1.structuur van de erfelijkheidscode

Transcriptie

1 1.structuur van de erfelijkheidscode Francis Crick 1.1situering van de cel Cel= elementaire bouwsteen Differentiatie: in de eerste dagen van de embryonale ontwikkeling zijn de gevormde cellen aan elkaar gelijk. Bij de latere delingen krijgen ze geleidelijk een specifieke vorm en functie Erfelijkheidscode: de info die nodig is om differentiatie te maken, in iedere cel aanwezig Lymfocyten= witte bloedcellen, kleinste cellen in lichaam Eicellen zijn grootste cellen Elke cel heeft 3 gemeenschappelijke onderdelen: celmembraan, cytoplasma, nucleus het celmembraan = extreem dun vliesje bestaande uit dubbel laag fosfolipiden waartussen grote klompen eiwitten/ proteïnen zitten. Aan de buitenkant een complex geheel van suikermoleculen. Bevat ionenkanalen (= buisvormige opening, omsloten door klomp eiwitten welke instaan voor selectieve uitwisseling van stoffen) Functie: houdt het geheeld van de cel samen+ zorgt voor selectieve uitwisseling tussen het binnenste van de cel en haar omgeving het cytoplasma of celsap =complexe, gelachtige vloeistof. Bestaat voor grootste deel uit water en bevat daarnaast diverse moleculen die van belang zijn voor de levensverrichtingen van de cel. Hier spelen stofwisselingsprocessen zich af Verschillende orgaantjes/organellen: o Endoplasmatisch reticulum: geheel van holten en kanalen waarlangs het transport van chemische stoffen verloopt o Microtubuli: microscopisch kleine buisjes die een soort skelet vormen voor de cel o Golgi- apparaat: deel van glad endoplasmatisch reticulum waar de verpakking en afscheiding plaatsvindt o Vacuolen: holten of blaasjes die diverse secretieproducten kunnen bevatten o Lysosomen: zakjes met enzymen die instaan voor de afbraak van allerlei stoffen o Mitochondriën: energiecentrales van de cel - Buitenste membraan is glas - Binnenste membraan is geplooid aanzienlijke uitbreiding van oppervlakte waarop stofwisselingsprocessen kunnen plaatsvinden - Eiwitten die gelegen zijn in het inwendige membraan zorgen voor het optreden van oxidatieprocessen die leiden tot de productie van ATP o Ribosomen - belangrijke rol bij de omzetting van de erfelijke code in lichaamseigenschappen - 2 onderdelen die op bepaald moment loskomen om stroken erfelijk materiaal door te laten o Centriolen 1

2 - 2 cilindervormige bundeltjes microtubuli, loodrecht op elkaar dicht bij kern. - Komen vooral tussen bij de celdeling nucleus of celkern functie: bewaart het erfelijk materiaal bevat: kernplasma, kernmembraan en kernporiën de meeste cellen hebben 1 kern (RBC hebben er geen; skeletspieren hebben er meerdere) chromatine/ kernkleurstof: fijnkorrelige, donkere vlekken op celkern. dragers van DNA wanneer de cel zich klaarmaakt om te delen, wordt dit zichtbaar als chromosomen karyogram of chromosomenkaart uitzicht van het erfelijk materiaal chromosomen slechts zichtbaar juist voor deling anders chromatine ( donkere wolkjes in celkern) de enkelvoudige chromatinedraadjes in menselijk genoom 46 chromatinedraden aanwezig 2 basis componenten: o Tal van eiwitten o Eigenlijke erfelijke materiaal Tijdens de normale verwerkingsfase van een cel zijn de chromatinedraden niet apart zichtbaar omvorming tot chromosomen wanneer de cel zich voorbereid om te delen, worden de dunne cromatinedraadjes korter en dikker voor de eigenlijke celdeling begint wordt een exacte kopie gemaakt de 2 kopieën hangen op 1 plaats vast (= centromeer) chromatiden= de 2 identieke chromatinedraden beide chromatiden worden op diverse manieren rond histonen (specifieke eiwitten) gedraaid en meerdere keren in elkaar gewrongen eigenlijk dan 2 x 46 chromosomen, maar vast door centromeer. X-vorm autosomen en geslachtschromosomen homologe chromosomen: 2 overeenkomstige chromosomen (1 van vader, 1 van moeder. Bevatten geen identieke, maar soortgelijke info) autosomen: 44 chromosomen die geen verschil maken tussen man of vrouw geslachtschromosomen: bepalen in hun combinatie het geslacht pseudo autosomale regio s: X en Y chromosoom bezitten aan hun uiteinde 2 kleine gebiedjes die telkens een zelfde soort info bevatten 2

3 het karyogram/ chromosomenkaart functie: algemeen overzicht krijgen van iemands erfelijke materiaal vroeger door knippen en plakken, nu geautomatiseerd pc homologe chromosomen worden in paren bijeen gezet en volgens bepaalde criteria geordend ordeningscriteria belangrijkste criterium: lengte van elk chromosoom (van groot naar kleingeslachtschromosomen als laatste geplaatst) criterium 2: plaats centromeer o metacentrisch: centromeer in het midden o submetacentrisch: centromeer op ¼ (p- arm en q-arm) o acrocentrisch: centromeer dicht aan uiteinde criterium 3: 5 acrocentrische chromosomen ( ) vertonen op hun p arm een klein aanhangsel (= satelliet). het zijn stukjes erfelijk materiaal die via een insnoering verbonden zijn met de rest van het chromosoom opdeling in banden heterochromatine= donkere stroken. Bevatten meestal erfelijk materiaal dat niet echt gebruikt wordt euchromatine= lichtere stroken. Bevatten echt coderende informatie toekennen identificatie nummer: vertrekkend vanuit de centromeer wordt iedere arm in 1 tot 4 zones ingedeeld. Binnen elke zone worden de opeenvolgende banden nog eens genummerd van 1 tot maximaal gebruik van het karyogram FISH techniek: ieder paar chromosomen van een aparte kleur voorzien (of enkel de centromeren/ bepaald deeltje van chromosoom te doen oplichten) Een eenvoudige inspectie van het karyogram kan het erfelijk defect al meteen zichtbaar maken bij bepaalde ziekten vb. Downsyndroom : 3 paar van chromosoom de chromosoomformule karyotype / chromosoomformule: gegevens uit iemands karyogram in het kort weer geven door een conventionele letter- en cijfer combinatie o eerst vermeld men het totaal aantal chromosomen o daarna komen de letters van de geslachtschromosomen o ten slotte duid men in codevorm de eventuele afwijkingen aan die in het karyogram werden vastgesteld o zie p.28 kader! 3

4 structuur van het DNA het eigenlijke DNA door James Watson en Francis Crick de bouwstenen van het DNA DNA= polymeer (opgebouwd uit verschillende eenheden die chemisch met elkaar verbonden zijn) Nucleotide: basiseenheid van DNA-molecule o Suiker (desoxyribose) o Stikstofhoudende base (cytosine, guanine, adenine, thymine) staan in verbinding met suiker o Fosforzuur binden zich aan 2 opeenvolgende suikers Polynucleotide= een strook DNA samenvoeging tot een polynucleotide Gigantische aantallen nucleotiden draadvormig aan elkaar geregen om een soort keten te vormen die aan zijn ene zijde een monotone herhaling bevat van telkens een suiker en een fosforzuur en aan zijn andere zijde een willekeurige opeenvolging van vier soorten basenveel combinatiemogelijkheden Desoxyribosesuiker= vijfhoek waarvan de punten op gestandaardiseerde wijze genummerd worden van 1 tot 5 fosforzuur koppelt 2 suikers aan elkaar door chemische verbinding aan te gaan met hoe 5 van de ene suiker e 3 van de andere suiker 3 begin en 5 uiteinde Gen= een specifiek stukje DNA dat de code bevat die nodig is om bepaalde eigenschappen tot ontwikkeling te brengen vorming van een dubbele spiraal De basen liggen aan de binnenkant. Suikers en fosforzuurverbindingen aan de buitenkant De tegenover elkaar liggende ketens zijn complementair : tegenover A altijd T en tegenover C altijd G De tegenover elkaar liggende basen zijn vastgehecht door waterstofbruggen Helix is spiraalvormig ineengedraaid De twee strengen zijn antiparallel (wanneer de ene keten links een 5 heeft en recht een 3, dan is dat bij de andere keten omgekeerd) ondersteunende eiwitten histonen= betrokken bij de vorming van het concrete uitzicht van de chromatinedraden groepje histonen kan je voorstellen als een spoel waaromheen telkens op vaste afstand een stukje van de DNA-ketting zit gedraaid hierna nog verder ineendraaien = chromatine wanneer de cel zich voorbereid om te gaan delen zijn het andere eiwitten die voor de verdere compactering zullen instaan 4

5 indeling van het DNA menselijk genoom= totale hoeveelheid DNA die terug te vinden is in een enkelvoudige set van 23 chromosomen bp= basenpaar KB= kilobasenpaar Ook buiten de celkern zijn er kleine stukjes DNA het chromosomale DNA in de celkern enkelvoudig DNA van de meeste genen vindt je maar 1 exemplaar de eigenlijke coderende delen van genen maken 2% uit van totale hoeveelheid DNA pseudo genen: kopieën die in de loop van de evolutie blijkbaar zoveel wijzigingen ondergaan hebben, dat ze een deel van de informatie missen die nodig is om zelfstandig iets teweeg te brengen in de cel ( junkdna)kunnen wel een invloed hebben op de manier waarop de echte genen hun invloed laten gelden verspreid repetitief DNA = grotere of kleinere brokjes DNA die zowat overal terug te vinden zijn op verschillende chromosomen Sommige van de sequensen zijn in staat om zich zelfstandig te verplaatsen naar een nieuwe locatie in het genoom. Andere sequensen maken eerst een kopie van zichzelf die zich dan elders gaan invoegen= transposons 2 soorten transposons: long interspersed elements( LINE s) (langere stukken) en short interspersed elements (SINE s) ( vb. Alu-sequens) tandem repeats = gegroepeerd repetitief DNA: talloze herhalingen van telkens dezelfde DNA sequentie vlak na elkaar, soms gaat het over families Ofwel volwaardig dna ofwel weeral brokjes dna ( junk) Worden polymorf genoemd omdat het precieze aantal van sequenties die ze bezitten kan verschillentandem repeats kunnen gebruikt worden bij aanmaak DNA profielen (zie kader 1.1 blz. 36) Satelliet DNA: bij het centrifugeren worden ze makkelijk gescheiden van de rest van het DNA o Minisatelliet DNA: herhalingen van stukjes DNA die zo n 10 tot hooguit een paar honderd basenparen kunnen bevatten o Alfa satelliet DNA: bevatten exact 171 basenparen die vaak met vele duizenden bij elkaar liggen rond de centromeren o Microsatelliet DNA: herhalingen van minicsule segmentjes die slechts 2 tot 7 à 10 basenparen lang zijn 5

6 Kader 1.1: DNA- profielen of genetische vingerafdrukken Mini en micro satelliet DNA bieden de mogelijkheid om van iemand een DNA profiel aan te maken Bevat uiteenlopende hoeveelheden herhalingen van bepaalde stukjes DNA (= tandem repeat). Het precieze aantal verschilt sterk van individu tot individu. Men gaat op zoek naar enkel van die tandem repeats en bepaalt de lengte ervan o Variable Numer of Tandem Repeats: gebruik maken van microsatelliet DNA o Short Tandem Repeat Polymorphisms: gebruik maken van macrosatelliet DNA o Single Nucleotide Polymorphism: gebruik maken van polymorfismen (1 enkel basenpaar) Voordeel: levert geen enkel gevaar op voor de privacy+ men kan vertrekken van heel minieme sporen Meestal volstaat het om in het beschikbare DNA enkele van die polymorfismen (VNTR, STRP, SNIP) eruit te halen en die te vergelijken met het DNA van vermoedelijke dader De uniekheid van het patroon is afhankelijk van het aantal gebruikte polymorfismen en van hoeveel variatie ze vertonen extranucleair DNA mitochondriale DNA: bevat een hoeveelheid informatie die essentieel is om de productie mogelijk te maken van ATP belangrijke invloed op de werking van de meest uiteenlopende organen+ speelt rol in verouderingsproces wordt steeds geërfd van moeder (omdat de bevruchte eicel in de regel uitsluitend mitochondriën bevat die aanwezig waren in het cytoplasma van de eicel, staart van zaadcel breekt af en daar zitten juist veel mito s in, alleen kop gaat door eicelwand) 6

7 2. omzetting in lichaamseigenschappen Inleiding zygote bevat alle erfelijke info die nodig is om een volwassen individu te ontwikkelen DNA bevat enkel een hoeveelheid gecodeerde informatie die aangeven hoe de chemische bestanddelen geassembleerd kunnen worden proteïnen (/ eiwitten) spelen daarin een belangrijke rol Eiwitsynthese= de constructie van specifieke eiwitten volgens de recepten van de erfelijkheidscode 2.1 structuur en functies van eiwitten Eiwitten zijn opgebouwd uit 20 verschillende aminozuren Aminozuren= eenvoudige moleculen die onderling makkelijk te verbinden zijn tot lange ketens (= polypeptiden) soorten eiwitten Structuureiwitten : maken als vaste bouwstenen deel uit van bepaalde organen (collageen in skelet, filamenten in spieren, receptoren) Transporteiwitten (bv. Hemoglobine) Communicatie eiwitten: o Neuropeptiden: aparte groep neurotransmitters die de communicatie verzorgen tussen verschillende zenuwcellen o Hormonen: grijpen specifiek in op bepaalde doelorganen Beschermende eiwitten (antistoffen) Regulerende eiwitten: komen onder meer tussen bij de celdeling en de differentiatie van cellen. Sommige bepalen welke specifieke DNA- segmenten op een bepaald moment to expressie moeten komen in de cel Katalytische eiwitten (= enzymen): scheikundige stoffen die bepaalde biochemische processen controleren enkele voorbeelden Insuline en suikergehalte in bloed Insuline: hormoon dat aangemaakt wordt door groepjes gespecialiseerde cellen ( betacellen) in de alvleesklier / pancreas Zorgt ervoor dat de wand van spier- en lever cellen meer doorlaadbaar wordt voor glucose (hogere suikerconcentratie in bloed, meer insuline afgescheiden) 2 onderling verbonden polypeptiden. A- keten met 21 aminozuren, B- keten met 30 aminozuren. Chemisch verbonden door dubbele zwavelbrug Collageen en het ontstaan van aangeboren bindweefselziekten Collageen= structuureiwit d1vd belangrijkste componenten in van bindweefsel Wordt gevormd doordat 3 polypeptiden ketens spiraalsgewijs in elkaar gedraaid worden en bij elkaar worden gehouden door zwavelbruggen Syndroom van Ehlers- Danlos (overdreven plooibare gewrichten) : te wijten aan fout bij collageenvorming, meestal te zoeken in constructiefout bij 1 van de 3 polypeptiden 7

8 2.2 de eiwitsynthese: algemeen overzicht Uiterst belangrijk proces. Noodzakelijke om een correcte samenvoeging te realiseren van een reeks passende aminozuren volgens de instructies van het DNA (de opeenvolging van Basen in DNA bepalen welke aminozuren aaneengevoegd moeten worden) RNA: verbinding van nucleotiden met ribose als suiker en thymine wordt vervangen door uracil. Enkelstreng. Rna ligt buiten de celkern. belangrijkste taak bij eiwitsynthese: tussenschakel vormen tussen DNA code en ribosomen in cytoplasma = messenger RNA 2 deelprocessen o Transcriptie Eerst wordt van het stuk DNA met de feitelijke code een RNA- afschrift gemaakt RNA molecule ondergaat een aantal bewerkingen ( processing) en verlaat dan de celkern Ribosomen trekken de passende aminozuren aan en verbinden deze met elkaar o Translatie =omzetten van de boodschap van mrna in een overeenkomstige reeks aminozuren 2.3 transcriptie van DNA naar RNA de vorming van RNA- afdrukjes Op de plaats waar een hoeveelheid DNA van een chromosoom gebruikt zal worden ( gen), gebeurt eerst een splitsing van de dubbele DNA keten waterstofbruggen worden losgemaakt, enkelvoudige basen komen vrij aan oppervlakte liggen Aan 1 kant wordt een complementaire DNA afdruk gemaakt ( in richting 3 5 afgelezen) maar RNA wordt in omgekeerde richting afgelezen ( van 5 3 ) Promotor: bevindt zich net voor het DNA segment. Bevat een specifieke opeenvolging van basen, die aangeeft waar en in welke richting het aflezen moet beginnen dient als bindingsplaats voor RNA polymerase (= enzyme dat zal instaan voor vorming RNA molecule en zorgt ervoor dat DNA zich opent) Terminator: zorgt dat het afschrijfproces wordt stopgezet Code is soms op ene DNA streng en soms op andere streng te vinden o Templatestreng / matrijsstreng= kant waar de code op gelegen is = antisense streng o Non- template streng: sense streng Kader 2.1: de samenstellende delen van een gen Gen= een stukje DNA dat de code bevat voor de synthese van een eiwit Vele genen bevatten zowel méér als minder dan de code voor een eiwit, en er zijn er zelfs die helemaal niet coderen voor een eiwit o Nogal wat van die RNA moleculen worden rechtstreeks gebruikt als bouwstenen bij de constructie van de ribosomen= rrna (ribosomaal RNA) o Anderen spelen een rol bij het aanbrengen van de aminozuren tijdens de eiwitsynthese = trna (transfer RNA) o Nog anderen komen op diverse manieren tussen bij de beslissing of bepaalde genen al dan niet tot expressie komen= mirna (micro RNA) / sirna ( short interfering RNA) 8

9 Vaak zijn er meerdere genen nodig om een eiwit samen te stellen Gen= een DNA sequens die de code bevat voor de aanmaak van een functioneel RNAmolecule, die al of niet gebruikt zal worden bij de constructie van een eiwit Transcriptie eenheid= DNA segment waarop de feitelijke code voor het RNA afschrift gelegen is Regulatie segmenten: invloed uitoefenen op afschrijfproces o Promotor o Terminator o Enhancers: activeren / intensifiëren de transcriptie o Silencer: gaan in tegen de transcriptie Gen= de verzameling van alle stukjes DNA die nodig zijn om een functionele RNA molecule te doen aanmaken Exons: relevante stukjes DNA. Komen tot expressie Introns: stukjes DNA die niet gebruikt worden Strikt genomen bestaat een gen dus uit een disparate hoeveelheid DNA segmenten, die soms erg verspreid kunnen liggen op een chromosoom, maar gezamenlijk betrokken zijn bij de aanmaak van een specifiek RNA molecule verdere bewerking van het RNA Primaire/ pre- mrna: mrna dat rechtstreeks afgeschreven wordt van het DNA (bevat zowel introns als extrons) Processing: aantal bewerkingen op pre- mrna voor het celkern verlaat o Aan beiden uiteinde krijgt het speciaal toevoegsel (vooraan G- kapje, achteraan Poly- A staart)behoeden voor eventuele verbrokkeling o Introns worden weggeknipt. o Extrons worden aan elkaar geplakt (= Splicing) rijp / gezuiverd mrna 2.4 translatie van RNA naar eiwit Ribosomen: lezen de code die door mrna wordt aangebracht nauwkeurig af en zetten ze om in een polypeptidenketen, zo uiteindelijk tot eiwit Codons: de drieletterwoorden van het mrna Ribosomen moeten uit info uit de info van mrna afleiden welke aminozuren aan elkaar geschakeld moeten worden Triplet/codon: groepje van 3 letters die coderen voor bepaald aminozuur Synoniem codons: meerdere codons die voor het zelfde aminozuur coderen 4 tot de 3 de : 64 verschillende codons die gevormd kunnen worden, dus eigenlijk overschot synoniem codons het aaneenrijgen van aminozuren tot een polipeptide Transfer RNA: klaverbladvormige RNA- kettinkjes, die ieder een welbepaald aminozuur vervoeren. onderaan bezitten ze 3 specifieke basen= complement van codons mrna = anticodon Bij elk codon hoort 1 aminozuur, trna levert bouwstenen aan zodat ribosomen aan het werk kunnen om polypeptiden te maken 9

10 Eigenlijke proces o De 2 onderdelen waaruit ribosoom is opgebouwd komen los, om doorgang te verlenen aan mrna o Op zijn binnenoppervlak bezit de ribosoom voldoende ankerplaatsen om 3 codons te laten postvatten o Ribosoom schuift over het begin van RNA streng, zodat het de eerste 2 codons kan omvatten o Op dat moment worden uit de voorraad trna moleculen enkele exemplaren aangetrokken waarvan het anticodon complementair is aan de eerste 2 codons o Startcodon is steeds UAC / methionine o Beide aminozuren komen naast elkaar te liggen, ribosoom zal er voor zorgen dat ze chemisch aan elkaar verbonden worden o Zodra de eerste 2 aminozuren verbonden zijn, schuift het ribosoom op naar het volgende codon en begint alles opnieuw. o Meteen daarna wordt het eerste trna losgekoppeld van aminozuur en ribosoom. Ankerplaats op ribosoom komt vrijribosoom kan opschuiven naar 4 de codon o Dit proces blijft zich herhalen tot er een nonsencodon/ stopcodon opduikt Meestal schuiven er meerdere ribosomen tegelijk achter elkaar over het mrna, zodat er op hetzelfde moment meerdere identieke kopieën van eenzelfde polypeptide aangemaakt worden Vrijwel universele code voor mens en dier. Mogelijkheid om stukjes dna of rna van ene organisme in te bouwen in een ander de omvorming tot volwaardige eiwitten Eens de polypeptideketen gemaakt is, ondergaat ze een spiralisatie en wordt ze op een correcte manier geplooid en ineengedraaid tot een complexe driedimensionale structuur. sommige aminozuren elektrisch of chemisch tot mekaar aangetrokken, zo ineendraaiing. Een volgende stap kan zijn dat één/ meerdere polypeptiden onderling met elkaar verbonden worden tot een groter geheel wordt mede gestuurd door speciale eiwitten = chaperons Eiwitten naar plaats van bestemming brengen o Secretieproducten worden opgevangen door endoplasmatisch reticulum om via het Golgi aparaat de cel te verlaten o Andere worden naar bestemming geleid door deel van eigen structuur 2.5 selectief gebruik van de genetische informatie Volwassenlichaamscellen dragen volledige genoom dat in de oorspronkelijke zygote aanwezig was, blijvend met zich mee. Gespecialiseerde cellen dragen alle erf info mee. hierdoor kon men klonen. De aanwezigheid van de hele voorraad genetisch materiaal betekent niet dat het in zijn totaliteit ook effectief gebruikt wordt in iedere cel cellen zijn erg selectief bij de transcriptie van hun genenpool Sommige exons worden de ene keer wel en de andere keer niet opgenomen in het uitgezuiverde rijpe mrna zo eenzelfde gen soms heel verschillende eindproducten. 10

11 2.5.1 selectie van genen binnen de cel Huishoudgenen: genen waarvan de eindproducten essentieel zijn voor het goed functioneren van de cel Weefselspecifieke genen: zijn enkel actief in bepaalde soorten cellen Sommige genen zijn in bepaalde cellen permanent geïnactiveerd: vb omdat ze gelegen zijn op delen van chromosoom die blijvend gecondenseerd zijn. bij de beslissing om een gen tot expressie te brengen is er een heel arsenaal van eiwitten actief, die tussen DNA genesteld zitten en die mee invloed hebben op de initiatie / snelheid van het transcriptieproces soms bij ouder inactivatie, mr bij kind activatie, mr bij kind van kind weer inactivatie selectie van exons binnen een gen introns worden weggeknipt uit mrna. alternative splicing / lassen: het aan elkaar lassen van verschillende selecties van exons uit eenzelfde gen van het ene gen neem je bv. De eerste keer het 1 ste, 2 de en 3 de exon en de volgende keer het 2 de, 3 de en 4 de aanmaak van uiteenlopende eindproducten introns houden er zelf soms verborgen boodschappen op na (middenin een intron 1/ meerdere volwaardige genen) reden wrm introns verstopt: liggen op tegenoverliggende DNAstreng en moeten in omgekeerde richting afgelezen worden. Kader 2.2: de constructie van hemoglobine hemoglobine= de ijzerhoudende kleurstof in de rode bloedcellen die zorgt voor het zuurstoftransport in het bloed opgebouwd uit twee maal twee licht van elkaar verschillende polypeptiden (alfa en bèta) elke hemoglobinemolecule bevat telkens twee alfa en twee bèta ketens alfaketen wordt gevormd onder invloed van een gen op chromosoom 16 bètaketen wordt gevormd onder invloed van een gen op korte arm van chromosoom 11 o promotor bestaat ui CAT box en TATA box het hangt af van het ontwikkelingsstadium welke van die alternatieve genen precies gebruikt zullen worden om de hemoglobine samen te stellen ook de plaats waar de RBC aangemaakt worden verschilt naargelang de leeftijd (dooierzak; lever milt beenmerg ; beenmerg) + zie Blz. 59 onderste stuk 11

12 3. de celdeling: hoe de code wordt doorgegeven Inleiding delingen: altijd verdubbeling van aantal cellen nieuwe celdelingen voor onderhoud lichaam en voortplantingscellen. mitose: uit 1 cel komen 2 identieke dochtercellen die identiek zijn aan moedercel. zo nieuwe lichaamscelen maken. meiose:de cellen die ze oplevert bevatten ieder de helft van de totale hoeveelheid erfelijk materiaal. Zo nieuwe voorplantingscellen ( gameten) maken. 3.1 de celcyclus volledige celcyclus begint bij het ontstaan van een nieuwe lichaamscel en eindigt na het voltooien van haar eigen delingsactiviteit 4 fasen: groeifase (G 1 ), synthese (S), tweede groeifase (G 2 ), mitose/meiose (M) interfase (G 1 + G 2 + S): alles wat zich afspeelt tussen 2 delingen Fasen onder commando van reeks genen G 1 : de eigenlijke werkingsfase van de cel = eerste groeifase Interval tussen twee belangrijke fasen van de delingsactiviteit = gap G 1 fase= actieve werkingsfase van de cel = de periode waarin de chromosomen zich ontrold hebben tot een kluwen van onherkenbare chromatinedraden zo cel in staat selectief gebruik maken van erf info. Kan een variabele duur hebben Cellen die zich niet meer delen (permanent/ tijdelijk) bevinden zich in G 0 fase vb na tijdje neurononen en cellen skeletspieren in G 0 fase vb lymfocyten uit G 0 fase bij aanwezigheid ziektekiemen S: de synthese van nieuw DNA Belangrijke voorbereiding op de eigenlijke celdeling Hier doet zich de verdubbeling van het DNA in celkern = replicatie van DNA o Door specifieke enzymen worden de complementaire strengen DNA losgemaakt gebeurt op meerdere plaatsten tegelijk + basen liggen vrij aan opp. o DNA polymerase zorgt ervoor dat op beide openstaande strengen een nieuwe complementaire DNA- streng wordt aangemaakt!chromosomen in hun geheel moeten gekopieerd worden, beide kanten van DNA komen aan de beurt o Lijkt op RNA transcriptie, alleen tov A een T Duurt gemiddeld 6 à 8 uur DNA replicatie is semi- conservatief : nieuwe samengestelde chromosomen bestaan voor de helft uit een oude en voor de andere helft uit een nieuwe streng, mr onderling wel identiek. 12

13 3.1.3 G 2 : een laatste controle vóór de deling van start gaat = tweede groeifase 2 à 4 uur Gespecialiseerde eiwitten lopen de beide nieuwe strengen af om vergissingen die mogelijk over het hoofd gezien werden, alsnog op het spoor te komen en meteen te corrigeren oorspronkelijke streng wordt als referentie gebruikt; wordt gekenmerkt door kenteken M: de eigenlijke delingsfase Start van deling situeert men op het moment dat de chromatiden beginnen te condenseren 13

14 3.2 mitose: de aanmaak van nieuwe lichaamscellen Continu verlopend proces 4 stadia: o Profase Geleidelijk korter en dikker worden van de reeds verdubbelde chromosomen Beide chromatiden hangen nog vast ter hoogte van centromeer Centriolen verdubbelen, beide kopieën migreren naar tegenover elkaar liggende zijden van de cel o Metafase Kernmembraan is volledig verdwenenchromosomen liggen los in cytoplasma Chromosomen migreren geleidelijk naar middenvlak Vanuit de centriolen ontstaan er spoeldraden die halverwege de cel samenkomen in spoelfiguur De zond rond de centromeren bevat veel repetitief DNA. Van hieruit ontwikkelt zich een speciaal eiwitcomplex (= kinetochoor) die de chromatiden ter hoogte vna hun centromeer vastbindt aan speoldraden o Anafase De centromeren splitsen zich overlangs en de eraan vastgeknoopte chromatiden worden van elkaar losgetrokken door een verkorting van de spoeldraden Dochterchromosomen van zodra ze losgetrokken zijn. = Enkelvoudige DNA moleculen Cel snoert zich lichtjes in tussen de 2 chromosomenclusters o Telofase Celinsnoering gaat verder Hoeveelheid cytoplasma (met celorganellen) wordt verdeeld over 2 compartimenten Beide groepen worden opgeven door kernmembraan 3.3 meiose: de productie van voortplantingscelen Lichaamscellen zijn 2 n of diploïd (bevatten dubbel aantal chromosomen). Voortplantingscellen/gameten zijn n of haploïd Meiose start vanuit een aantal kiemcellen o 2 op elkaar volgende delingen o Ontstaan van 4 dochtercellen o Tijdrovender dan mitose o Minder bewarend dan mitose (geen exacte kopieën) Twee voorafgaande processen: S fase en G2fase. 14

15 3.3.1 meiose 1: opdeling van homologe chromosomen Aantal chromosomen wordt gehalveerd over twee dochtercellen. Homologe chromosomen worden uit elkaar gehaald (bij mitose zijn dit de chromatiden) Fasen o Profase 1 Chromosomen worden geleidelijk zichtbaar door toenemende condensatie Homologe chromosomen zoeken elkaar op tot ze met hun overeenkomstige zones precies tegen elkaar komen te liggen (= synaps). [ bivalent/tertrade = een koppel bij elkaar liggende homologe chromosomen] In junctie ( of in paring): homologen chromosomen schurken zich zo dicht tegen elkaar aan dat ze op bepaalde plaatsen gedeeltelijk over elkaar heen komen te liggen De bivalenten beginnen zich van elkaar los te maken. Alleen op plaatsen waar ze over elkaar liggen blijven ze vast hangen. Ze vormen kruisvormige patronen (= chiasmata). Ondertussen vormen zich vanuit de centriolen twee celpolen Het kernmembraan wordt langzaam afgebroken. spoelfiguur begint tot stand te komen. o Metafase 1 Chromosomen leggen zich per bivalent in het middenvlak. Centromeren gaan zich niet splitsen, dus chromatiden blijven aan elkaar vast Homologe chromosomen worden in hun geheel aan spoeldraden vastgehecht. Ter hoogte van chiasmata blijven ze nog aan elkaar o Anafase 1 Disjunctie: homologe chromosomen worden van elkaar weggetrokken (aantal chromosomen wordt gehalveerd, meestal met andere samenstelling dan voordien) o Telofase 1 Chromosomen worden naar celpolen getrokken. Cel snoert zich in en deelt Resultaat: 2 cellen met iedere haploïd aantal chromosomen meiose 2 : opdeling van de chromatiden van elk chromosoom Een gewone mitose, zonder voorafgaande DNA replicatie Fasen o Profase 2 Centriolen verdubbelen zich in de 2 cellen waarna ze hun positie innemen rond de celpolen o Metafase 2 23 chromosomen verplaatsen zich naar het evenaarsvlak tussen de twee celpolen o Anafase 2 Chromatiden worden via spoeldraden losgetrokken Soms worden 2 chromatiden samen naar 1 kant getrokken= non disjunctie o Telofase 2 De twee cellen uit de eerste meiose gaan zich insnoeren en rond de 23 chromosomen vormt er zich telkens een kernmembraan 4 kleine dochtercellen vormde zich met elk 23 enkelvoudige chromosomen 15

16 3.4 herverdeling van het erfelijke materiaal Enorme verscheidenheid aan vplcellen door vele geschud: Overkruising / crossing over: tijdens de eerste meiotische deling worden stukken van homologe chromosomen uitgewisseld Segregatie / mixing: het tot 2 keer toe willekeurig opdelen van de chromosomenparen over de cellen. Eerst opdeling in 2 en dan in 4 cellen overkruising: het onderling uitwisselen van stukken chromosoom Kan zich tegelijk voordoen op verschillende plaatsen van een chromosoom en zich uitbreiden over 2, 3 of alle 4 chromatiden 50 à 60 overkruisingen pet meiose Soort lappendeken: mix van DNA van grootouders die doorgegeven wordt aan kind segregatie : het opdelen van de chromosomen in groepjes van 23 De 4 chromatiden waaruit elke tetrade bestaat worden op volstrekt toevallige wijze verdeeld voer de 4 gameten Uiteindelijk komen er in iedere dochtercel 23 chromosomen waarvan een wisselend aantal afkomstig is van de vader en van de moeder Daardoor dat broers en zussen maar beetje op mekaar lijken, al die combinaties!! 3.5 de voortplantingscellen of gameten verschillen in de aanmaak van eicellen en zaadcellen Pas in de volwassenheid zullen er zich uit de kiemcellen volwaardige gameten ontwikkelen De aanmaak van zaadcellen In de teelballen worden er dagelijks miljoenen zaadcellen geproduceerd Eerst wordt er continu gigantische aantallen kiemcellen gevormd, waaruit telkens 4 zaadcellen per kiemcel zullen ontwikkelen Einde embryonale stadium: de primitieve geslachtsklieren bevatten hoeveelheid Diploïde oerkiemcellen. Deze vermenigvuldigen zich tot aan de puberteit door mitosen. = ontstaan kiemcellen/ spermatogoniën Kiemcellen worden primaire spermatocyten Ui de eerste meiotische deling onstaan 2 secundaire spermatocyten. Ze delen onmiddellijk verder zodat er 4 spermatiden ontstaan Door inkrimping van hoeveelheid cytoplasma en ontwikkeling staart worden ze omgevormd tot spermatozao/ zaadcellen 16

17 De aanmaak van eicellen Vanaf week 8 zwangerschap ontwikkelen zich oerkiemcellen. Deze splitsen zich door mitosen tot kiemcellen/ oögoniën en vervolgens tot priamaire oöcyten (rond week 20 stopt dit proces) Enkele weken voor geboorte beginnen meiotische delingen, maar die vallen stil tegen einde eerste profase Resterende cellen blijven in de profase van de eerste meiose gestationeerd tot aan de eisprong. Vanaf de puberteit gaan er elke maand slechts enkel cellen rijpen en de eerste deling voltooien= secundaire oöcyt+ poollichaampje Na de eisprong begint de tweede meotische deling, welke pas voltooid wordt na bevruchting 3.5.2geslachtsbepaling bij de bevruchting Meiose zorgt ervoor dat het aantal chromosomen gehalveerd wordt tot 2 homologe pakketjes Bij de vrouw heeft elke eicel 22 autosomen en 1 X- chromosoom De zaadcellen hebben 22 autosomen en of wel 1 X- ofwel 1 Y- chromosoom geslacht wordt bepaald door type zaadcel Globaal ontstaan er meer mannelijke bevruchtingen verschillen tussen X- en Y- chromosoom X- chromosoom Submetacentrisch chromosoom Groter dan Y Bevat ongeveer 1000 genen. Waarvan een deel inwerken op het geslacht, anderen regelen het normaal functioneren van cel/ hebben specifieke functie in organisme 1 X- chromosoom voldoende om kiemcellen en eierstokken te ontwikkelen (wanneer er geen Y is). 2X nodig om eierstokken/ -cellen niet vroegtijdig te laten afsterven X speelt passieve rol in geslachtsbepaling Y- chromosoom 1 vd kleinste chromosoompjes van genoom Minder coderende info welke te vinden is aan het uiteinde van de korte arm Belangrijkste functie= geslachtsbepaling Testisdeterminerende factor ( TDF)= zorgt ervoor dat in aanwezigheid Y- chromosoom teelballen ontwikkelt worden Pseudo autosomale regio bovenaan de korte arm bevat nog andere genen 17

18 3.5.4 de gedeeltelijke inactivering van een X- chromosoom Lichaampje van barr: donker vlekje tegen kernmembraan in meeste vrouwelijke cellen = geïnactiveerd X- chromosoom, dat grotendeels gecondenseerd blijft en daardoor vrijwel niet toegankelijk is voor transcriptie Steeds maar 1 x chromosoom ten volle actief per cel. Inactivering vind plaats wanneer de vrucht ongeveer 2 weken oud is. In iedere cel wordt op puur toevallige basis uitgemaakt welke X geïnactiveerd wordt Als 1 van de 2 x-chromosomen geinactiveerd is, dan hebben latere duplicaties van die cel ook altijd dat x-chromosoom inactief. Inactivering is niet compleet: 15% van de chromosomen ontsnapt eraan X- inactiveringscentrum: ligt op de lange arm van X- chromosoom, dicht bij de centromeer. Bevat een gen (XIST) dat tot expressie komt op het geïnactiveerde chromosoom zorgt voor de aanmaak van erg lange RNA molecule. Deze verlaat celkern niet dus ook geen vertaling naar eiwitten. Gaat verbinding aan met haar eigen X- chromosoom in de celkern waardoor het vorm aanneemt van Barr lichaampje. Kader 3.1 : genetische sturing van de prenatale ontwikkeling Rond 10 weken zwangerschap zijn de meeste organen gevormd Vanaf week 12 spreken we van foetus, ervoor van embryo Het duurt 5 à 6 dagen voor de vrucht zich innestelt in baarmoeder. Voor die tijd: Pre embryo Door opeenvolgende delingen ontstaat er een trosje ongedifferentieerde cellen die via de eileider naar de baarmoeder gaan en zich daar innestelen Aanvankelijk bestaat het uit innerlijke celmassa Later ontstaan er 3 lagen uit : ecto- meso- en endoderm Vanaf week 3 start de organogenese: ontwikkeling van de verschillende organen Master genes / regelgenen: oefenen invloed uit op lager in de hierarchie gelegen genen via hun coderingsproducten Waardenburgsyndroom: o Boven aan de hierarchie: Pax3 gen: produceert een transcriptiefactor die zowel invloed heeft op vroege ontwikkeling van groepjes cellen uit ectoderm, als op andere die afstammen van het mesoderm o Op een lager niveau staat het MITf gen. Wordt aangezet door Pax 3 gen en codeert voor een eigen transcriptiefactor die invloed heeft op pigment haar en goen 18

19 4. mutaties: veranderingen in het erfelijke materiaal Inleiding Het leven kan maar standhouden door zich voortdurend aan te passen aan de wisselende omstandigheden waarin het moet zien te gedijen. Twee bronnen van verandering: meiose en bevruchting Bij een mutatie wordt een verandering doorgevoerd in de samenstelling zelf van het erfelijke materiaal o Onmisbaar element in het kader van evolutie o Liggen aan de basis van vele ziekten/ afwijkingen Kader 4.1: mutaties en het ontstaan van nieuwe soorten Creationisme en intelligent design Binnen de wetenschappelijke traditie zijn er verschillende pogingen ondernomen om het ontstaan van nieuwe levensvormen te verklaren Lamarckisme: van oordeel dat organismen, er onder druk van de omgeving, toe konden komen om door eigen krachtinspanningen nieuwe kenmerken te ontwikkelen, die vervolgens in hun genoom opgenomen zouden worden en die ze van daaruit konden doorgeven aan hun nageslacht o Zwakte: het ontbreken van een duidelijk mechanisme waarlangs verworden eigenschappen erfelijk zouden kunnen worden Evolutietheorie: nadruk op natuurlijke selectie op basis van erfelijke variatie. Toevallige erfelijke verschillen maken in tijden van schaarste dat sommigen beter toegerust zijn dan anderen om in leven te blijven en zich voor te planten Hugo de Vries mutatietheorie: het verschijnen van nieuwe soorten is niet het cumulatieve gevolg van een reeks kleine variaties, maar vaan 1 grote mutatie o Fout: bij de meeste mutaties die ene rol spelen in de evolutie, gaat het inderdaad om heel kleine veranderingen in het erfelijke materaal, die op zich geen spectaculair effect teweegbrengen bij het individu, maar waarvan het cumulatieve effect op verschillende generaties wel aanleiding kan geven tot heel nieuwe eigenschappen, en op termijn zelfs tot een nieuwe soort Moderne synthese 4.1 soorten mutaties Mutatie= plotse wijziging in de chemische structuur van het DNA o Genmutatie: verandering blijft beperkt tot 1 / enkele basen van een gen Spontaan ontstaan ofwel Uitgelokt door externe factoren o Chromosoommutatie : betrekking op een stuk van een chromosoom dat meerdere genen bevat o Genoommutatie: verandering van het aantal chromosomen Mutaties doen zich voor in lichaamscel of voortplantingscel. Alleen mutaties in gameten kunnen overgedragen worden= erfelijke / kiembaanmutaties Somamutaties= mutaties die optreden in een gewone lichaamscel 19

20 4.1.1 puntmutaties: veranderingen bet behoud van de hoeveelheid DNA Puntmutatie = basenpaarsubstitutie = 1 / een paar basen verkeerd gekopieerd in de nieuwe aangemaakte streng Als de mutatie plaatsvindt binnen het coderende DNA segment kunnen de gevolgen heel uiteenlopend zijn. Missense mutaties= een mutatie die tot een verkeerde betekenis leidt o 1 van de codons van mrna vervangen wordt door een codon dat tekent voor een ander aminozuur dan het originele Stille mutatie: identiek aan missense mutatie, maar het komt niet tot een ander samengestelde polypeptide omdat het gewijzigde codon een synoniem is voor het oorspronkelijke codon o Neutrale mutatie: gewijzigde codon leidt tot een polypeptide met aan ander aminozuur, maar zonder dat dit effect heeft op de werking van het uiteindelijke eiwit Nonsensmutatie: codon wordt vervangen door eens top codon. o Leidt meestal tot een eiwit dat niet in staat is zijn normale functie op te nemen microdeleties en inserties: verandering van de hoeveelheid DNA Deletie: stukken chromosoom vallen weg Insertie: stukken chromosoom komen erbij Micro- : 1 gen of een deeltje van een gen dat er bij komt/ weg valt Aantal toegevoegde/ verwijderde basenparen o Veelvoud van 3 Gevolgen doorgaans beperkt omdat de structuur van de codons nauwelijks verandert Wanneer een codon netjes tussen 2 andere tripletten komt te staan, wordt de polypeptide met 1 aminozuur uitgebreid. Wanneer het nieuwe stuk zich nestelt binnen een bestaand triplet, ontstaan er 2 nieuwe codons o Geen veelvoud van 3 = Frameshiftmutatie Gevolgen doorgaans ernstiger omdat het leesraam met een eenheid opschuift, waardoor de opeenvolging van de resterende basen totaal andere tripletten vormen mutaties die de transcriptie of de processing van het mrna verstoren Sommige mutaties laten het coderende DNA zelf onaangeroerd, maar hebben invloed op de manier waarop ermee gewerkt zal worden o Mutatie midden in promoter kan ervoor zorgen dat de transcriptie onmogelijk wordt o Beschadiging van enhancer kan afschrijfproces vertragen o Wijziging in segmenten die grens tussen intron en extron aanduiden kan drastische gevolgen hebben 20

21 Kader 4.2: verschillende mutaties voor eenzelfde defect Thalassemie: ziekte die meestal veroorzaakt wordt door 1 gen = monogene aandoening Aandoening van rode bloedcellen. Hemoglobine bestaat uit verbinden van 4 polypeptiden. Bij thalassemie wordt de produtie van één van die ketens verstoord. De overige ketens vormen dan een bezinksel in de rijpende cel, waardoor die vernietigd wordt / maar ten dele kan uitgroeien tot een volwaardig functionerende rode bloedcel Alfa- thalassamie: meestal te wijten aan een deletie in een van genen op chromosoom 16 die instaan voor de constructie van de alfaketen Bèta- thalassamie: kan door veel uiteenlopende mutaties veroorzaakt worden. meestal gaat het om een eenvoudige puntmutatie van het gen op chromosoom 11 Het type mutatie dat verantwoordelijk is voor de ziekte is vaak specifiek voor een streek o Japanner: promotor getroffen o Afrikanen: omzettting van pre- naar rijp RNA wordt verstoord o Gevallen bekent waarbij een mutatie een defect teweegbrengt in een van de beschermende toevoegsels Mutaties kunnen ook toeslaan in een van de coderingssegmenten zelf die tekenen voor de aminozuren waarui de bètaketen opgebouwd zal worden o Patiënten rond middellandse zee: puntmutatie verantwoordelijk voor dat het 39 ste codon vervangen wordt door een stopcodon o Indiërs: deletie o Microdeletie van 1 enkel letter (een G) op codon mogelijke oorzaken Mutagenen= fysische of chemische invloeden uit de buitenwereld die de spontane mutatiefrequentie opdrijven spontante mutatie Mutatiefrequentie Meteen na het repliceren van DNA lezen de DNA polymerasen telkens de drukproeven na, en nadien (tijden de G2 fase) volgt er nog een extra controle zodat er uiteindelijk slechts een kleine fractie van fouten overblijft De meeste fouten zijn te situeren in niet coderende DNA sequenties waardoor de reële impact beperkt blijft Invloed van de leeftijd en het geslacht Risico op genoommutaties neemt toe met de leeftijd van de vrouw Kans op ontstaan van een genmutatie hangt vooral af van leeftijd man (door manier van vorming voortplantingscellen) o Kiemcellen worden gevormd door opeenvolgende mitosen. Bij elke mitose sluipt er gemiddeld 1 nieuwe mutatie in. Zo ontstaat er een cumulatief effect dat met de jaren steeds ernstiger wordt 21

22 De grillige invloed van transposons Transposons= stukjes chromosomaal DNA die in het genoom plots van plaats kunnen veranderen o DNA transposons bezitten alle info om zelf van ene plaats naar andere te gaan o Retrotransposons moeten eerst RNA afdruk maken welke vertaald wordt in DNA dat zich kan verplaatsen Kunnen leiden tot veel problemen (vb.: inslaan in werkzaam gen, zorgen voor problemen bij meiose) Kunnen ook veel goeds teweegbrengen o Alu sequenties: retrotransposons dan een paar 100 nucleotiden, die massaal aanwezig zijn in het menselijke genoom en die zich er nog steed blijken te vermenigvuldigen. Ze helpen mee aan nieuwe alternatieve lasplaatsen binnen bestaande genen externe beïnvloeding door mutagenen Mutagenen doen kans op mutaties aanzienlijk toenemen Carcinogenen kunnen aanzet vormen tot ontstaan van kanker Straling o o Ioniserende stralingen: invloeden met een groot energetisch vermogen die tot diep in de weefsels doordringen en er het DNA in de celkern kunnen verstoren (bv. Radioactieve stralen, röntgenstralen) kunnen ook de kiemcellen bereiken kiembaan mutaties zolang de hoeveelheid straling bepaalde marges niet overschrijdt, blijft de invloed beperkt Niet ioniserende stralingen (bv. uv stralen): beschadigen DNA enkel in huidcellen zodat ze wel huidkanker maar geen erfelijke mutaties kunnen veroorzaken Chemicaliën (natuurlijke stoffen/ synthetische substanties) o Sommige hebben gelijkaardige samenstelling als die van bepaalde base waardoor ze tijden DNA replicatie de plaats van een base kunnen innemen o Anderen kunnen rechtstreeks chemische veranderingen teweegbrengen in de structuur van sommige basen o Een derde groep is in staat zichzelf ergens in te lassen tussen de naast elkaar liggende nucleotiden van het DNA 4.3 mogelijke gevolgen een negatief effect De ziekte van Tay- Sachs (diepe meervoudige handicap) o Beide ouders moeten het verantwoordelijke gen overdragen om een aangetast kind te krijgen o Oorzaak: mutatie van gen op lange arm van chromosoom 15 gen zorgt voor enzym dat in lysosomen instaat voor afbraak, mr nu worden die stoffen niet afgebroken. 22

23 4.3.2 geen effect Stille mutatie: ondermeer wanneer de fout zich voordoet binnen een niet coderend deel van een gen (bv. intron, een van de uitgestrekte gebieden die tussen coderende genen liggen) Ook geen effect wanneer het normale codon vervangen wordt door een synoniem codon Iso enzymen/ isozymen: twee enzymen die van elkaar verschillen maar eenzelfde uitwerking hebben bij de stofwisseling positieve effecten Verhoogde productie van bepaalde eiwitten Mensen zijn uitgerust met het enzyme lactase (dient om lactose om te zetten), het gen wordt geleidelijk uitgezet zodat kind steeds moeilijker melk kan opnemen. In sommige streken zijn volwassenen nog in staat onbehandelde melk te verteren (in streken met weinig zonlicht waar consumptie van melk nodig is voor vitamine D opname). Zo betere overlevingskansen en meer vpl. Mutaties. Alcohol tolerantie heeft zelfde verhaal Uitschakelen van bepaald eiwit Soms kan het wegvallen /productievermindering van een eiwit een selectief voordeel opleveren Bv. individuen die op beide chromosomen een defect exemplaar van een bepaald gen vertonen zijn resistent tegen HIV virus. Terwijl er nog geen enkel negatief effect vastgesteld is van het dragen van de mutatie Een voordeel gekoppeld aan een nadeel Soms kan een gemuteerd gen, dat in tweevoud een ernstige afwijking teweegbrengt, individuen die het in enkelvoud bezitten bescherming bieden tegen een andere ziekte Bv. sikkelcelanemie: wie zowel een defect gen als een normaal gen bezit is relatief resistent tegen malaria 23

24 5.principes van monogene overerving Inleiding Wetten van Mendel hadden betrekking op de overerving van aparte genen. mendeliaanse / monogene overerving (het gaat om kenmerken die in principe door 1 enkel gen gecontroleerd worden). 5.1 basisbegrippen genen, loci, allelen Gen = biochemische structuur die aan de basis ligt van een erfelijke eigenschap = een DNA segment, bestaande uit een opeenvolging van een reeks nucleotiden, die de code bevat voor de samenstelling van een polypeptide of van een actieve RNA molecule Locus: de positie die een gen inneemt op een bepaald chromosoom (verschillende genen liggen steeds op aparte loci) De meeste genen zijn dubbel aanwezig binnen het genoom. Een op ieder van de twee homologe chromosomen. 1 van moeder en 1 van vader. Van vele genen komen er verschillende varianten voor binnen het genoom o Allel: elk van de alternatieve vormen die een gen op een bepaalde locus kan aannemen o Multipele allelie: wordt gebruikt om aan te geven dat er van een bepaald gen meerdere varianten bestaan. o Allelenpaar: de twee overeenkomstige allelen die iemand met betrekking tot een bepaald gen bezit Genetische materiaal van mensen is polymorf = er kunnen meerdere vormen van voorkomen o Grootste deel van die genen is monomorf = er bestaat slechts 1 variant binnen de soort o The wild type / natuurlijke type: de meeste voorkomende of de normale variant o Mutant allele: minstens één ander type dan het natuurlijk type (aanwezig bij polymorfisme) Genetisch polymorfisme: wanneer er in de populatie 2 of meer verschillende allelen van eenzelfde gen aanwezig zijn, die een zo hoge frequentie hebben dat ze niet door nieuwe mutaties ontstaan kunnen zijn (frequentie bereik van min. 1%) Grootste maten van polymorfisme stelt men vast bij de niet coderende DNA segmenten genotype, fenotype en milieumodificatie Genotype: alle genen van een individu Fenotype: zichtbare resultaat (wordt gevormd door genotype en diverse omgevingsfactoren) Milieumodificatie: de beïnvloeding door de omgeving Modificatiebreedte: sommige eigenschappen zijn meer beïnvloedbaar vanuit de omgeving dan anderen Fenotypische gevolgen van milieubeïnvloeding worden niet doorgegeven vb. iemand met tengere gestalte die zich megadik eet, gaat kinderen hebben met genotype tenger. 24

25 5.1.3 homozygoot, heterozygoot, hemizygoot Homzygoot: de 2 allelen zijn identiek Heterozygote: de 2 allelen verschillen onderling Hemyzigoot: mannen hebben voor elk gen op X- chromosoom slechts 1 allel 5.2 omzetting van genotype naar fenotype Meeste monogene eig worden gestuurd vanuit twee aparte allelen, 1 op ieder homoloog chromosoom. homozygote samenstelling: goede voorspelbaarheid in fenotype heterozygoot: moeilijker te voorspellen dominantie en recessiviteit Dominant: wanneer een dominant allel wordt overgeërfd van een van de ouders, dan zal dat in principe steeds tot uiting komen Recessief: kan enkel manifest worden wanneer het in een homozygote toestand in het genoom aanwezig is. Maar zelfs als niet tot uiting, kan wel doorgegeven worden aan kinderen incomplete of partiële dominantie = wanneer de twee varianten van een allelenpaar ieder een verschillende invloed uitoefenen op het fenotype, dan is het zichtbare resultaat soms een mengvorm van beide kenmerken! bij zo n zichtbare menging op het Fenotypische niveau, blijven de allelen zelf steeds onaangeroerd codominantie = elk allel manifesteert afzonderlijk hun uitwerking in het fenotype (beide allelen dominant) (bv. bloedgroep AB) 5.3 biochemische basis van die verschillende expressievormen Genen/ allelen zijn nooit zomaar dominant/ recessief. Hoogstens kan men zeggen dat het ene allel in zijn Fenotypische expressie dominant/ recessief is over het andere Bij ziektes of afwijkingen gaan zien naar in hoeverre mutante allel dominant of recessief is Dominante mutatie: 1 afwijkend allel is voldoende om de ziekte te doen ontstaan Recessiefe mutatie: er moeten 2 afwijkende allelen zijn opdat de ziekte tot uiting komt Sprake ook van codominantie 5.3.1het ontstaan van recessieve afwijkingen of ziekten 2 voorwaarden opdat een mutant allel enkel een recessieve uitwerking zou hebben op het verschijnen van een aandoening o Het genproduct waar het allel aanleiding toe geeft mag geen nadelige uitwerking heben op de normale structuur/ werking van de cel 25