Lange termijn gevolgen bij kinderen genezen van kanker. Marleen Renard Kinderhemato-oncologie

Transcriptie

1 Lange termijn gevolgen bij kinderen genezen van kanker Marleen Renard Kinderhemato-oncologie

2 Casus: Katoo Diagnose van een alveolair rhabdomyosarcoma van de rechter thoraxwand op de leeftijd van 11 maand Therapie: chirurgie/chemotherapie/brachytherapie Op de leeftijd van 2.5 jaar: ernstig fanconibeeld, waarvoor substitutie met Calcium, fosfaat, magnesium Verminderde nierfunctie Femurfractuur t.g.v. osteoporose Groeivertraging, waarvoor opstarten van groeihormoon Asymmetrische ontwikkeling van het rechter schouderblad

3 Casus: Sven Diagnose van Wilms tumor van de linker nier met longmeta s en levermeta s waarvoor chirurgie (nefrectomie), radiotherapie met longbestraling en chemotherapie Verminderde nierfunctie Restrictief longlijden Verminderde lv-functie waarvoor opstarten van lisinopril 16 jaar na diagnose ontwikkelen van een synvoviaal cell sarcoma in de longen waarvoor chirurgie Werkt als drukker in ploegen Woont zelfstandig

4 Inleiding Kanker bij kinderen is een zeldzame aandoening: 16 op (jonger dan 21 jaar)/jaar In USA: 1 op 640 volwassen tussen de jaar heeft kanker gehad als kind Goede prognose: meer dan 80 % wordt een long-term survivor Ontwikkelen van ernstige morbiditeit en kans op vroegtijdig overlijden t.g.v. niet-kanker gerelateerde aandoeningen Patiënten behandeld tussen de jaren 70 en 90: 75% ontwikkelt een chronisch gezondheidsprobleem, waarvan 40 % een ernstig gezondheidsprobleem krijgt Er kunnen in nauwe aansluiting met de therapie problemen ontstaan (long-term effects), maar de meeste problemen worden pas duidelijk na vele jaren (late effects)

5 Incidentie van kinderkanker 6,4% 3,6% 3,0% 2,7% 2,2% 7,7% 11,5% 21,7% 12,3% 28,9% leukemie hersentumor lymfoom neuroblastoom Wilms' tumor rhabdomyosarcoma retinoblastoma osteosarcoma Ewing's sarcoma andere

6 Overleving van kinderkanker alle diagnoses (UKCCSG data) % survival years since diagnosis

7 Overleving ALL Acute lymfoblasten leukemie gediagnosticeerd tussen 1971 en 1997 bij 0-14 jarigen in UK

8 Verhoogde mortaliteit bij patiënten behandeld voor kanker als kind Aantal doden SMR (95% CI) jongens ( ) meisjes ( ) 11x verhoogde mortaliteit ( vijfjaarsoverlevers, overlijdens) Mertens et al., J clin Oncol 2001

9 Oorzaken van verhoogde mortaliteit Oorzaak Aantal doden % Herval Tweede tumor Cardiaal 83 5 Pulmonair 33 2 Infectie 13 1 Andere sequelen 30 1 Andere oorzaken (J Clin Oncol 2001;19: )

10 Lange termijn effecten Groei- en hormonale stoornissen Orgaanschade: o.a. hart, nieren Verminderde vruchtbaarheid Intellectuele en gedragsproblemen Secundaire tumoren Sociale problematiek

11 Orgaanschade Hart Bot Longen Nieren Hormoonhuishouding Gehoor Zicht

12 Cardiotoxiciteit Chemotherapie: Anthracyclines Cyclofosfamide Ifosfamide amsacrine Radiotherapie: Thoracaal Linker hemi-abdomen Mediastinaal Spinaal (meer dan 30Gy) TBI

13 Anthracycline cardiotoxiciteit myocyt beschadiging Verminderde LV wanddikte Geschat risico : 9.8 % na 20 jaar bij dosis > 300 mg/m2 Cardiomyopathie Congestief hartfalen Arrythmia Plotse dood Verhoogde afterload Verminderde LV functie cardiomyopathie

14 Risicofactoren bij anthracycline cardiotoxiciteit Jongere leeftijd (<5 jaar) Meisjes Hogere dosis (>250 mg/m2) Thorax bestraling, halsbestraling Langere tijd na radiotherapie

15 Anthracycline toxiciteit Levenslange follow-up Echt late-effect probleem Cavé zwangerschap Quid invloed van angiotensine converting enzyme inhibitoren Preventie is de boodschap: lagere dosissen antracyclines, andere toedieningswijzen, cardio-protectieve medicijnen

16 Anthracycline toxiciteit bij ALL Patiënten behandeld voor ALL: minder actief, meer obees, meer visceraal vet, insulineresistentie, dyslipidemie, verminderde cardio-respiratoire fitness Verhoogd cardiovasculair risico Promoten van een goede levenshygiëne

17 Cardiovasculaire belasting t.g.v. radiotherapie Restrictieve cardiomyopathie Kleplijden Problemen met de conductie Coronair lijden

18 Radiatie cardiovaculair lijden: risicofactoren Jonge leeftijd (< 5 jaar) Hogere dosis (> 35 Gy) Hogere fractionele dosis (>2 Gy) Groter hartvolume in het bestralingsveld Langere tijd sinds bestraling Combinatie met cardio-toxische medicatie

19 Preventie Vermijden van anthracyclines (cfr. VLR ALL) Beperkte cumulatieve dosis Minder cardio-toxische medicatie: epirubicine Toedieningswijze aanpassen Cardio-protectieve medicatie gebruiken

20 Preventie Vermijden van bestraling Verminderen van de bestralingsdosis Radiotherapietoediening aanpassen (hartschild, andere instelling) Minder scattering

21 Screenen voor cardiovasculair lijden Jaarlijks een grondige anamnese EKG: evaluatie van QT interval Echo cardio ter beoordeling van de systolische functie in baseline

22 Nierlijden Vnl. chemotherapie probleem: platinolproducten: vnl. verminderde nierfunctie cyclofosfamide/ifosfamide: vnl. tubulair lijden Stabilisatie tot verbetering op lange termijn

23 Longlijden Chemo-gebonden: Bronchiolitis obliterans na hoge dosissen melfalan/busulfan, bleomycine toxiciteit, etc Radiotherapie gebonden: bv. longbestraling bij meta s voor Wilms tumoren: restrictief longlijden. TBI in combinatie met chemotherapie bij SCT Zeldzame pathologie

24 Botproblemen Corticoïden/ osteoporose Immobiliteit Verminderde activiteit ook op lange termijn Renale problemen: tubuluslek

25 Endocriene en metabole effecten Gevolg van de radiotherapie (bestraling van het hoofd, abdomen, TBI, hals en nek) Gemakkelijk te behandelen sequel Hormonale therapie verbeterd duidelijk de levenskwaliteit Nauwkeurige monitoring om tijdig substitutie te starten

26 Drempeldosis van radiotherapie i.v.m. het ontwikkelen van hormonale stoornissen Stoornis: GH deficiëntie Pubetras precox LH/FSH deficiëntie TSH deficiëntie ACTH deficiëntie hyperprolactinemie Dosis: > 18 Gy > 18 Gy > 30 Gy > 30 Gy > 30 Gy > 40 Gy

27 Schildklierproblemen Primaire hypothyroïdie Thyroïd tumoren: benigne (60 %) maligne (20-40 %)

28 Fertiliteit en gonadale dysfunctie: risico s Chemotherapie Radiotherapie Chirurgie

29 Chirurgie Resectie van ovarium, uterus, testes Beschadiging van pelvische bezenuwing Fibrose na abdominale/pelvische chirurgie

30 Chirurgie 12-jarig meisje met osteosarcoom van sacrum

31 Radiotherapie Craniale bestraling beschadigt de hypothalamohypofysaire as GnRH deficiëntie vanaf Gy verminderde LH en FSH productie Hersentumoren Rhabdomyosarcoom hoofd/hals gebied

32 Bestralingsveld medulloblastoma

33 Radiotherapie Abdominale-pelvische bestraling beschadigt ovaria en uterus Ovarieel falen prepubertair vanaf Gy pubertair vanaf 4-5 Gy Verminderde elasticiteit van uterusmusculatuur Ewingsarcoom, rhabdomyosarcoom, Wilms tumor Total body irradiation, TBI bij stamceltransplantatie

34 Oöcyten populatie

35 Radiotherapie Bestraling van de testes Leydigcel dysfunctie vanaf 20 Gy Kiemcelepitheel beschadiging vanaf 2-3 Gy Testes invasie bij relapse ALL TBI bij stamceltransplantatie

36 Chemotherapie Invloed van de chemotherapie op de fertiliteit wordt door verschillende factoren mee bepaald: geslacht leeftijd cytostaticum dosis

37 Chemotherapie en gonadotoxiciteit bij jongens Destructie van kiemcelepitheel Inhibitie verdere differentiatie oligo-, azoospermie Leydig cellen blijven intact Alkylerende agentia

38 Chemotherapie en gonadotoxiciteit bij meisjes Ovaria relatief resistent aan de inwerking van chemotherapie Toch destructie van oöcyten Versnelde oöcytdepletie Kortere periode van fertiliteit Vervroegde menopauze Prematuur ovarieel falen

39 Chemotherapie en gonadotoxiciteit bij meisjes Destructie oöcyteno Versnelde oöcytdepletieo Kortere periode van fertiliteit Vervroegde menopauze Prematuur ovarieel falen Alkylerende agentia

40 Chemotherapie High risk Medium risk Low risk Cyclophosphamide Cisplatin Vincristine Ifosfamide Carboplatin Methotrexate Chlormetine Doxorubicin Dactinomycin Busulfan Bleomycin Melphalan Mercaptopurine Procarbazine Vinblastine Chlorambucil

41 Screening mannelijke gonadale functie Anamnese vertraagde puberteit sexuele dysfunctie Klinisch onderzoek lengte, gewicht, Tanner score secundaire geslachtskenmerken testisvolume: < 12 ml is precair Biochemisch leydig cel dysfunctie: testosterone, LH kiemcel falen: FSH, inhibine B Sperma analyse

42 Screening vrouwelijke gonadale functie Anamnese vertraagde puberteit menstruele cyclus/zwangerschapwens sexuele dysfunctie Klinisch onderzoek lengte, gewicht, Tanner score Biochemisch FSH, oestradiol Echografisch ovariële follikels en uterus

43 Therapie optimalisatie De huidige kinderoncologische therapieschema s streven een maximale curabiliteit na, met minimale sekwellen op lange termijn Craniale bestraling en TBI onder de leeftijd van 3 jaar vermijden Radiotherapie, dosis, frequentie in gerandomiseerde trials Bestralingsvelden aanpassen Oöphoropexie

44 Radiotherapie 13-jarig meisje met ewingsarcoom van ileumvleugel

45 Preventie strategie Cryopreservatie van zaadcellen Gonadotropine suppressie Prelevatie van ovarieel weefsel Fertiliteitsspecialist

46 Zwangerschap en offspring na kinderkanker Geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen bij de baby s van de survivors Verhoogd risico op kanker enkel bij erfelijke kankersyndromen (Wilms tumor, retinoblastoom, Li-Fraumeni) Groter risico op zwangerschapsproblemen na abdominale bestraling en TBI: miskraam vroegtijdige arbeid laag geboorte gewicht Cardiale belasting nauw opvolgen: anthracycline toxiciteit mediastinale bestraling

47 Neuro-cognitieve problemen Vnl. het gevolg van craniale bestraling (hersentumoren) Invloed van chemotherapie: hoge dosissen MTX, cytosar, dexamethasone Deficiëntie in organiseren/plannen; verminderde aandacht, geheugenproblemen, verminderde snelheid bij het verwerken van informatie, verminderde visuele-motorische integratie, problemen met wiskunde en begrijpend lezen

48 At-risk groepen Hersentumoren: omwille van lokalisatie omwille van behandeling: operatie, craniale bestraling, chemotherapie Leukemie: omwille van risico op centrale invasie, vandaar profylactische behandeling van het CZS: craniale bestraling, lumbale puncties, hoge dosissen methotrexaat IV

49 Craniaal bestraalde kinderen IQ-daling van +/- 10 punten Problemen: concentratie, geheugen, organiseren en plannen van werk, werken onder tijdsdruk Hoe jonger het kind, zeker onder de 3 jaar, hoe groter de problemen Geslachtseffecten: jonge meisjes felst gekwetst door de bestraling Problemen treden progressief op Dosis en fractionering van de bestraling speelt een rol

50 Niet bestraalde kinderen Nog onduidelijke resultaten Sommige studies absoluut geen verschil tussen leukemiepatiënten en gezonde peers Andere studies: bij bepaalde groepen problemen, bv. kinderen die erg jong waren tijdens de behandeling, geen grove defecten: dus IQ meestal o.k.

51 Secundaire tumoren Goedaardige of laaggradige tumoren Maligne tumoren Risico s: chemotherapie: secundaire leukemiëen (zeer slechte prognose) Radiotherapie Laattijdig: trage, maar gestage toename Zeldzaam 3% tot 5% 20 tot 25 jaar na diagnose (3 tot 6x verhoogd risico)

52 Verhoogde mortaliteit t.g.v. secundaire tumoren Diagnose Aantal SM RR (95 %) Borsttumoren (12-20) Schildklierkanker (8-15) Weke delen sa (4-8) CNS glioma (6-14) Bottumoren (12-27) Melanomen (2-6) AML (3-15) Studie op patiënten, 298 patiënten, 314 SN

53 Secundare tumoren: risicofactoren Jonge leeftijd eerste behandeling Meisjes Hodgkin Weke delentumoren Alkylerende bestanddelen

54 Levenskwaliteit Meer depressie, angsten en antisociaal gedrag Post-traumatisch stress syndroom Sterk afhankelijk van de pathologie en ingestelde therapie Velen hebben geen problemen en leiden een gezond sociaal leven

55

56