BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1

2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elk tablet bevat 2 mg buprenorfine (als buprenorfinehydrochloride) en 0,5 mg naloxon (als naloxonhydrochloridedihydraat). Hulpstoffen: lactose 42 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Tablet voor sublinguaal gebruik Witte hexagonale biconvexe tabletten, bedrukt met een logo in de vorm van een zwaard aan de ene zijde en de inscriptie N2 aan de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Substitutiebehandeling voor opioïdverslaving, in het kader van een behandeling op medisch, sociaal en psychologisch vlak. Het bestanddeel naloxon is bedoeld om intraveneus misbruik te ontmoedigen. De behandeling is bestemd voor gebruik bij volwassenen en adolescenten ouder dan 15 jaar die erin toegestemd hebben behandeld te worden voor hun verslaving. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van opioïdafhankelijkheid/-verslaving. Elke Suboxone tablet voor sublinguaal gebruik bevat buprenorfine en naloxon. Met de 2 mg tabletten wordt verwezen naar Suboxone tabletten die 2 mg buprenorfine en 0,5 mg naloxon bevatten. Artsen moeten hun patiënten ervan op de hoogte stellen dat de sublinguale toediening de enige effectieve en veilige toedieningsweg is voor dit geneesmiddel (zie rubriek 4.4). Suboxone tabletten voor sublinguaal gebruik moeten onder de tong gehouden worden totdat ze opgelost zijn, wat gewoonlijk na 5 à 10 minuten het geval is. Er zijn Suboxone 2 mg/0,5 mg en Suboxone 8 mg/2 mg tabletten voor sublinguaal gebruik verkrijgbaar, die alle tegelijk mogen ingenomen worden of in twee verdeelde porties; de tweede portie dient te worden ingenomen onmiddellijk na oplossing van de eerste portie. Volwassenen: Voordat wordt gestart met de behandeling wordt aangeraden de leverfunctie te testen en informatie over de virale leverstatus te verzamelen. Patiënten die positief zijn voor virale hepatitis, die gelijktijdig met andere geneesmiddelen behandeld worden (zie rubriek 4.5) en/of een bestaande gestoorde leverfunctie hebben, lopen het risico op het versneld optreden van leverschade. Regelmatige controle van de leverfunctie wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4). 2

3 Inductie: Vóór inductie van de behandeling moet rekening gehouden worden met het type opioïdverslaving (d.w.z. lang- of kortwerkende opioïd), met het tijdstip van het laatste opioïdgebruik en de graad van opioïdverslaving. Om het uitlokken van ontwenning te vermijden, moet inductie met Suboxone of buprenorfine tabletten plaatsvinden als er objectieve en duidelijke tekenen van ontwenning zijn. Initiële therapie: De aanbevolen initiële dosis bedraagt één of twee tabletten Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik. Een bijkomende dosis van één of twee tabletten Suboxone 2 mg/0,5 mg mag worden toegediend op dag één, afhankelijk van de behoefte van iedere patiënt afzonderlijk. Opioïdverslaafden die geen ontwenningskuur hebben gevolgd: bij het instellen van de behandeling moet de eerste dosis Suboxone worden ingenomen wanneer ontwenningsverschijnselen optreden, maar minstens 6 uur nadat de patiënt voor het laatst opioïden (bv. heroïne; kortwerkende opioïden) gebruikte. Patiënten die methadon krijgen: voordat de behandeling met Suboxone gestart wordt, moet de dosis methadon gereduceerd worden tot maximaal 30 mg/dag. De eerste dosis Suboxone moet worden ingenomen wanneer ontwenningsverschijnselen optreden, maar minstens 24 uur nadat de patiënt voor het laatst methadon gebruikte. Met buprenorfine kunnen ontwenningsverschijnselen sneller optreden bij patiënten die verslaafd zijn aan methadon. Dosisaanpassing en onderhoudsdosis: de dosis Suboxone moet progressief verhoogd worden afhankelijk van het klinische effect van iedere patiënt afzonderlijk en mag de maximale enkelvoudige dagelijkse dosis van 24 mg niet overschrijden. De dosis wordt aangepast naargelang van de herevaluatie van de klinische en psychologische status van de patiënt en dient in stappen van 2-8 mg te gebeuren. Aan het begin van de behandeling wordt een dagelijkse verstrekking van buprenorfine aanbevolen. Zodra de toestand stabiel is, mag aan een betrouwbare patiënt een hoeveelheid Suboxone gegeven worden die voor een aantal behandelingsdagen volstaat. Het wordt aanbevolen de hoeveelheid Suboxone te beperken tot 7 dagen of overeenkomstig lokale voorschriften. Minder dan dagelijkse dosering: na een voldoende lange periode van stabilisatie kan het aantal toedieningen van Suboxone afgebouwd worden tot tweemaal de individueel aangepaste dagelijkse dosis om de andere dag. Bijvoorbeeld, aan een patiënt die gestabiliseerd is op een dagelijkse dosis van 8 mg, mag een dosis van 16 mg gegeven worden om de andere dag, zonder dosis de dagen ertussen. De dosis die op één dag gegeven wordt, mag echter niet meer bedragen dan 24 mg. Bij sommige patiënten kan, na een voldoende lange periode van stabilisatie, het aantal toedieningen van Suboxone afgebouwd worden tot 3 keer per week (bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag). De dosis op maandag en woensdag moet tweemaal de individueel aangepaste dagelijkse dosis zijn, en de dosis op vrijdag moet driemaal de individueel aangepaste dagelijkse dosis zijn, zonder dosis de dagen ertussen. De dosis die op één dag gegeven wordt, mag echter niet meer bedragen dan 24 mg. Echter, patiënten die een dagelijkse dosis > 8 mg/dag nodig hebben, vinden deze behandelingskuur misschien niet geschikt. Dosisreductie en beëindiging van de behandeling: na een voldoende lange periode van stabilisatie kan, mits met toestemming van de patiënt, de dosering geleidelijk afgebouwd worden tot een lagere onderhoudsdosis; in sommige positieve gevallen kan de behandeling stopgezet worden. Doordat de tabletten voor sublinguaal gebruik beschikbaar zijn in een dosis van 2 mg en 8 mg, is het mogelijk de dosering te verlagen. Voor patiënten die mogelijk een lagere dosis buprenorfine nodig hebben, kunnen buprenorfine 0,4 mg tabletten voor sublinguaal gebruik gebruikt worden. Na het stopzetten van de behandeling moeten de patiënten blijven gevolgd worden vanwege het risico op recidief. Ouderen: Er zijn geen gegevens beschikbaar over de behandeling bij oudere patiënten. 3

4 Pediatrische patiënten: Suboxone wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 15 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Patiënten met gestoorde leverfunctie: Het effect van leverstoornis op de farmacokinetische gegevens van buprenorfine en naloxon is niet bekend. Aangezien beide werkzame bestanddelen extensief gemetaboliseerd worden, zullen de plasmaspiegels waarschijnlijk hoger liggen bij patiënten met matige en ernstige leverstoornis. Het is niet bekend of beide werkzame bestanddelen in dezelfde mate worden beïnvloed. Aangezien de farmacokinetische gegevens van Suboxone bij patiënten met leverinsufficiëntie kunnen veranderen, worden lagere initiële doses en zorgvuldige dosisaanpassing bij patiënten met milde tot matige leverstoornis aanbevolen (zie rubriek 5.2). Patiënten met gestoorde nierfunctie: Verandering van de dosis Suboxone is niet vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij behandeling van patiënten met ernstige leverstoornis (CLcr < 30 ml/min) (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Suboxone is gecontraïndiceerd in de volgende gevallen: overgevoeligheid voor buprenorfine, voor naloxon of voor één van de hulpstoffen, ernstige respiratoire insufficiëntie, ernstige leverinsufficiëntie, acuut alcoholisme of delirium tremens. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij gebrek aan gegevens bij adolescenten (leeftijd 15-<18) mag Suboxone in deze leeftijdsgroep alleen met voorzichtigheid gebruikt worden. Patiënten moeten nauwgezet opgevolgd worden tijdens de overgangsperiode van buprenorfine of methadon op Suboxone, aangezien ontwenningsverschijnselen gemeld werden. Misbruik: Onder misbruik wordt verstaan de introductie van buprenorfine in de illegale handel door patiënten of door personen die het geneesmiddel verkrijgen door diefstal van patiënten of apotheken. Dit misbruik kan leiden tot nieuwe verslaafden die buprenorfine gebruiken als het belangrijkste geneesmiddel van misbruik, met risico op overdosis, verspreiding van virale infecties via het bloed, repiratoire depressie en leverschade. Aangezien naloxon in de combinatietablet ontwenning veroorzaakte bij personen die verslaafd zijn aan heroïne, methadon of andere volledige agonisten, is het minder waarschijnlijk dat Suboxone misbruikt wordt via intraveneuze weg. Uitgelokte ontwenning: Wanneer de behandeling met buprenorfine gestart wordt, moet de arts zich ervan bewust zijn dat buprenorfine een partiële agonist is en dat het ontwenning kan veroorzaken bij opioïdverslaafde patiënten, in het bijzonder indien toegediend binnen 6 uur na de laatste inname van heroïne of andere kortwerkende opioïden, of indien toegediend binnen 24 uur na de laatste dosis methadon (zie rubriek 4.2). Daarentegen kunnen ontwenningsverschijnselen eveneens geassocieerd worden met suboptimale dosering. Het risico op ernstige bijwerkingen zoals een overdosis of tijdelijke onderbreking van de behandeling is groter als een patiënt behandeld wordt met Suboxone en de ontwenningsverschijnselen zelf blijft 4

5 behandelen met opioïden, alcohol of andere sedativa-hypnotica, in het bijzonder benzodiazepines. Afhankelijkheid: Buprenorfine is een partiële agonist gebonden aan de mu-opiaatreceptor en chronische toediening veroorzaakt afhankelijkheid van het opioïd-type. Stopzetting van de behandeling kan ontwenningsverschijnselen tot gevolg hebben die vertraagd kunnen optreden. Suboxone kan slaperigheid veroorzaken, vooral wanneer het ingenomen wordt samen met alcohol of stoffen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken (zoals tranquillizers, sedativa en slaapmiddelen) (zie rubriek 4.5). Dierproeven, evenals de klinische ervaring, hebben aangetoond dat buprenorfine een graad van afhankelijkheid kan induceren, maar dat die lager is dan bij morfine. Respiratoire depressie: Een aantal sterftegevallen door respiratoire depressie werd gemeld, in het bijzonder wanneer buprenorfine gebruikt werd in combinatie met benzodiazepines (zie rubriek 4.5) of wanneer buprenorfine niet gebruikt werd volgens de voorgeschreven informatie. Sterftegevallen werden gemeld in associatie met gelijktijdige toediening van buprenorfine en andere sedativa zoals alcohol of andere opioïden. Hepatitis en leverstoornissen: Gevallen van acute leverschade werden gemeld bij opioïdverslaafden zowel tijdens klinisch onderzoek als bij meldingen van bijwerkingen na het in de handel brengen. Het gamma van afwijkingen gaat van kortstondige asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen tot meldingen van gevallen met leverfalen, hepatische necrose, hepatorenaal syndroom en hepatische encefalopathie. In vele gevallen is de aanwezigheid van reeds bestaande afwijkingen van de leverenzymen, infectie met het hepatitis B- of hepatitis C-virus, gelijktijdig gebruik van andere mogelijk hepatotoxische geneesmiddelen en aanhoudend druggebruik via injectie kan het optreden van deze leverstoornissen veroorzaken of bevorderen. Met deze onderliggende factoren dient rekening gehouden te worden alvorens Suboxone voor te schrijven en tijdens de behandeling. Een uitgebreidere biologische en etiologische status moet worden bepaald als men een leverstoornis vermoed wordt. Afhankelijk van de resultaten kan het gebruik van het geneesmiddel voorzichtig stopgezet worden om te voorkomen dat ontwenningsverschijnselen optreden en de patiënt weer illegaal drugs gaat gebruiken. Indien de behandeling wordt voortgezet, moet de leverfunctie nauwgezet gecontroleerd worden. Aangezien buprenorfine een opioïde is, kan pijn als symptoom van ziekte verlicht worden. Atleten moeten zich ervan bewust zijn dat dit geneesmiddel een positieve reactie kan geven bij dopingcontrole. Net als met andere opioïden is voorzichtigheid geboden bij patiënten die buprenorfine gebruiken in geval van craniaal trauma en verhoogde intracraniale druk, hypotensie, prostaathypertrofie of uretrale stenose. Voorzichtigheid is geboden indien dit geneesmiddel gebruikt wordt bij patiënten met: astma of respiratoire insufficiëntie (gevallen van respiratoire depressie werden gemeld met buprenorfine); nierinsufficiëntie (30% van de toegediende dosis wordt uitgescheiden via de urine; de eliminatie via de nieren kan dus vertraagd zijn); leverinsufficiëntie (het levermetabolisme van buprenorfine kan gewijzigd worden) (zie rubriek 4.3). Geneesmiddelen die het CYP3A4-enzym remmen, kunnen verhoogde concentraties buprenorfine veroorzaken. Een vermindering van de dosis Suboxone kan nodig zijn. Dosisaanpassing van Suboxone dient met voorzichtigheid te gebeuren bij patiënten die reeds behandeld worden met CYP3A4-remmers, aangezien een dosisvermindering bij deze patiënten reeds kan volstaan (zie 5

6 rubriek 4.5). Het gelijktijdig gebruik van mono-amino-oxydase-remmers (MAO-remmers) kan een versterking van de effecten van opioïden veroorzaken, op basis van de ervaring met morfine. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Suboxone mag niet ingenomen worden samen met: alcoholhoudende dranken of geneesmiddelen die alcohol bevatten, aangezien alcohol het sedatieve effect van buprenorfine verhoogt (zie rubriek 4.7). Suboxone dient met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met: benzodiazepines: deze combinatie kan tot de dood leiden als gevolg van een respiratoire depressie van centrale oorsprong. Daarom moeten de doses beperkt worden en moet deze combinatie vermeden worden als er een risico op misbruik bestaat (zie rubriek 4.4). andere stoffen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken, andere opioïdderivaten (bv. methadon, analgetica en antitussiva), bepaalde antidepressiva, sedatieve H1- receptorantagonisten, barbituraten, andere anxiolytica dan benzodiazepines, neuroleptica, clonidine en verwante moleculen: deze combinaties verhogen de onderdrukking van het centrale zenuwstelsel. De verminderde alertheid kan het besturen van voertuigen en het bedienen van machines gevaarlijk maken. CYP3A4-remmers: een onderzoek naar de interactie tussen buprenorfine en ketoconazol (een krachtige CYP3A4-remmer) heeft een verhoging aangetoond van de C max en AUC (area under the curve)-waarden van buprenorfine (ongeveer 70%, respectievelijk 50%) en in mindere mate van norbuprenorfine. Bijgevolg dienen patiënten die met Suboxone behandeld worden, nauwgezet gecontroleerd te worden, en in geval van gelijktijdige toediening met krachtige CYP3A4-remmers (bv. proteaseremmers zoals ritonavir, nelfinavir of indinavir, of antifungale stoffen van het azole-type zoals ketoconazol of itraconazol) kan een dosisvermindering nodig blijken. CYP3A4-inductoren: de interactie tussen buprenorfine en CYP3A4-inductoren werd niet onderzocht. Bijgevolg wordt aangeraden patiënten die Suboxone krijgen, nauwgezet te controleren indien ze inductoren (bv. fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, rifampicine) gelijktijdig krijgen toegediend. Tot nu toe werd geen bijzondere interactie waargenomen tussen buprenorfine en cocaïne, het product dat het meest frequent gebruikt wordt door verslaafden die meerdere drugs gebruiken in combinatie met opioïden. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er is slechts zeer beperkte ervaring met buprenorfine/naloxon bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Tegen het einde van de zwangerschap kunnen hoge doses buprenorfine respiratoire depressie bij neonaten induceren, zelfs na een korte toedieningsperiode. Langetermijntoediening van buprenorfine 6

7 tijdens de laatste drie maanden van de zwangerschap kan een ontwenningssyndroom bij neonaten veroorzaken. Suboxone dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt. Als de voorschrijver van mening is dat de behandeling tijdens de zwangerschap nodig is, kan het gebruik van buprenorfine overwogen worden volgens de lokale buprenorfine bijsluiter. In geval van zwangerschap tijdens de behandeling met Suboxone, moeten de moeder en het ongeboren kind nauwgezet gecontroleerd worden en moet er overgeschakeld worden op buprenorfine als verdere behandeling vereist is. Borstvoeding: het is niet bekend of naloxon wordt uitgescheiden in de moedermelk. Buprenorfine en zijn metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk. Bij ratten is gebleken dat buprenorfine de borstvoeding remt. Daarom dient borstvoeding te worden stopgezet tijdens de behandeling met Suboxone. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Over het algemeen heeft Suboxone milde tot matige invloed op het vermogen om zich veilig in het verkeer te begeven, om machines te bedienen of om andere riskante activiteiten uit te oefenen. Suboxone kan slaperigheid, duizeligheid of verstoord denken veroorzaken, voornamelijk wanneer het gebruikt wordt in combinatie met alcohol of geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken. Daarom moet u voorzichtig zijn wanneer u die hierboven vermelde activiteiten uitoefent (zie rubrieken 4.4 en 4.5). 4.8 Bijwerkingen De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinisch onderzoek met Suboxone waren deze gerelateerd aan ontwenningsverschijnselen (bv. abdominale pijn, diarree, spierpijn, angst, zweten). In de belangrijkste klinische onderzoeken naar Suboxone rapporteerden 342 van 472 patiënten (72,5%) aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen. Deze reacties worden weergegeven in Tabel 1 per systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1.000 tot 1/100)). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Tabel 1: Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld in het belangrijkste klinisch onderzoek van Suboxone ( 0,1% van met Suboxone behandelde patiënten) Infecties en parasitaire aandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: Soms: Infectie Vaginitis Soms: Anemie, trombocytopenie, leukopenie, lymfadenopathie, leukocytosis Immuunsysteemaandoeningen Soms: Allergische reactie 7

8 Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Vaak: Soms: Vaak: Soms: Perifeer oedeem, gewichtsverlies Hyperglykemie, hyperlipemie, hypoglykemie Angst, nervositeit, depressie, verminderd libido, abnormaal denken Drugsverslaving, amnesie, vijandigheid, spraakstoornis, depersonalisatie, abnormaal dromen, apathie, euforie Oogaandoeningen Hartaandoeningen Zeer vaak: Vaak: Soms: Vaak: Soms: Slapeloosheid Slaperigheid, duizeligheid, paresthesie, hypertonie Convulsie, agitatie, tremor, hyperkinesie Verstoorde afscheiding van traanvocht, amblyopie Miosis, conjunctivitis Bloedvataandoeningen Soms: Myocardinfarct, angina pectoris, palpitatie, tachycardie, bradycardie Vaak: Soms: Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: Soms: Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak: Vaak: Soms: Lever- en galaandoeningen Vasodilatie, hypertensie, migraine Hypotensie, hitteberoerte Rhinitis, faryngitis, toegenomen hoest Dyspnoe, astma, geeuwen Constipatie, nausea Braken, dyspepsie, diarree, anorexie, flatulentie Ulceratieve stomatitis, tongverkleuring Vaak: Abnormale leverfunctie Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak: Vaak: Soms: Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: Soms: Zweten Rash, pruritus, urticaria Exfoliatieve dermatitis, acne, huidknobbeltje, alopecie, droge huid Artralgie, myalgie, krampen in de benen Artritis 8

9 Nier- en urinewegaandoeningen Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak: Soms: Albuminurie, abnormale urine Hematurie, niersteen, verhoogde creatinine, urineweginfectie, dysurie, urineretentie Algemene aandoeningen Soms: Impotentie, amenorroe, abnormale ejaculatie, menorragie, metrorragie Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties Zeer vaak: Vaak: Ontwenningssyndroom, hoofdpijn Asthenie, koorts, griepsyndroom, malaise, accidentele verwonding, rillingen, pijn op de borst, abdominale pijn, rugpijn, pijn Soms: Hypothermie Buprenorfine dat alleen gebruikt wordt voor de behandeling van opioïdafhankelijkheid werd geassocieerd met de volgende symptomen (> 1%): constipatie, hoofdpijn, slapeloosheid, asthenie, slaperigheid, nausea en braken, flauwvallen en duizeligheid, orthostatische hypotensie en zweten. Andere bijwerkingen (< 0,1%) werden gemeld in associatie met buprenorfine alleen. Deze zijn: respiratoire depressie (zie rubrieken 4.4 en 4.5), hepatische necrose en hepatitis (zie rubriek 4.4), hallucinaties, gevallen van bronchospasme, angioneurotisch oedeem en anafylactische shock. Lokale, soms septische, reacties en potentieel ernstige acute hepatitis werden gemeld na intraveneus misbruik (zie rubriek 4.4). Bij patiënten met een uitgesproken geneesmiddelenverslaving, kan de initiële toediening van buprenorfine ontwenningsverschijnselen veroorzaken die vergelijkbaar zijn met deze geassocieerd met naloxon. Spontane abortus werd gemeld bij zowel buprenorfine als buprenorfine-naloxon. Het is niet mogelijk om een causaal verband te bepalen, aangezien er vaak andere geneesmiddelen of risicofactoren voor spontane abortus mee gepaard gaan (zie rubriek 4.6). Een neonataal abstinentiesyndroom werd gemeld bij pasgeborenen of vrouwen die buprenorfine hebben gekregen tijdens de zwangerschap. Het syndroom kan milder zijn en langer aanhouden dan dat van kortwerkende volledige µ-opioïdagonisten. De aard van het syndroom kan variëren naargelang van het vroegere geneesmiddelengebruik bij de moeder (zie rubriek 4.6). 4.9 Overdosering In geval van overdosering moeten algemene ondersteunende maatregelen genomen worden, waaronder nauwgezette controle van de respiratoire en cardiale status van de patiënt. Respiratoire depressie is het voornaamste symptoom dat een interventie vereist, aangezien het tot ademstilstand en de dood kan leiden. Als de patiënt braakt, moeten maatregelen genomen worden om aspiratie van het braaksel te voorkomen. Behandeling: een symptomatische behandeling van respiratoire depressie moet ingesteld worden en 9

10 intensive-care-maatregelen dienen genomen te worden. De bovenste luchtwegen moeten vrijgemaakt worden en ondersteunde of gecontroleerde ventilatie dient verzekerd te worden. De patiënt moet worden overgebracht naar een afdeling voor intensive care. Het gebruik van een opioïd-antagonist (d.w.z. naloxon) wordt aanbevolen ondanks het geringe effect dat het kan hebben op de inversie van de door buprenorfine veroorzaakte respiratoire symptomen in vergelijking met zijn effecten op volledige agonist-opioïden. Met de lange werkingsduur van Suboxone dient rekening te worden gehouden bij het bepalen van de duur van de behandeling en van het medisch toezicht die nodig is om de effecten van een overdosis om te keren. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddel dat gebruikt wordt bij opoïdverslaving, ATC-code: N07B C51. Actiemechanisme: Buprenorfine is een partiële opioïd-agonist/antagonist die zich aan de µ (mu)- en κ (kappa)-receptoren in de hersenen bindt. De activiteit van buprenorfine tijdens de opioïd-substitutiebehandeling wordt toegeschreven aan de trage reversibele binding aan de µ-receptoren die, op lange termijn, de drang van de verslaafde naar verdovende middelen zou kunnen minimaliseren. Opioïd-agonist plafondeffecten werden waargenomen tijdens klinisch onderzoek naar farmacologie bij opioïd-afhankelijke personen. Naloxon is een antagonist van de µ (mu)-opioïdreceptoren. Indien naloxon oraal of sublinguaal in gebruikelijke doses wordt toegediend aan patiënten die ontwenning van opioïden ondervinden, vertoont het een klein of niet-farmacologisch effect omwille van zijn bijna volledig first-passmetabolisme. Wanneer het echter intraveneus wordt toegediend aan opioïdafhankelijke personen, veroorzaakt de aanwezigheid van Naloxon in Suboxone duidelijke opioïd-antagonistische effecten en ontwenning van opioïden, en ontmoedigt het daardoor intraveneus misbruik. Klinische werkzaamheid: De gegevens over de werkzaamheid en veiligheid voor Suboxone worden voornamelijk afgeleid van een een jaar durend klinisch onderzoek, die opgebouwd is uit een gerandomiseerde dubbelblinde vergelijking van Suboxone, buprenorfine en placebotabletten gedurende 4 weken, gevolgd door een veiligheidsonderzoek naar Suboxone gedurende 48 weken. In dit onderzoek werden 326 heroïneverslaafde patiënten willekeurig toegewezen tot een behandeling met 16 mg Suboxone per dag, 16 mg buprenorfine per dag of placebotabletten. Voor patiënten die gerandomiseerd werden naar actieve behandeling, werd dosering gestart met één 8 mg tablet buprenorfine op Dag 1, gevolgd door 16 mg (twee 8 mg tabletten) buprenorfine op Dag 2. Op Dag 3 werden degenen die gerandomiseerd waren om Suboxone te krijgen, overgeschakeld op de combinatietablet. De patiënten werden dagelijks gezien in de kliniek (maandag tot en met vrijdag) voor dosering en beoordeling van de werkzaamheid. Meeneemdoses werden geleverd voor de weekends. De belangrijkste studievergelijking was om de werkzaamheid te beoordelen van buprenorfine en Suboxone afzonderlijk tegenover placebo. Het percentage 3-wekelijkse urinestalen die negatief waren voor opioïden buiten het onderzoek was statistisch hoger voor zowel Suboxone versus placebo (p < 0,0001) als buprenorfine versus placebo (p < 0,0001). In een dubbelblind, dubbel-dummy parallelgroeponderzoek ter vergelijking van een ethanolische buprenorfine-oplossing met een actieve controle van een volledige agonist, werden 162 patiënten gerandomiseerd naar de ethanolische sublinguale buprenorfine-oplossing met een dosering van 10

11 8 mg/dag (een dosis die grofweg vergelijkbaar is met een dosis van 12 mg/dag Suboxone), of naar twee relatief lage actieve-controledoses, waarvan één laag genoeg was om te dienen als een alternatief voor placebo, tijdens een inductiefase van 3 tot 10 dagen, een onderhoudsfase van 16 weken en een detoxificatiefase van 7 weken. Buprenorfine werd aangepast tot een onderhoudsdosis op Dag 3; actieve-controle doses werden geleidelijker aangepast. Op basis van retentie in behandeling en het percentage van 3-wekelijkse urinestalen die negatief zijn voor opioïden buiten het onderzoek, was buprenorfine doeltreffender dan de lage dosis van de controle, door heroïneverslaafden in behandeling te houden en hun dosis opioïden te verminderen terwijl ze in behandeling waren. De doeltreffendheid van buprenorfine, 8 mg per dag was gelijk aan die van de matige actieve-controledoses, maar equivalentie werd niet aangetoond. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Buprenorfine Absorptie: Wanneer buprenorfine oraal wordt ingenomen, ondergaat het een first-pass-metabolisme met N- dealkylering en glucuroconjugatie in de dunne darm en de lever. Hierdoor is dit geneesmiddel niet geschikt voor toediening langs orale weg. De maximale plasmaconcentraties worden 90 minuten na sublinguale toediening bereikt. Plasmaconcentraties van buprenorfine verhoogden met de sublinguale dosis van Suboxone. Zowel C max als AUC van buprenorfine verhoogden met de stijging in dosis (tussen 4-16 mg), hoewel de stijging minder was dan dosisproportioneel. Farmacokinetische parameter Suboxone 4 mg Suboxone 8 mg Suboxone 16 mg C max ng/ml 1,84 (39) 3,0 (51) 5,95 (38) AUC 0-48 uur ng/ml 12,52 (35) 20,22 (43) 34,89 (33) Distributie: De absorptie van buprenorfine wordt gevolgd door een snelle distributiefase (de distributiehalfwaardetijd bedraagt 2 tot 5 uur). Metabolisme en eliminatie: Buprenorfine wordt gemetaboliseerd door 14-N-dealkylering en glucuroconjugatie van de oorspronkelijke molecule en de gedealkyleerde metaboliet. Preklinische gegevens wijzen erop dat CYP3A4 verantwoordelijk is voor N-dealkylering van buprenorfine. Het N-dealkylbuprenorfine is een agonist van de µ (mu)-opioïdreceptoren en heeft een geringe intrinsieke activiteit. De eliminatie van buprenorfine is bi- of tri-exponentieel, en heeft een gemiddelde halfwaardetijd in plasma van 32 uur. Buprenorfine wordt uitgescheiden via de faeces door biliaire excretie van de geglucuroconjugeerde metabolieten (70%); de rest wordt geëlimineerd via de urine. Naloxon Absorptie en distributie: Na intraveneuze toediening wordt naloxon snel gedistribueerd (distributiehalfwaardetijd ~ 4 minuten). Na orale toediening is naloxon nauwelijks detecteerbaar in plasma; na sublinguale toediening van Suboxone zijn plasmaconcentraties van naloxon laag en nemen snel af. 11

12 Metabolisme en eliminatie: Het geneesmiddel wordt gemetaboliseerd in de lever, hoofdzakelijk door glucuronideconjugatie, en uitgescheiden in de urine. Naloxon heeft een gemiddelde halfwaardetijd in plasma van 1,2 uur. Speciale populaties: Ouderen: Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar bij oudere patiënten. Nierstoornis: Renale eliminatie speelt een relatief kleine rol (~30%) in de totale klaring van Suboxone. Er is geen dosisaanpassing op basis van de nierfunctie vereist, maar voorzichtigheid is aanbevolen bij dosering van patiënten met ernstige nierstoornis. Leverstoornis: Hepatische eliminatie speelt een relatief grote rol (~70%) in de totale klaring van Suboxone en de werkzaamheid van buprenorfine kan verlengd worden bij patiënten met gestoorde leverklaring. Lagere initiële doses Suboxone en voorzichtige aanpassing van de dosering kan nodig zijn bij patiënten met milde tot matige leverdisfunctie. Suboxone is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige leverdisfunctie (zie rubriek 4.3). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek De combinatie van buprenorfine en naloxon werd onderzocht in acute en herhaalde doses (tot 90 dagen bij ratten) toxiciteitsstudies bij dieren. Er werd geen synergistische versterking van toxiciteit waargenomen. Bijwerkingen zijn gebaseerd op de bekende farmacologische activiteit van opioïdagonistische en/of antagonistische stoffen. De combinatie (4:1) van buprenorfinehydrochloride met naloxon hydrochloride was niet mutageen in een bacteriële-mutatietest (Ames-test), en was niet clastogeen in een in vitro cytogenetische test in humane lymfocyten of in een intraveneuze micronucleuze test bij ratten. Reproductiestudies met orale toediening van buprenorfine: naloxon (ratio 1:1) toonden aan dat embryolethaliteit voorkwam bij ratten bij aanwezigheid van maternale toxiciteit bij alle doses. De laagste bestudeerde dosis kwam blootstelling overeen met veelvouden van 1 keer voor buprenorfine en 5 keer voor naloxon bij de maximale humane therapeutische dosis berekend op een mg/m² basis. Er werd geen ontwikkelingstoxiciteit waargenomen bij konijnen bij maternaal toxische doses. Bovendien werd geen teratogeniciteit waargenomen bij ratten of konijnen. Er is geen peri-postnataal onderzoek uitgevoerd met Suboxone; toch resulteerde maternale orale toediening van buprenorfine bij hoge doses tijdens dracht en lactatie in moeilijke partus (mogelijk tengevolge van het sedatieve effect van buprenorfine), hoge neonatale mortaliteit en een geringe vertraging in de ontwikkeling van sommige neurologische functies (oprichtreflex en schrikrespons) bij neonatale ratten. Toediening van Suboxone aan het dieet bij ratten bij dosisniveaus van 500 ppm of groter veroorzaakte een vermindering in fertiliteit, aangetoond door afname van vrouwelijke vruchtbaarheid. Een dieetdosis van 100 ppm (geschatte blootstelling ongeveer 2,4 keer voor buprenorfine bij een humane dosis van 24 mg Suboxone gebaseerd op de AUC, de plasmaspiegels van naloxon waren beneden de detectielimiet bij ratten) had geen nadelig effect op de vruchtbaarheid bij wijfjes. Een onderzoek naar de carcinogeniciteit met Suboxone werd uitgevoerd bij ratten bij doses van 7, 30 en 120 mg/kg/dag, met geschatte blootstelling veelvouden van 3 tot 75 keer, gebaseerd op een humane dagelijkse sublinguale dosis van 16 mg berekend op een mg/m² basis. Statistisch significante verhogingen in de incidentie van goedaardige testiculaire interstitiële (Leydig-) celtummoren werden waargenomen in alle doseringsgroepen. 12

13 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Lactosemonohydraat, Mannitol, Maïszetmeel, Povidon K30, Citroenzuuranhydraat, Natriumcitraat, Magnesiumstearaat, Acesulfaam kalium, Natuurlijke citroen- en limoensmaak. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking 7 tabletten in een blisterverpakking van nylon-aluminium-pvc. 28 tabletten in een blisterverpakking van nylon-aluminium-pvc. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geneesmiddelen dienen niet langer weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Patiënten moet verzocht worden ze terug te brengen naar de apotheek of hun apotheker te vragen hoe ze dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SP Europe Stallestraat 73 B-1180 Brussel België 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/06/359/001 EU/1/06/359/002 13

14 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 26 september DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Gedetailleerde informatie over dit product is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) 14

15 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Suboxone 8 mg/2 mg tabletten voor sublinguaal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elk tablet bevat 8 mg buprenorfine (als buprenorfinehydrochloride) en 2 mg naloxon (als naloxonhydrochloridedihydraat). Hulpstoffen: lactose 168 mg Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Tablet voor sublinguaal gebruik Witte hexagonale biconvexe tabletten, bedrukt met een logo in de vorm van een zwaard aan de ene zijde en de inscriptie N8 aan de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Substitutiebehandeling voor opioïdverslaving, in het kader van een behandeling op medisch, sociaal en psychologisch vlak. Het bestanddeel naloxon is bedoeld om intraveneus misbruik te ontmoedigen. De behandeling is bestemd voor gebruik bij volwassenen en adolescenten ouder dan 15 jaar die erin toegestemd hebben behandeld te worden voor hun verslaving. 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling moet onder toezicht staan van een arts die ervaring heeft met de behandeling van opioïdafhankelijkheid/-verslaving. Elke Suboxone tablet voor sublinguaal gebruik bevat buprenorfine en naloxon. Met de 8 mg tabletten wordt verwezen naar Suboxone tabletten die 8 mg buprenorfine en 2 mg naloxon bevatten. Artsen moeten hun patiënten ervan op de hoogte stellen dat de sublinguale toediening de enige effectieve en veilige toedieningsweg is voor dit geneesmiddel (zie rubriek 4.4). Suboxone tabletten voor sublinguaal gebruik moeten onder de tong gehouden worden totdat ze opgelost zijn, wat gewoonlijk na 5 à 10 minuten het geval is. Er zijn Suboxone 2 mg/0,5 mg en Suboxone 8 mg/2 mg tabletten voor sublinguaal gebruik verkrijgbaar, die alle tegelijk mogen ingenomen worden of in twee verdeelde porties; de tweede portie dient te worden ingenomen onmiddellijk na oplossing van de eerste portie. Volwassenen: Voordat wordt gestart met de behandeling wordt aangeraden de leverfunctie te testen en informatie over de virale leverstatus te verzamelen. Patiënten die positief zijn voor virale hepatitis, die gelijktijdig met andere geneesmiddelen behandeld worden (zie rubriek 4.5) en/of een bestaande gestoorde leverfunctie hebben, lopen het risico op het versneld optreden van leverschade. Regelmatige controle van de leverfunctie wordt aanbevolen (zie rubriek 4.4). 15

16 Inductie: Vóór inductie van de behandeling moet rekening gehouden worden met het type opioïdverslaving (d.w.z. lang- of kortwerkende opioïd), met het tijdstip van het laatste opioïdgebruik en de graad van opioïdverslaving. Om het uitlokken van ontwenning te vermijden, moet inductie met Suboxone of buprenorfine tabletten plaatsvinden als er objectieve en duidelijke tekenen van ontwenning zijn. Initiële therapie: De aanbevolen initiële dosis bedraagt één of twee tabletten Suboxone 2 mg/0,5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik. Een bijkomende dosis van één of twee tabletten Suboxone 2 mg/0,5 mg mag worden toegediend op dag één, afhankelijk van de behoefte van iedere patiënt afzonderlijk. Opioïdverslaafden die geen ontwenningskuur hebben gevolgd: Bij het instellen van de behandeling moet de eerste dosis Suboxone worden ingenomen wanneer ontwenningsverschijnselen optreden, maar minstens 6 uur nadat de patiënt voor het laatst opioïden (bv. heroïne; kortwerkende opioïden) gebruikte. Patiënten die methadon krijgen: Voordat de behandeling met Suboxone gestart wordt, moet de dosis methadon gereduceerd worden tot maximaal 30 mg/dag. De eerste dosis Suboxone moet worden ingenomen wanneer ontwenningsverschijnselen optreden, maar minstens 24 uur nadat de patiënt voor het laatst methadon gebruikte. Met buprenorfine kunnen ontwenningsverschijnselen sneller optreden bij patiënten die verslaafd zijn aan methadon. Dosisaanpassing en onderhoudsdosis: de dosis Suboxone moet progressief verhoogd worden afhankelijk van het klinische effect van iedere patiënt afzonderlijk en mag de maximale enkelvoudige dagelijkse dosis van 24 mg niet overschrijden. De dosis wordt aangepast naargelang van de herevaluatie van de klinische en psychologische status van de patiënt en dient in stappen van 2-8 mg te gebeuren. Aan het begin van de behandeling wordt een dagelijkse verstrekking van buprenorfine aanbevolen. Zodra de toestand stabiel is, mag aan een betrouwbare patiënt een hoeveelheid Suboxone gegeven worden die voor een aantal behandelingsdagen volstaat. Het wordt aanbevolen de hoeveelheid Suboxone te beperken tot 7 dagen of overeenkomstig lokale voorschriften. Minder dan dagelijkse dosering: na een voldoende lange periode van stabilisatie kan het aantal toedieningen van Suboxone afgebouwd worden tot tweemaal de individueel aangepaste dagelijkse dosis om de andere dag. Bijvoorbeeld, aan een patiënt die gestabiliseerd is op een dagelijkse dosis van 8 mg, mag een dosis van 16 mg gegeven worden om de andere dag, zonder dosis de dagen ertussen. De dosis die op één dag gegeven wordt, mag echter niet meer bedragen dan 24 mg. Bij sommige patiënten kan, na een voldoende lange periode van stabilisatie, het aantal toedieningen van Suboxone afgebouwd worden tot 3 keer per week (bijvoorbeeld op maandag, woensdag en vrijdag). De dosis op maandag en woensdag moet tweemaal de individueel aangepaste dagelijkse dosis zijn, en de dosis op vrijdag moet driemaal de individueel aangepaste dagelijkse dosis zijn, zonder dosis de dagen ertussen. De dosis die op één dag gegeven wordt, mag echter niet meer bedragen dan 24 mg. Echter, patiënten die een dagelijkse dosis > 8 mg/dag nodig hebben, vinden deze behandelingskuur misschien niet geschikt. Dosisreductie en beëindiging van de behandeling: Na een voldoende lange periode van stabilisatie kan, mits met toestemming van de patiënt, de dosering geleidelijk afgebouwd worden tot een lagere onderhoudsdosis; in sommige positieve gevallen kan de behandeling stopgezet worden. Doordat de tabletten voor sublinguaal gebruik beschikbaar zijn in een dosis van 2 mg en 8 mg, is het mogelijk de dosering te verlagen. Voor patiënten die mogelijk een lagere dosis buprenorfine nodig hebben, kunnen buprenorfine 0,4 mg tabletten voor sublinguaal gebruik gebruikt worden. Na het stopzetten van de behandeling moeten de patiënten blijven gevolgd worden vanwege het risico op recidief. Ouderen: Er zijn geen gegevens beschikbaar over de behandeling bij oudere patiënten. 16

17 Pediatrische patiënten: Suboxone wordt niet aanbevolen voor het gebruik bij kinderen jonger dan 15 jaar vanwege een gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid. Patiënten met gestoorde leverfunctie: Het effect van leverstoornis op de farmacokinetische gegevens van buprenorfine en naloxon is niet bekend. Aangezien beide werkzame bestanddelen extensief gemetaboliseerd worden, zullen de plasmaspiegels waarschijnlijk hoger liggen bij patiënten met matige en ernstige leverstoornis. Het is niet bekend of beide werkzame bestanddelen in dezelfde mate worden beïnvloed. Aangezien de farmacokinetische gegevens van Suboxone bij patiënten met leverinsufficiëntie kunnen veranderen, worden lagere initiële doses en zorgvuldige dosisaanpassing bij patiënten met milde tot matige leverstoornis aanbevolen (zie rubriek 5.2). Patiënten met gestoorde nierfunctie: Verandering van de dosis Suboxone is niet vereist bij patiënten met nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij behandeling van patiënten met ernstige leverstoornis (CLcr < 30 ml/min) (zie rubriek 5.2). 4.3 Contra-indicaties Suboxone is gecontraïndiceerd in de volgende gevallen: overgevoeligheid voor buprenorfine, voor naloxon of voor één van de hulpstoffen, ernstige respiratoire insufficiëntie, ernstige leverinsufficiëntie, acuut alcoholisme of delirium tremens. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij gebrek aan gegevens bij adolescenten (leeftijd 15-<18) mag Suboxone in deze leeftijdsgroep alleen met voorzichtigheid gebruikt worden. Patiënten moeten nauwgezet opgevolgd worden tijdens de overgangsperiode van buprenorfine of methadon op Suboxone, aangezien ontwenningsverschijnselen gemeld werden. Misbruik: Onder misbruik wordt verstaan de introductie van buprenorfine in de illegale handel door patiënten of door personen die het geneesmiddel verkrijgen door diefstal van patiënten of apotheken. Dit misbruik kan leiden tot nieuwe verslaafden die buprenorfine gebruiken als het belangrijkste geneesmiddel van misbruik, met risico op overdosis, verspreiding van virale infecties via het bloed, repiratoire depressie en leverschade. Aangezien naloxon in de combinatietablet ontwenning veroorzaakte bij personen die verslaafd zijn aan heroïne, methadon of andere volledige agonisten, is het minder waarschijnlijk dat Suboxone misbruikt wordt via intraveneuze weg. Uitgelokte ontwenning: Wanneer de behandeling met buprenorfine gestart wordt, moet de arts zich ervan bewust zijn dat buprenorfine een partiële agonist is en dat het ontwenning kan veroorzaken bij opioïdverslaafde patiënten, in het bijzonder indien toegediend binnen 6 uur na de laatste inname van heroïne of andere kortwerkende opioïden, of indien toegediend binnen 24 uur na de laatste dosis methadon (zie rubriek 4.2). Daarentegen kunnen ontwenningsverschijnselen eveneens geassocieerd worden met suboptimale dosering. Het risico op ernstige bijwerkingen zoals een overdosis of tijdelijke onderbreking van de behandeling is groter als een patiënt behandeld wordt met Suboxone en de ontwenningsverschijnselen zelf blijft 17

18 behandelen met opioïden, alcohol of andere sedativa-hypnotica, in het bijzonder benzodiazepines. Afhankelijkheid: Buprenorfine is een partiële agonist gebonden aan de mu-opiaatreceptor en chronische toediening veroorzaakt afhankelijkheid van het opioïd-type. Stopzetting van de behandeling kan ontwenningsverschijnselen tot gevolg hebben die vertraagd kunnen optreden. Suboxone kan slaperigheid veroorzaken, vooral wanneer het ingenomen wordt samen met alcohol of stoffen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken (zoals tranquillizers, sedativa en slaapmiddelen) (zie rubriek 4.5). Dierproeven, evenals de klinische ervaring, hebben aangetoond dat buprenorfine een graad van afhankelijkheid kan induceren, maar dat die lager is dan bij morfine. Respiratoire depressie: Een aantal sterftegevallen door respiratoire depressie werd gemeld, in het bijzonder wanneer buprenorfine gebruikt werd in combinatie met benzodiazepines (zie rubriek 4.5) of wanneer buprenorfine niet gebruikt werd volgens de voorgeschreven informatie. Sterftegevallen werden gemeld in associatie met gelijktijdige toediening van buprenorfine en andere sedativa zoals alcohol of andere opioïden. Hepatitis en leverstoornissen: Gevallen van acute leverschade werden gemeld bij opioïdverslaafden zowel tijdens klinisch onderzoek als bij meldingen van bijwerkingen na het in de handel brengen. Het gamma van afwijkingen gaat van kortstondige asymptomatische verhogingen van de levertransaminasen tot meldingen van gevallen met leverfalen, hepatische necrose, hepatorenaal syndroom en hepatische encefalopathie. In vele gevallen is de aanwezigheid van reeds bestaande afwijkingen van de leverenzymen, infectie met het hepatitis B- of hepatitis C-virus, gelijktijdig gebruik van andere mogelijk hepatotoxische geneesmiddelen en aanhoudend druggebruik via injectie kan het optreden van deze leverstoornissen veroorzaken of bevorderen. Met deze onderliggende factoren dient rekening gehouden te worden alvorens Suboxone voor te schrijven en tijdens de behandeling. Een uitgebreidere biologische en etiologische status moet worden bepaald als men een leverstoornis vermoed wordt. Afhankelijk van de resultaten kan het gebruik van het geneesmiddel voorzichtig stopgezet worden om te voorkomen dat ontwenningsverschijnselen optreden en de patiënt weer illegaal drugs gaat gebruiken. Indien de behandeling wordt voortgezet, moet de leverfunctie nauwgezet gecontroleerd worden. Aangezien buprenorfine een opioïde is, kan pijn als symptoom van ziekte verlicht worden. Atleten moeten zich ervan bewust zijn dat dit geneesmiddel een positieve reactie kan geven bij dopingcontrole. Net als met andere opioïden is voorzichtigheid geboden bij patiënten die buprenorfine gebruiken in geval van craniaal trauma en verhoogde intracraniale druk, hypotensie, prostaathypertrofie of uretrale stenose. Voorzichtigheid is geboden indien dit geneesmiddel gebruikt wordt bij patiënten met: astma of respiratoire insufficiëntie (gevallen van respiratoire depressie werden gemeld met buprenorfine); nierinsufficiëntie (30% van de toegediende dosis wordt uitgescheiden via de urine; de eliminatie via de nieren kan dus vertraagd zijn); leverinsufficiëntie (het levermetabolisme van buprenorfine kan gewijzigd worden) (zie rubriek 4.3). Geneesmiddelen die het CYP3A4-enzym remmen, kunnen verhoogde concentraties buprenorfine veroorzaken. Een vermindering van de dosis Suboxone kan nodig zijn. Dosisaanpassing van Suboxone dient met voorzichtigheid te gebeuren bij patiënten die reeds behandeld worden met CYP3A4-remmers, aangezien een dosisvermindering bij deze patiënten reeds kan volstaan (zie 18

19 rubriek 4.5). Het gelijktijdig gebruik van mono-amino-oxydase-remmers (MAO-remmers) kan een versterking van de effecten van opioïden veroorzaken, op basis van de ervaring met morfine. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Suboxone mag niet ingenomen worden samen met: alcoholhoudende dranken of geneesmiddelen die alcohol bevatten, aangezien alcohol het sedatieve effect van buprenorfine verhoogt (zie rubriek 4.7). Suboxone dient met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met: benzodiazepines: deze combinatie kan tot de dood leiden als gevolg van een respiratoire depressie van centrale oorsprong. Daarom moeten de doses beperkt worden en moet deze combinatie vermeden worden als er een risico op misbruik bestaat (zie rubriek 4.4). andere stoffen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken, andere opioïdderivaten (bv. methadon, analgetica en antitussiva), bepaalde antidepressiva, sedatieve H1- receptorantagonisten, barbituraten, andere anxiolytica dan benzodiazepines, neuroleptica, clonidine en verwante moleculen: deze combinaties verhogen de onderdrukking van het centrale zenuwstelsel. De verminderde alertheid kan het besturen van voertuigen en het bedienen van machines gevaarlijk maken. CYP3A4-remmers: een onderzoek naar de interactie tussen buprenorfine en ketoconazol (een krachtige CYP3A4-remmer) heeft een verhoging aangetoond van de C max en AUC (area under the curve)-waarden van buprenorfine (ongeveer 70%, respectievelijk 50%) en in mindere mate van norbuprenorfine. Bijgevolg dienen patiënten die met Suboxone behandeld worden, nauwgezet gecontroleerd te worden, en in geval van gelijktijdige toediening met krachtige CYP3A4-remmers (bv. proteaseremmers zoals ritonavir, nelfinavir of indinavir, of antifungale stoffen van het azole-type zoals ketoconazol of itraconazol) kan een dosisvermindering nodig blijken. CYP3A4-inductoren: de interactie tussen buprenorfine en CYP3A4-inductoren werd niet onderzocht. Bijgevolg wordt aangeraden patiënten die Suboxone krijgen, nauwgezet te controleren indien ze inductoren (bv. fenobarbital, carbamazepine, fenytoïne, rifampicine) gelijktijdig krijgen toegediend. Tot nu toe werd geen bijzondere interactie waargenomen tussen buprenorfine en cocaïne, het product dat het meest frequent gebruikt wordt door verslaafden die meerdere drugs gebruiken in combinatie met opioïden. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er is slechts zeer beperkte ervaring met buprenorfine/naloxon bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Tegen het einde van de zwangerschap kunnen hoge doses buprenorfine respiratoire depressie bij neonaten induceren, zelfs na een korte toedieningsperiode. Langetermijntoediening van buprenorfine 19

20 tijdens de laatste drie maanden van de zwangerschap kan een ontwenningssyndroom bij neonaten veroorzaken. Suboxone dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt. Als de voorschrijver van mening is dat de behandeling tijdens de zwangerschap nodig is, kan het gebruik van buprenorfine overwogen worden volgens de lokale buprenorfine bijsluiter. In geval van zwangerschap tijdens de behandeling met Suboxone, moeten de moeder en het ongeboren kind nauwgezet gecontroleerd worden en moet er overgeschakeld worden op buprenorfine als verdere behandeling vereist is. Borstvoeding: Het is niet bekend of naloxon wordt uitgescheiden in de moedermelk. Buprenorfine en zijn metabolieten worden uitgescheiden in de moedermelk. Bij ratten is gebleken dat buprenorfine de borstvoeding remt. Daarom dient borstvoeding te worden stopgezet tijdens de behandeling met Suboxone. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Over het algemeen heeft Suboxone milde tot matige invloed op het vermogen om zich veilig in het verkeer te begeven, om machines te bedienen of om andere riskante activiteiten uit te oefenen. Suboxone kan slaperigheid, duizeligheid of verstoord denken veroorzaken, voornamelijk wanneer het gebruikt wordt in combinatie met alcohol of geneesmiddelen die het centrale zenuwstelsel onderdrukken. Daarom moet u voorzichtig zijn wanneer u die hierboven vermelde activiteiten uitoefent (zie rubrieken 4.4 en 4.5). 4.8 Bijwerkingen De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen die gemeld werden tijdens klinisch onderzoek met Suboxone waren deze gerelateerd aan ontwenningsverschijnselen (bv. abdominale pijn, diarree, spierpijn, angst, zweten). In de belangrijkste klinische onderzoeken naar Suboxone rapporteerden 342 van 472 patiënten (72,5%) aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen. Deze reacties worden weergegeven in Tabel 1 per systeem/orgaanklasse en frequentie (zeer vaak (> 1/10), vaak (> 1/100, < 1/10), soms (> 1/1.000 tot 1/100)). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Tabel 1: Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld in het belangrijkste klinisch onderzoek van Suboxone ( 0,1% van met Suboxone behandelde patiënten) Infecties en parasitaire aandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak: Soms: Infectie Vaginitis Soms: Anemie, trombocytopenie, leukopenie, lymfadenopathie, leukocytosis Immuunsysteemaandoeningen Soms: Allergische reactie 20