BACTERIËLE MENINGITIS BIJ KINDEREN:

Transcriptie

1 Academiejaar BACTERIËLE MENINGITIS BIJ KINDEREN: WIJZIGINGEN IN PREVALENTIE EN VERWEKKERS SINDS HET AANPASSEN VAN DE VACCINATIESTRATEGIE Joke VAN GASTEL Promotor: Prof. Dr. F. De Baets Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2 Dankwoord Een werk als dit vergt heel wat ijver en doorzettingsvermogen. Zonder de nodige hulp en steun langs verschillende kanten was de afwerking hiervan nog heel wat moeilijker geweest. Daarom wil ik graag professor De Baets bedanken voor zijn enthousiaste uitleg en het grote vertrouwen in de goede afloop. Ook mijn ouders en vrienden wil ik bedanken voor hun steun. En ook Félix, die me meer dan wie ook weet te motiveren. Joke Van Gastel 6 mei 2010

3 Inhoudsopgave Inhoudsopgave... 3 Abstract... 1 Inleiding... 3 Methode... 4 Resultaten... 5 Ziektebeeld, behandeling en preventie... 5 Wat is meningitis?... 5 Kliniek... 5 Verwekkers... 6 Diagnose... 8 Behandeling en preventie Vaccinatie Soorten vaccins Haemophilus influenzae type b Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis Bacteriële meningitis Meningitis door H. influenzae Pneumokokkenmeningitis Verenigde Staten Europa België Invasieve ziekte door meningokokken Discussie Referenties Inhoudsopgave

4 Abstract Bacteriële meningitis is een ernstige aandoening die bij kinderen gepaard gaat met een substantiële morbiditeit en mortaliteit. De 3 meest frequente verwekkers, verantwoordelijk voor meer dan 80% van de gevallen, zijn Haemophilus influenzae type b, Neisseria meningitidis en Streptococcus pneumoniae. Sinds een aantal jaren zijn verschillende vaccins tegen deze mogelijke verwekkers op de markt gebracht. Door een systematische review van de literatuur werd nagegaan in hoeverre de introductie van de verschillende vaccins geleid heeft tot een daling van incidentie en of er eventueel nieuwe verwekkers de plaats innemen van oudere stammen die voordien verantwoordelijk waren voor bacteriële meningitis. Sinds enkele decennia is een geconjugeerd vaccin beschikbaar tegen Hib, wat geleid heeft tot een significante daling van gevallen veroorzaakt door Hib. Meningitis als gevolg van Hib is dankzij vaccinatie zo goed als verdwenen in de Westerse wereld, met uitzondering van enkele gevallen voorkomend bij kinderen die niet gevaccineerd werden. Er is tevens geen evidentie dat andere ongekapselde of gekapselde niet- type b stammen de plaats van Hib hebben overgenomen. Dankzij het geconjugeerd vaccin tegen Neisseria meningitidis type C dat in 1999 op de markt gekomen is, komt ook de meningokokken C ziekte nog nauwelijks voor in Vlaanderen. De grootste verwekker van meningokokkenmeningitis is nu serogroep B. Deze groep baart echter wel zorgen gezien het feit dat hiertegen geen geconjugeerd vaccin kan ontwikkeld worden. Kapselpolysacchariden van de serogroep B zijn immers weinig immunogeen omdat deze homologie vertonen met menselijk weefsel. Vaccinatie op basis van buitenste membraan vesikels, zoals reeds met succes gebruikt in onder andere Frankrijk, kan eventueel een oplossing bieden. Ook Streptococcus pneumoniae was in de jaren voor vaccinatie een belangrijke en ernstige verwekker van bacteriële meningitis bij kinderen. Er bestaan meer dan 90 verschillende serotypes, maar slechts 7 van deze serotypes waren verantwoordelijk voor 68 tot 82% van de invasieve infecties, afhankelijk van de regio. Deze 7 serotypes werden opgenomen in een heptavalent geconjugeerd vaccin, leidend tot een significante daling in incidentie van meningitis veroorzaakt door deze 7 serotypes. Tegelijkertijd zag men een stijging van ziekte veroorzaakt door serotypes die niet in het vaccin zijn opgenomen. Hierbij moet echter vermeld worden dat ondanks de stijging in ziekte veroorzaakt door niet- vaccin serotypes de totale incidentie nog steeds significant lager is dan de incidentie voor de introductie van Abstract 1

5 het vaccin. Men kan dus stellen dat de introductie van het vaccin zeer effectief is geweest. Een 13- valent vaccin dat een bijkomende bescherming biedt tegen onder andere serotypes 19A, 7F en 1, zou in de toekomst de incidentie van pneumokokkenmeningitis nog verder kunnen doen dalen. Dankzij de goede vaccins die nu beschikbaar zijn, is de incidentie van bacteriële meningitis sterk teruggedrongen bij kinderen. Andere oorzakelijke pathogenen hebben het landschap weliswaar gedeeltelijk opgevuld, maar de incidentie van bacteriële meningitis blijft beduidend lager dan die in de periode voor vaccinatie. Dit geldt echter enkel in de Westerse wereld. In ontwikkelingslanden ziet men weinig tot geen vooruitgang, daar de vaccins er onvoldoende gebruikt worden, dit voornamelijk wegens de hoge kostprijs. Hierdoor ziet men op wereldschaal nog steeds een hoge mortaliteit door bacteriële meningitis bij kinderen. Er zijn meer inspanningen nodig om deze voorkombare sterfte te bestrijden. Abstract 2

6 Inleiding Acute bacteriële meningitis is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij kinderen, zowel in de Westerse wereld als in ontwikkelingslanden. [39] De incidentie varieert van 1 tot 3/ in Europa en de VS tot 50 per inwoners of meer in ontwikkelingslanden. [40] Ondanks sterke antibiotica en goede intensieve zorgen, blijft de mortaliteitsratio vrij hoog met rapportering van cijfers tussen de 2 en 30%. [12] Bij genezing houden overlevenden vaak neurologische sequelen over zoals epilepsie, neurosensoriële doofheid en mentale retardatie. [12, 39] De introductie van de verschillende geconjugeerde vaccins tegen Haemophilus influenzae type b, Streptococcus pneumoniae en Neisseria meningitidis hebben de epidemiologie van bacteriële meningitis bij kinderen de laatste decennia sterk veranderd. [30] Het vaccin tegen Haemophilus influenzae b werd in 1993 in België in het basisvaccinatieschema opgenomen. Door de invoer van dit vaccin is deze kiem als verwekker van meningitis in onze streken uiterst zeldzaam geworden, men kan dus spreken van een geslaagde vaccinatiestrategie. In 2001 werd het geconjugeerde vaccin tegen N. meningtidis serogroep C algemeen in gebruik genomen. Sinds 2007 is ook het heptavalent geconjugeerd vaccin tegen Streptococcus pneumoniae opgenomen in het basis vaccinatieschema. Omwille van deze vaccinatie stelt men een daling van ziekte veroorzaakt door vaccin serotypes vast, maar in dezelfde periode ziet men ook een stijging in ziekte veroorzaakt door niet-vaccin serotypes. Het doel van deze scriptie is na te gaan in hoeverre de aanpassing van de vaccinatiestrategie bij kinderen een effect heeft gehad op de prevalentie en verwekkers van bacteriële meningitis: heeft de invoering van vaccins tegen Hib, Streptococcus pneumoniae en Neisseria meningitidis serogroep C daadwerkelijk een effect, of worden de verantwoordelijke bacteriën vervangen door andere serotypes die niet opgenomen zijn in de verschillende vaccins? Inleiding 3

7 Methode Na een algemeen inzicht gekregen te hebben in de pathologie van meningitis bij kinderen door het raadplegen van het belangrijkste naslagwerk der infectieziekten: Mandell: Principles and Practice of infectious diseases, ging ik in Pubmed op zoek naar relevante literatuur. Om me in het onderwerp verder in te werken werd een recent overzichtsartikel gezocht dat het onderwerp goed besprak. Vanuit het artikel Bacterial meningitis: the impact of vaccination ging de zoektocht verder naar meer specifiekere artikels die het probleem omvatten. Aangezien voornamelijk gegevens uit Westerse landen en Noord- Amerika belangrijk waren, omdat daar de verschillende vaccins in gebruik genomen zijn, was het geen probleem dat er enkel via Pubmed literatuur werd gezocht, dat eigenlijk sterk gericht is op Westerse en Noord- Amerikaanse literatuur. De volgende zoektermen werden gebruikt bij mijn zoektocht naar artikels: bacterial meningitis, infants en vaccination. Ook de volgende termen verkregen via MeSH werden uitgeprobeerd: active immunization, children, meningitis, bacterial. Later werd het zoekwerk specifiek toegespitst op pneumococcal meningitis, meningococcal meningitis etc. Na het lezen van de abstracts werden artikels geselecteerd op basis van volgende punten: geschreven na 2006, Engels- of Franstalige literatuur, nauw aansluitend bij de onderzoeksvraag en gegevens uit landen waar vaccinatie algemeen wordt toegepast (dus geen ontwikkelingslanden). Na afwerking van de selectie, werden de gevonden artikels aan professor De Baets voorgelegd. Hij raadde me aan de Amerikaanse artikels na te kijken wat betreft de gegevens en bij eventueel gelijke gegevens slechts 1 artikel ervan voor mijn onderzoek te gebruiken. Na goedkeuring en verdere selectie werd dan verder gewerkt met een 50-tal artikels. Voor gegevens uit België werd de site van het wetenschappelijk instituut voor volksgezondheid geraadpleegd. Dit instituut brengt jaarlijks een rapport uit van surveillance van infectieziekten bij kinderen in België. Ook langs deze weg werden gegevens gevonden over de verschillende serotypes Streptococcus pneumoniae, Meningococcus en Haemophilus influenzae die in België verantwoordelijk zijn voor ziekte. Een algemeen schema van de aanbevolen vaccinaties in Vlaanderen werd bekomen via de site van Kind & Gezin. Methode 4

8 Resultaten Ziektebeeld, behandeling en preventie Wat is meningitis? Meningitis is een inflammatie van het cerebrospinaal vocht in de subarachnoidale ruimte en de ventrikels en van de meningen of hersenvliezen die veroorzaakt wordt door virussen, bacteriën en in mindere mate ook door schimmels en gisten, deze laatste voornamelijk bij immuungecompromiteerde patiënten. In tegenstelling tot virale meningitis, dat meestal een vrij banaal en zelflimiterend ziektebeeld geeft, is bacteriële meningitis een ernstige aandoening die in 5 tot 10% van de gevallen lethaal is en waarbij meer dan 10% van de overlevenden ernstige neurologische sequelen overhouden. De 3 belangrijkste bacteriën die verantwoordelijk zijn voor meningitis, en dan voornamelijk bij kinderen die voor de rest in goede gezondheid verkeren, zijn Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis en Haemophilus influenzae b. De besmetting kan vanuit andere lichaamlocaties hematogeen gebeuren, dit is de meest frequente weg, of ook per continuitatem via fracturen in schedeldak of basis, na otitis media, sinusitis of mastoiditis. De incidentie van bacteriële meningitis bedraagt 5 tot 10 / per jaar. [40] Kliniek De kliniek van meningitis omvat algemene tekenen van infectie zoals koorts, onwel gevoel, rillingen, spierpijn en typische inflammatoire veranderingen in het bloedbeeld. Een petechiale rash is typisch aanwezig bij meningokokkenmeningitis en kan in zeldzame gevallen ook wijzen op S. pneumoniae meningitis. Meer specifiek zijn er tekenen van meningeale prikkeling: nekstijfheid, positief teken van Kernig en Brudzinski, hoofdpijn, braken, irritabilliteit, fotofobie, lethargie, tot zelfs coma. De snelle ontwikkeling van multiple hemorrhagische erupties in associatie met een beeld van shock, is zo goed als pathognomisch voor meningococcemie (Waterhouse Friderichsen syndroom). Ook kunnen de gewrichten in het ziektebeeld betrokken zijn, wat dan suggestief is voor een H. influenzae meningitis. Het probleem echter is dat deze klinische manifestaties die gezien worden bij oudere kinderen en volwassenen vaak ontbreken bij baby s en jongere kinderen. In het algemeen kunnen we stellen dat hoe jonger de patiënten zijn, hoe meer subtiel en atypisch de symptomen zijn. Bij baby s tussen 3 maand en 1 jaar oud moeten we vooral letten op koorts, braken, verhoogde prikkelbaarheid, slecht drinken, stuiptrekkingen, somnolentie en abnormaal wenen als mogelijke tekenen van de ziekte. Een Resultaten Ziektebeeld, behandeling en preventie 5

9 typische bevinding is een gespannen, uitpuilende fontanel, maar dit komt vaak pas later in het ziekteproces tot uiting. Nekstijfheid is vaak afwezig en het teken van Kernig en Brudzinski zijn in deze leeftijdsgroep moeilijk na te gaan. Bij neonaten is het herkennen van meningitis mogelijks nog moeilijker. Koorts is hierbij vaak afwezig. Het weigeren van voedsel, braken, excessieve prikkelbaarheid en slaperigheid moeten zeker doen denken aan meningitis. Aangezien de hoogste incidentie van meningitis voorkomt bij kinderen tussen 6 maand en 1 jaar oud, moet elke onverklaarde, persisterende koorts in deze leeftijdsgroep verder onderzocht worden met een lumbale punctie. [20, 38, 40] Verwekkers De drie meest voorkomende bacteriële verwekkers van meningitis zijn Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis en Haemofilus influenzae, die samen verantwoordelijk zijn voor meer dan 80% van de gevallen. Voor de jaren 90 was Haemophilus influenzae type b (Hib) wereldwijd de meest voorkomende oorzaak van bacteriële meningitis. Echter, na de invoer van een geconjugeerd vaccin in de routine vaccinatieschema s voor kinderen, is de incidentie van Hib meningitis sterk gedaald, in het voordeel van Neisseria meningitidis en Streptococcus pneumoniae, die nu verantwoordelijk zijn voor de meeste gevallen van bacteriële meningitis. Bij jonge zuigelingen en neonaten zijn ook Escherichia coli, groep B streptokokken en Listeria monocytogenes mogelijke verwekkers van bacteriële meningitis. Haemophilus influenzae is een Gram- negatieve coccobacil of staaf. Oorspronkelijk werd gedacht dat deze kiem verantwoordelijk was voor griep, later werd echter duidelijk dat de kiem een veel voorkomende secundaire binnendringer is in de lagere respiratoire tractus. De species kan onderverdeeld worden in gekapselde en ongekapselde stammen. De gekapselde stammen worden verder ingedeeld in 6 verschillende serotypes (a-f), afhankelijk van de chemische structuur van hun kapselpolysaccharide. Type b stammen zijn verantwoordelijk voor 95% van de invasieve infecties zoals meningitis, cellulitis, pneumonie en epiglottitis. De andere serotypes en ongekapselde stammen zijn verantwoordelijk voor gelokaliseerde infecties van de bovenste en onderste luchtwegen zoals sinusitis en pneumonie. De ongekapselde stammen zijn ook frequente verwekkers van otitis media en conjunctivitis en zijn daarenboven ook vaak geassocieerd met acute opstoten van chronische bronchitis. Deze bacteriën zijn aanwezig in de keel van de meeste gezonde personen. Het omkapselde type b is vaak aanwezig in de respiratoire tractus van jonge kinderen. Slechts heel zelden invadeert het de bloedbaan en kan het de meningen bereiken waar het meningitis veroorzaakt. Antilichamen van de moeder beschermen de baby tot de leeftijd van 3-4 maanden, waarna er een periode van verhoogde Resultaten Ziektebeeld, behandeling en preventie 6

10 gevoeligheid is tot het kind zijn eigen antilichamen aanmaakt. Antilichamen gericht tegen kapselantigenen zijn goede opsonins, die maken dat de bacterie gemakkelijk gefagocyteerd en gedood wordt, maar kinderen produceren ze meestal niet voor de leeftijd van 2-3 jaar, mogelijks aangezien deze antilichamen T cel afhankelijk zijn. [40, 44, 67] Streptococcus pneumoniae is een Gram-positieve bacil, die karakteristiek in paren verschijnt, diplococcen genaamd. Er bestaan meer dan 90 verschillende serotypes, maar slechts 7 van deze serotypes zijn verantwoordelijk voor 68 tot 82% van de invasieve infecties, afhankelijk van de regio. [61] De pneumokok behoort tot de normale bacteriële flora van de mondholte, neus en keel. De kolonisatie begint kort na de geboorte, bereikt haar hoogste prevalentie tegen schoolleeftijd (50-60%) en daalt daarna geleidelijk tot 5-25% bij volwassenen. De kolonisatie is meestal asymptomatisch maar kan bij gevoelige personen het vertrekpunt vormen van infecties. De overdracht van mens tot mens gebeurt door respiratoire druppels en wordt in de hand gewerkt door intiem contact. In gesloten gemeenschappen kunnen epidemieën ontstaan. De meeste infecties zijn echter sporadisch, met een uitgesproken winterpiek. Endogene infectie gebeurt hetzij door het afdalen naar de lagere luchtwegen (pneumonie), hetzij door migratie naar het middenoor (otitis media), ofwel door invasie van de bloedsomloop (bacteriëmie, meningitis). Pneumokokken zijn verantwoordelijk voor ongeveer 30 tot 47 procent van de meningitisgevallen. De mortaliteit en morbiditeit zijn zeer hoog en vertonen pieken in de leeftijdsgroepen onder 5 jaar en boven 65 jaar. De mortaliteit schommelt rond 17% van de gevallen bij baby's en peuters. [40, 44] Neisseria meningitidis zijn gekapselde, Gram- negatieve diplococcen. Er bestaan 13 verschillende serogroepen, waarbij serogroep A, B, C, W135 en Y verantwoordelijk zijn voor meer dan 90% van de ernstige gevallen van meningitis en sepsis. Bij ons komen vooral B en C en in mindere mate Y voor. Groep A zorgt vooral voor epidemieën in Afrika, met de grootste ziektehaard in sub- Sahara Afrika, waar het voornamelijk op het einde van het droge seizoen ziekte veroorzaakt. Deze regio wordt de meningitis belt genoemd. Ook in Azië is deze serogroep soms verantwoordelijk voor echte epidemieën. Type W135 wordt dan weer voornamelijk vastgesteld bij Mekka-reizigers. [65]In de loop van de jaren 90 zagen we in België een geleidelijke toename van het aantal meningokokkeninfecties. In het begin was deze toename vooral te wijten aan serogroep B. Later zag men ook een toename van serogroep C. N. meningitidis is een menselijke pathogeen die de nasopharynx koloniseert en zich verspreidt via druppeltjes. Het is de enige bacterie die in staat is epidemieën van meningitis te veroorzaken. Het asymptomatische dragerschap in de populatie bedraagt 5 tot 10% in nietepidemische omstandigheden en tijdens epidemieën verhoogt dit nog. [21] N. meningitidis veroorzaakt Resultaten Ziektebeeld, behandeling en preventie 7

11 voornamelijk meningitis en sepsis bij kinderen jonger dan 4 jaar met een piek tussen de leeftijd van 6 maanden en 2 jaar, wanneer de maternele passieve immuniteit reeds grotendeels verdwenen is en de actieve immuniteit nog niet voldoende ontwikkeld is. Een tweede piek is merkbaar bij tieners en jongvolwassenen. [45] De algemene mortaliteit gaat van 3 tot 13%, met een case fatility rate (CFR) van gemiddeld 7.78% in Europa en 10-14% in de VS. [19] Omwille van epidemiologische redenen worden de meningokokken nog verder ingedeeld in serotypes en subserotypes, op basis van de immunologische reactie van respectievelijk hun PorA of PorB proteïne op de buitenste membraan. Meer dan 5000 sequentie types (ST) zijn vandaag de dag geïdentificeerd, die samen 35 ST complexen vormen. N. meningitidis kan ook snel genetische veranderingen ondergaan, ondermeer door genentransfer en genenconversie. Hierdoor kunnen ze kapselantigenen veranderen. Op deze manier kan het ontstaan van B:2a:P1.5 (serogroep B, subtype 2a) stammen uit C:2a:P1.5 (serogroep C, subtype 2a) verklaard worden. [21] De verschillende subserotypes verschillen ook in ernst, waarbij C:2a behoort tot het hypervirulent ST11 complex, dat gepaard gaat met een hogere mortaliteit dan subtype C:2b. [63] Diagnose [38, 40] Aangezien vroege symptomen soms zeer aspecifiek zijn en hierdoor de kliniek dus vaak minder duidelijk is, berust de definitieve diagnose op onderzoek van het cerebrospinaal vocht (CSV), dat door middel van een lumbale punctie verkregen wordt. Een cultuur van het CSV met Gram kleuring kan de oorzakelijke kiem aantonen. Een lumbale punctie is een invasieve techniek die omwille van mogelijke complicaties best niet zonder gegronde reden wordt uitgevoerd. Wanneer de arts echter meningitis vermoedt, mag niet getwijfeld worden om een lumbaalpunctie uit te voeren. Een vroege diagnose die gevolgd wordt door een adequate behandeling kan immers een groot verschil maken in het verloop van de ziekte. Het CSV-onderzoek van een patiënt met bacteriële meningitis heeft typisch de volgende kenmerken: een troebel uitzicht, een verhoogd aantal witte bloedcellen met een predominantie van de neutrofielen, een lage glucose concentratie in vergelijking met de concentratie in het serum, een verhoogd aantal proteïnen en een cultuur die meestal positief is voor het verwekkende organisme. Ook typisch is de verhoogde openingsdruk die men aantreft in het CSV (zie Tabel 1). De celtelling, differentiatie en de concentratie van eiwit en glucose in het CSV kunnen ook een belangrijke rol spelen bij de differentiaaldiagnose van meningitis veroorzaakt door virussen, waarbij men CSV met een helder uitzicht aantreft, een geringer aantal witte bloedcellen opmerkt, een normale glucoseconcentratie en lager aantal proteïnen. [30] Tuberculeuze meningitis langs de andere kant kent een meer sluipend begin met traag verloop, waarbij meningeale tekenen vaak beperkt aanwezig zijn. Resultaten Ziektebeeld, behandeling en preventie 8

12 Verder dient men in de differentiaaldiagnose ook nog meningoencefalitis op te nemen, waarbij naast een ontsteking van het hersenparenchym ook de meningen in het ziekteproces betrokken zijn. Dit proces echter kent voornamelijk een virale oorsprong. [37] CSV parameter Typische bevinding Openingsdruk mm H20 WBC aantal /mm³ (range <100 tot > ) Percentage neutrofielen 80% Proteïne mg/dl Tabel 1 (Mandell: Principles and practice of infectious diseases) [40] Glucose 40 mg/dl CVS/ serum glucose ratio 0.4 Gram kleuring Positief in 60 tot 90% van de gevallen Cultuur Positief in 80% van de meningokokkenmeningitis tot 90% van de pneumokokken-meningitis Hierbij moet men stellen dat de normaalwaarden verschillend kunnen zijn bij neonaten met een zeer laag geboortegewicht. Wel dient opgemerkt te worden dat men in sommige omstandigheden sterk moet opletten met het uitvoeren van een lumbale punctie. Bij kinderen met hypotensie, respiratoire distress en hartaandoeningen kan een lumbale punctie de ventilatie en doorbloeding verder compromitteren en dient de procedure uitgesteld te worden tot de situatie van het kind stabiel is. Ook stollingsstoornissen bij het kind zijn een contra-indicatie voor een lumbale punctie. Wanneer neurologische tekenen wijzen op een verhoogde intracraniële druk, bijvoorbeeld veroorzaakt door een hersenabces of gegeneraliseerd hersenoedeem, dient een CT of MRI van de hersenen genomen te worden om deze uit te sluiten en zo een herniatie te vermijden. Wanneer dit tot vertraging leidt van de juiste therapieinstelling, dient steeds een empirische antibioticabehandeling opgestart te worden. Resultaten Ziektebeeld, behandeling en preventie 9

13 Daarnaast werden latex agglutinatie testen ontwikkeld als hulp bij de vlugge diagnose van bacteriële meningitis. Deze hebben zeker niet de bedoeling de plaats van het CSV onderzoek over te nemen, maar kunnen handig zijn voor de directe diagnose, vooral bij patiënten die reeds voor de lumbaalpunctie behandeld werden met antibiotica. De sensitiviteit van deze vlugge diagnostische test is het grootst voor H. influenzae type b (85-95%), waarbij de waarde van deze test in vraag kan gesteld worden gezien het verdwijnen van de meningitis op basis van H. influenzae b na het invoeren van de vaccinatie. Ook PCR (polymerase- kettingreactie) van CSV wordt soms gebruikt ter diagnosestelling. Er zijn primers op de markt voor de simultane detectie van N. meningitidis, S. pneumoniae en Hib. Deze techniek kan vooral van nut zijn als de resultaten van de CSV cultuur, Gramkleuring en latex agglutinatietest negatief zijn door voorafgaande antibioticatherapie. Bloedculturen zijn meestal ook positief bij kinderen met bacteriële meningitis, voornamelijk bij meningitis veroorzaakt door Hib en S. pneumoniae. Ook kan aspiratie van een geïnflammeerd gewricht, purpura-lesies en purulent oorvocht bijkomende informatie verschaffen. Behandeling en preventie De behandeling bestaat uit adequate therapie met antibiotica. De standaardbehandeling voor N. meningitidis meningitis is penicilline G of ampicillline, voor Hib bestaat de behandeling uit cefotaxim of ceftriaxone en voor S. pneumoniae gebruikt men penicilline voor gevoelige stammen of anders cefotaxim voor de meer resistente stammen. Meestal wordt een empirische antibioticatherapie opgesteld, welke verschillend is afhankelijk van de leeftijd van het kind. Voor kinderen tussen 0 en 12 weken oud bestaat de behandeling uit ampicilline plus cefotaxim, na de leeftijd van 3 maanden wordt cefotaxim opgestart, dit omdat er rekening gehouden wordt met mogelijks resistente stammen van S. pneumoniae. Later wordt op basis van de resultaten van de kweek en gramkleuring overgegaan naar een nauwer spectrum antibioticum. In onze streken wordt ook dexamethasone toegediend samen met de eerste dosis antibiotica om het aantal complicaties te verminderen, voornamelijk de doofheid bij kinderen na meningitis kent hierdoor een opmerkelijke reductie. Wanneer een kind met meningokokkenmenigitis zich presenteert, wordt ook zijn onmiddellijke omgeving profylactisch behandeld. Bij familie en dichte contacten wordt gedurende 2 dagen een behandeling gegeven met rifampicine 20mg/kg/dag, ook een eenmalige dosis azithromycine van 10mg/kg wordt met succes gebruikt. Voor volwassenen kan ook een eenmalige dosis van 500mg ciprofloxacin een mogelijk alternatief bieden. [37] Resultaten Ziektebeeld, behandeling en preventie 10

14 Zonder juiste antibiotica is de kans op overlijden meer dan 95% door sepsis, hersenoedeem, inklemming en andere complicaties. Met aangepaste antibiotherapie bedraagt de kans op overlijden tussen de 5 en 10%. Daarenboven treden bij overlevenden vaak neurologische sequelen op. Uit onderzoek blijkt dat bijna 20% van de kinderen die een meningitis doormaakten in het eerste levensjaar later een permanente ernstige of minder ernstige afwijking vertonen. Mogelijke gevolgen zijn ondermeer neurosensorieel gehoorsverlies, ataxie, hemiparese, vasculaire insulten, epilepsie, lokale vasculitis, waardoor eventueel parese van de craniale zenuwen VI-VIII kan optreden. Daarom wordt na genezing van meningitis routinematig een gehoortest gedaan. [37] Ook minder duidelijke gebreken zoals leermoeilijkheden worden geacht een mogelijk gevolg te zijn van meningitis in het eerste levensjaar. [3] Een typische verwikkeling van Hib meningitis, die nu omwille van vaccinatie nog weinig frequent wordt gezien in onze streken, is het subduraal effuus. Er ontstaat hierbij een etteruitstorting in de meningen, waardoor na genezing plots weer koortspieken ontstaan. Ook macrocefalie kan een teken zijn van subduraal effuus, waardoor het heel belangrijk is de schedelomtrek goed te volgen bij kinderen die een meningitis hebben doorgemaakt.[37] Door het overvloedige gebruik van antibiotica voor banale aandoeningen worden bepaalde bacteriën steeds ongevoeliger voor antibioticatherapie. Voor de invoer van het heptavalent vaccin waren in % van de geïsoleerde pneumokokkenstammen resistent tegen penicilline. De proportie van resistente stammen was hierbij het hoogst bij kinderen jonger dan 5 jaar. [71] Ook bij de meningokok wordt resistentie tegen antibiotica een steeds groter probleem. In Frankrijk werd in de periode tussen 1999 en 2002 bij 30% van de stammen een verminderde gevoeligheid gezien tegen penicilline G, de standaardbehandeling voor meningokokkenmeningitis. [1] Daarom is het heel belangrijk de ziekte te voorkomen door vaccinatie: zo is het kind beschermd tegen bacteriën die soms moeilijk te behandelen zijn met de klassieke antibiotica en voorkomt het dat het kind ziek wordt, zodat er minder antibioticagebruik nodig is.[48] Vaccinatie zorgt dus voor een persoonlijke bescherming van het kind tegen gevaarlijke infectieziekten: het lichaam bouwt verdedigingsstoffen op zodat je de ziekte niet meer kan krijgen. Wanneer de vaccinatiegraad in een populatie voldoende hoog is, bekomt men daarenboven ook een effect van groepsbescherming. Als in een bevolkingsgroep bijna iedereen gevaccineerd is, vindt de kiem immers nauwelijks nog een gastheer die ziek kan worden. Dit noemt men het kudde- effect of groepsimmuniteit. Vandaag de dag zijn er reeds verschillende vaccins tegen veel voorkomende verwekkers van bacteriële meningitis op de markt. Resultaten Ziektebeeld, behandeling en preventie 11

15 Vaccinatie Veel van de voorgaande bacteriën die verantwoordelijk zijn voor invasieve infecties bezitten een polysaccharidekapsel, dat de activatie van complement verhindert en zo fagocytose tegengaat, maar dit kapsel kan ook gebruikt worden als antigen waartegen een preventief vaccin kan ontwikkeld worden. [21] Soorten vaccins - Polysaccharidevaccin: is werkzaam tegen een groot aantal serotypes. Het kapsel van de bacterie bestaat uit suikerketens, waarvan dan een deeltje wordt opgenomen in het vaccin. Het lichaam reageert dan met de vorming van antilichamen. Nadeel echter is dat dit vaccin niet werkzaam is bij kinderen jonger dan 2 jaar door hun immature immuunsysteem. De intrinsieke B- cel maturatie van kleine kinderen is immers nog niet goed genoeg. Antilichamen tegen polysaccharide antigenen zijn van de Ig2 fractie, welke pas laat in de ontwikkeling van de immuniteit tot uitrijping komen en pas volledig functioneel zijn vanaf de leeftijd van 2 jaar. Ook heeft het vaccin geen duidelijk effect op het nasopharyngeale dragerschap. - Geconjugeerd vaccin: door conjugatie van kapselpolysaccharides met een sterk immunogene proteïne, zoals een niet-toxisch difterie toxoïd, induceert het een T-cel afhankelijke humorale immuunrespons. Hierdoor is het ook werkzaam bij jongere kinderen. Verder zorgt het ook voor een mucosale immuniteit en voor een verminderde kolonisatie, wat leidt tot een effect van groepsimmuniteit. [39] - Proteïne vaccin: er is volop ontwikkeling van vaccins tegen S. pneumoniae die serotypeonafhankelijk zijn. Zo is het pneumococcal surface adhesine A (PsaA), een lipoproteïne dat aan de oppervlakte zit van alle gekende S. pneumoniae serotypes een mogelijk doelwit. Dit lipoproteïne is een adhesine dat ook een belangrijke rol speelt in de aanhechting van de bacterie aan de gastheercel in de nasopharyngeale mucosa. [57] Ook pneumolysine is een target in de ontwikkeling van proteïnevaccins. [16] Dit toxisch proteïne is gelokaliseerd in het cytoplasma en vormt een belangrijke virulentiefactor van S. pneumoniae. Naast het feit dat pneumolysine cytotoxisch is voor eukaryote cellen, is het ook in staat de pro-inflammatoire activiteit van neutrofielen en macrofagen te versterken. Het speelt ook een rol in de invasie, adherentie en uitzaaiing van de bacterie, waardoor vaccinatie tegen deze proteïne een uitstekende kans maakt om de ernst van invasieve pneumokokkeninfecties te reduceren. [14] Resultaten Ziektebeeld, behandeling en preventie 12

16 Haemophilus influenzae type b Sinds het begin van de jaren 1970 is een capsulair polysaccharidevaccin op de markt dat bestaat uit het polyribosylribitol fosfaat (PRP) van de buitenste laag van de bacterie. [52] In Finland werd een effectiviteit van 90% gezien bij kinderen tussen 18 en 72 maand oud, maar niet bij jongere kinderen, waardoor het vaccin in Europese landen niet algemeen in gebruik werd genomen. In de USA en Canada daarentegen werd dit vaccin wijdverspreid ondanks zijn slechte immuniteit bij jonge kinderen en het ontbreken van een effect op nasopharyngeaal dragerschap. [52] Om de immunogeniciteit van deze vaccins te verbeteren ontstond eind de jaren 1980 een geconjugeerd vaccin waarbij het kapsel polysaccharide PRP geconjugeerd werd met een immunogenische carrierproteïne. Vier verschillende vaccins werden zo op de markt gebracht, waarbij het vaccin met PRP geconjugeerd met tetanus toxoid het meest gebruikte is, maar het soort vaccin wordt best gekozen op basis van de lokale epidemiologie. Er werd een effectiviteit gezien van 98% met een enorme daling van incidentie van ziekte zoals epiglottitis en meningitis. Dit is voornamelijk te verklaren door het terugdringen van kolonisatie in de nasopharynx, waardoor het een effect van haardimmuniteit induceert.[39] In België werd dit vaccin in 1993 in gebruik genomen. Het wordt tegenwoordig toegediend op de leeftijd van 2, 3 en 4 maand, samen met de vaccinatie tegen difterie, pertussis, tetanus, polio, hepatitis B in een enkele spuit, het hexavalent vaccin genoemd. Op de leeftijd van 15 maanden krijgen kinderen dan nog een booster van deze vaccinaties toegediend. [50] De nood aan een booster wordt aangenomen omwille van het feit dat het immunologisch geheugen van kinderen jonger dan 1 jaar niet goed genoeg bleek om een lange termijn protectie te bieden. Een mede- oorzaak hiervan wordt gelegd bij het feit van gezamenlijke vaccinatie met DiTePer. [39] Streptococcus pneumoniae Omdat de mens het enige reservoir is voor de S. pneumoniae, is het theoretisch mogelijk om door middel van goede vaccinatie de bacterie uit te roeien, zoals vroeger gebeurd is met het pokkenvirus. [55] Er zijn 2 soorten vaccins tegen S.pneumoniae op de markt. Een eerste polysaccharidevaccin is al op de markt sinds de jaren 1980 en werkt tegen 23 serotypes. Nadeel echter is dat dit vaccin niet werkzaam is bij kinderen jonger dan 2 jaar. Dit vaccin wordt dus enkel gebruikt bij de preventie van infecties bij personen ouder dan 60 jaar of bij patiënten met een verhoogd risico, zoals een gedaalde immuniteit. Verder onderzoek leidde tot een geconjugeerd vaccin dat in 2000 op de markt kwam. Hierbij worden kapselpolysacchariden geconjugeerd met een niet- toxisch difterie toxoid. Dit type vaccin beschermt echter maar tegen de 7 kapseltypes die bij pediatrische infecties het vaakst Resultaten Ziektebeeld, behandeling en preventie 13

17 voorkomen, namelijk serotypes 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F en 23F. Deze 7 serotypes zijn verantwoordelijk voor 82.2% van de IPD- gevallen in de VS, in Europa lag dit percentage voor vaccinatie rond de 68%.[61] Mogelijks is er ook (onvolledige) bescherming tegen vaccin- gerelateerde serotypes zoals 6A en 19A. Dit zijn serotypes waarvan het polysaccharidekapsel maar weinig verschil vertoont met serotypes die wel in het vaccin vervat zijn. Ook zijn zij in staat tot kruisreactie met antilichamen tegen vaccinserotypes. [31] Oorspronkelijk werd een 3+1 schema aangeraden voor kinderen. Na een uitgebreid kosteneffectiviteitonderzoek in België in 2006, opteerde men in 2007 voor een opname van het vaccin in het basisvaccinatieschema in België met een volledige terugbetaling, maar werd het toedieningschema aangepast naar een 2+1 toediening. Argumenten hiervoor waren dat de incrementele kosteneffectiviteit van het 3+1 schema (op 2, 3, 4 en 15 maanden) ten opzichte van het 2+1 schema (2,3 en 15 maanden) ongunstig leken in vergelijking met andere aanvaarde interventies in België.[53] De kost per QALY (Quality Adjusted Life Year ) was immers , in vergelijking met per QALY voor het 2+1 schema. Uit studies in de Verenigde Staten bleek immers geen significant verschil in protectie op langere termijn voor de gevaccineerde persoon noch een verschil in effect van groepsimmuniteit. Ook pleitte men voor een 2+1 schema omdat de vaccinatiekalender overvol geraakt en omdat eventueel nieuwe vaccins in de toekomst moeilijk te introduceren zouden zijn door het feit dat de vaccinatiemomenten schaars worden, rekening houdend met het feit dat het erg duur is om bijkomende vaccinatiemomenten te creëren. [53] Tegenwoordig wordt het vaccin in Vlaanderen toegediend op de leeftijd van 2, 4 en 12 maanden. [50] Sinds december 2009 is ook een 13-valent vaccin op de markt, maar dit is nog niet algemeen in gebruik in België. Het werd ontwikkeld als vervolg op het 7-valent PCV vaccin ter preventie van IPD, pneumonie en otitis media bij peuters en jonge kinderen veroorzaakt door de 13 pneumokokkenserotypes die in het vaccin zijn opgenomen. Naast de oude serotypes die reeds in het PCV7 vaccin werden opgenomen, bevat het 13valent vaccin nu ook serotypes 1, 3, 5, 6A, 7F en 19A. Hiermee zou het meer dan 90% van de IPD gevallen kunnen voorkomen op de meeste plaatsen ter wereld. (berekend op basis van serotype gegevens voor wijdverspreid gebruik van PCV7) [58] Resultaten Ziektebeeld, behandeling en preventie 14

18 Neisseria meningitidis Een polysaccharidevaccin tegen serogroep C is reeds beschikbaar sinds de jaren 1970, maar een relatief korte duur van immuniteit en het feit dat dit vaccin niet effectief is bij jonge kinderen, maakten dat het gebruik ervan beperkt werd tot de aanpak van ziekte-uitbraken. [45] Ook een bivalent polysaccharidevaccin tegen serogroep A en C gecombineerd is wereldwijd op de markt. [21] Verder bestaat ook een tetravalent polysaccharidevaccin tegen de kapseltypes A, C, Y en W135. Dit is echter slechts doeltreffend vanaf de leeftijd van 2 jaar en wordt enkel aangeraden bij reizen naar Afrika, waar voornamelijk serotype A frequent voorkomt en bij bedevaarten naar Mekka, waar serotype W135 een reëel gevaar vormt. Polysacharidevaccins zijn wel effectief bij oudere kinderen, maar zijn te zwak immunogeen bij kinderen jonger dan 2 jaar, die een groot risico lopen op de infectie. Deze vaccins slagen er immers niet in een immunologisch geheugen te induceren. [21] In 1999 kwam ook een geconjugeerd vaccin tegen serotype C op de markt dat sinds in Vlaanderen in het vaccinatieschema is opgenomen en toegediend wordt op de leeftijd van 15 maanden. Na de leeftijd van 12 maanden blijkt 1 dosis immers een blijvende immuniteit te bieden. [43] Ook een samengesteld geconjugeerd vaccin tegen serotype A + C bestaat, maar gezien de epidemiologie in België is deze hier niet nodig: in 2008 was immers geen enkel geval van sepsis of meningitis veroorzaakt door serogroep A. [9] Omdat er goede vaccins ter beschikking zijn die serogroep A, C, Y en W135 kunnen controleren, is serogroep B de meest voorkomende oorzakelijke factor van invasieve meningokokkenziekte in onze streken. [60] Een geconjugeerd vaccin tegen serogroep B is immers niet te realiseren omdat kapselpolysacchariden weinig immunogeen zijn bij de mens aangezien het B polysaccharide homologie vertoont met menselijk weefsel, wat leidt tot immunologische tolerantie. De belangrijkste component van het type B kapsel is een α2-8 gelinkt siaalzuur homopolymeer, dat epitopen bevat die kruisreageren met cel-adhesiemoleculen op neuronen. Antilichamen tegen het kapsel van serogroep B meningokokken zouden dus een kruisreactie kunnen vertonen met eigen antigenen en zo verantwoordelijk kunnen zijn voor een auto-immuunziekte. [22, 60] Logisch gevolg hieruit is dat onderzoek naar een vaccin tegen meningococcus B zich voornamelijk richt tegen antigenen die niet op het kapsel gelegen zijn, zoals proteïnen en lipopolysacchariden. Zij worden verkregen door isolatie uit buitenste membraan vesikels (outer membrane vesicles) die vrijgesteld worden als een uitstulping van de celmembraan gedurende bacteriële groei. Ook nu reeds wordt dit soort vaccins met succes gebruikt in de aanpak van ziekte- outbreaks. [21, 22, 39] Resultaten Ziektebeeld, behandeling en preventie 15

19 In Afrika, meer bepaald in de meningitis belt, blijft ook serogroep A een belangrijk probleem. Zoals eerder vermeld bestaat een samengesteld geconjugeerd vaccin tegen serogroep A+ C wel, maar wegens de hoge kostprijs wordt het in de meeste ontwikkelingslanden weinig gebruikt. Het Meningitis vaccine project, ontstaan uit een samenwerking tussen de WHO en PATH, een nonprofit organisatie die op basis van lokaal best passende strategieën de gezondheid tracht te bevorderen, engageert zich om een geconjugeerd vaccin te ontwikkelen tegen serogroep A dat tegen een lage prijs op de markt zou gebracht worden in ontwikkelingslanden en een belangrijke rol zou kunnen spelen in de aanpak van epidemieën en de preventie van meningitis. [21, 47] Resultaten Ziektebeeld, behandeling en preventie 16

20 Bacteriële meningitis Auteur Studie Periode Land Pathogenen 1-3 maand Pathogenen 3 maand - 2 jaar Pathogenen > 2 jaar Nigrovic et al. [51] retrospectief VS -Gram negatieve bacillen -Groep B streptococcen S. pneumoniae (27% VS, 11% VGR, 62% NVS) N. meningitidis (voornamelijk type B) N. meningitidis Theoridou et al. [64] prospectief Griekenland - N. meningitidis Hib N. meningitidis Levy et al. [34] surveillance Frankrijk Groep B streptokokken S. pneumoniae N. meningitidis E. coli Howitz et al. [25] surveillance Denemarken Groep B streptokokken S. pneumoniae (62% PCV7) - E. coli S. pneumoniae N. meningitidis (vnl type B) Ceyhan et al. [12] prospectief Turkije N. meningitidis N. meningitidis N. meningitidis Tabel 2: Verantwoordelijke pathogenen bij kinderen, leeftijdsgebonden Verantwoordelijke bacteriën voor meningitis bij kinderen verschillen sterk van streek tot streek, zijn afhankelijk van de leeftijd en gezondheid van het kind en zijn onderhevig aan vaccinatiestrategieën die verschillen van land tot land. Nigrovic et al.[51] beschreven de kliniek en epidemiologie van bacteriële meningitis bij kinderen in een periode van algemeen verspreide PCV7 vaccinatie op basis van een retrospectief onderzoek van de medische fiches van alle kinderen tussen 1 maand en 19 jaar oud, die zich met bacteriële meningitis presenteerden op de spoedafdeling van 20 pediatrische centra in de VS. Patiënten met een CSV- shunt, met een verminderd immuunsysteem en zij die in de maand voor de diagnose van meningitis neurochirurgie ondergingen, werden uit de studie geweerd. Bij kinderen met Resultaten Bacteriële meningitis 17

21 multiple episodes van meningitis, werd enkel de eerste episode mee in rekening gebracht. De geïsoleerde pathogenen verantwoordelijk voor meningitis verschilden met de leeftijd. Bij baby s tussen 1 en 3 maand oud waren gram- negatieve bacillen en groep B streptococcen de meest voorkomende verwekkers, bij kinderen ouder dan 3 maand waren Streptococcus pneumoniae en Neisseria meningitidis de meest frequente pathogenen, waar bij kinderen ouder dan 11 jaar Neisseria meningitidis duidelijk domineerde en verantwoordelijk was voor 54% van alle meningitis- gevallen. Levy et al. [34] onderzochten de eigenschappen van bacteriële meningitis bij kinderen in Frankrijk. Ook zij vonden een dominantie van groep B streptokokken en E. coli in de neonatale periode, S. pneumoniae was verantwoordelijk voor de meeste gevallen van meningitis bij kinderen jonger dan 1 jaar en vanaf de leeftijd van 1 jaar werd de meningokok predominant. Dit komt ook overeen met de resultaten van Howitz et al. [25] die in Denemarken een onderzoek deden naar de epidemiologie van bacteriële meningitis bij kinderen jonger dan 2 jaar. Ook zij vonden als meest frequente verwekkers bij kinderen jonger dan 1 maand groep B streptokokken en E. coli. Ook S. pneumoniae werd hier als oorzaak van meningitis bij baby s jonger dan 1 maand vermeld. S. pneumoniae is ook hier de grootste oorzaak van bacteriële meningitis bij kinderen jonger dan 2 jaar, waarbij 64% van de gevallen in het eerste levensjaar optrad. Een tweede grote oorzaak werd ook hier bij N. meningitidis gelegd. H. influenzae werd een zeldzame oorzaak van meningitis. Ceyhan et al. [12] daarentegen vonden N. meningitidis als belangrijkste oorzaak van bacteriële meningitis, ook in de leeftijdsgroep jonger dan 2 jaar. In verschillende streken echter was ook S. pneumoniae de meest frequente verwekker en kwam N. meningitidis bijna niet voor. In het algemeen was de verdeling van verantwoordelijke pathogenen voor bacteriële meningitis in Turkije in de studieperiode tussen 2005 en % N. meningitidis, 22.5% S. pneumoniae en 20.5% Hib. Ook in Griekenland werd op basis van een prospectief onderzoek gezien dat N. meningitidis in alle periodes en in alle leeftijdsgroepen de voornaamste verwekker van bacteriële meningitis is. (50.5% van de gevallen gedurende de 3 periodes werd veroorzaakt door Neisseria meningitidis ). 71.1% van de gevallen trad op bij kinderen jonger dan 5 jaar, 26.3% bij kinderen jonger dan 1 jaar. Dit in tegenstelling tot vele andere landen waar Haemophilus influenzae b voor de invoer van het vaccin als grootste verantwoordelijke pathogeen werd aanzien. Tijdens de periode tussen 1995 en 2005, wanneer vaccinatie tegen Hib algemeen in gebruik is in het land, daalde de incidentie van Hib meningitis van 2.5/ naar 0.4/ In dezelfde periode nam de prevalentie van meningitis door meningokokken toe, wat deels te wijten is aan het ontstaan van een nieuwe epidemische kloon van Neisseria meningitidis type C, die verantwoordelijk is voor verschillende ziekte-outbreaks. [64] Resultaten Bacteriële meningitis 18

22 Serotypering van de verantwoordelijke pathogenen leverde bijkomende informatie op. In de VS waren 62% van de pneumokokkenisolaties serotypes die niet in het PCV7 vaccin zijn opgenomen, 11% waren vaccingerelateerde serotypes en 27% waren vaccin-serotypes. Bij de meningokokkenmeningitis werd het serotype bepaald bij 32 van de 67 gevallen, waarbij de grote meerderheid behoorde tot serotype B. De geïsoleerde H. influenzae stammen waren allen niet- typeerbare, ongekapselde serotypes. [51] In Denemarken werd het serotype bepaald in 92% van de gevallen, waarbij de grote meerderheid (62%) het gevolg was van serotypes die in het PCV7 vaccin opgenomen zijn. Dit echter wel in een periode waarbij algemeen gebruik van PCV7 vaccinatie nog niet geïntroduceerd was. Bij de gevallen van N. meningitidis behoorde het overgrote deel tot het serotype B. In de studieperiode van 9 jaar werden slechts 8 gevallen gemeld van H. influenzae meningitis, waarvan 1 enkel geval door kapseltype b veroorzaakt werd. [25] In Turkije gebeurde ook serotypering van de verschillende isolaten N. meningitidis. 42.7% van de infecties bleken veroorzaakt door W- 135, 31.1% door serogroep B, 2.2% door serogroep Y en 0.7% door groep A. Serogroep C echter werd in geen enkel geval geïsoleerd. Dit staat in sterk contrast tot gegevens uit andere streken van Europa, waar serotype B en C nog steeds het epidemiologisch landschap domineren. [12] Uit de studie van Nigrovic et al. [51] blijkt dat, zelfs na algemene introductie van PCV7, nog steeds 1/3 de van de bacteriële meningitis- gevallen bij kinderen veroorzaakt wordt door Streptococcus pneumoniae. Gegevens uit deze studie suggereren ook dat ongeveer de helft van de kinderen met pneumokokkenmeningitis besmet worden door stammen die niet in het vaccin werden opgenomen. Resultaten Bacteriële meningitis 19

23 Meningitis door H. influenzae Auteur Periode Studie Onderwerp Besluit Farhoudi et al. [18] Surveillance Epidemiologische trends van invasieve Hib ziekte nagaan in het tijdperk na vaccinatie. (Zweden) Gemiddelde leeftijd is 49.1 jaar. 20% van de gevallen trad op bij kinderen tussen 0 en 4 jaar. Kalies et al. [29] Actief surveillance Pop- Jora et al. [56] Actief surveillance Scheifele et al. [62] Actief surveillance Tabel 3: Meningitis door H. influenzae Inschatten van een potentiële shift naar non- type b invasieve infecties in een populatie met een hoge covering van het Hib vaccin. (Duitsland) Beschrijven van overige H. influenzae meningitis in de pediatrische populatie in Frankrijk na de sterke daling van Hib meningitis als gevolg van het geconjugeerde vaccin. De oorzaak nagaan van nieuwe gevallen van invasieve Hib infecties in Canada. Geen toename in voorkomen van invasieve ziekte als gevolg van non- type b Hi serotypes. Haemophilus influenzae meningitis bestaat nog, meer dan de helft zelfs door Hib, vaak als gevolg van afwezige of nietvolledige vaccinatie. Uit de studie blijkt de effectiviteit van de vaccinatiestrategie stabiel. Bij kinderen die een volledig vaccinatieschema toegediend krijgen, is het risico op Hib infectie heel klein. Meningitis als gevolg van Haemophilus influenzae komt nog zelden voor in landen met vaccinatie tegen Hib. [37] Voor het gebruik van een geconjugeerd vaccin tegen Hib was de jaarlijkse incidentie van Hib meningitis in de Scandinavische landen gelijk aan 49/ [28] In 2002 daarentegen, toen het vaccin reeds enkele jaren in gebruik was, werd geen enkel geval van Hib meningitis bij kinderen jonger dan 5 jaar gemeld in Denemarken en Finland, in Noorwegen werden 2 gevallen gemeld, wat overeenkomt met een incidentie van 0.66/ bij kinderen jonger dan 5 jaar en in Zweden zag men in datzelfde jaar 7 gevallen. [46] De gemiddelde incidentie van Hib meningitis in Europa was 23 per voor de invoer van vaccinatie, nu echter ziet men in deze streken nog weinig of geen Resultaten Meningitis door H. influenzae 20

24 gevallen van Hib meningitis, met een gemiddelde jaarlijkse incidentie van minder dan 1 per [52] In België werden van 2000 tot 2007 nog slechts 26 stalen van CSV positief bevonden op Haemophilus influenzae, al dan niet type b. [49] Kalies et al. [29] onderzochten de potentiële shift naar non- type b invasieve infecties in een populatie met een hoge covering van het Hib vaccin. Gevallen met bevestigde H. influenzae infecties bij kinderen jonger dan 10 jaar werden vastgesteld door 2 onafhankelijke nationale actieve surveillance systemen gedurende de periode Invasieve ziekte als gevolg van H. influenzae type b daalde van 28 gevallen in 1998 naar 12 in Er werd geen trend waargenomen voor non- type b gevallen. In de meeste jaren was het aantal gevallen als gevolg van non- type b serotypes groter dan het aantal gevallen veroorzaakt door Hib. Het aantal infecties door ongekapselde types namen de bovenhand over gekapselde non type b- serotypes. Vanaf 2001 werden nog 192 casussen van invasieve H. influenzae infecties bij kinderen gezien. Serotypering gebeurde in 157 gevallen. 64 casussen bleken Hib serotypes, 18 gekapselde, non- type b serotypes en 70 gevallen waren ongekapselde serotypes. Van de 64 invasieve ziektegevallen als gevolg van Hib, was de meest voorkomende klinische manifestatie meningitis. In deze groep had 11% een predisponerende conditie en 62% van de gevallen vond plaats bij kinderen die niet gevaccineerd waren. Ook bij de ongekapselde types was de meest frequente klinische manifestatie meningitis. Toch was meningitis minder frequent als gevolg van ongekapselde serotypes in vergelijking met Hib serotypes. Van de invasieve infecties veroorzaakt door non- type b gekapselde serotypes had 22% een predisponerende factor voor het ontwikkelen van een invasieve infectie, in de groep van infecties veroorzaakt door niet gekapselde serotypes had 38% een predisponerende conditie. Pop- Jora et al. [56] beschreven de overige meningitis gevallen in een pediatrische populatie waar vaccinatie tegen Hib algemeen wordt toegepast. Gedurende de studieperiode van 5 jaar werden 69 gevallen genoteerd van H. influenzae meningitis. Dit geldt voor 2.7% van het totaal aantal gevallen van bacteriële meningitis die gezien werden. Van deze 69 werd in 36 keren Hib als oorzaak aangeduid, 8 gevallen werden veroorzaakt door andere kapseltypes, 20 gevallen door ongekapselde H. influenzae bacteriën. In 5 gevallen kon het type niet bepaald worden. Van deze meningitisgevallen veroorzaakt door Hib, bleken 41% van de kinderen geen enkel dosis van het vaccin ontvangen te hebben en een andere 14% volgde niet het aanbevolen vaccinatieschema. Ook Farhoudi et al. [18] onderzochten epidemiologische trends van invasieve Hib ziekte in de periode na vaccinatie. De leeftijdsspecifieke incidentie bij kinderen tussen 0 en 4 jaar is 1.1/ Vijfendertig percent van de gevallen bij hen trad op in het eerste levensjaar, 27% in de eerste 6 maanden van het leven. De gemiddelde jaarlijkse incidentie in de gehele populatie Resultaten Meningitis door H. influenzae 21