Structurele veranderingen in de hersenen bij depressie

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar Structurele veranderingen in de hersenen bij depressie Marilien De Vydt Promotor: Prof. dr. C. van Heeringen Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2

3

4 Voorwoord Deze thesis bespreekt de structurele veranderingen in de hersenen bij mensen met een depressie. Depressie is een psychiatrische aandoening die meer en meer voorkomt in de huidige maatschappij en enorme gevolgen heeft op de kwaliteit van leven. Hierdoor is er dringend nood aan meer kennis over de pathofysiologie van een depressie. Eenmaal geweten is welke structuren in de hersenen veranderingen ondergaan bij een depressie kan zowel de pathofysiologie beter begrepen worden, als betere therapieën ontwikkeld worden. Men kan dan in de toekomst ook accuratere en objectievere diagnoses stellen eens men met structurele veranderingen die zichtbaar zijn op beeldvorming rekening kan houden. Dit zullen welgekomen evoluties zijn in de strijd tegen deze ernstige aandoening. Deze thesis is tot stand kunnen komen doordat ik veel steun heb gekregen van verschillende mensen. Allereerst wil ik prof. dr. van Heeringen hartelijk bedanken om me te begeleiden en te sturen in het uitwerken van deze thesis. Om telkens vlug te antwoorden op mijn vragen en gedurende elke samenkomst me steeds vriendelijk en geduldig te woord te staan. Vervolgens wil ik ook mijn ouders en Jolien Vandeputte bedanken om dit brokje lectuur te doorworstelen en de typ- en schrijffouten, foute zinsbouw en andere fouten eruit te halen. Tot slot wil ik heel graag mijn familie en vrienden bedanken voor de vele bemoedigende schouderklopjes, duwtjes in de rug en woordjes van steun en motivatie, deze deden deugd! Dank aan jullie allemaal!

5 Inhoudstafel 1 Abstract Inleiding Methodologie Resultaten Review Recente studies Totale hersenen Grijze stof Cerebellum Cortex Hippocampus Amygdala Thalamus Basale ganglia Hypofyse Hersenstam Witte stof Witte stof globaal Cerebellum Corticale en subcorticale witte stof Capsula interna Striatum Corpus callosum, cingulum en fasciculus uncinatus Putamen Connecties/netwerken Discussie Review Nieuwe resultaten Bedenkingen... 36

6 5.4 Toekomst Conclusie Referentielijst... 41

7 1 Abstract Inleiding: Er is de laatste jaren heel wat onderzoek gebeurd naar de structurele veranderingen in de hersenen bij major depressive disorder (MDD). Het is nuttig al deze resultaten te bundelen zodat er een overzicht kan zijn van deze veranderringen bij mensen met een unipolaire depressie. Dit is gebeurd in een review uit In deze literatuurstudie worden de recentere studies samengebracht. Men hoopt deze veranderingen in de toekomst te kunnen gebruiken als een potentiële biomarker voor MDD. Dit zou de diagnostiek en opvolging van behandeling in goede banen kunnen leiden. Methode: Er werden 23 artikels uit de periode van 28 maart 2011 tot 18 februari 2013 gebruikt. 7 artikels werden gevonden op de database PubMed onder de zoektermen Structural Imaging Brain Depression en 17 artikels op de database Web Of Science onder de zoektermen depression (topic) AND brain (topic) AND structural (topic) AND imaging (topic). Resultaten: Er zijn structurele veranderingen verspreid over de hersenen bij patiënten met MDD. Deze zijn te vinden in zowel de grijze als de witte stof. Het totale volume van de hersenen verschilt niet tussen patiëntengroepen en controlegroepen. Er zijn echter wel structurele verschillen te vinden in het cerebellum, in verschillende delen van de cortex, in de hippocampus, de amygdala, het corpus callosum, de thalamus, de basale ganglia, de hypofyse, het capsula interna, het striatum, het putamen en de hersenstam. Conclusie: De resultaten tonen dat er een grote correlatie bestaat tussen depressie en structurele veranderingen in de hersenen. Dit verband zal hopelijk in de toekomst een bepalende rol spelen in het stellen van objectieve diagnoses en het opvolgen en of bepalen van een behandeling. 1

8 2 Inleiding Depressie heeft een lifetime prevalentie van 20% en is dus een zeer frequent voorkomende aandoening. Major Depressive Disorder (MDD) behoort tot de meest prevalente psychiatrische aandoeningen. Het is een aandoening die een grote impact heeft op de kwaliteit van het leven, zowel op cognitief als op functioneel vlak. MDD zal in 2020 wereldwijd het gezondheidsprobleem zijn met de 2 e grootste impact, net na de hartziekten (1-9). Volgens de DSM-IV moet aan de volgende criteria voldaan zijn om over een depressieve episode te spreken: Er moet sprake zijn van ten minste 5 van de volgende symptomen. Deze moeten bijna elke dag aanwezig zijn gedurende tenminste 2 weken en ze moeten een duidelijke vermindering in het functioneren van de patiënt veroorzaken. Ten minste 1 van de 5 symptomen is ofwel gedeprimeerde stemming ofwel verlies van interesse en plezier. 1. Gedeprimeerde stemming of eventueel prikkelbare stemming 2. Anhedonie: een duidelijke vermindering van interesse of plezier in bijna alle aangename activiteiten 3. Veranderende eetlust met gewichtsverlies of gewichtstoename 4. Insomnia of hypersomnia 5. Psychomotorische agitatie of remming 6. Vermoeidheid of verlies van energie 7. Gevoelens van waardeloosheid of onterechte schuld 8. Concentratieverlies of besluiteloosheid 9. Terugkerende gedachten aan de dood met al dan niet plannen of pogingen tot zelfmoord Deze symptomen worden niet (enkel) veroorzaakt door een somatische aandoening, door gebruik van middelen of door een rouwproces. Deze symptomen kunnen niet toegeschreven worden aan een psychotische stoornis zoals bv. een schizoaffectieve stoornis. 2

9 Een depressieve episode is een periode waarin de patiënt depressieve symptomen vertoont. Men spreekt van een depressieve stoornis als er sprake is van meerdere depressieve episodes in de voorgeschiedenis. Er bestaat een unipolaire en een bipolaire vorm. Bij een unipolaire depressie heeft de patiënt uitsluitende depressieve episodes. Bij de bipolaire vorm worden depressieve episodes afgewisseld door manische of hypomanische episodes. Verder zal vooral de unipolaire vorm, major depressive disorder (MDD) besproken worden. Ook kan men nog een onderscheid maken tussen een lichte, een matige of een ernstige depressie. Hierbij wordt rekening gehouden met het aantal symptomen en met de invloed op het dagdagelijks functioneren van de patiënt. Tenslotte kan men een depressie ook nog benoemen volgens de leeftijd waarop de eerste episode begint. Zo spreekt men van een early onset depression (EOD) en van een late onset depression (LOD) of ook late life depression (LLD), afhankelijk of de depressie voor of na het 60 e levensjaar begint. Een postnatale depressie bij vrouwen begint binnen de 4 maanden na de bevalling. Tot nog toe is de pathofysiologie van depressie nog niet perfect gekend. Nochtans zou dit nuttig zijn om een betere diagnose en behandeling te kunnen ontwikkelen. Tot op vandaag reageert 1/3 van de patiënten met MDD niet goed op de standaard therapie. Voor deze therapieresistente depressies zou het een hele vooruitgang betekenen indien de kennis groter zou zijn omtrent de exacte mechanismen die aan de basis liggen van een depressie (2, 4, 6, 8). Er is de laatste jaren wel al heel wat onderzoek gebeurd naar de veranderingen in de hersenen bij depressie. In deze thesis wordt er vooral toegespitst op de structurele veranderingen in de hersenen. Verschillende RCT-studies die patiënten met een unipolaire depressie onderzochten konden veranderingen aantonen in de hippocampus, de cortex, de amygdala, de frontale regio s, het putamen, de nucleus caudatus De verschillende hersenstructuren staan met elkaar in connectie via verschillende netwerken. Deze connecties spelen een belangrijke rol bij de regulatie van de stemming en de kennis. Deze netwerken zijn momenteel een domein waar veel onderzoek op gebeurt. Ze worden onderzocht met tractografie, een techniek die de netwerken aantoont op beeldvorming. Aan de hand van machine learning kunnen er binnen deze netwerken veranderingen gevonden worden. Machine learning is een relatief recente techniek waarbij een computersysteem 3

10 opgeleid wordt om bepaalde patronen te herkennen (6). Deze veranderingen in bepaalde netwerken zouden in de toekomst een cruciale rol kunnen spelen in het differentiëren van depressieve patiënten van niet depressieve patiënten. Men hoopt deze veranderingen in de toekomst te kunnen gebruiken als een potentiële biomarker voor MDD. Eerst moet er echter nog meer onderzoek gebeuren of deze testen toegepast kunnen worden in de praktijk (6). Er is de laatste jaren veel verder onderzoek gebeurd naar het in kaart brengen van de verschillende structurele veranderingen in de hersenen bij MDD en naar de eventuele factoren die hierin een rol zouden kunnen spelen. Hopelijk kan verder onderzoek leiden naar een betere preventie, diagnose en behandeling van depressies. 4

11 3 Methodologie In januari 2012 werd een review gepubliceerd die de gegevens van de laatste decennia samenbracht over de structurele veranderingen in de hersenen bij depressie. Het is aldus niet nuttig deze gegevens opnieuw te bekijken en samen te voegen. De review zelf wordt opgenomen in de thesis en wordt als startpunt aanzien. De artikels die gebruikt worden zullen dus alle recenter zijn dan de artikels gebruikt in de review van Arnone en collega s. De zoektocht naar artikels is gestart op PubMed. Onder de zoektermen Structural Imaging Brain Depression werden 584 artikels gevonden. De zoekopdracht werd meer gespecifieerd door enkel te zoeken naar artikels waarvan er een free full text beschikbaar was. Er werd ook gevraagd enkel artikels weer te geven uit de periode van 28 maart 2011 tot 18 februari De datum 28 maart 2011 werd vastgelegd omdat de review van Arnone et al. literatuur bevat tot deze datum. De datum 18 februari 2013 omdat de zoektocht naar artikels voor deze thesis op die datum beëindigd is. Onder deze filters werden er 41 artikels gevonden. Er werd verder geselecteerd door de titels en abstracts te lezen. Zo werden enkel artikels weerhouden die wel degelijk depressie bespraken en niet bijvoorbeeld het post traumatic stress disorder of andere aandoeningen. Er werd ook gecontroleerd of de artikels wel degelijk over structurele en niet over functionele of andere veranderingen in de hersenen gingen. Enkel studies die patiënten met een unipolaire depressie bekeken werden opgenomen voor deze thesis. Studies die dieren onderzochten en geen mensen werden uitgesloten. Na deze 41 artikels doorgenomen te hebben bleven er 7 artikels over die aan deze eisen voldeden. 1 artikel werd alsnog uitgesloten omdat het enkel in het Chinees verkrijgbaar was. De zoektocht ging verder op de databank Web Of Science. Hierbij werden de zoektermen depression (topic) AND brain (topic) AND structural (topic) AND imaging (topic) gebruikt. Er werden ook hier alleen artikels opgevraagd die dateren van na 28 maart 2011 tot en met 21 februari Deze zoekmachine vond onder deze voorwaarden 143 artikels. De taal werd direct als extra filter ingesteld en zo werd er reeds 1 Turks artikel uitgesloten. De titel en abstracts zorgden voor een verdere selectie. Studies die over een bipolaire depressie gingen werden uitgesloten, net als de artikels die niet specifiek over depressie gingen maar over verschillende psychiatrische aandoeningen. De structurele veranderingen moesten duidelijk aan bod komen en een link hebben met de depressie. Ze mochten dus niet door een andere 5

12 oorzaak verklaard worden. Er werden 24 artikels weerhouden die aan deze voorwaarden voldeden. Er werd nog 1 artikel uitgesloten omdat geen Full text kon bemachtigen. 6 artikels werden reeds in PubMed gevonden.. Uit deze database werden dus 17 artikels behouden. Beide databases samen zorgden voor een totaal van 23 artikels en deze werden opgenomen in de literatuurstudie. 6

13 4 Resultaten 4.1 Review De review van Arnone en medewerkers (10) omvat 101 artikels waarbij 4118 patiënten met een unipolaire depressie, 159 patiënten met een bipolaire stoornis en 3545 gezonde controles onderzocht werden. Hieronder worden de bevindingen van deze review kort samengevat. Er werd geconstateerd dat er een volumeverlies is van de totale frontale cortex bij patiënten met een unipolaire depressie in vergelijking met de controlegroep waarbij er sprake zou zijn van een gemiddelde heterogeniteit. Ook de linker en rechter orbitofrontale cortex is kleiner bij deze patiënten. Bij de linker is er sprake van een gemiddelde heterogeniteit. Heterogeniteit staat voor de variatie in studieuitkomsten tussen de verschillende studies. Hoe dikker de sneden van de beeldvorming, hoe groter de effectgrootte. De effectgrootte is een statistische maat voor hoe sterk het effect van een handeling of een gegeven is op een populatie, waarbij vergeleken wordt met een controlegroep. Het is de grijze stof die zorgt voor het volumeverschil bilateraal tussen beide groepen, de witte stof heeft hierop weinig tot geen invloed. De proportie van het aantal patiënten dat stemmingsstabilisatoren neemt heeft een invloed op de effectgrootte net als de dikte van de sneden. De effectgrootte van de grijze stof van de rechter orbitofrontale cortex was groter als er een grotere proportie was van patiënten die antidepressiva en/of antipsychotica innamen. Hoe meer tijd verstreken was sinds de initiële diagnose, hoe minder sterk het effect was. Het volume van de cortex cingularis anterior is gereduceerd in de patiëntengroep. Analyses van de linker cortex cingularis en van de subgenuale prefrontale cortex (SGPFC) toonden geen verschil tussen de beide groepen maar suggereerden wel een bepaalde heterogeniteit. Bij de linker SGPFC was er een grotere effectgrootte bij ernstigere depressies. Dit was ook het geval bij de linker cortex cingularis anterior. Bij een grotere fractie van patiënten die behandeld werden met een antidepressieve therapie was er een sterkere effectgrootte bij de linker SGPFC. Er was een kleinere effectgrootte bij de linker SGPFC als de tijd sinds de diagnose toenam. Dit had echter een sterker effect bij de totale SGPFC. Bij de totale SGPFC 7

14 speelde ook de sterkte van de scanners een rol in de effectgrootte. Als de depressie op een latere leeftijd begon kon er ook een grotere effectgrootte aangetoond worden in de linker cortex cingularis anterior. Bij de hippocampus konden er ook duidelijke verschillen aangetoond worden. Er is een volume reductie in zowel de linker als de rechter hippocampus bij patiënten met een unipolaire depressie. Hier kon aangetoond worden dat er een sterker effect is als de proportie van patiënten die op het moment van het onderzoek een depressie doormaakten groter was. Het volume van de amygdala verschilt niet significant tussen beide studiegroepen. Er kon wel een significante heterogeniteit aangetoond worden. In de nucleus caudatus is er wel sprake van een volumereductie bij patiënten met een unipolaire depressie. Dit was niet significant als de linker en de rechter nucleus caudatus apart bekeken werden. Hetzelfde geldt voor het putamen. Ook hier is er een volumeverlies te noteren als men de linker en de rechter samen vergelijkt met een controlegroep. Dit kon echter niet aangetoond worden als links en rechts apart geanalyseerd worden. Er is wel sprake van een heterogeniteit. In beide regio s is er een sterker effect bij een latere publicatiedatum van de studies. In het rechter putamen zijn dikkere sneden bij de beeldvorming geassocieerd met een kleinere effectgrootte. Ook de hypofyse toont verschillen qua volume tussen patiënten met een depressie en een controlegroep. Bij de patiënten is het volume groter. Er is een kleine evidentie van een heterogeniteit. De laesies van witte stof in de hersenen nemen toe. Hogere leeftijd is daar ook mee geassocieerd. De cerebrospinale vloeistof neemt toe in volume bij patiënten met een depressie. Ook hier is er evidentie van heterogeniteit. Er zou een grotere effectgrootte zijn bij een toenemende dikte van de sneden. Daarentegen zou er een kleinere effectgrootte zijn bij recentere publicaties. Er moet hierbij wel genoteerd worden dat de gemiddelde leeftijd van de patiënten die opgenomen werden in deze review 68 jaar was. De effecten op de laesies van de witte stof kunnen misschien toegeschreven worden aan geriatrische depressies en misschien niet terug gevonden worden bij patiënten met een depressie op jongere leeftijd. De heterogeniteit tussen de artikels kan toegeschreven worden aan de verschillende diktes van de sneden, aan de eventuele verschillen bij aflijnen van bepaalde structuren en aan bepaalde klinische variabelen. Farmacologische interventies zoals inname van antidepressiva, van 8

15 antipsychotica en van stemmingsstabilisatoren hebben een invloed op bepaalde structuren in de hersenen. Niet elke structuur is even gevoelig voor geneesmiddeleninname. Ze zijn geassocieerd met een grotere effectgrootte in de orbitofrontale cortex, de amygdala en de SGPFC. Naast deze interventies heeft het publicatiejaar een invloed. Wellicht zijn recente studies geassocieerd met dunnere sneden en een hogere sterkte van de scanner. Dit leidt in sommige structuren (bv. het putamen, de amygdala en de SGPFC) tot een grotere effectgrootte en in andere (bv. de orbitofrontale cortex en het cerebrospinaal vocht) tot een kleinere effectgrootte. Er zijn ook klinische variabelen die een rol spelen: de tijd verstreken sinds de diagnose, het percentage patiënten die momenteel een depressie doormaakt en de leeftijd bij het begin van de depressie. De leeftijd van de patiënt op het moment van de onderzoeken speelt een rol in de resultaten met betrekking tot de amygdala. 4.2 Recente studies Vanaf hier worden de resultaten besproken die gevonden werden in artikels die nog niet opgenomen werden in de review van Arnone et al. (5). Deze artikels zijn verschenen na 28 maart Totale hersenen Volgens Arnold et al. (5) is er geen statistisch significant verschil aantoonbaar in het totale volume van de hersenen tussen patiënten met MDD en een controlegroep Grijze stof De grijze stof werd in de meeste studies gemeten aan de hand van Voxel-based morphometry (VBM). Dit is een onderzoekstechniek die de laatste jaren zijn plaats verdiend heeft. Het is een techniek die niet afhankelijk is van de gebruiker. Aan de hand van VBM kunnen de veranderingen van de grijze stof van de volledige hersenen onderzocht worden zonder op voorhand de regions of interest (ROI) te moeten specifiëren (9). Korgoankar et al. (11) vonden in hun studie dat het globale volume van de grijze stof van de hersenen significant kleiner is bij patiënten met MDD in vergelijking met een controlegroep zonder MDD. 9

16 Liu en medewerkers (4) vergeleken de MRI scans van 18 therapieresistente patiënten, 24 therapiegevoelige patiënten en 17 controles. Ze waren allen tussen 18 en 50 jaar oud. Een aantal gebieden in de grijze stof toont een verschillende densiteit, zodat patiënten met een therapieresistente depressie eventueel onderscheiden zouden kunnen worden van patiënten met een therapiegevoelige depressie. Deze gebieden met verschillende densiteit zijn gelegen in de lobus frontalis, de lobus parietalis, de lobus temporalis, de lobus occipitalis en het cerebellum. In tegenstelling tot Liu en Korgoankar vonden Colloby et al. (12) in hun studie geen significante verschillen in de volumes van de grijze stof tussen patiënten met een LOD en een gezonde controlegroep. Ook kon er geen significante correlatie aangetoond worden tussen de grijze stof en de resultaten van de MMSE en de MADRS, noch de leeftijd waarop de depressie begon of de duur van de depressie in de LOD groep Cerebellum Er is nog weinig onderzoek gedaan naar eventuele structurele veranderingen in het cerebellum bij patiënten met een depressie. Peng et al. (9) konden in hun studie aantonen dat de densiteit van de grijze stof van het linker cerebellum verminderd was bij de patiëntengroep in vergelijking met de controlegroep. Ook Lee et al. (13) onderzochten het cerebellum bij patiënten met MDD en vonden bij deze groep een kleinere grijze stof densiteit in het centrale gedeelte van het cerebellum. Liu en collega s (4) vonden een significant positieve correlatie tussen het volume van de grijze stof van het posterieure gedeelte van het cerebellum bilateraal en de totale scores op de Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) van de patiënten Cortex Lim en anderen (14) onderzochten het verband tussen de dikte van de cortex en een depressie. Ze onderzochten 48 patiënten met een LOD en 47 gezonde controles. Bij vergelijking van de patiënten met LOD met de controlegroep kan een significante reductie van de globale gemiddelde dikte van de cortex gezien worden. Dit verschil is te zien in beide hemisferen. Vervolgens is men meer regionale verschillen gaan opsporen. In de linker hemisfeer werden deze gevonden in de mediale orbitofrontale cortex, in de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC), in het pars triangularis, in de rostrale cingularis anterior, in de superior en 10

17 middelste temporale cortex, in de pre- en postcentrale cortex, in cortex lingualis, in de cortex parietalis superior, in de gyrus paracentralis. Voor de rechter hemisfeer werd een reductie vastgesteld in de gyrus postcentralis, in de DLPFC, in de pars opercularis, in de rostrale middelste frontale cortex, in de precuneus en in de isthmus van de cingularis. Colloby en collega s (12) vergeleken in hun studie ook patiënten met LOD met gezonde mensen. Beide groepen kwamen overeen qua leeftijd, geslacht en geografische afkomst. Verschillen werden waargenomen tussen beide groepen in de dikte van cortex in de linker lobus frontalis, in het linker pars orbitalis en in de rechter cortex orbitofrontalis medialis. Deze veranderingen bleken evenwel niet significant. Volgens Lim et al. (14) heeft de HAM-D17 een negatieve correlatie met de linker rostrale cortex cingularis anterior. De WLM-score (Word List Memory) heeft een positieve correlatie met de dikte van de linker superior temporale cortex, de linker en rechter precuneus, de linker en rechter insula en de rechter inferior temporale cortex. De WLR-score (Word List Recall) heeft een positieve correlatie met de linker gyrus fusiformis, de linker cortex entorhinalis, de linker en rechter insula, de linker en rechter precuneus, de linker gyrus precentralis en met de rechter isthmus cingularis, de rechter supramarginalis en de rechter inferior parietale cortex. De Stroop Word-Color Interference test score bij de patiënten met LOD heeft een negatieve correlatie met de rechter DLPFC, de rechter superior frontale cortex, de rechter precentrale cortex, de rechter precuneus, de rechter mediale orbitofrontale cortex, de rechter rostrale cingularis anterior, de rechter rostrale middelste frontale zone en met de linker insula. Er kon geen verband aangetoond worden tussen de duur van de ziekte en de dikte van de cortex bij patiënten met LOD. Bij de controlegroep kon er ook geen verband gevonden worden tussen eender welke neuropsychologische test score en de HAM-D17 en de dikte van de cortex. Leeftijd speelde in geen enkele groep een rol bij de dikte van de cortex. Peng et al. (9) onderzochten in tegenstelling tot Lim et al. (14) geen patiënten met een LOD, maar wel patiënten met een eerste depressie tussen de leeftijd van 18 en 59 jaar. Er namen 22 patiënten met een eerste episode van MDD deel aan deze studie. Deze patiëntengroep werd vergeleken met 30 gezonde controlepersonen die overeenkwamen qua leeftijd, geslacht en niveau van opleiding. Bij vergelijken van deze twee groepen vond men enkele veranderingen in de grijze stof bij de patiënten met een eerste MDD. Deze structurele veranderingen 11

18 bevonden zich in de gyrus frontalis inferior en medialis bilateraal, in de gyrus orbitofrontalis rechts, in de lobus temporalis bilateraal, in de rechter gyrus temporalis superior, in de gyrus temporalis medialis bilateraal, in de insula anterior bilateraal en in de linker gyrus parahippocampalis. Ze vonden een negatieve correlatie tussen de densiteit van de grijze stof en de HDRS waarden in de rechter DLPFC. Ook Lee et al.(13) onderzochten een populatie met een overeenkomstige leeftijd als de studie van Peng et al. namelijk een groep van mensen tussen 18 en 65 jaar. Hun studie kon een kleinere grijze stof densiteit aantonen in de gyrus cinguli, in de gyrus fusiformis, in de gyrus lingulus,in de gyrus insula en in de gyrus temporalis medialis - superior. Liu et al. (4) die een patiëntengroep tussen 18 en 50 jaar onderzochten, vonden een significante positieve correlatie tussen het volume van de grijze stof van de linker gyrus frontalis inferior, van de rechter gyrus temporalis superior, van de linker lobus parietalis inferior en de totale scores op de Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) van de patiënten. Er werden geen gebieden gevonden waarmee er een negatieve correlatie met de HDRS scores kon aangetoond worden. In de studie van Gerritsen et al. (16) werden mensen van alle leeftijden bekeken en werden zowel mensen met een EOD als met een LOD vergeleken met mensen zonder depressieve antecedenten Deze studie bestond uit 47 mensen die een depressie hadden op het moment van de studie of in het jaar voor het onderzoek (cmdd), uit 239 mensen die op het moment van de studie in remissie waren (rmdd) en uit 350 mensen die geen voorgeschiedenis hadden van een depressie. De patiëntengroep kon onderverdeeld worden in 200 mensen die een depressie kregen voor de leeftijd van 50 jaar (EOD) en 86 patiënten die een depressie kregen na hun 50 e verjaardag (in deze studie als LOD bekeken). In vergelijking met de controlegroep vertoonde de groep die ooit een depressie had een kleiner volume van de rechter entorinale cortex. Dit kon niet aangetoond worden voor de linker entorinale cortex. Gerritsen en collega s (16) konden geen verschil van de entorinale cortex aantonen tussen de cmdd groep of de EOD en de gezonde groep die nog geen depressie had gehad. Er werd wel een kleinere cortex enthorinalis gevonden bij de rmdd groep en bij de LOD in vergelijking met de groep van gezonde personen. In de groep die op het moment van de studie een depressie doormaakte kon geen significante invloed van de beginleeftijd gevonden worden op het volume van entorinale cortex. 12

19 Een studie van Hayakawa en collega s (17) onderzochten patiënten met een subklinische depressie. Er werden 21 patiënten geselecteerd die minimum 16 haalden op de CES-D, een vragenlijst met 20 items die de frequentie en de ernst van depressieve symptomen in de voorbije week vastlegt. Patiënten die voldeden aan de criteria van MDD werden voor deze studie uitgesloten. Er werd een controlegroep samengesteld die overeenstemde in geslacht en leeftijd. Ook de MMSE kwam overeen tussen de beide groepen. De mensen uit de controlegroep scoorden allen nul op de CES-D. In beide groepen werden mensen met een voorgeschiedenis van een neuropsychiatrische aandoening, aandoeningen van het centrale zenuwstelsel of een ernstig hoofdtrauma uitgesloten. Er kon in deze studie (17) geen significant volumeverschil aangetoond worden als men beide groepen met elkaar vergeleek. Dit kon wel als men een aparte analyse verrichte van beide geslachten. Bij het bestuderen van de 12 vrouwen met een subklinische depressie ten opzichte van de 12 vrouwen uit de controlegroep, vond men een kleinere rechter en linker gyrus cinguli anterior en een kleinere rechter gyrus rectalis bij de depressieve vrouwen. Dit effect kon niet aangetoond worden als men beide mannelijke groepen met elkaar vergeleek. Als men de groep van patiënten onderling analyseerde konden er geen significante veranderingen aangetoond worden naargelang de CES-D scores. De meta-analyse van Kempton et al (15), die uit 143 studies bestond, onderzocht patiënten van alle leeftijden met een MDD. In deze meta-analyse werd een kleiner volume van de lobus frontalis, van de orbitofrontale grijze stof en van de gyrus rectalis gevonden Hippocampus De hippocampus speelt een belangrijke rol in het geheugen, de ruimtelijke navigatie, in het leren, in de context bepalende angst reacties en in de neuroendocriene regulatie. Verschillende symptomen van MDD zijn gerelateerd aan deze functies. De hippocampus is betrokken in de regulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPAas). Deze as regelt de productie van stress gerelateerde glucocorticoïden zoals cortisol. Stress heeft een belangrijke invloed bij depressie. Depressieve patiënten hebben een hogere cortisolemie en een verstoorde HPA-as. Door deze directe link is de hippocampus een structuur in de hersenen die al veel onderzocht is om de pathofysiologie van depressie te begrijpen (10, 18, 19). De review van Arnone en collega s (10) heeft kunnen aantonen dat patiënten met MDD een kleinere hippocampus hebben dan de controlepopulatie. Ook de studie van Lee et al. (13) en 13

20 de meta-analyse van Kempton en collega s (15) konden bij vergelijking met een controlegroep een significante reductie van de grijze stof en van het volume van de hippocampus aantonen in de patiëntengroep. Gerritsen et al. (16) vonden ook kleinere volumes van de hippocampus, meer bepaald bij de groep die reeds een depressie doorgemaakt hadden in vergelijking met mensen die nog nooit depressief waren. Tussen deze twee groepen kon er alleen een kleinere linker hippocampus gevonden worden, rechts kon dit niet worden aangetoond. Mensen die op het moment van de studie een depressie doormaakten of de groep mensen die in remissie was hadden geen veranderingen van de hippocampus in vergelijking met mensen die nog nooit een depressie hadden. Als men specifiek de patiënten met een EOD (op het moment van de studie of in de voorgeschiedenis) vergeleek met gezonde mensen zonder een depressie in de voorgeschiedenis vonden Gerritsen en collega s (16) een kleiner volume van de hippocampus. Bij de groep met LOD kon dit in deze studie niet aangetoond worden. Het is echter nog niet duidelijk of deze veranderingen reeds aanwezig zijn voor de depressie, en dus een voorspellende waarde hebben, of juist ontstaan door de depressie zelf. Sommige studies vonden een verband met de leeftijd waarop de eerste depressieve episode startte, met het aantal recidieven en met de cumulatieve duur van de lifetime depressie. Daaruit zou geconcludeerd kunnen worden dat de reductie van het hippocampaal volume een proces is dat start rond de periode waarbij de eerste symptomen verschijnen en verder evolueert gedurende de verschillende jaren van depressie (14, 18, 19). Er zijn echter ook studies (18, 20) die aantonen dat er enkel veranderingen in de hippocampus voorkomen bij patiënten die drager zijn van bepaalde genen of bij patiënten die een trauma hebben meegemaakt op kinderleeftijd. Dit zou dus aantonen dat de hippocampale atrofie te wijten is aan genetische en omgevingsfactoren gedurende de jaren voorafgaand aan de depressie. In dat geval zou het hippocampaal volume een voorbeschikkende factor kunnen zijn om een depressie te ontwikkelen. Deze factor zou aanwezig kunnen zijn vooraleer klinische symptomen merkbaar zijn. Een studie van Isikli en medewerkers (18) onderzocht welke van de 2 hypotheses het meest waarschijnlijk is. Ze bekeken dit door het volume van de hippocampus te volgen in verloop van de tijd. Zowel de veranderingen in het volume als in de vorm van de hippocampus zijn bekeken. Als er reeds sprake was van atrofie in het begin van de studie en deze atrofie constant bleef over het verloop van 5 jaar zou dit wijzen in de richting van de laatste 14

21 hypothese. Als de atrofie in het begin niet aantoonbaar is en verergert in de loop van de 5 jaar, zou dit eerder wijzen in de richting van depressie als causale factor. Vergelijkingen van het totale hippocampale volume van de patiënten en de controlegroep door Isikli et al. (18) toonden geen veranderingen over het verloop van de tijd of tussen de groepen. Het aantal depressieve dagen in de periode van de studie, de duur van medicamenteuze behandeling en het aantal episodes in deze 5 jaar bleken geen effect te hebben op de scans. Bij elke patiënt werd ook de ernst van de depressie bepaald aan de hand van de Hamilton Depression Rating Scale toe te passen. Deze scores bleken niet te correleren met het volume van de hippocampus. Bij het analyseren van de vormveranderingen kwamen wel significante resultaten naar boven in de studie van Isikli en collega s (18). Er was een significant groepseffect ter hoogte van het mediale deel van het caput van de hippocampus en van het laterale deel van de posterior hippocampus. Dit effect was bilateraal aanwezig. In de rechter hippocampus werd er ook een significant groepseffect gevonden ter hoogte van het subiculum (vanaf het midden van het corpus van de hippocampus tot aan de cauda van de hippocampus). Er konden significante effecten van de tijd aangetoond worden in verschillende regio s in de linker hippocampus. (Fig. 1) FIG. 1. Deze figuur toont de structurele veranderingen bij patiënten met MDD die gevonden zijn in de studie van Isikli et al. (18). 15

22 In het begin van de studie (18), bij de eerste MRI-scan, hadden depressieve patiënten en gezonde controles gelijkaardige hippocampale vormen. Na 5 jaar follow-up werd een nieuwe scan genomen, de controlegroep toonde geen significant verschil in de grijze stof van de hippocampus in vergelijking met de eerste scan. De patiënten daarentegen toonden heterogene verschillen in die grijze stof; verlies van grijze stof van het laterale subiculum en van de dorsale zijde van de CA1 regio. Aan de overgang van het lichaam en de staart van de hippocampus zag men een bandvormige verandering van de grijze stof waar te nemen. Er was een verdikking van de grijze stof in het mediale en in het laterale deel van de dorsale zijde en een verdunning in de ventrale zijde. Er kon geen significant verlies in de grijze stof verlies aangetoond worden in het caput en in het posterior deel van de hippocampus bilateraal bij depressieve patiënten. Ook Sawyer en collega s (19) die oudere patiënten met MDD onderzochten, vonden in hun studie een significante relatie tussen de diagnose depressie bij de start van het onderzoek en veranderingen in het volume van de rechter hippocampus in de 4 jaar die erop volgden. Dit kon niet aangetoond worden voor de linker hippocampus. De leeftijd speelde volgens hen een significante rol in de veranderingen van de rechter en linker hippocampus. Het totale cerebrumvolume had een invloed op de veranderingen van de rechter hippocampus. Wat betreft de ernst van de depressie kon er geen correlatie aangetoond worden met de rechter en linker hippocampus. Volgens Isikli en collega s (18) had het aantal dagen zonder antidepressieve behandeling een significant effect op de CA1 en het subiculum ter hoogte van het caput en postero-laterale zijde van hippocampus bilateraal. De duur van de therapie had geen effect. Doordat er in het begin van hun studie geen verschil kon aangetoond worden tussen de groep met diagnose depressie en de controlegroep lijkt het erop dat het volume van de hippocampus geen voorbeschikkende rol speelt in de ontwikkeling van een depressie (18). Deze bevinding komt overeen met andere studies die patiënten met een eerste episode van depressie onderzochten, zij konden vaak geen verandering in de hippocampus aantonen(18). Er zijn echter ook studies die wel een verandering vonden (14). Isikli et al. (18) konden na 5 jaar follow-up echter wel een verschil aantonen in de structuur van de hippocampale formatie. Dit zou erop wijzen dat een depressie een negatief effect heeft op de hippocampale structuren. 16

23 Hayakawa en collega s (17) konden geen structurele veranderingen van de hippocampus aantonen in het subklinische stadium van een depressie. De hippocampus zou dus maar beïnvloed worden als de ziekte meer tot uiting komt. Wanneer het proces van hippocampale atrofie start is nog niet achterhaald. In een aantal studies werd het effect van klinische variabelen op de hippocampus onderzocht. Hieronder volgen de belangrijkste bevindingen. De associatie tussen het volumeverlies van de hippocampus en de ernst van de symptomen of de duur van de depressie in MDD is nog controversieel (17). Dit zou te wijten zijn aan het feit dat er verschillende factoren het hippocampaal volume in MDD beïnvoeden. Deze factoren zijn onder andere: de leeftijd, het geslacht, de leeftijd waarop de depressie begon, de medicatie, het genotype en de comorbiditeit. Een prospectieve epidemiologische studie van Ritchie en medewerkers (20) toonde aan dat trauma s na de kindertijd een kleinere hippocampus tot gevolg hebben. Armoede is geassocieerd met een groter volume van de hippocampus. Personen met minstens 1 traumatische ervaring in hun kindertijd blijken een grotere kans te hebben om ooit een depressie door te maken. Deze studie vond een verband tussen recente tegenslagen en het optreden van een depressie. De auteurs vonden wel geen significante correlatie tussen de depressie en het volume van de hippocampus bij oudere (ouder dan 65 jaar) depressieve patiënten. Kempton et al. (15) meldden in hun meta-analyse dat er geen significant effect is van de leeftijd waarop de depressie begon, van de HAM-D scores, van het percentage van patiënten die antidepressiva innamen, van het aantal depressieve episodes of van de leeftijd van de patiënt op het volumeverschil van de hippocampus tussen patiënten met een MDD en de controlegroep. Voor elk van deze variabelen werd er wel een significante heterogeniteit gevonden tussen de verschillende studies in deze meta-analyse. Patiënten met MDD die in remissie waren hadden wel een significant grotere hippocampus dan de patiënten die op het moment van het onderzoek een depressie doormaakten. Er was geen significant volumeverschil van de hippocampus waar te nemen tussen patiënten die in remissie waren en de controlegroep. Verder kon er ook geen significant verschil gevonden worden in de grootte van de hippocampus als men patiënten met een eerste episode van MDD vergeleek met mensen die al meerdere episodes doormaakten of tussen patiënten met een EOD en een LOD. Deze auteurs merkten ook op dat de effectgrootte bij adolescenten 17

24 gelijklopend was als bij andere subgroepen, maar dat er bij deze subgroep geen significante reductie van het hippocampaal volume genoteerd kon worden. Arnold en collega s (5) vonden geen significante veranderingen in de fractional anisotropy (FA) en mean diffusivity (MD) waarden van de hippocampus bij patiënten met MDD. Ook het volume van de hippocampus bleek niet significant te verschillen tussen de patiëntengroep en de controlegroep. FA en MD zijn beeldvormingstechnieken die tot diffusion tension imaging (DTI) behoren. Dit is een beeldvormingstechniek die hoofdzakelijk gebruikt wordt om de witte stof te onderzoeken. Het kan echter ook gebruikt worden om de grijze stof te bekijken. De grijze stof bestaat uit verschillende lagen, tussen die lagen kunnen er waterstofdeeltjes bewegen. Deze diffusie kan dan gemeten worden aan de hand van DTI Amygdala De amygdala is enorm belangrijk voor de emotionele en cognitieve verwerking en speelt wellicht een grote rol in de stemmingsstoormissen. De amygdala is een zeer plastische structuur waarbij het genereren van de cellen doorgaat tot op volwassen leeftijd (3, 5). Tot op vandaag tonen de studies die de relatie tussen MDD en de amygdala onderzochten zeer uiteenlopende resultaten. Saleh en anderen (3) onderzochten de impact van een familiale voorgeschiedenis van depressie op de amygdala. Ze onderzochten 48 patiënten bij wie de diagnose MDD werd gesteld en vergeleken die met 52 gezonde vrijwilligers. Beide groepen werden nog eens onderverdeeld naar gelang ze al dan niet een positieve 1 e graad familiale voorgeschiedenis hadden. Leeftijd, geslacht, gewicht, lengte en alcoholconsumptie kwam overeen in alle 4 de groepen. (Patiënten met een familiale voorgeschiedenis, patiënten zonder een familiale voorgeschiedenis, controles met een familiale voorgeschiedenis en controles zonder een familiale voorgeschiedenis) Ook de leeftijd waarop de depressie begon, de cumulatieve ziekteduur, het aantal behandelde dagen en het aantal dagen zonder behandeling, verschilden niet tussen de groepen. Al de mensen die deelnamen aan de studie hadden een leeftijd tussen 18 en 65 jaar. Deze studie (3) vond geen significant effect van de diagnose of de familiale voorgeschiedenis op het volume van de amygdala. Er was echter wel een significant verband tussen diagnose en de familiale voorgeschiedenis bij de vrouwen die deelnamen aan deze studie. Vervolgens hadden vrouwen met een depressie zonder een familiale voorgeschiedenis een 18

25 grotere rechter amygdala dan de gezonde vrouwen zonder een familiale voorgeschiedenis. Ze hadden ook een grotere rechter amygdala dan de vrouwen met een depressie die wel een familiale voorgeschiedenis hadden ( Fig. 2). Er was geen verschil tussen de gezonde vrouwen met een familiale belasting en patiënten met een familiale voorgeschiedenis of gezonde vrouwen zonder een familiale belasting. De linker amygdala toonde geen verschillen tussen de verschillende groepen en ook bij de mannen konden geen significante effecten gevonden worden tussen de diagnose en de familiale voorgeschiedenis. FIG. 2. Deze figuur toont de vergelijking van de volumes van de amygdala bij de vrouwen uit de studie van Saleh en medewerkers (3). Ook de symmetrie van de amygdala s werd onderzocht. Saleh et al. (3) stelden in hun studie vast dat, bij de patiënten met MDD zonder familiale voorgeschiedenis, de rechter amygdala meer bijdroeg tot de asymmetrie dan de linker, in vergelijking met patiënten met MDD en een familiale voorgeschiedenis. Dit is ook het geval in vergelijking met de controlegroep met een familiale voorgeschiedenis (Fig. 3). In de patiëntengroep met een familiale voorgeschiedenis is de rechter amygdala relatief groter dan de linker. 19

26 FIG. 3. Deze figuur toont de vergelijking van de amygdala asymetrie bij de vrouwen uit de studie van Saleh en medewerkers. (3) Er werden geen significante verbanden gevonden tussen het volume van de amygdala en de leeftijd waarop de depressie begon, de cumulatieve ziekteduur, het aantal behandelde dagen en het aantal dagen zonder behandeling in de studie van Saleh et al. (3). Ook medicatie bleek geen directe invloed te hebben op het volume van de amygdala. Bij de mannelijke patiënten werd er een significante correlatie gezien tussen het volume van de amygdala en de scores op de Beck depression inventory (BDI). Bij de vrouwelijke patiënten vond men een zelfde correlatie tussen het volume en de Beck anxiety inventory (BAI). Er werd daarentegen geen significante link gevonden tussen het volume van de amygdala en de scores op de Hamilton depression rating scale (HDRS). Lee et al. (13) vonden in hun studie waarin ze 47 patiënten met MDD vergeleken met 51 gezonde controlepersonen wel een significante reductie van de grijze stof van de amygdala in de patiëntengroep. Arnold et al. (5) vonden in hun studie een significant gestegen fractional anisotropy en een gedaalde mean diffusivity van de linker amygdala bij patiënten met MDD in vergelijking 20

27 met een gezonde controlegroep. Voor de rechter amygdala werd er een gelijkaardige trend waargenomen maar deze was niet significant. Testen die volumeverschillen van de amygdala tussen beide groepen onderzochten toonden geen significante verschillen Thalamus Een studie van Lee en collega s (13) beschreef een kleinere grijze stof densiteit van de thalamus bij patiënten met MDD in vergelijking met de controlegroep. Dit is niet geheel verwonderlijk aangezien de thalamus tot het limbische systeem behoort en het limbische systeem verantwoordelijk is voor de emoties, de motivatie, het genot en het emotionele geheugen. Dit zijn enkele processen die verstoord zijn bij patiënten met een depressie. Kempton et al. (15) beschreven in hun meta-analyse een kleiner volume van de thalamus bij patiënten met een unipolaire depressie in vergelijking met een controlegroep Basale ganglia De basale ganglia bestaan uit de nucleus caudatus, het putamen en de globus pallidus. Ook in deze structuren zijn er structurele veranderingen teruggevonden bij patiënten met een depressie. De nucleus caudatus is kleiner bij patiënten met MDD in vergelijking met gezonde controlepersonen. Dit blijkt uit de meta-analyse van Kempton et al. (15). Deze meta-analyse beschreef ook een kleiner volume van het putamen en de globus pallidus bij personen met MDD Hypofyse De hypofyse zou volgens Kempton et al. (15) een groter volume hebben bij patiënten met MDD in vergelijking met mensen zonder MDD Hersenstam De grijze stof rondom de nucleus raphes dorsalis (DRN) is volgens Lee et al. (13) verkleind bij patiënten met MDD in vergelijking met een controlegroep. De nucleus raphes dorsalis is gelegen in de hersenstam, meer bepaald bilateraal in het ventrale gedeelte van de periaqueductale grijze stof in het mesencefalon. De neuronen van deze structuur gebruiken serotonine als belangrijkste neurotransmitter, naast nog vele andere neurotransmitters. De 21

28 DRN is belangrijk voor de controle van verscheidene functies zoals het leren, het onthouden en het affect Witte stof De witte stof wordt onderzocht aan de hand van diffusion tensor imaging (DTI). Dit is een beeldvormingstechniek die de bewegingssnelheid en de richting van de diffusie van waterstofkernen aantoont in weefsels. Het is een techniek die in staat is kleine veranderingen of aantastingen van de witte stof op te sporen (11, 21). Fractional anisotropy (FA) is een meting die de voorkeursrichting van de diffusie bepaald en is dus gecorreleerd met de integriteit van de witte stof in de hersenen. Hoe hoger de FA, hoe gezonder de witte stof (22). Radial diffusivity (RD) is de meting van de diffusie van waterstofkernen loodrecht op de lengteas van de axonen terwijl axiale diffusivity (AD) de meting is van de diffusie volgens de as van de axonenvezelbundel (22). Mean diffusivity (MD) is het gemiddelde van de diffusie in alle richtingen (22). FA wordt bepaald door de relatieve veranderingen in RD en AD. Een stijging in RD of een daling van AD zorgt voor een kleinere FA en suggereert een onderbreking van de myelineschede of van de integriteit van de axonen. Het is belangrijk te vermelden dat een lage FA niet steeds pathologisch is, dit komt ook voor in bepaalde gebieden van diepe witte stof waar vezelbundels kruisen (11, 22). Bepaalde delen van de witte stof, meer bepaald de gebieden die verantwoordelijk zijn voor de motor pathways, ondergaan veranderingen door training of door immobilisatie van ledematen. Volgens Bracht et al. (23) kan hieruit besloten worden dat de psychomotore retardatie die aanwezig is bij patiënten met MDD het gevolg zou kunnen zijn van veranderingen in de witte stof van de hersenen. Er is sprake van veranderingen in de microstructuur van de witte stof van het corpus callosum, van de projectievezels van de thalamus, van het voorste gedeelte van de capsula interna en van de fasciculus longitudinales superior. Dit is het geval bij patiënten met MDD en ook bij gezonde controles die at risk zijn voor een depressie Witte stof globaal Hawayaka en anderen (17) konden bij patiënten met een subklinische depressie geen structurele verandering van de witte stof aantonen in vergelijking met een naar geslacht en leeftijd overeenstemmende controlegroep. De verschillende CES-D-scores binnen de groep 22

29 met patiënten met een depressie bleken ook geen significante invloed te hebben op de witte stof van de hersenen. Niet enkel studies bij patiënten met een subklinische depressie ten opzichte van de controlegroep vinden geen significante veranderingen vinden in de witte stof, ook studies bij MDD verkrijgen niet-significante resultaten. Zo onderzochten Korgaonkar et al. (11) DTI data van 29 patiënten met MDD en vergeleken deze met de DTI data van 39 gezonde controlepersonen. De patiënten hadden allen een leeftijd tussen 18 en 65 jaar. De onderzoekers van deze studie konden geen significante verschillen van de FA aantonen tussen beide groepen. Ook Lim en collega s (14) vonden geen significant verschil in het volume van de totale witte stof van beide hemisferen tussen patiënten met een depressie en de controlegroep. De patiëntengroep uit deze studie bestond uitsluitend uit patiënten met een LOD. Vervolgens is er nog een studie die oudere patiënten met een depressie vergeleek met een controlegroep. Bezerra et al. (21) onderzochten in hun studie 47 patiënten die ouder waren dan 60 jaar en bij wie allen de diagnose van MDD of depressieve episodes gesteld was. De controlegroep bestond uit 36 mensen ouder dan 60 jaar en waarbij er nooit een depressie of een andere psychiatrische aandoening gediagnosticeerd was. Ook zij konden in hun studie geen significant verschil aantonen in de FA en MD parameters tussen de patiëntengroep en de controlegroep. Hoewel ze dachten dat er een mogelijke associatie zou kunnen zijn tussen de anisotropie en de evaluatie van de cognitieve status, konden ze geen significant effect aantonen. Hetzelfde geldt voor de associatie tussen de functionele activiteit en de FA en MD metingen (21). Zeng en collega s (2) onderzochten in hun studie wat de invloed was van de antidepressieve therapie op de witte stof bij patiënten met MDD. De therapie bestond uit een serotonine en noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI) of een selectieve serotonine reuptake inhibitor (SSRI). De studie verzamelde gegevens over 32 patiënten met een unipolaire depressie die nog nooit een antidepressieve therapie kregen. De 34 controlepersonen kwamen overeen qua geslacht, leeftijd en educatiegraad. Na de eerste fase waarin een MRI-scan genomen werd, kregen de patiënten een antidepressiva voorgeschreven voor 12 tot 16 weken. Er haakten een aantal personen af waardoor er uiteindelijk 17 patiënten overbleven bij wie een controlescan kon gebeuren.. Er kon geen significant verschil van het totale volume van de witte stof tussen de drie verschillende groepen (depressieve patiënten voor de antidepressieve therapie, 23