1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Tarivid 200, filmomhulde tabletten 200 mg Tarivid 400, filmomhulde tabletten 400 mg Tarivid, oplossing voor intraveneuze infusie 2 mg/ml 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Werkzaam bestanddeel: Een tablet Tarivid 200 bevat 200 mg ofloxacine. Een tablet Tarivid 400 bevat 400 mg ofloxacine. Tarivid, oplossing voor intraveneuze infusie bevat als werkzaam bestanddeel ofloxacinehydrochloride overeenkomend met 2 mg ofloxacine/ml. Een flacon à 50 ml bevat ofloxacinehydrochloride, overeenkomend met 100 mg ofloxacine. Een flacon à 100 ml bevat ofloxacinehydrochloride, overeenkomend met 200 mg ofloxacine. Een flacon à 200 ml bevat ofloxacinehydrochloride, overeenkomend met 400 mg ofloxacine. Hulpstoffen: De tabletten bevatten onder andere lactose. Voor een volledige lijst van hulpstoffen zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Tarivid 200 tabletten zijn langwerpig, circa 19 x 7 mm, wit van kleur en voorzien van een breukstreep en de opdruk MXI en het Hoechst logo aan beide kanten. Tarivid 400 tabletten zijn langwerpig, circa 18x8 mm, lichtgeel van kleur en voorzien van een breukstreep en de opdruk MXL en het Hoechst logo aan beide kanten. Oplossing voor intraveneuze infusie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Tarivid is bestemd voor de behandeling van infecties van de urinewegen en de lagere luchtwegen, veroorzaakt door voor ofloxacine gevoelige pathogenen, de behandeling van gonorroe, Shigella dysenterie en ernstige Salmonella typhi infecties. Tarivid kan ook worden voorgeschreven voor infectieprofylaxe bij patiënten met granulocytopenie op geleide van strikte bacteriologische monitoring. Tarivid infusievloeistof is tevens bestemd voor de behandeling van sepsis en infecties van de nier. Vanwege de verminderde gevoeligheid van streptokokken voor ofloxacine is Tarivid ongeschikt voor gebruik bij streptokokken infecties. Bij anaërobe infecties dient gecombineerde therapie gegeven te worden. 4.2 Dosering en wijze van toediening De dosering ofloxacine is afhankelijk van de gevoeligheid van het pathogeen en van de plaats van de infectie. 1

2 De aanbevolen dosering van Tarivid 200/400 tabletten en infusievloeistof is: oraal infusie Duur Algemeen 2 dd 200 mg 2 dd 200 mg 7-10 dagen Bij bepaalde indicaties kan Tarivid in de volgende doseringen worden gegeven: Indicaties oraal infusie Duur Ongecompliceerde, lage 1 dd 200 mg of 1 dd 200 mg 3 dagen urineweginfecties 2 dd 100 mg Ongecompliceerde, 1 dd 400 mg 1 dd 400 mg 7-10 dagen hoge urineweginfecties Gonorroe 400 mg --- eenmalig Lichte tot matige 1 dd 400 mg 1 dd 400 mg 7-10 dagen luchtweginfecties Sepsis dd 200 mg meestal 7-10 dagen Infectie van de nier dd 400 mg meestal 7-10 dagen Bij ernstige infecties, alsook bij gecompliceerde infecties kan de dosering worden verhoogd tot 2x300 mg of 2x400 mg per dag. Deze doseringen dienen altijd in twee en desnoods in meerdere giften te worden toegediend. In geval van meerdere giften per dag, dienen deze zo gelijk mogelijk verdeeld over de dag te worden gegeven. Als de conditie van de patiënt het toelaat kan worden overgeschakeld van Tarivid infusievloeistof op Tarivid tabletten. Op geleide van het klinische beeld mag de behandeling gedurende een langere periode (tot 2 maanden) worden voortgezet. Dosering bij ouderen: Een dosisaanpassing is doorgaans niet nodig bij ouderen, behalve als een verminderde nierfunctie hiertoe aanleiding geeft (zie ook rubriek 4.4 onder QT interval). Dosering bij gestoorde nierfunctie: - De dosering dient bij patiënten met gestoorde nierfunctie te worden aangepast aan de individuele patiënt. - Bij matig gestoorde nierfunctie: creatinineklaring ml/min aanbevolen dosering: 1e dag 200 mg, daarna 100 of 200mg; 1 x per 24 uur - Bij ernstig gestoorde nierfunctie: creatinineklaring minder dan 20 ml/min aanbevolen dosering: 1e dag 1 x 200 mg, daarna 100 mg; 1 x per 24 uur - Voor hemodialysepatiënten is de dosering 100 mg 1 x per 24 uur. De mate van dialyseerbaarheid van ofloxacine is verwaarloosbaar laag en klinisch niet relevant. Dosering bij gestoorde leverfunctie: De uitscheiding van ofloxacine kan verminderd zijn bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie (bijvoorbeeld levercirrhose met ascites). Daarom mag de maximale dagdosis niet meer zijn dan 400 mg ofloxacine. 2

3 Wijze van toediening Tabletten: De tabletten dienen zonder kauwen en met wat vloeistof te worden ingenomen. Tarivid kan zowel op de nuchtere maag als tijdens de maaltijd worden genomen. Gelijktijdige inname van antacida moet worden voorkomen (zie rubriek 4.5). Infusievloeistof: Tarivid dient te worden toegediend als langzame intraveneuze infusie met een inlooptijd van minstens 30 minuten voor 200 mg ofloxacine oplossing. Dit is met name van belang wanneer ofloxacine gelijktijdig wordt gebruikt met geneesmiddelen die een daling van de bloeddruk kunnen veroorzaken of met barbituraat-bevattende anaesthetica. 4.3 Contra-indicaties Ofloxacine mag niet worden gebruikt: bij patiënten die overgevoelig zijn voor ofloxacine, voor andere chinolonen of voor één van de hulpstoffen bij patiënten met epilepsie of een verhoogde neiging tot het ontwikkelen van epileptische aanvallen. bij patiënten met een voorgeschiedenis van peesaandoeningen als gevolg van fluorchinolon gebruik bij kinderen of jongeren in de groeifase* tijdens de zwangerschap* bij vrouwen die borstvoeding geven* *omdat uit experimenten met dieren is gebleken dat een risico op beschadiging van het kraakbeen van de groeischijf bij groeiende organismen niet geheel kan worden uitgesloten. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Ofloxacine is niet het geneesmiddel van eerste keus voor pneumonie die veroorzaakt wordt door pneumokokken of Mycoplasma, of voor angina tonsillaris veroorzaakt door β-hemolytische streptokokken. Overgevoeligheid en allergische reacties werden gemeld na de eerste toediening van fluorchinolonen. Anafylactische en anafylactoïde reacties kunnen tot een levensbedreigende shock leiden, zelfs na de eerste toediening. In dergelijke gevallen moet de toediening van ofloxacine gestaakt worden en moet een passende behandeling (bijvoorbeeld een behandeling tegen shock) gestart worden. Clostridium difficile geassocieerde ziekte Diarree tijdens of na de behandeling met ofloxacine, vooral als deze ernstig, persisterend en/of bloederig is, kan wijzen op pseudo-membraneuze colitis. Indien pseudo-membraneuze colitis wordt vermoed, moet de toediening van ofloxacine onmiddellijk worden gestaakt. Er moet meteen gestart worden met een passende en specifieke antibioticabehandeling (bijvoorbeeld vancomycine, teicoplanine of metronidazol). Middelen die de peristaltiek remmen zijn in deze klinische situatie gecontra-indiceerd. Patiënten met een neiging voor convulsies Ofloxacine dient, evenals andere chinolonen, met uiterste voorzichtigheid te worden toegediend bij patiënten met een neiging voor convulsies. Dit kunnen patiënten zijn met een voorgeschiedenis van beschadigingen in het centrale zenuwstelsel, of patiënten die gelijktijdig behandeld worden met fenbufen en soortgelijke niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen of met geneesmiddelen die de cerebrale convulsiedrempel verlagen, zoals theofylline (zie rubriek 4.5). Als zich epileptische convulsies voordoen, moet de behandeling met ofloxacine gestaakt worden. 3

4 Tendinitis Tendinitis, bij chinolonen zelden waargenomen, kan soms een ruptuur veroorzaken, met name van de achillespees. Het risico van tendinitis is verhoogd bij ouderen. Gelijktijdige behandeling met corticosteroïden kan het risico op peesruptuur verhogen. Als tendinitis wordt vermoed, moet de behandeling met ofloxacine onmiddellijk gestaakt worden. Er moet een passende behandeling (bijvoorbeeld immobilisatie) gestart worden voor de betroffen pees. Patiënten met nierinsufficiëntie Omdat ofloxacine vooral door de nieren wordt uitgescheiden, moet de dosis ofloxacine aangepast worden bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). Patiënten met psychotische stoornissen in de anamnese Bij patiënten die fluorchinolonen gebruikten, werden psychotische reacties gemeld. In sommige gevallen leidden deze reacties tot suïcidale gedachten of zelfbeschadigend gedrag, waaronder suïcidepoging, soms na een enkele dosis. Indien een patiënt dergelijke reacties toont, moet de behandeling met ofloxacine gestaakt worden en moeten er passende maatregelen worden genomen. Ofloxacine moet met voorzichtigheid worden toegepast bij mensen met psychotische stoornissen in de voorgeschiedenis of bij patiënten met een psychiatrische aandoening. Patiënten met leverinsufficiëntie Ofloxacine dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met leverinsufficiëntie, omdat er schade aan de lever kan ontstaan. Er zijn gevallen gemeld van fulminante hepatitis met leverfalen als mogelijk gevolg (waaronder gevallen met fatale afloop) bij het gebruik van fluorchinolonen. Patiënten moeten geadviseerd worden met de behandeling te stoppen en contact op te nemen met hun arts, als er tekenen of symptomen optreden van een leveraandoening zoals anorexie, geelzucht, donkergekleurde urine, pruritus of een gevoelige buik (zie rubriek 4.8). Patiënten die met vitamine-k-antagonisten behandeld worden Bij patiënten die met fluorchinolonen, waaronder ofloxacine, worden behandeld in combinatie met vitamine-k-antagonisten (bijvoorbeeld warfarine), kunnen de waarden van coagulatietests (PR/INR) mogelijk stijgen en/of kunnen bloedingen voorkomen. Daarom moeten de coagulatietests gemonitored worden indien deze geneesmiddelen gelijktijdig worden toegepast. Myasthenia gravis Ofloxacine dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met myasthenia gravis in de voorgeschiedenis. Voorkomen van fotosensibilisatie Vanwege het risico op fotosensibilisatie moet blootstelling aan sterk zonlicht en UV-straling worden vermeden tijdens de behandeling met ofloxacine. Secundaire infectie Net als andere antibiotica kan ofloxacine, vooral bij langdurig gebruik, aanleiding geven tot een overgroei van niet-gevoelige organismen. De toestand van de patiënt moet daarom regelmatig gecontroleerd worden. Indien tijdens de behandeling een secundaire infectie optreedt, moeten er passende maatregelen worden genomen. Hartaandoeningen Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van fluorochinolonen bij patiënten met bekende risicofactoren voor verlenging van het QT-interval, zoals bijvoorbeeld: - aangeboren syndroom met lang QT-interval - gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (bijvoorbeeld anti-aritmica klasse IA en klasse III, tricyclische antidepressiva, macroliden, antipsychotica) - niet-gecorrigeerde verstoorde elektrolytenbalans (bijvoorbeeld hypokaliëmie, hypomagnesiëmie) - ouderen 4

5 - hartaandoening (bijvoorbeeld hartfalen, myocardinfarct, bradycardie) (Zie rubriek 4.2 Ouderen, rubriek 4.5, 4.8 en 4.9) Hypoglykemie Zoals bij alle chinolonen is hypoglykemie gemeld, meestal bij diabetespatiënten die gelijktijdig behandeld werden met een oraal hypoglykemisch middel (bijvoorbeeld glibenclamide) of met insuline. Bij deze diabetespatiënten wordt zorgvuldige controle van de bloedglucose geadviseerd (zie rubriek 4.8). Perifere neuropathie Sensorische of sensomotorische perifere neuropathie, die snel kan optreden, werden gemeld bij patiënten die met fluorchinolonen, waaronder ofloxacine, behandeld werden. Ofloxacine moet worden gestaakt als de patiënt symptomen krijgt van neuropathie. Dit beperkt het risico op het ontwikkelen van een irreversibele aandoening (zie rubriek 4.8). Patiënten met glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie. Patiënten met een latente of gediagnosticeerde glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie kunnen gevoelig zijn voor het ontstaan van hemolytische reacties, wanneer zij behandeld worden met chinolonen. Ofloxacine dient daarom met voorzichtigheid aan deze patiënten te worden gegeven. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Tabletten: Antacida, sucralfaat, metaalkationen Antacida die aluminiumhydroxide (waaronder sucralfaat) en magnesiumhydroxiden bevatten, aluminiumfosfaat, zink of ijzer kunnen de absorptie van ofloxacinetabletten verminderen. Ofloxacine moet ongeveer 2 uur voor of na gebruik van antacida worden ingenomen. Alle farmaceutische vormen: Theofylline, fenbufen of soortgelijke niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen In een klinisch onderzoek konden geen farmacokinetische interacties van ofloxacine met theofylline worden aangetoond. Er kan echter een sterke verlaging van de cerebrale convulsiedrempel optreden wanneer chinolonen tegelijk worden toegediend met theofylline, met niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen of met andere middelen die de convulsiedrempel verlagen. Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen Evenals andere fluorochinolonen moet ofloxacine met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die geneesmiddelen krijgen, waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (bijvoorbeeld antiaritmica klasse IA en klasse III, tricyclische antidepressiva, macroliden, antipsychotica) (zie rubriek 4.4). Interactie met laboratoriumtests: De bepaling van opiaten of porfyrines in de urine kan tijdens de behandeling met ofloxacine valspositieve resultaten geven. Een positief resultaat dient zonodig met meer specifieke methoden te worden bevestigd. Vitamine-K-antagonisten Bij patiënten die met vitamine-k-antagonisten behandeld worden, dienen de coagulatietests gemonitored te worden, vanwege een mogelijk toegenomen effect van cumarinederivaten. Glibenclamide 5

6 Ofloxacine zou een lichte stijging van de serumconcentraties van glibenclamide kunnen veroorzaken indien beide middelen gelijktijdig worden toegediend. Patiënten die gelijktijdig met ofloxacine en glibenclamide behandeld worden, dienen dan ook zeer zorgvuldig gecontroleerd te worden. Probenecide, cimetidine, furosemide of methotrexaat. Vooral bij toediening van hoge doses moet er rekening gehouden worden met wederzijds nadelige beïnvloeding van de uitscheiding en een stijging van serumspiegels, wanneer chinolonen gelijktijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die ook uitgescheiden worden via de renale tubuli (zoals probenecide, cimetidine, furosemide of methotrexaat). 4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding Op basis van de beperkte hoeveelheid gegevens bij mensen kan het gebruik van fluorchinolonen in het eerste trimester van de zwangerschap niet geassocieerd worden met een verhoogd risico op ernstige misvormingen of tot andere nadelige effecten op de zwangerschap. In dierproeven werd beschadiging van het gewrichtskraakbeen waargenomen bij onvolgroeide dieren, maar geen teratogene effecten. Daarom mag ofloxacine tijdens de zwangerschap niet gebruikt worden (zie rubriek 4.3). Ofloxacine wordt bij de mens in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Vanwege het mogelijke risico op artropathie en andere ernstige toxiciteit bij de zuigeling moet de borstvoeding tijdens de behandeling met ofloxacine worden gestaakt (zie rubriek 4.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken Sommige bijwerkingen (bijvoorbeeld duizeligheid/vertigo, slaperigheid, visusstoornissen) kunnen het concentratie- en reactievermogen van de patiënt nadelig beïnvloeden. Daardoor kan er een risico ontstaan in situaties waarin deze vermogens bijzonder belangrijk zijn (bijvoorbeeld autorijden of machines bedienen). 4.8 Bijwerkingen Onderstaande informatie is gebaseerd op gegevens van klinisch onderzoek en uitvoerige postmarketing ervaringen. Systeem/orgaan klassen Infecties en parasitaire aandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak ( 1/100 tot <1/10 ) Soms ( 1/1.000 tot <1/100 ) Schimmelinfectie, pathogeenresistentie Zelden (>1/ tot <1/1.000)> Zeer zelden (< 1/10.000) Anemie, hemolytische anemie, leukopenie, eosinofilie, trombocytopenie Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)* Agranulocytose, beenmergfalen 6

7 Systeem/orgaan klassen Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Perifere sensorische neuropathie, perifere sensomotorische neuropathie*, convulsie*, extrapiramidale symptomen of andere aandoeningen van de spiercoördinatie Oogaandoeningen Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vaak ( 1/100 tot <1/10 ) Soms ( 1/1.000 tot <1/100 ) Agitatie, slaapstoornis, insomnia Duizeligheid, hoofdpijn Oogirritatie Vertigo Zelden (>1/ tot <1/1.000)> Anafylactische reactie *, anafylactoïde reactie *, angio-oedeem Anorexie Psychotische stoornis (bijvoorbeeld hallucinaties), angst, verwarde toestand, nachtmerries, depressie Somnolentie, paresthesie, dysgeusie, parosmie Visusstoornis Zeer zelden (< 1/10.000) Anafylactische shock*, anafylactoïde shock* Tinnitus, verlies van het gehoor Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)* Hypoglykemie bij diabetici die met hypoglykemische middelen behandeld worden (zie rubriek 4.4) Psychotische stoornis en depressie met zelfbeschadigend gedrag, waaronder zelfmoordgedachte of zelfmoordpoging (zie rubriek 4.4) 7

8 Systeem/orgaan klassen Hartaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen Maagdarmstelsel aandoeningen Lever- en galaandoeningen Vaak ( 1/100 tot <1/10 ) geldt uitsluitend voor de oplossing voor intraveneuze infusie: Flebitis Soms ( 1/1.000 tot <1/100 ) Hoesten, nasofaryngitis Abdominale pijn, diarree, misselijkheid, braken Zelden (>1/ tot <1/1.000)> Tachycardie Hypotensie Enterocolitis, soms met bloedingen Leverenzymen verhoogd (ALAT, ASAT, LDH, gamma- GT en/of alkalisch fosfatase), bloed bilirubine verhoogd Zeer zelden (< 1/10.000) Dyspneu, bronchospasme Pseudomembraneuze colitis * Geelzucht cholestatisch Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)* ventriculaire aritmie en torsade de pointes (met name gemeld bij patiënten met risicofactoren voor QTverlenging), verlenging QTinterval in het ECG (zie rubriek 4.4 en 4.9). geldt uitsluitend voor de oplossing voor intraveneuze infusie: Tijdens de infusie met ofloxacine kunnen tachycardie en hypotensie optreden. Een dergelijke daling van de bloeddruk kan in zeer zeldzame gevallen ernstig zijn. Allergische pneumonitis, ernstige dyspneu Hepatitis, die ernstig kan zijn* 8

9 Systeem/orgaan klassen Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel - en bindweefselandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Congenitale, familiale en genetische aandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak ( 1/100 tot <1/10 ) geldt uitsluitend voor de oplossing voor intraveneuze infusie: Soms ( 1/1.000 tot <1/100 ) Pruritus, rash Zelden (>1/ tot <1/1.000)> Urticaria, opvliegers, hyperhidrose, pustuleuze rash Tendinitis Verhoogd serumcreatinine Zeer zelden (< 1/10.000) Erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse, fotosensitiviteitsreactie*, geneesmiddeleneruptie, vasculaire purpura, vasculitis die in uitzonderlijke gevallen kan leiden tot huidnecrose Artralgie, myalgie, peesruptuur (bijvoorbeeld de achillespees) die binnen 48 uur na aanvang van de behandeling en aan beide kanten kan optreden. Acuut nierfalen Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)* Stevens-Johnsonsyndroom, acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem, geneesmiddeluitslag Rabdomyolyse en/of myopathie, spierzwakte, spierscheuring, spierruptuur Acute interstitiële nefritis Aanvallen van porfyrie bij patiënten met porfyrie Reactie op de infusieplaats (pijn, roodheid) 9

10 * post-marketingervaringen 4.9 Overdosering Met Tarivid werden tot op heden enige acute vergiftigingsgevallen gerapporteerd. De belangrijkste tekenen die te verwachten zijn na een acute overdosering, zijn symptomen van het centrale zenuwstelsel, zoals verwardheid, duizeligheid, verminderd bewustzijn en convulsies, maar ook maagdarmreacties zoals misselijkheid en erosie van de slijmvliezen. In dierexperimenten werd na toxische dosis ataxie, tremor, krampen, tranenvloed en voornamelijk een remming van de ademhalingsfunctie waargenomen. In geval van overdosering dient symptomatische behandeling te worden gestart. Bij overdosis van tabletten dient een maagspoeling te worden uitgevoerd. Een verdere behandeling moet gericht zijn op het in stand houden van eventueel gestoorde vitale functies. Controle van het ECG moet worden ingesteld, aangezien het QT-interval mogelijk verlengd is. Een specifiek antidotum is niet bekend, maar aangezien ofloxacine via de nieren wordt geëlimineerd kan met geforceerde diurese het reeds geabsorbeerde product worden verwijderd. Hemodialyse is niet zinvol. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Antibacteriële middelen voor systemisch gebruik, fluorochinolonen ATC J01MA01 Microbiologie: Ofloxacine is een antibioticum uit de groep van de chinolonen. Ofloxacine heeft een remmende werking op gyrase, een enzym betrokken bij de DNA-synthese van bacteriën. Ofloxacine werkt tegen zowel Gram-positieve als Gram-negatieve aërobe organismen, alsook tegen enige obligaat anaërobe pathogenen (zie onderstaande lijst). De hoge in vitro activiteit werd in in vivo studies bevestigd. In bacteriepopulaties zijn verminderd gevoelige c.q. resistente mutanten waargenomen in een frequentie 10-8 à Ofloxacine vertoont geen kruisresistentie met structureel niet-verwante antibacteriële middelen. Bacteriën die door mutatie resistent zijn geworden tegen andere chinolonen zijn als regel ook verminderd gevoelig voor ofloxacine. Beoordeling van de gevoeligheid van pathogenen voor ofloxacine kan geschieden op basis van de volgende criteria: - MRC < 2 μg/ml is gevoelig - MRC van 2 tot en met 4 μg/ml is verminderd gevoelig - MRC > 4 μg/ml is resistent. Op basis van hun MRC waarde kunnen pathogenen als volgt worden ingedeeld: Gevoelig: Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermis Clostridium perfringens Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Escherichia coli Citrobacter spp. Klebsiella spp. 10

11 Enterobacter spp. Hafnia spp. Proteus spp. (indol-negatief en indol-positief) Salmonella spp. Shigella spp. Yersinia enterocolitica Campylobacter jejuni Aeromonas spp. Plesiomonas spp. Vibrio cholerae Vibrio parahaemolyticus Pseudomonas aeruginosa Branhamella catarrhalis Haemophilus influenzae Chlamydiae Mycoplasma spp. Mycoplasma pneumoniae Legionella Verminderd gevoelig: Acinetobacter spp. B-Hemolytische streptococcen uit de serologische groepen A, B, C en G Enterococci Streptococcus faecium Streptococcus faecalis Streptococcus pneumoniae Serratia marcescens Clostridium tetani Resistent: Fusobacterium spp. Eubacterium spp. Peptococcen Peptostreptococcen Bacteroides spp. Treponema pallidum Bij urineweginfecties geldt een MRC waarde kleiner dan 16 μg/ml als gevoelig, terwijl een waarde groter of gelijk aan 16 μg/ml als resistent geldt. Voor de uitvoering van gevoeligheidsbepalingen wordt verwezen naar nationale en internationale aanbevelingen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Ofloxacine wordt na orale toediening snel en nagenoeg volledig geresorbeerd. De maximale serumconcentratie is dosisafhankelijk - 2,6 ug/ml na een tablet à 200 mg ofloxacine - en wordt ca. 1 uur na inname bereikt. Na intraveneuze infusie is het farmacokinetische profiel van ofloxacine bijna gelijk aan dat na orale toediening, met uitzondering van een initiële hoge serumconcentratie tijdens de infusie. Aan het eind van de 30 minuten durende intraveneuze infusie met 100 mg ofloxacine was de serumconcentratie 2,9 ug/ml. 11

12 De serumconcentraties blijven gedurende 24 uur boven de minimale remmingconcentratie voor het merendeel van de voor ofloxacine gevoelige (zie bovenstaande lijst) organismen. Ofloxacine heeft een hoge weefselpenetratie, waardoor reeds na een éénmalige toediening weefselspiegels worden bereikt welke bijna gelijk zijn aan de serumspiegels of welke zelfs hoger zijn. Bij gebruik van Tarivid tabletten en infusievloeistof bedraagt de gemiddelde serum eliminatiehalfwaardetijd ca. 6 uur. De uitscheiding van ofloxacine geschiedt vrijwel uitsluitend via de nieren en wel in onveranderde vorm (ongeveer 5% in de vorm van metabolieten). Ofloxacine bindt voor ca. 25% aan serumeiwitten. In patiënten met nierinsufficiëntie worden de maximale plasmaspiegels 1-2 uur na toediening van een enkelvoudige orale dosis bereikt, terwijl de eliminatie halfwaardetijd kan variëren van uur, afhankelijk van de graad van insufficiëntie. Ook bij intraveneuze infusie dient rekening te worden gehouden met de vertraagde eliminatie bij deze patiënten. 5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek Op grond van dierproeven kan het risico van schade aan gewrichten in organismen in de groeifase niet geheel worden uitgesloten. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletten: Tarivid 200: maiszetmeel, lactose, poly(o-2-hydroxypropyl) cellulose, poly(o carboxymethyl) cellulose en magnesiumstearaat (E572). Coating: poly(o-hydroxypropyl, O-methyl) cellulose, macrogol 8000, titaandioxide (E171), talk (E553b). Tarivid 400: maiszetmeel, lactose, natriumglycollaat-zetmeel, poly(o-2-hydroxypropyl) cellulose, magnesiumstearaat (E572). Coating: poly(o-hydroxypropyl, O-methyl), macrogol 8000, talk (E553b), titaandioxide (E171), geel ijzeroxide (E172). Tarivid infusievloeistof: Natriumchloride, zoutzuur en water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Tarivid infusievloeistof dient separaat te worden toegediend, indien er ook maar enige twijfel bestaat over de compatibiliteit met andere infusievloeistoffen (Zie verder onder rubriek 6.6). Een compatibiliteitstest kan gewenst zijn. Tarivid infusievloeistof dient niet gemengd te worden met heparine. 6.3 Houdbaarheid Tarivid 200: 5 jaar Tarivid 400: 3 jaar Tarivid oplossing voor intraveneuze infusie: 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren 12

13 Zowel Tarivid tabletten als Tarivid infusievloeistof: bewaren beneden 25 C, de infusievloeistof bij voorkeur in het donker. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Tarivid 200 wordt geleverd in verpakkingen van 10, 20 en 100 tabletten à 200 mg ofloxacine. Tarivid 400 wordt geleverd in verpakkingen van 10 tabletten à 400 mg ofloxacine. Tarivid infusievloeistof wordt geleverd in verpakkingen van 5 flacons à 50 ml en 5 flacons à 100 ml en 5 flacons à 200 ml. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies. Infusievloeistof: De flacon dient na openen zo snel mogelijk te worden opgebruikt. Tarivid infusievloeistof kan worden gecombineerd met een fysiologische zoutoplossing, Ringer's oplossing, glucose 5%, en wel 50 ml Tarivid oplossing met 250 ml van één van de genoemde infusievloeistoffen. Deze mengsels zijn tenminste 24 uur stabiel in glazen flacons bij kamertemperatuur (15-25 C). 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN sanofi-aventis Netherlands B.V. Kampenringweg 45 D-E 2803 PE Gouda 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN Tarivid 200, filmomhulde tabletten 200 mg RVG Tarivid 400, filmomhulde tabletten 400 mg RVG Tarivid, oplossing voor intraveneuze infusie 2 mg/ml RVG DATUM VAN DE EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Tarivid 200, filmomhulde tabletten 200 mg:12 oktober 1988 Tarivid 400, filmomhulde tabletten 400 mg: 8 februari 1993 Tarivid, oplossing voor intraveneuze infusie 2 mg/ml:14 maart DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke herziening betreft rubriek 4.4, 4.5, 4.8 en 4.9: 23 mei