat), en wordt gemengd met vulstoffen voor gebruik in kleefstoffen voor mallen. Wordt ook toegepast in desinfectantia en andere antimicrobiële producten, als conserveermiddel in opslagvaten (niet voor voedsel), als conserveermiddel in koelsystemen en proceswater en als bestrijder van slijmvormende bacteriën (bijvoorbeeld in hout- en papierpulp), in metaalbewerkingvloeistoffen, foto-ontwikkelaar, vernetter (cross-linking agent) voor polymeren en coatings, productie van (en verontreiniging in) polyoxmethylene urea (urea-formaldehydehars), in melamineharsen. Dit polymeer van formaldehyde wordt gebruikt als desinfectans, schimmeldodend middel en voor ongediertebestrijding door vergassing (fumigation). Kunststofproductie, met alleen formaldehydepolymeren (polyacetal, polyoxymethyleneplastic) of met fenol, ureum, melamine of resorcinol voor o.a. gebruik als bindmiddel in triplex, multiplex en spaanplaat, bij wortelkanaalbehandeling, in cosmetica. met de huid komt. De 153 specimens die onlangs door de Voedsel- en Warenautoriteit hierop werden onderzocht, bleken inderdaad allemaal < 120 ppm te bevatten en daarmee aan de wettelijke richtlijnen te voldoen. 27 Wij kunnen concluderen dat kleding, ook als die behandeld is met formaldehyde afgevende textielfinishes, in Nederland veilig is voor patiënten met contactallergie voor formaldehyde. Sommige van de formaldehydedonoren die hier besproken zijn, zoals polyoxymethylene melamine en polyoxymethylene urea, worden ook in vele andere applicaties gebruikt. Hier geven ze slechts incidenteel aanleiding tot contactallergie, meestal door beroepsmatig contact, zoals in de productie van lijmen en spaanplaat. Formaldehydedonoren die vooral in metaalbewerkingvloeistoffen gebruikt worden Metaalbewerkingvloeistoffen of snijoliën hebben als functies: koelen, smeren en afvoeren van metaaldeeltjes bij industriële metaalbewerkingprocessen (verspaning). 6 Biociden zoals formaldehydedonoren worden aan deze vloeistoffen (meestal een emulsie van circa 5% olie in water) toegevoegd om overgroei van bacteriën maar vooral ook schimmels tegen te gaan. Microbiële contaminatie kan namelijk aanleiding geven tot aantasting van de vloeistof (verkleuring, stank, ontmengen van emulsies), maar leidt ook tot metaalcorrosie, verminderde functie van de vloeistof, toename van wrijvingswarmte, verhoogd energiegebruik, roest en verstopt raken van de zuiveringsfilters. Formaldehydedonoren die vaak in metaalbewerkingvloeistoffen worden toegepast zijn opgesomd in tabel 3. De literatuur over dit onderwerp is onlangs samengevat. 6 Er is weinig ervaring met het testen van de donoren in ongeselecteerde groepen patiënten. Er zijn wel diverse studies gedaan in geselecteerde groepen, met name metaalbewerkers. Een groot deel daarvan is uitgevoerd door de leden van de IVDK (Informationsverbund Dermatologischer Kliniken: Duitsland, Oostenrijk, Zwitserland) en het is zeer aannemelijk dat er tussen verschillende daarvan overlap is geweest (dezelfde patiënten gepresenteerd). Prevalenties van positieve reacties bij metaalbewerkers waren 1,4%-5% voor Bioban CS-1135, 0,9%-2,9% voor Bioban CS-1246, 0%- 6,9% voor Bioban P-1487, 2,3%-4,7% voor N,N - methylenebis(5-methyloxazolidine), 0%-8,1% voor tris(n-hydroxyethyl)hexahydrotriazine (het hoogste percentage in een kleine studie van ruim 25 jaar geleden, toen de onderzoekers nog hun eigen plakproefmaterialen maakten; de laatste jaren schommelden de percentages rond de 2%) en 0%-0,6% voor tris(hydroxymethyl)nitromethane. In grotere, minder geselecteerde groepen waren de prevalentiecijfers aanzienlijk lager. Opmerkelijk is dat in verreweg de meeste studies niet is vermeld hoe vaak de reacties relevant waren. Waar dat wel was gedaan, was met uitzondering van N,N -methylenebis(5- methyloxazolidine) (UK-studie, 318 patiënten getest, 15 positieve reacties, 7/15 (47%) relevant), het percentage relevante reacties doorgaans zeer gering. Wat betreft de Bioban -biociden is het aannemelijk dat een deel van de positieve reacties hebben berust op irritatie (fout-positieve reacties). 28 Er is een duidelijke relatie tussen positieve plakproefreacties op de donoren gebruikt in metaalbewerkingvloeistoffen en contactallergie voor formaldehyde. In veel gevallen is de reactie op formaldehyde namelijk ook positief: (gemiddeld) 72% bij Bioban CS-1135, 68% bij Bioban CS-1246, 60% bij tris(n-hydroxyethyl)hexahydrotriazine, en 42% bij N,N -methylenebis(5-methyloxazolidine). Alleen in het geval van Bioban P-1487 is er een zwakke (8%) coreactiviteit met formaldehyde. Ook is er een duidelijke coreactiviteit tussen de formaldehydedonoren onderling (wederom met uitzondering van Bioban P-1487). Deze zijn structureel niet verwant, zodat kruisreactiviteit onwaarschijnlijk is. Ook dit pleit voor een reactie op een gemeenschappelijke determinant, waarvoor formaldehyde uiteraard de meest waarschijnlijke kandidaat is. Belangrijk is de

20 586 vraag of patiënten die allergisch zijn voor formaldehyde metaalbewerkingvloeistoffen die donoren bevatten moeten vermijden. Aangezien er geen gegevens zijn over de hoeveelheid vrije formaldehyde is deze vraag moeilijk te beantwoorden. Wel is het bekend dat formaldehydeallergie vaker voorkomt bij metaalbewerkers, zodat het aannemelijk is dat donoren in metaalbewerkingvloeistoffen in een aantal gevallen een rol zullen spelen. Overige formaldehydedonoren 6 Er zijn geen gevallen van contactallergie voor MDM hydantoin beschreven, maar patiënten die allergisch zijn voor formaldehyde kunnen wel op waterige MDM-hydantoinoplossingen reageren. 29 Methenamine was vroeger een belangrijke oorzaak van (ortho-ergisch) eczeem in de rubberindustrie, maar tegenwoordig zijn publicaties over contactallergie erover vrij zeldzaam. 30,31 De relatie tussen methenamine en formaldehyde is niet duidelijk. Wel lijkt de stof te kunnen kruisreageren met quaternium-15, waarmee het een structurele verwantschap heeft (zowel bij formaldehyde-positieve als bij formaldehyde-negatieve personen). 32 N-methylolchloracetamide is in diverse patiëntengroepen getest en geeft slechts incidenteel positieve reacties Allergische patiënten kunnen ook reageren op formaldehyde en/of chloracetamide, de twee stoffen waaruit N- methylolchloracetamide is opgebouwd. Allergie voor paraformaldehyde (formaldehydepolymeer) is in slechts één publicatie beschreven. 36 Bespreking Er zijn door ons dertig stoffen als formaldehydedonoren geïdentificeerd, i.e. verbindingen die in de aanwezigheid van water door hydrolyse formaldehyde afsplitsen. Deze donoren zijn geen frequente oorzaak van contactallergie in Europa. In niet-geselecteerde patiëntengroepen ligt de prevalentie voor de meeste tussen de 1%-2% of lager en in groepen waarin selectie is toegepast slechts iets hoger vooral bij metaalbewerkers worden wat hogere frequenties gezien. Voor de meeste donoren geldt dat een (groot) deel van de positieve plakproefreacties te herleiden is op allergie voor formaldehyde dat vrij aanwezig is of in de huid vrijkomt uit het donorplakproefmateriaal. Bepaling van de relevantie van positieve plakproeven in hoeverre speelt de stof een rol bij het ontstaan of verergeren van het eczeem van de patiënt blijkt moeizaam: in niet meer dan 20% van alle publicaties over testen met formaldehyde en -donoren wordt de relevantie aangegeven en slechts incidenteel wordt vermeld om welke donorenbevattende producten het dan gaat. Dit zal mede het gevolg zijn van het feit dat formaldehyde en formaldehydedonoren in een zeer uitgebreid scala aan huishoudelijke en industriële producten aanwezig zijn en dat het bij veel van deze producten (waarvoor etikettering, zoals we die kennen van cosmetica, niet verplicht is), zeer moeilijk is om na te gaan of ze al dan niet formaldehyde(donoren) bevatten. De tabel van donoren (tabel 1) en de tabel van toepassin- gen (tabel 3) in dit artikel kunnen door ze aan de patiënt met een allergie voor formaldehyde mee te geven - aan verbetering van deze situatie wellicht een (bescheiden) bijdrage leveren. Van nagenoeg geen enkel product dat een formaldehydedonor bevat, is bekend hoeveel vrije (of vrij te komen) formaldehyde erin aanwezig is. Wat cosmetica betreft is het voor patiënten die allergisch zijn voor formaldehyde verstandig om stay-on-producten die blijkens de etikettering een formaldehyde donor bevatten, niet te gebruiken (met uitzondering van 2-bromo-2-nitropropane-1,3-diol), omdat deze in een aantal gevallen concentraties formaldehyde kunnen bevatten die voldoende zijn om bij deze individuen allergisch contacteczeem te veroorzaken. De formaldehyde afsplitsende donoren die in kleding aanwezig zijn als finishes (appret-stoffen of textielveredelaars) geven nagenoeg altijd zo weinig formaldehyde af dat het dragen ervan geen problemen zal opleveren. Dit geldt temeer in Nederland waar de wettelijke bovenlimiet op 120 ppm ligt voor kleding in direct contact met de huid, welke hoeveelheid ruim kleiner is dan de ppm waarvan wij schatten dat deze minimaal aanwezig moet zijn om eczeem te kunnen provoceren. Formaldehyde is een bekend beroepsallergeen bij metaalbewerkers. In het geval van contactallergie voor formaldehyde(donoren) bij dergelijke patiënten kan het best contact opgenomen worden met de bedrijfsarts, die verder kan informeren of de metaalbewerkingvloeistoffen waarmee de patiënt in contact komt, formaldehydedonoren bevatten. Een andere mogelijkheid is om samen met de patiënt de door hem aangeleverde veiligheidsbladen (SDS, safety data sheets) door te nemen. Literatuur 1. Groot AC de, Flyvholm M-A, Lensen GJ, Menné T, Coenraads PJ. Formaldehyde en formaldehydedonoren. I. Formaldehyde, een lastig contactallergeen. Ned Tijdschr Derm Venereol 2009;19: Groot A de, Flyvholm M-A, Lensen G, Menné T, Coenraads P-J. Formaldehyde-releasers: relationship to formaldehyde contact allergy. I. Contact allergy to formaldehyde and inventory of formaldehydereleasers. Contact Dermatitis 2009;61: Groot AC de, White IR, Flyvholm M-A, Lensen G, Coenraads P-J. Formaldehyde-releasers: relationship to formaldehyde contact allergy. II. Formaldehydereleasers used in cosmetics. Part 1. Characterization, frequency and relevance of sensitization, and frequency of use in cosmetics. Contact Dermatitis, geaccepteerd voor publicatie. 4. Groot A de, White IR, Flyvholm M-A, Lensen G, Coenraads P-J. Formaldehyde-releasers: relationship to formaldehyde contact allergy. II. Formaldehydereleasers used in cosmetics. Part 2. Patch test relationship to formaldehyde contact allergy, experimental provocation tests, amount of formaldehyde released and assessment of risk to consumers allergic to formaldehyde. Contact Dermatitis, geaccepteerd voor publicatie. 5. Groot A de, Le Coz C, Lensen G, Flyvholm M-A,