Cover Page. The handle holds various files of this Leiden University dissertation

Transcriptie

1 Cover Page The handle holds various files of this Leiden University dissertation Author: Sleddering, Maria A. Title: Insulin resistance : pathophysiology in South Asians & therapeutic strategies Issue Date:

2 chapter 11 Addendum Nederlandse samenvatting List of publications Curriculum vitae

3

4 Addendum 213 NEDERLANDSE SAMENVATTING Het aantal mensen met ernstig overgewicht (obesitas) neemt de afgelopen jaren sterk toe. We spreken van obesitas als iemand een body mass index (BMI; berekend als gewicht (kg)/lengte (m) 2 ) van meer dan 30 kg/m 2 heeft. In Nederland heeft 13% van de mannen en 14% van de vrouwen obesitas. Omdat obesitas één van de sterkste risicofactoren is voor het ontwikkelen van type 2 diabetes (T2DM), is er ook een enorme stijging in het aantal mensen met T2DM. Dit is zorgwekkend omdat zowel obesitas als T2DM kunnen leiden tot een verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Dit heeft ook invloed op de kwaliteit van leven van deze patiënten en op de kosten in de zorg. T2DM is een chronische ziekte die gekarakteriseerd wordt door een verstoring in de glucose stofwisseling, waardoor een te hoog glucose gehalte in het bloed ontstaat. Normaal gesproken wordt de glucose concentratie in het bloed tussen nauwe grenzen gehouden, omdat zowel lage als hoge glucosewaarden gevaarlijk zijn. Het hormoon insuline dat door de alvleesklier wordt gemaakt, is van groot belang voor een goede glucosehuishouding. De glucoseconcentratie in het bloed wordt strikt gereguleerd doordat het lichaam kan balanceren tussen het aanmaken van glucose (voornamelijk in de lever) en het opnemen van glucose uit het bloed in perifere weefsels (voornamelijk in de skeletspieren). In patiënten met T2DM zijn deze processen verstoord. Hoe dit komt, is nog niet geheel duidelijk. Meerdere factoren zoals een genetische aanleg spelen een rol, maar ook omgevingsfactoren zoals lichaamsbeweging en obesitas. Bij T2DM is er sprake van een verminderde gevoeligheid van de weefsels voor insuline (insulineresistentie) en een verminderde insuline secretie door de alvleesklier. Lange tijd is de alvleesklier in staat meer insuline aan te maken om te compenseren voor de verminderde gevoeligheid voor insuline en blijven de glucosewaarden nog binnen de normale grenzen. Echter, uiteindelijk is dit niet meer voldoende en zal T2DM ontstaan. Dit proefschrift gaat voornamelijk over insulineresistentie. Hoofdstuk 1 is een algemene inleiding over obesitas, T2DM en het ontstaan van insulineresistentie. In Deel I en Deel II van dit proefschrift worden vervolgens de resultaten beschreven van de onderzoeken die wij verricht hebben naar insulineresistentie. Hieronder worden de belangrijkste bevindingen van de studies die beschreven zijn in die hoofdstukken samengevat. DEEL I INSULINERESISTENTIE: PATHOFYSIOLOGIE IN HINDOSTANEN In DEEL I van dit proefschrift hebben we de pathofysiologie van insulineresistentie in mensen van Hindostaanse afkomst onderzocht. Het is al lange tijd duidelijk dat mensen van Hindostaanse afkomst (gedefinieerd als mensen uit het Indiase subcontinent: India,

5 214 Chapter 11 Pakistan, Bangladesh, Nepal en Sri Lanka) een sterk verhoogd risico hebben op het krijgen van T2DM, ook na migratie naar andere delen van de wereld. In Nederland bestaat de Hindostaanse populatie voornamelijk uit Surinaamse Hindostanen die naar Nederland geëmigreerd zijn vanuit Suriname en wiens voorouders van oorsprong afkomstig zijn uit het Indiase subcontinent. In Nederland is dit van alle etnische minderheden de groep met het hoogste risico op T2DM, tot wel 5 keer zo hoog als autochtone Nederlanders. Hoofdstuk 2 is een literatuuroverzicht over het ontstaan van T2DM in Hindostanen. Het verhoogde risico op T2DM lijkt voornamelijk te komen doordat insulineresistentie vaker voorkomt in deze groep vergeleken met blanke Kaukasische mensen. Dit literatuuroverzicht beschrijft diverse studies die onderzocht hebben waarom insulineresistentie vaker voorkomt bij Hindostanen. Een van de redenen zou kunnen zijn dat Hindostanen bij een vergelijkbare BMI een hoger vetpercentage hebben. Ook zijn er studies die laten zien dat er in Hindostanen sprake is van dysfunctie van vetcellen, chronische laaggradige inflammatie en endotheel dysfunctie. Verder is een hoger vetgehalte in de lever en spier aangetoond in deze groep en hebben Hindostanen een lagere spiermassa. Bovendien lijken ontwikkelingsstoornissen en evolutionaire en genetische factoren een rol te spelen. Dit literatuuroverzicht laat echter ook zien dat er maar weinig goede studies op weefselniveau zijn gedaan naar het ontstaan van insulineresistentie in Hindostanen, en dat de oorzaak voor dit ongunstige fenotype dus nog niet volledig opgehelderd is. Hoofdstuk 3 beschrijft een studie waarin we de verhoogde plasma insuline concentraties die gezien worden in Hindostanen tijdens een orale glucose tolerantie test (OGTT) verder onderzoeken. Deze studie bevestigt dat jonge, gezonde mannen van Hindostaanse afkomst insulineresistenter zijn en hogere insulinewaarden hebben gedurende een OGTT dan blanke Kaukasische mannen. Om te onderzoeken of deze hoge insulineconcentraties zouden kunnen leiden tot een reactieve hypoglycaemie hebben we een verlengde OGTT verricht, waarbij bloed werd afgenomen tot 6 uur na de glucose toediening. Reactieve hypoglycaemie is gedefinieerd als een daling in de glucose ( 3 mmol/l) waarden 4 tot 6 uur na glucose toediening en wordt beschouwd als een teken van beginnende diabetes. Ondanks verhoogde insulineconcentraties in de Hindostaanse groep gedurende de gehele OGTT was er geen sprake van reactieve hypoglycaemie. In deze studie hebben we ook de glucagon-like peptide-1 (GLP-1) concentraties in beide groepen onderzocht. GLP-1 is een incretine; een hormoon dat wordt uitgescheiden in de darm in reactie op voedsel en dat de insuline secretie in de alvleesklier stimuleert. Verhoogde GLP-1 concentraties zouden dus kunnen bijdragen aan de verhoogde insulineconcentraties in de Hindostaanse groep. Tijdens de OGTT bleken de GLP-1 concentraties inderdaad hoger te zijn in de Hindostaanse mannen dan in de blanke Kaukasische mannen. In deze studie hebben we niet gekeken naar

6 Addendum 215 het directe effect van de verhoogde GLP-1 spiegels op de secretie van insuline in de alvleesklier. Daarom zijn verdere studies nodig om te onderzoeken of de verhoogde concentraties daadwerkelijk de oorzaak zijn van de verhoogde insuline secretie of dat de hoge concentraties een aanwijzing zijn voor een bestaande resistentie tegen GLP-1. DEEL II INSULINERESISTENTIE: THERAPEUTISCHE STRATEGIEËN In DEEL II van dit proefschrift zijn de studies beschreven waarin verschillende therapeutische strategieën werden onderzocht om insulineresistentie en de gerelateerde metabole afwijkingen te verminderen. Hoofdstuk 4 beschrijft de effecten van het medicijn topiramaat op de insulinegevoeligheid en insulinesecretie in obese, insulineresistente vrouwen. Eerder is aangetoond dat topiramaat, een medicijn dat gebruikt wordt voor de behandeling van epilepsie, kan leiden tot gewichtsverlies. Ook zorgt het voor een daling van het HbA1c in T2DM patiënten en verbetert het de glucose concentratie na 2 uur tijdens een OGTT. Of deze effecten onafhankelijk zijn van het gelijktijdig optredende gewichtsverlies is niet duidelijk. In deze studie hebben we een kortdurende (4 weken) behandeling met een lage dosis (maximaal 75 gram per dag) gebruikt, om zo min mogelijk gewichtsverlies te bewerkstelligen. Na 4 weken zagen we geen effect van topiramaat op de insulinegevoeligheid en insulinesecretie, gemeten met een hyperinsulinaemische euglycaemische en een hyperglycaemische clamp. Er was een klein gewichtsverlies tijdens de behandeling met topiramaat (-1.0 ± 0.2 kg). Omdat er geen verschil werd gezien in de hoeveelheid voedsel inname en ook niet in het energie verbruik in rust, is het nog onduidelijk hoe topiramaat zorgt voor een daling in het gewicht. Naast het feit dat er geen effect was op de insulinegevoeligheid, leidde de behandeling tot vervelende bijwerkingen zoals misselijkheid, tintelingen, duizeligheid en concentratie problemen. Daarom lijkt topiramaat niet geschikt als behandeling voor insulineresistentie. In Hoofdstuk 5 worden de effecten beschreven van het toevoegen van een glucagon like peptide (GLP)-1 receptor agonist (GLP-1RA) aan bestaande insuline therapie in obese T2DM patiënten. In veel patiënten met T2DM blijkt intensieve insuline therapie alleen op den duur toch onvoldoende werkzaam te zijn. Zeer obese T2DM patiënten zijn vaak erg insulineresistent en hebben daardoor een hoge dosis insuline nodig. Insuline leidt echter tot verdere gewichtstoename en dit kan dan resulteren in een vicieuze cirkel van toenemende insulineresistentie, een steeds stijgende insuline behoefte en verdere gewichtstoename. Het is bekend dat behandeling met GLP-RA in combinatie met orale glucose verlagende middelen leidt tot een verlaging van het HbA1c en het gewicht.

7 216 Chapter 11 GLP-1 stimuleert de endogene insuline productie en onderdrukt de glucagon productie, waardoor de glucose productie door de lever afneemt. Ook wordt er gedacht dat GLP-1 een direct effect heeft op de perifere weefsels, onafhankelijk van de effecten op de alvleesklier hormonen. Daarom zou GLP-1RA therapie ook een goede optie kunnen zijn voor obese T2DM patiënten die al insuline gebruiken. In deze retrospectieve studie hebben we data verzameld van 157 T2DM patiënten uit de gespecialiseerde diabetes polikliniek van het Medisch Centrum Haaglanden in Den Haag die gestart zijn met een GLP-1RA in aanvulling op insuline therapie tussen mei 2009 en april Gegevens over HbA1c, gewicht, insuline dosis, andere medicatie en bijwerkingen werden geregistreerd voor aanvang en na 6, 12, 18 en 24 maanden. Wij constateerden dat het toevoegen van een GLP-1RA aan insuline behandeling leidt tot een significante daling van het HbA1c en het gewicht tot 2 jaar na de start van de GLP-1RA. Ook kon de insuline dosis worden verlaagd, hoewel de insuline soms ook gestopt werd ondanks hoge HbA1c waarden, omdat de combinatie van insuline met GLP-1RA niet vergoed werd. De lange termijn effecten van GLP-1RA zijn nog niet geheel duidelijk. Onze resultaten laten in ieder geval een potentieel gunstig effect zien op gewicht en HbA1c waarde van deze combinatie therapie in obese T2DM patiënten. In deze observationele studie werden GLP-1RAs toegevoegd aan alle soorten van insuline therapie, van eenmaal daags langwerkende insuline tot schema s met meerdere insuline injecties per dag. Het effect van GLP-1RAs op de insuline secretie is afhankelijk van de glucose concentratie: de insuline secretie neemt alleen toe als de glucoseconcentratie in het bloed boven de normaalwaarde is. De kortwerkende GLP- 1RAs, zoals exenatide, hebben voornamelijk een effect op de glucoseconcentraties vlak na de maaltijd en daarom zou het logischer zijn om deze therapie alleen toe te voegen aan patiënten die alleen langwerkende insuline gebruiken. Aanvullend bewijs voor een mogelijk succes van deze combinatie moet dus komen van grotere, gerandomiseerde studies die het effect van het toevoegen van GLP-1RAs vergelijken met het toevoegen van kortwerkende insuline in patiënten die met alleen langwerkende insuline geen goede bloedsuikers kunnen bereiken. Hoofdstuk 6 beschrijft het effect van het voedingssupplement phytosphingosine op de cholesterolconcentraties en de insulinegevoeligheid in mannen met het metabool syndroom. Het metabool syndroom bestaat uit een groep van risicofactoren voor het ontwikkelen van cardiovasculaire ziekte en T2DM, zoals een toegenomen buikomvang, hoge bloeddruk, hoge plasma cholesterol spiegel en een verhoogd glucose gehalte. Al deze risicofactoren hebben met elkaar gemeen dat ze gerelateerd zijn aan insulineresistentie. Omdat het metabool syndroom geassocieerd is met T2DM en een verhoogde cardiovasculaire sterfte, is het belangrijk om therapieën te ontwikkelen die dit risico verminderen. Op dit moment is alleen een verandering van de leefstijl (dieet,

8 Addendum 217 gewichtsverlies en een toename van lichamelijke activiteit) in staat om alle individuele componenten van het metabool syndroom te verbeteren. Helaas blijkt het moeilijk om verandering in leefstijl te bewerkstelligen en gedurende langere tijd vol te houden. Hierdoor zijn de resultaten van deze maatregelen op de lange termijn vaak onbevredigend. Daarom is het noodzakelijk om therapeutische opties te vinden die tegelijkertijd meerdere componenten van het metabool syndroom gunstig beïnvloeden. Phytosphingosine is een sphingolipide en is onderdeel van planten, fruit en gisten. In muizen is aangetoond dat behandeling met phytosphingosine leidt tot een verlaging van het plasma cholesterolgehalte en mogelijk ook de insulinegevoeligheid verbetert. In deze gerandomiseerde, dubbel blinde, placebo gecontroleerde cross-over studie laten we zien dat phytosphingosine behandeling zorgt voor een verlaging van het LDL en totaal cholesterol en resulteert in een verbetering van de K-waarde tijdens een intraveneuze glucose tolerantie test bij gelijke insuline concentraties (IVGTT), een maat voor de glucose opname in weefsels. Dit zou kunnen wijzen op een verbetering van de insulinegevoeligheid. Het werkingsmechanisme is niet volledig duidelijk, maar het zou kunnen berusten op een vermindering van de postprandiale glucose opname uit de darm, waardoor het glucose gehalte van het bloed minder stijgt na een maaltijd, wat weer zorgt voor een verminderd toxisch effect van hoge glucoseconcentraties en de geassocieerde inflammatie en insuline resistentie. Ook zou phytosphingosine een gunstig effect kunnen hebben op de vervetting van de lever, waardoor deze weer gevoeliger wordt voor insuline en zelf minder glucose produceert. In Hoofdstuk 7 en Hoofdstuk 8 worden de effecten van een zeer laag calorisch dieet (ZLCD) met of zonder een inspanningsprogramma in obese T2DM patiënten beschreven. Zevenentwintig patiënten namen deel aan de studie en volgden gedurende 16 weken een ZLCD (Modifast, ± 450 kcal/dag). Dertien van de 27 patiënten namen tegelijkertijd deel aan een inspanningsprogramma. Eerder heeft onze onderzoeksgroep aangetoond dat deze interventie resulteert in een daling van het gewicht en het HbA1c, zonder verschillen tussen de twee groepen (met of zonder inspanning). De insulinegevoeligheid van de lever en de perifere weefsels verbeterden ook significant in beide groepen. In de groep die ook een inspanningsprogramma volgde was er een groter verlies van vetmassa en middelomtrek. In Hoofdstuk 7 hebben we het proteoom (de verzameling van alle eiwitten) in het bloed van de T2DM patiënten voor en na het dieet onderzocht, om te bestuderen welke eiwitten betrokken zijn bij de veranderingen na het ZLCD. Eerst hebben we 13 specifieke eiwitten onderzocht en vergeleken met gezonde slanke en gezonde obese controles om eventuele biomarkers voor T2DM en obesitas te kunnen ontdekken. Met deze specifieke analyse vonden we voor diverse eiwitten verschillen tussen de T2DM patiënten voor en na het dieet en tussen de T2DM en de controles. Deze verschillen

9 218 Chapter 11 konden worden opgedeeld in veranderingen die specifiek gerelateerd waren aan T2DM (fibrinogeen, een eiwit belangrijk voor de stolling; transthyretine, een eiwit betrokken bij schildklierhormoon transport), of specifiek aan obesitas (complement C3, een eiwit betrokken bij inflammatoire reacties) en dieet-specifieke markers (apolipoproteïnen, voornamelijk apolipoproteïne A-IV, eiwitten betrokken bij het transport van vetten). Vervolgens hebben we in de T2DM patiënten voor en na het ZLCD met of zonder inspanning een proteoom analyse gedaan. Hierbij werden 232 eiwitten gevonden die in alle patiënten voor en na het dieet goed gemeten konden worden 87 van deze 232 eiwitten veranderden na het dieet. Er werden echter geen verschillen gevonden tussen de groep met of zonder een inspanningsprogramma. Deze analyse van het proteoom geeft ons meer inzicht in de eiwitten die betrokken zijn bij obesitas, insulineresistentie, T2DM en gewichtsverlies door middel van een ZLCD. Verdere studies zullen echter nodig zijn om vast te stellen of er ook een causaal verband is tussen deze eiwitten en de onderzochte aandoeningen of het succes van de interventie. In Hoofdstuk 8 hebben we de effecten van het ZLCD bestudeerd op de kwaliteit van leven (KvL). Het is bekend dat mensen met T2DM een lagere KvL hebben. Een verbetering in de kwaliteit van leven is belangrijk, omdat het kan leiden tot beter sociaal functioneren en betere compliantie aan voorgeschreven therapie. In deze studie hebben we de KvL voor en na het 16 weken durende ZLCD onderzocht, en tevens 18 maanden na het begin van de interventie. Vier verschillende vragenlijsten (short form- 36 (SF-36), hospital anxiety and depression scale (HADS), multidimensional fatigue index-20 (MFI-20) and the Nottingham health profile (NHP)) werden gebruikt. Voor elke patiënt werden ter vergelijking ook twee slanke en twee obese leeftijd en geslacht gelijkwaardige controles onderzocht. Voor de start van het dieet vonden we lagere KvL scores op het gebied van fysiek en sociaal functioneren, maar ook op het gebied van vermoeidheid en pijn in de twee patiënten groepen, vergeleken met zowel gezonde slanke als obese controlepersonen. Na het ZLCD van 16 weken waren alle KvL scores aanzienlijk verbeterd, en waren deze zelfs vergelijkbaar met de scores van de slanke en obese controlepersonen. Er waren geen verschillen tussen de groep met en de groep zonder inspanningsprogramma. Echter, alleen in de ZLCD groep met inspanning waren de verbeteringen in KvL 18 maanden na de start van de interventie nog aanwezig. In de groep zonder inspanningsprogramma waren de scores weer gedaald tot het niveau van voor het dieet, hoewel het lichaamsgewicht nog steeds lager was dan voor de start van het dieet en patiënten minder medicatie gebruikten. Er zijn verschillende factoren die waarschijnlijk bijgedragen hebben aan het verbeteren van de KvL, zoals het verlies van lichaamsgewicht, beëindiging van insulinetherapie, verbetering van glycaemische controle en het hebben van een betere conditie. De verbetering in conditie kan mogelijk ook verklaren dat de effecten alleen in de inspanningsgroep nog aanwezig waren na 18 maanden, omdat deze groep ook op dat moment nog meer dan 3 uur per week sportte,

10 Addendum 219 in vergelijking met gemiddeld 45 minuten sport per week in de groep die alleen het dieet had gevolgd. Hoofdstuk 9 beschrijft een studie waarin we ectopische vetstapeling hebben onderzocht in obese T2DM patiënten. Ectopische vetstapeling is een stapeling van triglyceriden in weefsels anders dan vetweefsel, zoals de lever, het hart en de skeletspier. Het is bekend dat vetstapeling in deze organen kan leiden tot onder andere insulineresistentie. Met behulp van magnetic resonance imaging (MRI) en magnetic resonance spectroscopie (MRS) kan vetstapeling in en rondom organen zichtbaar worden gemaakt. Eerdere studies hebben laten zien dat gewichtsverlies door het volgen van een dieet kan leiden tot een afname van ectopisch vet in de lever en het hart. Daarnaast was de vermindering van triglyceriden stapeling in de cellen van het hart geassocieerd met een verbetering van de diastolische hartfunctie. Of deze gunstige effecten ook kunnen worden bereikt na gewichtsverlies door middel van een maagomleiding operatie, was nog onbekend. In deze studie hebben we 10 obese T2DM patiënten die insuline gebruikten onderzocht voor en 16 weken na een maagomleiding operatie. Na de operatie was er een groot gewichtsverlies opgetreden (-21.4 kg) en was er een sterke verbetering van de glucose regulatie. Met behulp van MRI werd een afname in zowel het viscerale (vet om de organen) als subcutane (vet direct onder de huid) vet gezien. Ook zagen we een afname van het pericardiale vet (het vet rondom het hart). Pericardiaal vet bestaat uit twee lagen, epicardiaal en paracardiaal vet. Interessant is dat we een sterkere relatieve daling zagen van paracardiaal vet vergeleken met epicardiaal vet. Epicardiaal vet is geassocieerd met insulineresistentie, T2DM en cardiovasculaire ziekten. De rol van paracardiaal vet is minder duidelijk. Sommige studies hebben uitgewezen dat paracardiaal vet een betere voorspeller is van het risico op cardiovasculaire ziekte dan epicardiaal vet. Onze bevindingen suggereren dat gewichtsverlies in T2DM patiënten een ander effect heeft op paracardiaal en epicardiaal vet. In deze studie vonden we geen effect op de hartfunctie, de stijfheid van de aorta of de vetstapeling in de hartcellen. SAMENVATTENDE OVERWEGINGEN EN TOEKOMSTIG ONDERZOEK Volgens de huidige opvattingen speelt insulineresistentie een primaire rol bij het ontstaan van T2DM. De exacte oorzaak van insulineresistentie is maar gedeeltelijk bekend. Verschillende weefsels zoals spierweefsel, de lever en vetweefsel, zijn betrokken bij insulineresistentie, hoewel de onderliggende cellulaire mechanismen slechts deels ontrafeld zijn. Ectopische vetstapeling in spiercellen en in de lever is een van de mechanismen waarvan gedacht wordt dat het processen verstoort in de intracellulaire insuline signaaltransductie cascade, leidend tot insulineresistentie. Een overschot aan

11 220 Chapter 11 vrije vetzuren en/of een gestoorde mitochondriële β-oxidatie leidt tot de ophoping van (afbraak producten van) vetten in de cel die kunnen zorgen voor defecten in de insuline signaaltransductie cascade. Dit resulteert in een afname van het glucose transport door de celmembraan van spiercellen en daarmee in een vermindering van de glucose opslag in de spier. In de lever veroorzaken verstoringen in de insuline signaaltransductie cascade een verminderde opname van glucose en een minder goede insulineafhankelijke onderdrukking van de endogene glucose productie. Dysfunctioneel vetweefsel, gekarakteriseerd door een verminderde buffer capaciteit voor vetten en een verhoogde uitscheiding van adipokines en cytokines, is ook betrokken bij het ontwikkelen van insulineresistentie doordat het zorgt voor ectopische vetstapeling (door een toename van de vrije vetzuren in het bloed) en een toename van chronische inflammatie. Het is moeilijk om therapieën te vinden die specifiek aangrijpen op de cellulaire afwijkingen in mensen met insulineresistentie en T2DM omdat de exacte etiologie nog steeds onbekend is. In dit proefschrift hebben we verschillende therapeutische strategieën bestudeerd die zouden kunnen worden toegepast om insulineresistentie te verminderen. Ten eerste hebben we farmacologische interventies bestudeerd, zoals topiramaat. Helaas werd een effect op insulinegevoeligheid onafhankelijk van eventueel gewichtsverlies niet aangetoond in obese, insuline resistente vrouwen. Een behandeling met phytosphingosine liet aan de andere kant wel een toename in insulinegevoeligheid zien. Het onderliggende mechanisme is echter onduidelijk: het effect was klein en de lange termijn resultaten zijn niet bekend. Een behandeling met GLP-1RAs is momenteel een van de meest veelbelovende therapeutische opties voor de behandeling van T2DM, omdat het niet alleen de endogene insulinesecretie stimuleert en leidt tot een toename van de glucose opname in de weefsels, maar ook zorgt voor een daling van het lichaamsgewicht. In combinatie met orale glucose verlagende middelen leiden GLP- 1RAs tot een daling van het HbA1c en het gewicht. Helaas zijn de effecten van GLP-1RAs in combinatie met insuline therapie maar klein en is het aantal patiënten dat vanwege bijwerkingen of een gebrek aan effectiviteit stopt met de combinatie therapie groot. GLP-1RA therapie lijkt daarom niet geschikt voor T2DM patiënten in een later stadium van de ziekte. Gewichtsverlies is momenteel de meest effectieve therapie voor insulineresistentie en T2DM. Zeer waarschijnlijk komt dit (onder andere) door een afname van ectopische vetstapeling in de spieren en in de lever, waardoor er een verbetering van de insuline signaaltransductie in de cel optreedt. Een toename in lichamelijke inspanning geeft ook een stijging van de insulinegevoeligheid, mogelijk door herstel van mitochondriële functie en metabole flexibiliteit van de spiercellen. Helaas zijn deze interventies alleen effectief wanneer de verandering in leefstijl gedurende langere tijd worden volgehouden. Voor veel patiënten blijkt dit problematisch te zijn in hun dagelijkse leven. Bariatrische chirurgie, voornamelijk een maagomleidingsoperatie, zorgt voor een

12 Addendum 221 snelle en aanzienlijke verbetering van de glycemische controle en soms zelfs voor het verdwijnen van T2DM. Alhoewel niet alle onderzoeken eenduidig zijn, lijkt het effect van bariatrische chirurgie vooral gebaseerd op de drastische calorische restrictie in de eerste dagen tot weken na de operatie en vervolgens op de grote hoeveelheid gewichtsverlies bewerkstelligd door de maagverkleining. Veranderingen in intestinale hormonen door omleiden van de proximale dunne darm lijken een minder grote rol te spelen. Bariatrische chirurgie leidt niet alleen tot aanzienlijke afname van het gewicht, maar maakt het ook makkelijker om dit gewichtsverlies gedurende langere tijd te behouden. Echter, slechts een kleine groep T2DM patiënten is geschikt en bereid om een dergelijke grote operatie te ondergaan. Daarnaast gaat de procedure zelf, maar ook de anatomische verandering van het maag-darmkanaal, gepaard met vroege en late complicaties. Al met al zijn de huidige therapeutische benaderingen voor de behandeling van insulineresistentie en T2DM onvoldoende. Nieuwe farmacologische middelen worden momenteel ontwikkeld en onderzocht. Er zal echter eerst een duidelijk etiologisch aangrijpingspunt voor een interventie of medicament gevonden moeten worden. Tot die tijd is de preventie van insulineresistentie en T2DM door het beïnvloeden van de bekende risicofactoren zoals obesitas en fysieke inactiviteit, de beste therapeutische strategie. Samenvattend beschrijft dit proefschrift de pathofysiologie van insulineresistentie in mensen van Hindostaanse afkomst en omvat het studies naar farmacologische interventies en interventies gericht op gewichtsverlies in insulineresistente patiënten. Door de toename van het aantal patiënten met obesitas en T2DM is meer onderzoek nodig om patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen T2DM te identificeren en te achterhalen welke specifieke therapeutische strategieën insulineresistentie zouden kunnen verminderen. Voorlopig is de preventie van overgewicht en obesitas de meest essentiële stap in de strijd tegen de wereldwijde obesitas en T2DM epidemie.

13

14 Addendum 223 LIST OF PUBLICATIONS Snel M, Sleddering MA, Pijl H, Nieuwenhuizen WF, Frölich M, Havekes LM, Romijn JA, Jazet IM. The effect of dietary phytosphingosine on cholesterol levels and insulin sensitivity in subjects with the metabolic syndrome. Eur J Clin Nutr. 2010; 64(4): Snel M, Sleddering MA, v.d. Peijl ID, Romijn JA, Pijl H, Meinders AE, Jazet IM. Adding exercise to a 16-week very low calorie diet in obese insulin-dependent type 2 diabetic patients improves health related quality of life up to 18 months. Eur J Intern Med. 2012; 23(2):143-9 Sleddering MA, Snel M, Streefland TCM, Pijl H, Jazet IM. Short-term topiramate treatment does not improve insulin sensitivity or secretion in obese insulin resistant women. Eur J Endocrinol. 2012; 167(6): Sleddering MA, Bakker LEH, Schoones JW, Meinders AE, Jazet IM. Pathogenesis of type 2 diabetes in South Asians. Eur J Endocrinol. 2013; 169:R99 R114 Sleddering MA, Bakker LEH, Meinders AE, Jazet IM. Higher insulin and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) levels, in healthy, young South Asians as compared to Caucasians during an oral glucose tolerance test. Metabolism 2013, in press Sleddering MA, Zandee WT, Jazet IM, Diamant M, Bootsma AH, Geelhoed-Duijvestijn PHLM. Adding GLP-1 receptor agonists to insulin in patients with insufficiently controlled type 2 diabetes: real-world outcomes from the Netherlands. Submitted for publication Sleddering MA, Markvoort AJ, Dharuri HK, Jeyakar S, Snel M, Juhasz P, Lynch M, Hines W, Li X, Jazet IM, Adourian A, Hilbers PAJ, Smit JWA, Willems Van Dijk K. Proteomic analysis in type 2 diabetes patients before and after a very low calorie diet reveals potential disease state and intervention specific biomarkers. Submitted for publication Sleddering MA, van Schinkel LD, Lips MA, Jonker JT, de Roos A, Jazet IM, Lamb HJ, Pijl H, Smit JWA. Effects of bariatric surgery on pericardial ectopic fat depositions and cardiovascular function. Submitted for publication

15

16 Addendum 225 CURRICULUM VITAE Maria Alexandra Sleddering werd geboren op 13 maart 1986 te Voorburg. Na het behalen van haar gymnasium diploma aan het Eerste Christelijk Lyceum te Haarlem begon zij in 2004 aan de studie Geneeskunde aan de Universiteit Leiden. In 2008 verrichte zij gedurende 7 maanden een wetenschapsstage op de afdeling Algemene Interne Geneeskunde, onder begeleiding van dr. M. Snel en dr. I.M. Jazet, waarna zij in 2009 haar doctoraalexamen behaalde. In februari 2009 begon zij aan haar coschappen en in november 2010 behaalde zij cum laude het artsexamen. In januari 2011 startte zij met haar promotieonderzoek op de afdeling Algemene Interne Geneeskunde en Endocrinologie & Metabolisme van het Leids Universitair Medisch Centrum, onder begeleiding van dr. I.M. Jazet, prof. dr. H. Pijl en prof. dr. A.E. Meinders. De resultaten hiervan staan beschreven in dit proefschrift. In mei 2013 is zij gestart met de opleiding interne geneeskunde in het Bronovo Ziekenhuis te Den Haag (opleiders dr. Y.W.J. Sijpkens en prof. dr. J.W. de Fijter).

17