Onderzoeksprojecten ( van 853)

Transcriptie

1 - 2 Feb :37:19 Onderzoeksprojecten ( van 853) Zoekfilter: Classificaties: Neurologie, neuropsychologie, neurofysiologie Moleculair biologisch onderzoek van HSPB8 mutaties in relatie tot erfelijke motorneuron aandoeningen. Abstract: De centrale onderzoeksvraag is waarom mutaties in HSPB8 selectief de perifere neuronen treffen, terwijl andere lichaamscellen, waarin eveneens het mutant HSPB8 voorkomt, gespaard blijven. De shsps kunnen de cel in stress situaties beschermen door: (1) te binden met foutief opgevouwen proteïnen, (2) te interfereren met apoptose en (3) het cytoskelet te stabilizeren. De effecten van de mutaties op de functie en de interactie-eigenschappen van HSPB8 zijn nog niet volledig opgehelderd. Mutaties in shsps kunnen deze bindingseigenschappen beïnvloeden en op die manier de vorming van proteïneaccumulaties (aggregaten) induceren. De biologische relevantie van aggregaatvorming geassocieerd met mutant HSPB8 werd echter nog niet in vivo bevestigd. Het is mogelijk dat de vorming van proteïneaggregaten veranderingen induceert in het neurofilament netwerk en in het axonaal transport. Het axonaal transport in de perifere neuronen is essentieel om het vervoer van proteïnen, organellen en vesikels langsheen de microtubuli naar en van het cellichaam te verzekeren. Omdat de spinale motorneuronen de langste axonen bezitten die de meest distale spieren innerveren, kan er verwacht worden dat veranderingen in het axonale cargo transport kunnen bijdragen tot de ontwikkeling van een perifere neuropathie. Desondanks het feit dat de studie van vernoemde biologische processen in celculturen nuttige informatie kan opleveren, zijn diermodellen essentieel om een beter inzicht te krijgen in de pathomechanismen, en om het effect van mogelijke therapeutica te bestuderen. Bovendien geeft een diermodel, waaronder een muismodel, de mogelijkheid om de twee belangrijkste celtypes betrokken in perifere neuropathieën, de perifere neuronen/axonen en de myeliniserende Schwanncellen, te onderzoeken. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Joy Ijeoma Irobi-Devolder Moleculaire beeldvorming in de preklinische en prodromale fase van de ziekte van Alzheimer Laboratorium voor Cognitieve Neurologie Rik Vandenberghe Jolien Schaeverbeke Moleculaire biologie van het heat shock proteïne HSP22 en HSP27 mutaties in relatie tot erfelijke distale motorische neuropathieën. Abstract: In dit project zullen we de gevolgen van HSP22 en HSP27 mutaties onderzoeken door middel van moleculaire en cellulaire studies. We hebben reeds aangetoond dat mutaties in HSP22 leiden tot aggregaten in celculturen (2). Aan de hand van co-localisatie en co-immunoprecipitatie experimenten met merkers voor mitochondrieën en apoptose, zullen we nagaan of deze aggregaten specificiek gelokaliseerd zijn in mitochondria en de caspase cascade beïnvloeden. We zullen eveneens onderzoeken of mutaties in HSP22 de p38mapk pathway inhiberen of activeren. Indien we apoptose waarnemen, zullen we nagaan of apoptose caspase afhankelijk is of niet. Verder zullen we de nucleaire fragmentatie nagaan. We gaan ook de interactie van de HSP mutanten bestuderen met andere proteïnes zoals: actine en neurofilament en verder zullen we de fosforylatie capaciteit van mutante HSP proteïnen onderzoeken. Deze experimenten zijn belangrijk voor het onderzoek naar celdood en chaperone activiteit van de HSP mutanten. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Joy Ijeoma Irobi-Devolder Moleculaire biologie van tyrosyl-trna synthetase (YARS) mutaties geassocieerd met perifere neuropathie. Abstract: Het project heeft als doel een verband te leggen tussen de moleculair biologische functie van YARS en het behoud van het PZS in zowel de normale (wild type) toestand als bij ziekte (mutant). Tot op heden is het onduidelijk waarom mutaties in YARS, een gen met een algemene functie in proteïne synthese, kunnen leiden tot specifieke neurodegeneratie in CMT. Onze objectieven zijn: (i) bepalen en correleren van de in vitro en in vivo aminoacylatie activiteit van YARS met de perifere neuropathie in DI-CMTC, (ii) onderzoeken of YARS een signaalmolecule is in het PZS, (iii) opsporen van neuron-specifieke proteïne interacties om het celtype specifieke fenotype te kunnen verklaren, en (iv) genereren van een fruitvlieg model voor DI-CMTC voor het bestuderen van deze doelstellingen en het ontrafelen van het pathomechanisme. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Vincent Timmerman Albena Jordanova Moleculaire en cellulaire mechanismen van elektrische exciteerbaarheid Abstract: Dit netwerk heeft als doel een beter inzicht te verkrijgen in de specifieke mechanismen die aan de basis liggen van normale en abnormale exciteerbaarheid in het hart en het centraal zenuwstelsel. Hierbij zullen we op weefsel, cellulair en moleculair niveau de expressie, functie en regulatie van ionkanalen, transporters en ionotrope receptoren onderzoeken. Vakgroep Medische Basiswetenschappen Luc Leybaert Moleculaire genetica en biologie van charcot-marie-tooth Neuropathieën.

2 Abstract: In dit onderzoeksproject beogen we de verdere identificatie van loci en genen voor erfelijke perifere zenuwaandoeningen door middel van geavanceerde moleculair genetische technieken. Daarnaast zullen we mutaties opsporen in nieuwe en gekende genen in families en geïsoleerde personen met verschillende vormen van de neuropathie van Charcot-Marie-Tooth (CMT). We voeren een gedetailleerde neurologische studie uit van onze CMT patiënten met gekende en nieuw geïdentificeerde mutaties. Deze analyses zijn belangrijk om na te gaan of mutaties geassocieerd zijn met een specifiek ziektebeeld (fenotype) of betrokken zijn in een breder ziektespectrum. De identificatie van mutaties is essentieel voor functionele studies en het begrijpen van hun effect op proteïne niveau en dus het functioneren van onze perifere zenuwen. Uiteindelijk moet dit onderzoek resulteren in de ontwikkeling van diagnostische richtlijnen en de identificatie van mogelijke doelwitten voor de behandeling van CMT en andere erfelijke perifere zenuwaandoeningen. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Vincent Timmerman Moleculaire genetica en biologie van Charcot-Marie-Tooth neuropathieën. Abstract: In dit GSKE project beogen we nieuwe genen te identificeren waarin een mutatie aanleiding geeft tot gekende of nieuwe vormen van erfelijke perifere neuropathieën. Verder is het belangrijk het effect van deze mutaties te bestuderen in cellijnen en diermodellen. Mutaties in verschillende genen kunnen resulteren in vergelijkbare fenotypes wat er op wijst dat complexe interacties moeten bestaan tussen de betrokken proteïnes. De identificatie van bij ziekte betrokken genen is een eerste stap tot het beter begrijpen van de fundamentele biologische en biochemische processen in het perifeer zenuwstelsel. De kennis van structuur en functie van deze genen zal ook van groot belang zijn voor de classificatie van perifere neuropathieën en voor het bepalen van de onderliggende moleculaire pathomechanismen. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Vincent Timmerman Peter De Jonghe Moleculaire genetica en biologie van mutaties in kleine heat shock proteïnes HSP22 en HSP27 in relatie tot motorische zenuwaandoeningen. Abstract: Distale hereditaire motorische neuropathiëen (distale HMN) zijn genetisch en klinisch heterogene aandoeningen van het perifeer zenuwstelsel (PZS). Recent vonden we pathogene mutaties in twee kleine heat shock proteïnes HSP22 en HSP27 als oorzaak voor distale HMN. Dit project heeft als doelstellingen: 1. Genotype-fenotype correlaties uitvoeren in distale HMN en andere erfelijke aandoeningen van het PZS, 2. Associatiestudies van HSP22 en HSP27 als risico of protectieve factoren voor amyotrofe lateraal sclerose (ALS), 3. Functioneel onderzoek van HSP22 en HSP27 mutaties, 4. Aanmaak van transgene muizen door overexpressie van specifieke HSP22 en HSP27 mutaties. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Joy Ijeoma Irobi-Devolder Moleculaire genetica van Alzheimer dementie met aanvang op jonge leeftijd. Abstract: Alzheimer dementie (AD) met aanvang op jonge leeftijd is een dodelijke neurodegeneratieve dementie (met aanvang meestal tussen de 30 en 65jaar) die ernstige inbreuk maakt op het leven van de patiënt zowel als de naasten. Er wordt geschat dat ongeveer 3000 tot mensen in België AD met jonge aanvangsleeftijd hebben. De aandoening heeft een sterke genetische component, maar het grootste deel van de genetische etiologie is nog niet gekend, aangezien mutaties in de bekende dementie genen en het genetisch risico afkomstig van APOE 4 niet meer dan 10-20% kunnen verklaren van het voorkomen van AD met jonge aanvangsleeftijd. Het doel van dit project is de genetische etiologie verder te ontrafelen, door gebruik te maken van een goed gedocumenteerde studiepopulatie in combinatie met geavanceerde moleculair genetische technieken, om zo tot een beter begrip te komen van de pathogenese van AD. We zullen familiegebaseerde studies uitvoeren om nieuwe mutaties en zeldzame risicovarianten te identificeren, en we zullen populatiegebaseerde whole-genome studies uitvoeren om mogelijke recessieve oorzaken van AD te vinden, evenals frequente risicofactoren, zeldzame risicofactoren en genetische factoren die het verloop of de symptomen van de ziekte kunnen modificeren. Interessante genetische varianten zullen nader onderzocht worden door middel van genotype - fenotype correlatie studies, functionele karakterisatie en translatie naar biomarkers. Marc Cruts Christine Van Broeckhoven Kristel Sleegers Moleculaire genetica van de ziekte van Alzheimer: een geïntegreerde genetische, genomische en neuropathologische aanpak. Abstract: De algemene doelstelling van dit project is een bijdrage te leveren tot een betere kennis van de genetische etiologie van AD. Deze kennis zal leiden tot een beter inzicht in het genetische risicoprofiel van de mens (vroege detectie) en in het biologische ziekteproces in de hersenen (neuropathologie/biologie). Specifieke doelstellingen: 1. Verzamelen van materiaal voor genetische studies van AD patiënten en families. 2. Genetisch in kaart brengen van de AD patiënten en genotype-fenotype correlaties. 3. Identificatie van nieuwe chromosomale loci en causale genen voor AD 4. Identificatie van nieuwe risico- en/of protectiefactoren voor AD 5. Neuropathologische en neurobiologische analyse van AD mutaties/genen. Marc Cruts Christine Van Broeckhoven Samir Kumar-Singh

3 Moleculaire genetica van frontotemporale dementia : opsporen van causale genen en genetische risicofactoren. Abstract: Dit project heeft als algemene doelstelling een bijdrage te leveren tot een betere kennis van de genetische etiologie van familiale en sporadische FTD. De specifieke doelstellingen zijn: 1) Verzamelen van FTO patiënten en families, 2) Identificatie van het genetisch defect voor FTOU-17, 3) Identificatie van nieuw chromosomale loci voor FTO en 4) Genetische associatieanalyse van MAPT in FTO patiënt populaties. Marc Cruts Christine Van Broeckhoven Samir Kumar-Singh Moleculaire genetica van neurodegeneratieve hersenziektes. Abstract: Het doel van dit project is het opsporen van genen en genetische risicofactoren voor de ziekte van Parkinson (PD), parkinsonisme en mengvormen van parkinsonisme en dementie, zoals dementie met Lewy bodies (DLB). Om deze genetische factoren te identificeren worden families en patiëntenpopulaties gebruikt in respectievelijk koppelings- en associatiestudies. Familie AD-V, een Vlaamse multiplex familie met parkinsonisme en dementie, werd verzameld nadat onderzoek van de indexpatiënt van deze familie uitwees dat de patiënt geen mutaties droeg in de gekende genen voor Alzheimer dementie, noch in SNCA, PARK2, DJ1 en de exonen van LRRK2 waarin reeds mutaties beschreven werden. Van 22 familieleden, waaronder 8 patiënten, werd DNA verzameld en hiermee werd een genomische zoektocht gestart. Hierbij werd suggestieve koppeling gevonden op chromosoom 2. Haplotypereconstructie en de identificatie van obligate recombinanten lieten toe een minimaal kandidaatgebied van 9.2 Mb af te bakenen. Binnen dit kandidaatgebied liggen 73 genen. Voor deze genen werd een prioriteitslijst opgesteld op basis van hun expressie in hersenen en hun biologische relevantie met betrekking tot de pathogenese van DLB. Met behulp van directe sequentieanalyse worden alle exonen, de intron-exon grenzen en de promotorregio van deze genen op mutaties onderzocht. Vergelijking van de sequenties van patiënten en controle individuen laat toe de pathogene mutatie te identificeren. Karakterisatie van de normale en gemuteerde functies van het causale gen zal gebeuren in vitro in getransfecteerde cellen en in vivo in relevante diermodellen. De gebruikte methodologie zal afhangen van de aard van de mutatie en het gen. Daarnaast wordt ook onderzoek gedaan naar genetische risicofactoren voor PD. Hiervoor beschikken we over DNA van PD patiënten uit de Middelheim Prospectieve Dementiestudie (Engelborghs et al., 2003) en uit een Belgische retrospectieve epidemiologische patient-controle studie in het kader van onderzoek naar omgevings- en genetische risicofactoren voor PD (Pals et al., 2003). Voor de associatiestudies worden single nucleotide polymorphisms (SNPs) geanalyseerd. Deze SNPs zijn gekende SNPs of SNPs die we zelf identificeerden in een pilootstudie van 25 patiëntentrio's. Op basis van deze SNPs wordt de haplotype blokstructuur van de kandidaatgenen bepaald. Vervolgens worden haplotype tagging SNPs (htsnp) geselecteerd die de maximale (sub)haplotype diversiteit van de kandidaatgenen capteren. Met behulp van high throughput genotyperingstechnieken worden deze htsnps dan getest in populaties patiënten en controle individuen. Op deze manier worden (sub)haplotypes geïdentificeerd die het risico op PD beïnvloeden. Ook verder onderzoek met behulp van sequentieanalyse in het minimale geassocieerde gebied kan varianten identificeren die functioneel relevant zijn voor de pathogenese van PD. Jessie Theuns Christine Van Broeckhoven Veerle Bogaerts Moleculaire genetische analyse van chromosoom 17-gekoppelde frontotemporale dementie en gerelateerde neurodegeneratieve hersenziekten. Abstract: De belangrijkste doelstelling van dit project is de identificatie van het gendefect op chromosoom 17q21 verantwoordelijk voor taunegatieve FTD. Identificatie van dit gendefect zal in grote mate bijdragen tot de huidige kennis van de biochemische processen die betrokken zijn bij het ontstaan van FTD. Door uitgebreid moleculair genetisch onderzoek van MAPT, het belangrijkste kandidaatgen op 17q21, zal ook worden bijgedragen tot een betere kennis van andere vormen van dementie die geassocieerd zijn met tau pathologie, zoals AD, PSP en CBD. Christine Van Broeckhoven Rosa Rademakers Moleculaire genetische analyse van genen betrokken in een potentieel nieuw mechanisme voor de ontwikkeling Alzheimer dementie. Abstract: Centraal in het onderzoek van de ziekte van Alzheimer (AD) staat de hypothese van de amyloide cascade, die stelt dat alle oorzaken van AD leiden tot een verhoogde vorming van ß-amyloide en de depositie ervan in de hersenen de oorzakelijke factoren zijn in de pathogenese van AD. Anderzijds tonen verschillende onderzoekslijnen aan dat een verstoorde signaaltransductie van het amyloide precursorproteïne (APP) betrokken kan zijn bij de ontwikkeling van AD. Met betrekking tot de moleculaire genetica van AD voorspelt deze hypothese dat variaties in genen die coderen voor proteïnen die betrokken zijn in de signaaltransductie via APP, zoals genen van APP-bindende proteïnen, aanleiding kunnen geven tot ADpathologie. Het is de bedoeling om dat in dit project evalueren. Moleculaire genetica Marc Cruts Moleculaire genomica van neurodegeneratieve hersenziekten. Abstract: Dit onderzoeksproject beoogt de identificatie van gendefecten in nieuwe loci die door voorafgaand moleculair genetisch onderzoek in patiënten met neurodegeneratieve hersenziekten geïdentificeerd werden. Identificatie van nieuwe genetische defecten zal resulteren in het beter begrijpen van de pathobiologie van neurodegeneratieve hersenziekten, waarvan de frequenties nog sterk zullen stijgen in de nabije toekomst ten gevolge van de vergrijzing van de westerse bevolking.

4 Marc Cruts Christine Van Broeckhoven Moleculaire karakterisatie van veelvoorkomende neurologische aandoeningen in een Bulgaarse populatie. (beurs A. JORDANOVA, Bulgarije) Abstract: Deze studie heeft als doel degeneratie in het perifeer zenuwstelsel te bestuderen op basis van de identificatie van genen voor erfelijke perifere zenuwaandoeningen, zoals de ziekte van Charcot-Marie-Tooth. Deze neuropathieën hebben vaak een aanvang tijdens de kinderjaren, een leeftijds gebonden component met een impact op de levenskwaliteit en socio-economische gevolgen. De toepassingen van het fundamenteel onderzoek in dit netwerk situeert zich in de biomedische wetenschappen, in het bijzonder de diagnostiek en behandeling van leeftijdsgebonden aandoeningen. Het project heeft als doel de moleculaire gendefecten in gekende genen te karakteriseren, alsook de identificatie van nieuwe loci en genen, die twee veelvoorkomende aandoeningen veroorzaken in Bulgarije en wereldwijd: erfelijke perifere zenuwaandoeningen en epilepsie. Christine Van Broeckhoven Moleculaire mechanisme en rol van modulerende subeenheden van Kv Kanalen. Abstract: Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek- Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel. Moleculaire biofysica, fysiologie en farmacologie Alain J F E Labro Dirk Snyders Moleculair en functioneel genetisch onderzoek van genen betrokken bij erfelijke perifere zenuwaandoeningen. Abstract: Dit onderzoeksproject zal leiden tot een uitgebreide moleculair genetische analyse van genen betrokken in erfelijke perifere zenuwaandoeningen waardoor we ongetwijfeld meer inzicht zullen krijgen in het onderliggend ziektemechanisme van motorische en/of sensorische aandoeningen. In de eerste plaats zal de kennis van meerdere mutaties in deze genen leiden tot een verbeterde genetische raadgeving en DNAdiagnostiek. Een uitgebreide mutatieanalyse zal eveneens genotype-fenotype correlaties toelaten. Dit is tevens van belang om specifieke mutaties te selecteren voor verder functioneel onderzoek. Een toenemende functionele kennis draagt dan verder bij tot het onderzoek naar een mogelijke therapeutische interventie. De kennis van nieuwe genetische componenten in deze aandoeningen is dan ook noodzakelijk om een volledig beeld te krijgen in de pathogene mechanismen van het perifeer zenuwstelsel. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Eva E.P. Nelis Vincent Timmerman Peter De Jonghe Moleculaire pathologie en therapeutische toepassingen voor de ziekte van Alzheimer. Abstract: Deze studie heeft een tweevoudig doel. Enerzijds afwijkingen identificeren die optreden in het vasculair endotheel of andere vasculaire cellulaire elementen voor de afzetting van AB. Bovendien zullen we nieuwe chaperonnes van het vasculaire compartiment identificeren die denscore plakvorming bevorderen. Door dergelijke studies kunnen nieuwe potentiële therapeutische doelen gedefinieerd worden, d.w.z. die leiden tot therapeutische versterking van de AB afvoer of die de bloedhersenbarrière therapeutisch stabiliseren of herstellen. Anderzijds door nieuwe benaderingen of mechanismen de huidige pogingen versterken voor het therapeutisch afvoeren van AB uit het vasculaire compartiment of de vasculaire perfusie te verhogen. Departement Biomedische Wetenschappen - overige Laboratorium voor celbiologie en histologie Samir Kumar-Singh Moleculaire pathomechanismen van HSPB1 en HSPB8 mutaties in motorische neuropathieën: studie van eiwit-eiwit interacties en axonaal transport in cel- en diermodellen. Abstract: In dit onderzoeksproject bestuderen we hoe mutaties in HSPB1 en HSPB8 bijdragen tot cellulaire stress in motorneuronen. Hiervoor gaan we de biochemische implicaties van de HSPB1 en HSPB8 mutaties bepalen. Door middel van proteoomtechnologie zullen we interagerende moleculaire partners identificeren voor mutant en wild type (wt) HSPB1 en HSPB8. Ons preliminair onderzoek heeft aangetoond dat mutant HSPB1 een toegenomen interactie vertoont met tubuline. Het project heeft als doel deze specifieke HSPB1-tubuline interactie verder te onderzoeken in cellulaire modellen en transgene muizen. Daarenboven zal de impact van de HSPB1 en HSPB8 mutaties onderzocht worden op het niveau van het axonaal transport. Deze interagerende proteïnes zullen ons tot nieuwe inzichten brengen in de pathomechanismen van motorische neuropathieën en ons ook toelaten nieuwe ziektegeassocieerde genen te identificeren. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Vincent Timmerman Moleculair epidemiologische aanpak in een translationele studie naar de complexe vorm van Alzheimer dementie. Abstract: Alzheimer dementie (AD) is een veelvoorkomende, ongeneeslijke aandoening. Door veranderende demografie neemt de prevalentie van AD snel toe. Dit project beoogt door gebruik van state-of-the-art technieken tot een beter begrip te komen van de genetische etiologie van deze ziekte, onder andere door middel van exploratieve

5 associatie studies van genen in hun biologische netwerken, en ultra high throughput sequencing om allelische heterogeniteit in kaart te brengen. Naast AD zullen we het voorstadium van mild cognitive impairment onderzoeken om genetische factoren te detecteren die al vroeg in de pathologische cascade een rol spelen. Daarnaast stellen wij in dit onderzoeksproject een geïntegreerde aanpak voor van genetica en proteoom analyse. Doordat de genetische en proteomische analyses op dezelfde individuen worden uitgevoerd, kunnen we ook onderzoeken of de 'prognostische' genen ook eenvoudig te meten kwantitatieve biomarkers (zoals verschillen in eiwit expressie) kunnen bepalen. Christine Van Broeckhoven Kristel Sleegers Moleculair Genetica en Biologie van Intermediaire Charcot-Marie-Tooth neuropathie. Abstract: Moleculair Genetica en Biologie van Intermediaire Charcot-Marie-Tooth neuropathie. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Vincent Timmerman Albena Jordanova Ricardo Gonçalves Moleculair Genetica en Biologie van Intermediaire Charcot-Marie-Tooth Neuropathie. Abstract: In dit FWO aspirant mandaat zoeken we naar nieuwe YARS mutaties geassocieerd met dominant intermediaire CMT (DI-CMT), dat van essentieel belang is voor het uitvoeren van genotype-fenotype correlaties. De ontwikkeling en karakterisering van een vliegmodel voor DI-CMT, waarin men dysfunctie van cellen en weefsels in vivo kan bestuderen, is van essentieel belang voor het bestuderen van de pathomechanismen. Het Drosophila YARS model voor intermediaire CMT zal ons toelaten na te gaan hoe DI-CMTC uitgelokt wordt en te screenen voor genetische en chemische modifiërende factoren. Daarbij vormt het ook een algemeen model voor perifere zenuwaandoeningen. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Vincent Timmerman Albena Jordanova Ricardo Gonçalves Moleculair genetica en functionele onderzoek van HSPB8 mutaties in relatie tot erfelijke motorneuron aandoeningen. Abstract: In dit voorstel, wens ik een beter inzicht te verwerven in de precieze pathomechanismen van de door HSPB8 mutant geïnduceerde specifieke neuronale en axonale degeneratie. Onze hypothese stelt dat distale HMN een resultaat kan zijn van celdood van de perifere neuronen door aggregatie en abnormale interacties van het mutante HSPB8 eiwit. Het mutante eiwit kan interfereren met het axonale transportmechanisme en dit kan uiteindelijk perikaryale atrofie en axonaal verlies veroorzaken. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Joy Ijeoma Irobi-Devolder Vincent Timmerman Moleculair genetisch, biologisch en neurologisch onderzoek van erfelijke perifere zenuwaandoeningen: een geïntegreerd onderzoek. Abstract: De identificatie van met ziekte geassocieerde mutaties in genen is de eerste stap tot het begrijpen van de fundamentele biologische en biochemische processen betrokken bij erfelijke aandoeningen van het perifere zenuwstelsel. Een belangrijk deel van dit project is dan ook gewijd aan het verder opsporen van nieuwe loci en genen. De kennis van structuur en functie van genen is van groot belang voor de klassificatie van erfelijke perifere neuropathieën en het ontrafelen van de onderligende moleculaire pathomechanismen. In dit project leggen we ons toe op de pathomechanismen van distale motorische neuropathieën, sensorische neuropathieën en de intermediaire vorm van Charcot-Marie-Tooth. In onze onderzoeksgroepen identificeerden we recent 3 nieuwe genen waarrond we reeds functionele in vitro en in vivo studies hebben opstart. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Vincent Timmerman Peter De Jonghe Moleculair genetische analyse van epilepsieën: positionele klonering d.m.v. CNV-analyse gevolgd door mutatieanalyse van kandidaatgenen. Abstract: Epilepsie is zowel klinisch als genetisch een zeer heterogene aandoening waaraan ongeveer 50 miljoen patiënten wereldwijd lijden. Tot op heden resulteerde koppelingsanalysen in familiale epilepsieën in de opheldering van meer dan 20 genen, die een rol spelen in het pathomechanisme van epilepsie. Een aanzienlijke fractie van deze gekende "epilepsie genen" zijn dosage gevoelig, suggererend dat haploinsufficiëntie van deze genen het meest waarschijnlijkste onderliggend pathomechanisme is voor bepaalde epilepsieën syndromen. Daarbovenop toont bewijs meer en meer aan dat de aard van de mutatie (loss-of-function tegenover gain-of-function) in sommige van deze genen zeer bepalend is voor de ernst van het epileptisch fenotype. Toch kunnen we met deze genen enkel een kleine fractie van alle genetische epilepsieën verklaren en werd er de laatste jaren weinig vooruitgang geboekt in het ontdekken van nieuwe genen. Vandaar het moleculaire genetisch onderzoek van epilepsie een grote uitdaging blijft waar innovatieve strategieën aangewend moeten worden om gen identificatie te bewerkstelligen. Wij plannen om de etiologie achter epilepsie verder te ontrafelen door gebruik te maken van 'copy number variatie (CNV)' analyse met als doel om de novo submicroscopische variaties, die dosage gevoelige genen omvatten, te identificeren in een cohorte epilepsie patiënten met een zeer ernstig en complex beeld. Eens de novo CNV's geïdentificeerd zijn, zullen we overgaan tot de identificatie van het causale "sleutel" gen in deze CNV's. Om dit te bewerkstelligen zullen we mutatieanalysen van positionele kandidaatgenen uitvoeren in een uitgebreide collectie epilepsie patiënten om zo op zoek te gaan naar andere pathogene mutaties, waardoor additioneel bewijs geleverd wordt voor de pathogeniteit van het

6 "sleutel" gen. Verder zullen mogelijk geïdentificeerde mutaties in vergelijkbare of mildere epilepsieën uiteindelijk leiden tot het beter begrijpen van de genotype-fenotype correlaties van deze genen met eventuele implicaties voor een verbeterde diagnostiek, genetische counseling en therapie. VIB DMG - Neurogenetica Arvid Suls Moleculair genetische analyse van epilepsiesyndromen. Abstract: Epilepsie is een zeer frequente neurologische aandoening met een prevalentie van 0.5 % in westerse populaties. Epilepsie omvat dan ook een zeer heterogene groep van aandoeningen. Bij sommige van deze varianten spelen erfelijke factoren een belangrijke rol. Ondertussen zijn een twintig-tal genetische loci in kaart gebracht en werden er meerdere genen gecloneerd waarin mutaties aanleiding geven tot epilepsie. In dit project beogen we nieuwe loci te vinden voor diverse epilepsiesyndromen. Daarna worden de betrokken genen gecloneerd. Mutatie-analyses van de gekende genen worden uitgevoerd in patiënten met diverse epilepsie phenotypes om genotype-phenotype correlaties te maken. VIB DMG - Neurogenetica Christine Van Broeckhoven Peter De Jonghe Dominique Audenaert Moleculair genetische en functionele analyse van 'heatshock' proteïne 22 (HSP22) mutaties geassocieerd met distale hereditaire motorische neuropathie. Abstract: Moleculair genetische en functionele analyse van 'heatshock' proteïne 22 (HSP22) mutaties geassocieerd met distale hereditaire motorische neuropathie. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Joy Ijeoma Irobi-Devolder Vincent Timmerman Moleculair genetisch en biomerker onderzoek naar frontotemporale kwab degeneratie ondersteund door robuuste biosampling en biobanking strategieën. Abstract: De voorbije jaren werd enorme vooruitgang geboekt in het in kaart brengen van de etiologie van frontotemporale kwab degeneratie (frontotemporal lobar degeneration, FTLD), na de ziekte van Alzheimer één van de belangrijkste oorzaken van dementie. In scherp contrast hiermee staat echter het ontbreken van enige therapeutische strategie gebaseerd op deze nieuwe inzichten en het feit dat bij een aanzienlijk aandeel van de patiënten de oorzaak van de ziekte onverklaard blijft. Dit onderzoeksproject stelt een geïntegreerde aanpak voor om the genetische etiologie van FTLD verder te ontrafelen. Hiertoe zullen we gecentraliseerde biobank opbouwen van humane weefsels en lichaamsvloeistoffen afkomstig van medisch en moleculair sterk gekarakteriseerde FTLD patiënten alsook van gezonde personen. Deze krachtige biobank zal toelaten om state- of- the-art genetische studies van FTLD uit te voeren, waaronder het deelnemen aan internationale grootschalige genoom-wijde associatie studies (GWAS) op zoek naar genetische risico factoren voor FTLD. Bevindingen uit de GWAS zullen we verder onderzoeken in onze studiepopulatie van Vlaamse FTLD patiënten om populatie specifieke risicoprofielen te onderzoeken. Bovendien zal de biobank de translatie bevorderen van doorbraken in het fundamenteel basisonderzoek naar klinische toepassingen voor betere diagnose en behandeling van toekomstige patiënten. Christine Van Broeckhoven Julie van der Zee Moleculair genetisch en functioneel onderzoek van erfelijke perifere zenuwaandoeningen. Abstract: De erfelijke perifere neuropathieën zijn zowel klinisch als genetisch zeer heterogeen. Dit project heeft als doel de identificatie en karakterisatie van nieuwe genen en pathogene mutaties verantwoordeljk voor erfelijke perifere neuropathieën. Dit zal leiden tot een beter inzicht in de neurobiologische aspecten van het perifeer zenuwstelsel en biedt nieuwe mogelijkheden voor DNA diagnostiek en genotype/fenotype correlaties. Moleculaire genetica VIB DMG - Perifere Neuropathieën Eva E.P. Nelis Vincent Timmerman Moleculair genetisch en functioneel onderzoek van genen betrokken bij erfelijke perifere zenuwziekten. Abstract: Met dit FWO project beogen we naast het identificeren van genen en mutaties in erfelijke perifere zenuwziekten, ook de biologie van het perifeer zenuwstelsel te ontrafelen. Het identificeren van ziekteverwekkende mutaties in nieuwe genen is essentieel voor de ontwikkeling van DNA diagnostiek ter vervanging van ingrijpende diagnostische methoden. DNA diagnostiek is verder van belang voor erfelijkheidsadvies, prenatale and pre-implantatie diagnostiek. Genotype-fenotype correlaties in patiënten laten toe het biologisch effect van mutaties op het menselijk organisme te bestuderen. Diermodellen kunnen gebruikt worden voor het ontwikkelen van therapeutische benaderingen zoals farmacologische toepassingen (gebruik van zenuw-groeifactoren) en gentherapie in erfelijke en verworven perifere neuropathieën. Moleculaire genetica VIB DMG - Perifere Neuropathieën Eva E.P. Nelis Vincent Timmerman Peter De Jonghe

7 Moleculair genetisch en functioneel onderzoek van Rho guanine nucleotide exchange factor 10 (ARHGEF10) : een nieuw gen voor erfelijke perifere neuropathie. Abstract: De algemene doelstelling van dit project is de moleculair genetische en functionele karakterisatie van ARHGEF10 (muis homoloog Gef1 0).We beogen dit te doen op de volgende manier: 1) Genotype/fenotype correlaties: Door mutatieanalyse van ARHGEF1 0 in families en geisoleerde patienten met een perifere neuropathie hopen we additionele mutaties te vinden. Zo kunnen we nagaan of ARHGEF1 0 gecorreleerd is met het specifieke fenotype van CMT -54 of dat ARHGEF10 betrokken is in een breder ziektespectrum. Bovendien kunnen nieuwe mutaties functioneel belangrijke domeinen aanduiden. 2) Additionele expressie studies van Gef10: Op dit moment zijn er slechts gegevens over de expressie van het Gef1 0 gen op embryonaal niveau. Daarom zullen er immunohistochemische en in situ hybridisatie experimenten worden uitgevoerd op adulte wild-type (WT) muizen. Deze kennis vormt dan een basis voor de histomorfologische en fenotypische analyse van de Gef10-/- muis. 3) Genereren van een 'gefloxte' Gef10 muis voor conditionele gen deletie: Om de in vivo functie van Gef10 verder te bestuderen, zullen we een LoxP-geflankeerd Gef10 muismodel creeren (Gef10f1/f1). Na kruising met een 'deleter' muis kan een totale knockout verkregen worden. Bovendien geeft deze Igefloxte' muis de mogelijkheid om de Gef10 functie te bestuderen in een weefselspecifieke, tijdsgelimiteerde of induceerbare manier, afhankelijk van het type Cre-muis dat wordt gebruikt. 4) Fenotypische karakteristie van totale Gef10 knockout muizen: Indien de Gef10-/- muizen levensvatbaar zijn, zal de fenotypische karakterisatie zich in eerste instantie richten op het perifere zenuwstelsel. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Kristien Verhoeven Vincent Timmerman Moleculair genetische onderzoek van Alzheimer dementie. Abstract: De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie bij ouderlingen. Bij de meerderheid van de AD patiënten is de moleculaire oorzaak van de neurodegeneratie ongekend. Eens AD optreedt, is dit een eindpunt van een cascade aan ziekteprocessen die het onderzoek naar de exacte etiologie bemoeilijken. Intermediaire fenotypes, zoals het episodische geheugen, die reeds vroeg in het pathologische proces veranderen, staan directer onder invloed van de onderliggende genetische factoren en kunnen daardoor het genetische onderzoek naar AD ondersteunen. Via een moleculair genetische aanpak zal in dit project een bijdrage geleverd worden aan het onderzoek naar het neurodegeneratieve proces in AD, om op deze manier een beter inzicht te verwerven in de etiologie van de dementie. Zowel genetische associatiestudies op geselecteerde kandidaatgenen als genomische associatiestudies zullen worden uitgevoerd in een grote en goed gekarakteriseerde Belgische AD populatie. Verder zal onderzocht worden of de geïdentificeerde risicogenen in AD, de ontwikkeling van "Mild Cognitive Impairment (MCI)" naar AD kunnen voorspellen bij MCI patiënten. Bevindingen uit het AD onderzoek zullen tevens geanalyseerd worden in een groep gezonde individuen afkomstig van een Zweedse geheugenpopulatie. Nieuwe biomerkers in plasma of cerebrospinaal vocht zullen geïdentificeerd worden a.d.h.v. amyloid beta kwantificaties en proteomics profiling experimenten. Bij het beschikbaar worden van genetisch informatieve multiplex families zullen genomische koppelingsstudies worden uitgevoerd. Christine Van Broeckhoven Kristel Sleegers Karolien Bettens Moleculair genetische studies van erfelijke epilepsieën. Abstract: Algemene doelstellingen: (1) Rekrutering en karakterisatie van additionele patiënten en families; (2) Locus en gen-dentificatiestudies; (3) Mutatieanalyses en studies van SCN1A in het kader van SMEI; (4) Mutatieanalysen van gekende genen. VIB DMG - Neurogenetica Peter De Jonghe Moleculair genetisch onderzoek naar Alzheimer Dementie. Abstract: De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie bij ouderlingen. Bij de meerderheid van de AD patiënten is de moleculaire oorzaak van de neurodegeneratie ongekend. Eens AD optreedt, is dit een eindpunt van een cascade aan ziekteprocessen die het onderzoek naar de exacte etiologie bemoeilijken. Intermediaire fenotypes, zoals het episodische geheugen, die reeds vroeg in het pathologische proces veranderen, staan directer onder invloed van de onderliggende genetische factoren en kunnen daardoor het genetische onderzoek naar AD ondersteunen. Via een moleculair genetische aanpak zal in dit project een bijdrage geleverd worden aan het onderzoek naar het neurodegeneratieve proces in AD, om op deze manier een beter inzicht te verwerven in de etiologie van de dementie. Zowel genetische associatiestudies op geselecteerde kandidaatgenen als genomische associatiestudies zullen worden uitgevoerd in een grote en goed gekarakteriseerde Belgische AD populatie. Verder zal onderzocht worden of de geïdentificeerde risicogenen in AD, de ontwikkeling van "Mild Cognitive Impairment (MCI)" naar AD kunnen voorspellen bij MCI patiënten. Bevindingen uit het AD onderzoek zullen tevens geanalyseerd worden in een groep gezonde individuen afkomstig van een Zweedse geheugenpopulatie. Nieuwe biomerkers in plasma of cerebrospinaal vocht zullen geïdentificeerd worden a.d.h.v. amyloid beta kwantificaties en proteomics profiling experimenten. Bij het beschikbaar worden van genetisch informatieve multiplex families zullen genomische koppelingsstudies worden uitgevoerd. Christine Van Broeckhoven Kristel Sleegers Karolien Bettens Moleculair genetisch onderzoek naar de complexe genetica van frontaalkwabdementie.

8 Abstract: Frontaalkwabdementie (frontotemporal lobar degeneration, FTLD) is een vorm van dementie waarbij progressieve karakterveranderingen en/of taalproblemen op de voorgrond staan. Bij tot 50% van de FTLD patiënten wordt een familiale voorgeschiedenis vermeld wat duidt op een belangrijke rol van genetische factoren in de ontwikkeling van de ziekte. Causale mutaties worden teruggevonden in de PGRN, MAPT, VCP en CHMP2B genen, welke nu 10 tot 20% van de FTLD patiënten verklaren. Binnen dit project beoog ik om nieuwe genetische oorzaken te identificeren die bijdragen aan het risico op het ontwikkelen van FTLD. Hiertoe zullen genoomwijde associatiestudies worden uitgevoerd, welke toelaten het volledige genoom in hoge densiteit en op een onbevooroordeelde wijze te evalueren op associatie tussen genetische varianten en de ziekte. Wanneer uitgebreide families met mendeliaanse overerving van de ziekte worden verzameld, zullen ook genetische koppelinganalyses worden uitgevoerd voor het identificeren van nieuwe causale genen voor FTLD. Bij de identificatie van nieuwe genetische oorzaken zal er worden onderzocht of ze gecorreleerd zijn aan klinische subtypes, specifieke afwijkingen bij neurologische beeldvorming, eiwitprofielen in plasma of serum en bevindingen bij neuropathologisch onderzoek. Om dit mogelijk te maken zal ik investeren in het uitbouwen van een uitgebreide onderzoekspopulatie van FTLD patiënten die klinisch, pathologisch en genetisch in detail werden gekarakteriseerd en van wie verschillende bronnen van biologisch materiaal werd verzameld - DNA, cellijnen, serum, plasma en hersenen. Christine Van Broeckhoven Tim Van Langenhove Moleculair genetisch onderzoek naar de complexe genetica van frontaalkwabdementie. Abstract: Frontaalkwabdementie (frontotemporal lobar degeneration, FTLD) is een vorm van dementie waarbij progressieve karakterveranderingen en/of taalproblemen op de voorgrond staan. Bij tot 50% van de FTLD patiënten wordt een familiale voorgeschiedenis vermeld wat duidt op een belangrijke rol van genetische factoren in de ontwikkeling van de ziekte. Causale mutaties worden teruggevonden in de PGRN, MAPT, VCP en CHMP2B genen, welke nu 10 tot 20% van de FTLD patiënten verklaren. Binnen dit project beoog ik om nieuwe genetische oorzaken te identificeren die bijdragen aan het risico op het ontwikkelen van FTLD. Hiertoe zullen genoomwijde associatiestudies worden uitgevoerd, welke toelaten het volledige genoom in hoge densiteit en op een onbevooroordeelde wijze te evalueren op associatie tussen genetische varianten en de ziekte. Wanneer uitgebreide families met mendeliaanse overerving van de ziekte worden verzameld, zullen ook genetische koppelinganalyses worden uitgevoerd voor het identificeren van nieuwe causale genen voor FTLD. Bij de identificatie van nieuwe genetische oorzaken zal er worden onderzocht of ze gecorreleerd zijn aan klinische subtypes, specifieke afwijkingen bij neurologische beeldvorming, eiwitprofielen in plasma of serum en bevindingen bij neuropathologisch onderzoek. Om dit mogelijk te maken zal ik investeren in het uitbouwen van een uitgebreide onderzoekspopulatie van FTLD patiënten die klinisch, pathologisch en genetisch in detail werden gekarakteriseerd en van wie verschillende bronnen van biologisch materiaal werd verzameld - DNA, cellijnen, serum, plasma en hersenen. Christine Van Broeckhoven Tim Van Langenhove Moleculair genetisch onderzoek van Alzheimer Dementie. Abstract: De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie bij ouderlingen. Bij de meerderheid van de AD patiënten is de moleculaire oorzaak van de neurodegeneratie ongekend. Eens AD optreedt, is dit een eindpunt van een cascade aan ziekteprocessen die het onderzoek naar de exacte etiologie bemoeilijken. Intermediaire fenotypes, zoals het episodische geheugen, die reeds vroeg in het pathologische proces veranderen, staan directer onder invloed van de onderliggende genetische factoren en kunnen daardoor het genetische onderzoek naar AD ondersteunen. Via een moleculair genetische aanpak zal in dit project een bijdrage geleverd worden aan het onderzoek naar het neurodegeneratieve proces in AD, om op deze manier een beter inzicht te verwerven in de etiologie van de dementie. Zowel genetische associatiestudies op geselecteerde kandidaatgenen als genomische associatiestudies zullen worden uitgevoerd in een grote en goed gekarakteriseerde Belgische AD populatie. Verder zal onderzocht worden of de geïdentificeerde risicogenen in AD, de ontwikkeling van "Mild Cognitive Impairment (MCI)" naar AD kunnen voorspellen bij MCI patiënten. Bevindingen uit het AD onderzoek zullen tevens geanalyseerd worden in een groep gezonde individuen afkomstig van een Zweedse geheugenpopulatie. Nieuwe biomerkers in plasma of cerebrospinaal vocht zullen geïdentificeerd worden a.d.h.v. amyloid beta kwantificaties en proteomics profiling experimenten. Bij het beschikbaar worden van genetisch informatieve multiplex families zullen genomische koppelingsstudies worden uitgevoerd. Christine Van Broeckhoven Karolien Bettens Moleculair genetisch onderzoek van distale hereditaire motorische neuropathieën (distale HMN). Abstract: Distale hereditaire motorische neuropathieën (distale HMN) zijn klinisch en genetisch heterogeen. Acht verschillende loci voor autosomaal dominante en recessieve distale HMN zijn gekend, maar er werden tot nu toe slechts drie genen geïdentificeerd. In onze onderzoeksgroep werden er recent in distale HMN-II families missense mutaties gevonden in een nieuw gen. Het is momenteel niet gekend wat de relatieve bijdrage is van mutaties in deze genen. Daarom zullen we mutatieanalyse uitvoeren in families en geïsoleerde patiënten met een distaal HMN fenotype. Hierdoor kunnen we de relatieve frequentie van mutaties in deze genen bepalen in distale HMN en nieuwe mutaties in deze genen detecteren. Deze mutatieanalyse zal uitgebreid worden naar andere fenotypes, in het bijzonder hereditaire motorische en sensorische neuropathieën (HMSN-II), waardoor we eveneens kunnen nagaan of mutaties in deze genen gecorreleerd zijn met een specifiek fenotype of dat deze genen eerder betrokken zijn in een breder ziektespectrum. Gezien we een directe associatie hebben aangetoond tussen het nieuwe gen en een motorische aandoening (distale HMN-II), zullen we nagaan of bepaalde genetische variaties bijdragen tot andere motorische aandoeningen. We zullen nagaan of genetische variaties kunnen bijdragen tot het ziekteproces van amyotrofe lateraal sclerose (ALS) en deze het risico voor de ziekte kunnen wijzigen. Tenslotte bestaan er distale HMN families waarin nog geen mutaties werden teruggevonden en die ook geen koppeling vertonen met de gekende loci. Deze vertegenwoordigen dan nieuwe genetische entiteiten, waarvan de loci en de betrokken genen nog in kaart gebracht moeten worden. De kennis van deze genetische componenten is noodzakelijk om een volledig beeld te krijgen van de pathogene mechanismen die verantwoordelijk zijn voor distale HMN. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Vincent Timmerman Ines Dierick

9 Moleculair genetisch onderzoek van distale hereditaire motorische neuropathieën (distale HMN). Abstract: Distale hereditaire motorische neuropathieën (distale HMN) zijn klinisch en genetisch heterogeen. Acht verschillende loci voor autosomaal dominante en recessieve distale HMN zijn gekend, maar er werden tot nu toe slechts drie genen geïdentificeerd. In onze onderzoeksgroep werden er recent in distale HMN-II families missense mutaties gevonden in een nieuw gen. Het is momenteel niet gekend wat de relatieve bijdrage is van mutaties in deze genen. Daarom zullen we mutatieanalyse uitvoeren in families en geïsoleerde patiënten met een distaal HMN fenotype. Hierdoor kunnen we de relatieve frequentie van mutaties in deze genen bepalen in distale HMN en nieuwe mutaties in deze genen detecteren. Deze mutatieanalyse zal uitgebreid worden naar andere fenotypes, in het bijzonder hereditaire motorische en sensorische neuropathieën (HMSN-II), waardoor we eveneens kunnen nagaan of mutaties in deze genen gecorreleerd zijn met een specifiek fenotype of dat deze genen eerder betrokken zijn in een breder ziektespectrum. Gezien we een directe associatie hebben aangetoond tussen het nieuwe gen en een motorische aandoening (distale HMN-II), zullen we nagaan of bepaalde genetische variaties bijdragen tot andere motorische aandoeningen. We zullen nagaan of genetische variaties kunnen bijdragen tot het ziekteproces van amyotrofe lateraal sclerose (ALS) en deze het risico voor de ziekte kunnen wijzigen. Tenslotte bestaan er distale HMN families waarin nog geen mutaties werden teruggevonden en die ook geen koppeling vertonen met de gekende loci. Deze vertegenwoordigen dan nieuwe genetische entiteiten, waarvan de loci en de betrokken genen nog in kaart gebracht moeten worden. De kennis van deze genetische componenten is noodzakelijk om een volledig beeld te krijgen van de pathogene mechanismen die verantwoordelijk zijn voor distale HMN. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Vincent Timmerman Ines Dierick Moleculair genetisch onderzoek van Dopa-responsieve dystonie. Abstract: Het doel van deze studie is de identificatie van het gendefect verantwoordelijk voor Dopa-responsieve dystonie (DRD) in een Belgische familie met behulp van positionele klonering. De opheldering van de genetica van DRD zal op termijn leiden tot de ontwikkeling van specifiekere behandelingen of zelfs preventie van de ziekte. Identificatie van het gendefect in individuele families geeft bovendien een mogelijkheid tot het ontwikkelen van specifieke preimplantatie diagnostiek. Jessie Theuns Moleculair genetisch onderzoek van erfelijke ulcero-mutilerende perifere zenuwziekten. Abstract: Dit project heeft als doel genen en de gendefecten op te sporen die aan de basis liggen van erfelijke ulcero-mutilerende perifere neuropathieën. Twee ziekteloci werden beschreven voor ulcero-mutilerende perifere zenuwaandoeningen, HSN type I op chromosoom 9q22.1- q22.3 en CMT2B (HMSN type IIB) op chromosoom 3q13-22, maar de betrokken genen zijn nog niet gekend. Wij beschikken over vijf grote families met ulcero-mutilerende neuropathiën. In drie van deze families is koppeling aangetoond met de CMT2B locus. In de overige twee families werd geen koppeling gevonden met de bestaande loci en zal getracht worden om via een genomische zoektocht de betrokken gendefecten te lokaliseren. Uit het CMT2B kandidaatgebied op chromosoom 3q13-q22, zullen positionele en functionele kandidaatgenen en EST`s worden geselecteerd. Vervolgens zullen deze kandidaatgenen worden onderzocht op de aanwezigheid van pathogene mutaties. Indien er pathogene mutaties worden aangetroffen in een van deze kandidaatgenen zal de segregatie van deze mutatie worden nagegaan in de families en geisoleerde patiënten met ulcero-mutilerende neuropathiën. Genotype- fenotype correlaties zullen worden gemaakt op basis van klinische, neurofysiologische en neuropathologische gegevens. Tenslotte plannen we een functionele analyse van de betrokken genen door middel van biologische systemen met aandacht voor terapeutische mogelijkheden. Moleculaire genetica VIB DMG - Perifere Neuropathieën Kristien Verhoeven Vincent Timmerman Peter De Jonghe Moleculair genomische analyse van TDP-43-positieve frontotemporale kwab degeneratie (FTLD-TDP) : opheldering van ziektepathways via een geïntegreerde aanpak. Abstract: Frontotemporale kwabdegeneratie (FTLD) is een ernstige neurodegeneratieve hersenaandoening met een gelijkaardige prevalentie als die van de ziekte van Alzheimer (AD) bij patiënten met een vroege aanvangsleeftijd. Een geschikte therapie is echter nog niet beschikbaar. Klinische FTLD kenmerken gaan dikwijls gepaard met symptomen van amyotrofe laterale sclerose (ALS). Pathologisch vertonen de meeste patiënten TDP-43-postieve herseninclusies (FTLD-TDP). Genetische factoren spelen een essentiële rol in de etiologie van de ziekte aangezien mutaties geïdentificeerd werden in verschillende sleutelgenen MAPT, GRN, VCP en CHMP2B en koppeling werd gevonden met een locus op chromosoom 9p13-p21 in verschillende FTLD-ALS families wereldwijd. FTLD-TDP neuropathologie werd beschreven in GRN en VCP mutatiedragers en in 9p13-p21 gekoppelde families. Daarom zijn deze genen waarschijnlijk betrokken in gemeenschappelijke ziektemechanismen. Daarenboven wordt de ziekte niet in alle patiënten met TDP-43 deposities verklaard door mutaties in één van de gekende genen wat er op wijst dat er nog andere genen moeten betrokken zijn in de pathway(s) die leid(t)en tot TDP-43 pathologie. We zullen aan de hand van transcriptoomanalyses en via in silico co-expressiestudies en interactoomanalyses, interactiepartners identificeren van de gekende FTLD-TDP genen/eiwitten GRN, VCP en TARDBP (TDP-43) die betrokken kunnen zijn in biologische pathways die leiden tot FTLD- TDP pathologie. Moleculair genetische analyse van deze interactiepartners zal genetische varianten opsporen die bijdragen tot de genetische etiologie van FTLD. Zo willen we mogelijke processen opsporen die betrokken zijn bij het ontstaan van de ziekte. Er zal ook specifiek gezocht worden naar een nieuw gen voor FTLD-TDP in een FTLD-ALS familie met FTLD-TDP pathologie, gekoppeld met de gekende locus op chromosoom 9p, aan de hand van genomische benaderingen. Het onderliggend gen zal hoogst waarschijnlijk een belangrijk deel van de FTLD etiologie verklaren. Met dit onderzoek zullen we verder de complexe genetische heterogeniteit van FTLD ontrafelen en de link tussen mutaties in de FTLD-TDP genen en TDP-43 pathologie beter begrijpen. Dit zal sterk bijdragen tot het begrip van de pathways betrokken in FTLD en aanverwante neurodegeneratieve ziektes zoals ALS, AD en de ziekte van Parkinson, en tot de identificatie van nieuwe therapeutische aangrijpingspunten die leiden tot relevante therapieën die het ziekteproces tegenhouden of voorkomen.

10 Marc Cruts Christine Van Broeckhoven Ilse Anne-Maria Leo Gijselinck Morfo-functionele en neurofarmacologische studie van neuro-immuno interakties in de tractus digestivus van de muis. Abstract: Doel van deze studie is de morfologische, electrofysiologische en neurofarmacologische identifikatie van de rol, mechanismes en de effekten van de bi-direktionele interakties tussen het enterale zenuwstelsel en het enterale immuunsysteem op het funktioneren van het maagdarmkanaal onder (patho)fysiologische omstandigheden. Laboratorium voor celbiologie en histologie Jean-Pierre Timmermans Motorische stoornissen bij kinderen met 'developmental Coordination Disorder' en autisme: is hersenconnectiviteit het overkoepelend probleem? Abstract: De motorische stoornissen zijn het belangrijkste kenmerk van kinderen met 'developmental coordination disorder'. Echter ook een aanzienlijk aantal kinderen met autisme vertoont zeer gelijkende motorische problemen. In beide aandoengingen wordt een verstoorde connectiviteit tussen motorische stoornissen en verminderde" integriteit van de hersenbanen en geassocieerde wijzigingen in activeringspatronen van het brein Vakgroep Revalidatiewetenschappen en kinesitherapie Guy Vanderstraeten Motorische versus sensorische neuronen : differentiële genexpressie als basis voor de identificatie van nieuwe kandidaatgenen voor erfelijke perifere neuropathieën. Abstract: Dit project heeft tot doel differentieel geëxpresseerde genen te identificeren in motorneuronen (ventrale hoorn cellen van het ruggemerg) en in sensorische neuronen (neuronen in de dorsale wortel ganglia, DRG) met behulp van een screeningstechniek, de suppressieve substractiehybridisatie (SSH). Functionele analyse geeft inzicht in biologische processen die aan de basis liggen van de verschillen tussen motorische en sensorische neuronen. Hierdoor kunnen moleculaire mechanismen die aanleiding geven tot verschillen in motorische of sensorische neuronale degeneratie opgehelderd worden. Differentieel geëxpresseerde genen vormen dan ook ideale kandidaatgenen voor erfelijke perifiere neuropathieën aangezien zij selectief motorische of sensorische neuronen kunnen aantasten. Moleculaire genetica VIB DMG - Perifere Neuropathieën Nathalie Verpoorten Vincent Timmerman Peter De Jonghe Multimodale beeldvorming-gestuurde transcraniële magnetische stimulatievoor het aflijnen van eloquente corte bij neurochirurgische patiënten en bij de behandeling van refractaire partiële epilepsie Onderzoeksgr_Exp_Neurologie Wim Van Paesschen Steven De Vleeschouwer Laura Seynaeve Multivariate patroon analyse van semantische representaties en semantische controle Laboratorium voor Cognitieve Neurologie Rik Vandenberghe Kim Van de Perre NA Onderzoeksgroep Neurofysiologie Marc Van Hulle Anderson Mora Cortes NanoLC-ESI-MS/MS voor de absolute in vivo kwantificatie van neuromedine U en neuromedine S Vrije Universiteit Brussel Abstract: Neuropeptides seem to play an important role when the central nervous system is challenged. In order to obtain better insights into the central peptidergic effects, it is essential to monitor their concentration in the brain. Quantification of neuropeptides in dialysates is challenging due to their low extracellular concentrations (low pm range), their low microdialysis efficiencies, the need for acceptable temporal resolution, the small sample volumes, the complexity of the matrix and the tendency of peptides to stick to glass and polymeric materials. The quantification of

11 neuropeptides in dialysates therefore necessitates the use of very sensitive nanolc-ms/ms methods. A number of LC-MS/MS and microdialysis parameters need to be optimized to achieve maximal sensitivity. In this project, we focus on the development of nanolc-ms/ms methods for the quantification of 2 larger peptides (20-40 amino acids) in brain microdialysates. Both peptides belong to the neuromedin family and are involved in the regulation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis, which in turn is involved in the neurobiology of depression. Therefore, the optimized and validated methods will be used to investigate the in vivo neuromedin U and neuromedin S release in two rodent models for depression, in this way initiating new and immense challenges for the development of new drugs. Farmaceutische Chemie, Analyse van Geneesmiddelen en Geneesmiddelenkennis Ann VAN EECKHAUT Negatieve regulatie van de aangeboren immuunrespons in de perifere zenuw. Abstract: Acute neurodegeneratie leidt tot een sterke inductie van de aangeboren immuunrespons in de perifere zenuw. Er zijn sterke aanwijzingen dat deze immuunrespons bijdraagt tot zenuwherstel en regeneratie. Daarnaast zijn er echter ook indicaties dat een té sterke inflammatoire reactie zou kunnen leiden tot weefselschade en een versnelling van het neurodegeneratieve proces. Daarom vermoedden we dat de geïnduceerde immuunrespons in de perifere zenuw na axotomie (zenuwbeschadiging) een sterk gecontroleerde respons is. Via RT-qPCR konden we aantonen dat sommige inflammatoire genen weliswaar tot voudige niveau's worden opgereguleerd, maar dat dit slechts een zeer transiënt fenomeen is. 72 u na axotomie worden opnieuw de oorspronkelijke basisniveau's bereikt. Om na te gaan welke negatieve regulatoren hierbij een rol zouden kunnen spelen, hebben we de expressie van verschillende van deze regulatorische eiwitten na neurodegeneratie gemeten. Hieruit bleek dat vooral SIGIRR, SOCS1 en A20 sterk geïnduceerd worden. Via samenwerkingen met de Universiteit van Milaan (Italië) en Gent kunnen we aan muis knockout modellen voor Sigirr en A20 geraken. In deze muismodellen wensen we de rol van deze modulatoren bij de fijnregeling van de immuunrespons na neurodegeneratie te onderzoeken. Tevens wensen we na te gaan wat het lange-termijn-effect is van het uitschakelen van deze modulatoren op zenuwherstel van de perifere zenuw na axotomie. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Sophie Janssens Nervus vagus stimulatie 5NVS) in een focaal epilepsie model : een microdialysestudie naar de rol van norepinephrine en neuropeptide Y Abstract: In dit mandaat zal de rol van de locus coeruleus en de hippocampale noradrenerge transmissie in het anti-epileptisch werkingsmechanisme van NVS verder onderzocht worden in het intrahippocampaal pilocarpine model mbv selectieve laesies, specifieke antagonisten en state-of-the-art neurofysiologische technieken. Daarnaast zal activatie van de noradrnerge transmissie als potentiële biomerker voor doeltreffendheid van NVS worden geëvalueerd in een spontaan epilepsiemodel. Vakgroep Inwendige ziekten Kristl Vonck Nervus vagus stimulatie en functionele beeldvorming van de hersenen bij honden met epilepsie Abstract: De pathofysiologie en classificatie van epilepsie bij de hond zal bestudeerd worden aan de hand van functionele beeldvorming en signaalanalyse van de hersenen. Vervolgens zal de werking en efficaciteit van nervus vagus stimulati worden onderzocht tevens door middel van functionele beeldvorming en signaalanalyse. Hier vormt de hond een goed diermodel voor de mens. Vakgroep Geneeskunde en klinische biologie van de kleine huisdieren Luc Van Ham Nervus vagus stimulatie (NVS) in een focaal epilepsie model: een microdialysestudie naar de rol van norepinephrine en neurpeptide Y Abstract: In dit mandaat zal de rol van de locus coeruleus en de hippocampale noradrenerge transmissie in het anti- epileptisch werkingsmechanisme van NVS verder onderzocht worden in het intrahippocampaal pilocarpine model mbv selectieve laesies, speciefieke antagonisten en stage- of- the- art neurofysiologische technieken. Daarnaast zal activatie van de noradrenerge transmissie als potentiële biomerker voor doeltreffendheid van NVS worden geëvalueerd in een spontaan epilepsiemodel. Vakgroep Inwendige ziekten Kristl Vonck Nervus vagus stimulatie voor de behandeling van epilepsie en depressie Abstract: Nervus vagus stimulatie (NVS) is een neuromodulatoire behandeling voor refractaire epilepsie en depressie. Hoewel NVS reeds gebruikt wordt voor de behandeling van patiënten, is het werkingsmechanisme nog steeds niet gekend. We willen dit werkingsmechanisme verder onderzoeken in diermodellen voor depressie en epilepsie. De focus wordt hierbij gelegd op het noradrenerg systeem. Vakgroep Inwendige ziekten Kristl Vonck Netwerkritmes en de dynamische respons eigenschappen van neuronale microschakelingen. Abstract: Het onderzoeksproject behelst ondermeer in vitro electrofysiologie en patch clamp opnamen op rattenhersenen, dit met behulp van theoretische technieken en computationele modeling ter ondersteuning van experimenteel onderzoek, data analyse en interpretatie.

12 Theoretische neurobiologie en neuroengineering Michele Giugliano Netwerkritmes en de dynamische respons eigenschappen van neuronale microschakelingen. (Cofinanciering mandaat door Francqui-fonds) Abstract: Het onderzoeksproject behelst ondermeer in vitro electrofysiologie en patch clamp opnamen op rattenhersenen, dit met behulp van theoretische technieken en computationele modeling ter ondersteuning van experimenteel onderzoek, data analyse en interpretatie. Universitair beheer en administratie Jean-Pierre Timmermans Michele Giugliano Neurale basis voor de interacties tussen hoofd, arm- en beenbewegingen tijdens lopen. Abstract: De hernieuwde belangstelling voor armbewegingen tijdens lopen komt doorde recente vaststelling dat deze armbewegingen ook waarschijnlijk gecontroleerd worden door spinale generatoren voor locomotie, soortgelijk aandeze die beenbewegingen sturen. De vraag die blijft is echter hoe die generatoren gekoppeld zijn om een optimale coördinatie te krijgen van armen, benen en hoofd. Dit wordt in dit project bestudeerd met 3 benaderingen. Eerst worden de effecten van armen op benen bestudeerd, vooral voor wat betreft de regeling van reflexen. Daarna wordt de omgekeerde vraag gesteld, namelijk hoe worden armbewegingen beïnvloed door beenbewegingen.al zittend domineren de in-fase armbewegingen maar al lopend verwacht men een omschakeling naar alternerende bewegingen (taakafhankelijkheid). In een derde deel wordt onderzocht hoe been- en armbewegingen tijdens lopen kunnen worden beïnvloed door veranderingen in hoofdpositie. Vooral bij kinderen met hersenverlamming (Cerebral Palsy, CP) kunnen deze ve Bewegingscontrole & Neuroplasticiteit Katleen Desloovere Ilse Jonkers Stephan Swinnen Jacques Duysens Guy Molenaers Bouwien Engelsman Neurale codering van toonhoogte in de laterale lemniscus. Groep Biomedische Wetenschappen Lab voor Auditieve Neurofysiologie Philip Joris Mark Sayles Neurale controle van oog- en grijpbewegingen naar ruimtelijke objecten Lab voor Neuro- en Psychofysiologie Peter Janssen Elsie Premereur Neurale correlaten van het verouderende auditieve systeem Experimentele Oto-rino-laryngologie Jan Wouters Astrid Van Wieringen Charlotte Vercammen Neurale correlaten van het verouderende auditieve systeem. Experimentele Oto-rino-laryngologie Jan Wouters Astrid Van Wieringen Tine Goossens Neurale correlaten van perceptueel-motorische (dys-)functie bij kinderen met obesitas Abstract: Dit onderzoeksproject zal de perceptueel-motorische (dys-)functie bij kinderen met obesitas verder documenteren a.d.h.v. specifieke motorische taken. M.b.v. geavanceerde neurologische beeldvorming zullen ook de karakteristieken van structurele en functionele netwerken in de hersenen worden onderzocht. Via een cross-sectioneel en longitudinaal (pre-post) design wordt nagegaan in hoeverre (een afgenomen) BMI,

13 motorische gedragsmaten en structurele/ functionele kenmerken de hersenen met elkaar gecorreleerd zijn. Vakgroep Bewegings- en sportwetenschappen Matthieu Lenoir Eva D'Hondt Neurale mechanisme voor novelty verwerking Onderzoeksgroep Neurofysiologie Sebastian Haesler Aytac Kadir Mutlu Neurale representaties in personen met ontwikkelingsstoornissen. Abstract: Een nieuwe methodologie voor de analyse van hersenscans, gegroepeerd onder de benaming multi-voxel analyses, heeft in de voorbije jaren geleid tot een fundamentele verandering in het domein van neuroimaging. Fundamentaal onderzoek in de gewone populatie toonde het potentieel van deze methodologie voor het achterhalen van de neurale basis van mentale representaties. Hier stellen we voor om deze methodologie toe te passen in de studie van specifieke klinische populaties en met name ontwikkelingsstoornissen. Deze toepassing zal van grote waarde zijn om de neurale basis van deze stoornissen te begrijpen. OG Labo voor Biologische Psychologie Hans Op de Beeck Bart Boets Bert De Smedt Jean Steyaert Neurale Stamcellen: moleculaire en fysiologische controle van in vivo migratie en differentiatie. Abstract: Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek- Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel. Instituut voor Vaccin-en Infectieziekten (VAXINFECTIO) Philippe Jorens Anne Marie Van Der Linden Dirk Ysebaert Peter Ponsaerts Zwi Berneman Michele Giugliano Patrick Pauwels Neurale veranderingen tijdens het leren van een ruwe orientatiediscriminatie taak Groep Biomedische Wetenschappen Rufin Vogels Hamed Zivariadab Neuroanatomie van het hersensubstraat voor semantische en visuospatiëleverwerking in normale omstandigheden en bij de ziekte van Alzheimer, frontotemporale degeneratie en focale ischemische letsels. Abstract: We willen de functionele neuroanatomie bepalen van intacte cognitieve functies en van verworven cognitieve dysfunctie. De cognitieve domeinen die we zullen bestuderen zijn de semantische verwerking (verwerking van de betekenis van woorden en objecten) en de visuele ruimtelijke aandacht.rechtstreeks in vivo zullen we het onderliggend substraat voor achteruitgang van cognitieve performantie meten op verschillende niveaus: Veranderingen in hersenactivatiepatronen (neuronale dysfunctie), in structuur (verlies van neuronen leidend tot atrofie), neurochemische veranderingenen aanwezigheid van pathogene bestanddelen (depositie van neurotoxisch materiaal). De patiëntengroep voor de studie van de semantische verwerking lijden aan predementiële tot vroegtijdige stadia van de ziekte van Alzheimer of aan frontotemporale degeneratie met primair progressieve afasie. De patiëntengroep voor de studie van de ruimtelijke aandacht zijn patiënten met focale hersenletsels. Controlegroepen bestaan uit leef Onderzoeksgr_Exp_Neurologie Rik Vandenberghe Neurochemische corelaten van gedragsstoornissen en psychologische tekens en symptomen bij detentie van het Alzheimer type en frontale kwab dementie. Abstract: Het doel van de actuele studie is het zoeken naar neurochemische correlaten van BPSD in een populatie van DAT en FLD patiënten. Aandacht zal gaan naar paranoïde wanen, psychotische kenmerken, aggressiviteit, affectieve stoornissen en angst. Schalen voor BPSD zullen worden gebruikt voor standardisatieredenen en omwille van de mogelijke quantificatie van observaties. Voornamelijk serotonerge en catecholaminerge neurotransmitter systemen zullen worden onderzocht omwille van hun veronderstelde rol bij de pathofysiologische processen onderliggend aan psychose, aggressief gedrag, depressie en angst. Aangezien aminozuurneurotransmitter evenmin systematisch zijn bestudeerd bij deze patiënten met betrekking tot BPSD, zullen we tevens zoeken naar correlaties in dit verband. Patiënten zullen worden vergeleken met leeftijdsgepaarde controles teneinde de specificiteit van de bevindingen te kunnen nagaan.

14 Neurochemie en gedrag Neurochemie en gedrag Peter De Deyn Sebastiaan Engelborghs Neurochemische en neurofarmacologische studies in diermodellen voor de ziekte van Parkinson en focale epilepsie. Vrije Universiteit Brussel Abstract: Diermodellen worden alom gebruikt in de studie van de pathofysiologie en de farmacotherapie van ziektes. Niettegenstaande er steeds zou moeten getracht worden om alternatieve experimentele methodes aan te wenden, is het dierexperimenteel onderzoek niet weg te denken uit preklinisch geneesmiddelenonderzoek. In ons laboratorium werden diermodellen ontwikkeld voor een aantal majeure neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson en psychomotorische epilepsie. Ze worden aangewend voor de fundamentele studie van pathofysiologische veranderingen in de hersenen op niveau van de neurotransmittervrijstelling en voor de studie van receptor agonisten, antagonisten, opnameinhibitoren e.d. als therapeutisch arsenaal. De huidige aanvraag omvat twee delen, enerzijds de verdere studie van de biotransformatie van L-DOPA in de hemi-parkinson rat, anderzijds neurofarmacologische studies in het pilocarpine model voor focale limbische epilepsie. 1. In vivo biotransformatie van L-DOPA in de basale ganglia van intacte en hemi-parkinsonratten. 2. Neurochemische en neurofarmacologische studies bij pilocarpine-geïnduceerde focale epilepsie. We ontwikkelden in het onthaallaboratorium een origineel chemisch dierfarmacologisch model voor psychomotorische focale epilepsie. Hiertoe werd pilocarpine, een niet-selectieve muscarine agonist, locaal toegediend in de dorsale hippocampus van vrij bewegende ratten. Om de biochemische effecten van de pilocarpinetoediening te bestuderen werden een aantal neurotransmitterstoffen gemeten in de hippocampus en het cerebellum van het proefdier. Dit gebeurde via intracerebrale microdialyse gekoppeld aan microbore vloeistofchromatografie. Veranderingen in de electrische activiteit van de cortex werden geregistreerd via electrocorticografie. Aldus werd bijgedragen tot het begrijpen van de rol van de extracellulaire hippocampale en cerebellaire glutamaat-, GABA- en dopaminevrijgave in het ontstaan en het in stand houden van limbische convulsies. De farmacologische en biochemische karakterisatie van het pilocarpinemodel leverde ons gegevens die eventueel kunnen aanzetten tot de ontwikkeling van nieuwe klassen van anti-epileptica. Bovendien is in vele gevallen het fundamentele werkingsmechanisme van geneesmiddelen nog niet of slechts deels opgehelderd en verkrijgen we door het screenen van farmaca in het diermodel inzicht in hun effectiviteit, aangrijpingspunten en werkingsmechanismen. Vooreerst zouden we graag de effectiviteit van diazepam en de eventuele hiermee gepaard gaande transmitterveranderingen evalueren in het pilocarpinemodel. Dit voornamelijk omwille van de klinische relevantie van het gebruik van dit benzodiazepine. Diazepam onderdrukt immers zeer efficiënt zware epileptische crisissen en dit reeds enkele minuten na de intraveneuze injectie. Biochemische karakterisatie van deze effecten ontbreekt echter in de literatuur. Verder willen we de effectiviteit bepalen van enkele nieuwe generatie anti-epileptica in ons diermodel. We denken hier aan topiramaat, felbamaat, gabapentin, valpromide, valnoctamide,... Hun werkingsmechanismen zijn zeker niet helemaal gekend en in vivo studies over veranderingen in extracellulaire transmitterconcentraties na toediening van deze farmaca zijn zeer schaars. Tijdens de pilocarpine-geïnduceerde convulsies bemerkten we stijgingen van de extracellulaire glutamaat concentraties. We toonden ook aan dat blokkage van NMDA receptoren de pilocarpine-geïnduceerde aanvallen onderdrukt. NMDA antagonisten bezitten echter belangrijke neveneffecten zoals het onderdrukken van leer- en geheugenprocessen, en worden daarom voorlopig niet klinisch aangewend in de behandeling van epilepsie. Daarom zal in de toekomst gezocht worden naar alternatieven om de glutamaat gemedieerde processen te onderdrukken. Baanbrekend werk kan worden verricht rond de metabotrope glutamaat receptoren, aangezien hun activatie geen invloed heeft op de snelle excitatoire neurotransmissie maar modulerend is. Dit kan een voordeel zijn voor chronische therapieën. Verder kan door de ontwikkeling van subtype-selectieve liganden eindelijk een farmacologisch onderscheid worden gemaakt tussen AMPA en kainaatreceptoren. Ook hier ligt een vrij onontgonnen terrein en het is zeer interessant om uit te zoeken welke de fysiologische rol is van de kainaatreceptoren en welke subtypes van kainaat- en AMPA receptoren eigenlijk betrokken zijn in limbische epilepsie. Overstimulatie van glutamaatreceptoren leidt tot excessieve Ca2+ influx vanuit het exctracellulair milieu en stelt ook Ca2+ vrij vanuit de intracellulaire opslagruimtes, zodat intraneuronale toxische Ca2+ concentraties kunnen worden bereikt. Daarom kunnen Ca2+ antagonisten en moleculen die de mobilisatie van intracellulair Ca2+ verminderen (i.e. ryanodinereceptor antagonisten, inositolfosfaatreceptor antagonisten) eveneens een nieuwe therapeutische aanpak betekenen voor epilepsie. Adenosine wordt beschouwd als de natuurlijke, endogene anticonvulsieve neuromodulator. In vitro werk demonstreerde een tegenovergestelde modulatie via A1 en A2 adenosinereceptoren in de controle van de hippocampale excitabiliteit. Selectieve A1 adenosinereceptor agonisten en selectieve A2 adenosinereceptor antagonisten zouden dus neuroprotectieve eigenschappen kunnen bezitten in modellen voor focale epilepsie. We willen ons onderzoek ook toespitsen op het begrijpen van de rol van de verschillende adenosine receptoren in epilepsie en gelijktijdig de biochemische veranderingen karakteriseren. Farmaceutische Chemie, Analyse van Geneesmiddelen en Geneesmiddelenkennis YVETTE MICHOTTE Neurochemische karakterisatie van gedragsstoornissen bij dementie. Abstract: Primaire doelstelling: Identificeren van correlaties tussen neurotransmittersystemen en -concentraties in specifieke hersenregio's en BPSD bij patiënten met diverse neuropathologisch geconfirmeerde neurodegeneratieve en gemengd degeneratieve-vasculaire vormen van dementie. De voorspellende waarde van veranderde neurotransmitterconcentraties (= neurochemische merkers) voor bepaalde gedragsprofielen bij dementie zal eveneens worden nagegaan Neurochemie en gedrag Peter De Deyn Sebastiaan Engelborghs Yannick Vermeiren Neuroconnectiviteit van de ontwikkelende taal bij kinderen Experimentele Oto-rino-laryngologie Inge Zink Nathalie Rommel

15 Marjolein Verly Neuroelectronica en nanotechnologie: naar een multidisciplinaire aanpak voor de wetenschap en de techniek van neurale netwerken (NAMASEN). Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds EU. UA levert aan EU de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Theoretische neurobiologie en neuroengineering Michele Giugliano Neurofarmacologie in experimentele diermodellen voor epilepsie Abstract: Epileptische aanvallen kunnen beëindigd worden met verschillende anti-epileptica. De processen echter, welke leiden tot die spontane aanvallen epileptogenese, kunnen nog niet farmacologisch behandeld worden. Het doel van de doctoraatsscriptie is het nagaan van de mogelijke anti-epileptogene eigenschappen van verschillende beloftevolle anti-epileptica in diermodellen voor epilepsie. Meer precies zullen het Rapid Kindling with Recurrent Hippocampal Seizures (RKRHS)-model, een status epilepticus-model, en een model voor absence-epilepsie (het Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg (GAERS)-model) gebruikt worden. Vakgroep Inwendige ziekten Paul Boon Neurofysiologische aspecten van onvloeiendheden in de spraak Abstract: In een studie van de spectrale veranderingen van het EEG tijdens taalperceptie en taalproductie bij personen met ontwikkelingsstotteren en normale controles worden verschillen in temporele hersenactivatie onderzocht. Daarna wordt getracht onvloeiendheden uit te lokken bij normaal sprekende vrijwilligers door middel van repetitieve transcraniële magnetische stimulatie ter hoogte van de linker frontaakwab. Vakgroep Inwendige ziekten Patrick Santens Neurofysiologische relatie tussen verstoorde perceptie van geluidsintensiteit en hypofone spraakproductie bij de ziekte van Parkinson: onderzoek naar de invloed van primaire auditieve waarneming, gating en aandacht. Abstract: De spraak bij de ziekte van Parkinson (PD) wordt doorgaans gekenmerkt door een hypokinetische dysartrie. Dit projectvoorstel wil via een proefgroep van 50 PD patiënten en 50 controlepersonen nagaan in hoeverre de hypofone spraak bij PD patiënten gerelateerd is aan veranderingen in auditieve waarneming. De rol van gating en aandacht bij spraakproductie en geluidsperceptie zal bestudeerd worden. Vakgroep Inwendige ziekten Patrick Santens Neuro Image-guided decodering van normale, versnelde en pathologische veroudering. Abstract: Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek- Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel. Bio-imaging Anne Marie Van Der Linden Peter Ponsaerts Neuro-immune mechanismen betrokken in nasale hyperreactiviteit Experimentele Oto-rino-laryngologie Peter Hellings Jan Ceuppens Guy Boeckxstaens Brecht Steelant Neuro-immuuninteracties in de bovenste luchtwegen. Abstract: Rhinitis komt in variabele ernst voor bij 30% van de totale populatie in Europa en kenmerkt zich door de aanwezigheid van bemoeilijkte neusademhaling, neusloop, niezen en jeuk in de neus. Eén derde van deze patiënten heeft ernstige klachten die gepaard gaan met verminderde slaap, verminderde concentratie en aldus verlaagde productiviteit. De drie meest voorkomende vormen van rhinitis zijn allergische rihinitis (AR), infectieuzerhinitis en niet-infectieuze, niet-allergische rhinitis (ook wel idiopathische rhinitis (IR) genoemd). De pathofysiologie van IR is, in tegenstelling tot die van AR en infectieuze rhinitis, tot op heden ongekend en het werkingsmechanisme van de enige goede therapeutische optie, namelijkcapsaïcine neusspray, is evenmin gekend.dit onderzoeksproject heeftdan ook 4 concrete doelstellingen:1. In eerste instantie zal het werkingsmechanisme van het therapeutische effect van capsaïcine in kaart worden gebracht bij patiënten met IR.2. Het tweede luik van dit project omvat Experimentele Oto-rino-laryngologie

16 Peter Hellings Guy Boeckxstaens Laura Van Gerven Neurologische biomarkers in de predictie van arm- en handfunctie en behandelingsseffecten bij kinderen met unilaterale cerebrale parese. Abstract: Kinderen met unilaterale cerebrale parese (CP) vertonen veel sensorische en motorische stoornissen wat leidt tot beperkingen in hun arm- en handfunctie. Heden hebben we onvoldoende inzicht in de complexe onderliggende neuropathologie en is er weinig gekend over hoe karakteristieken van het hersenletsel en hersenreorganisatie het resultaat van de behandelingbeïnvloeden. De doelstellingen van het project zijn (1) het identificeren van de neurologische biomarkers in de predictie van bovenste lidmaat functie bij kinderen met unilaterale CP, (2) het onderzoeken of beeldvormingsparameters kunnen voorspellen of kinderen een goed behandelingsresultaat behalen na intensieve therapeutische benaderingen. We zullen gebruik maken van beeldvormingstechnieken en niet-invasieve hersenstimulatie om (1) de anatomische karakterisatie van het hersenletsel met behulp vanmagnetische resonantie imaging (MRI), (2) structurele en functionele hersenconnectiviteit van het motorische en sensorische snbsp;ysteemge Neuromotorische Revalidatie Philippe Demaerel Hilde Feys Els Ortibus Neurologische correlaten van somatosensorischestoornissen in het bovenste lidmaat na eencerebrovasculair accident Abstract: This project is a collaboration between the fields ofrehabilitation sciences (G Verheyden, H Feys),experimental neurology (V Thijs) and radiology (SSunaert). It is lead by the department of rehabilitationsciences and hence, we have chosen the panel of healthsciences. Neuromotorische Revalidatie Alice Nieuwboer Geert Verheyden Neuromodulatie en functionele beeldvorming voor moreel disfunctioneel gedrag. Abstract: De doelstelling van dit project zijn: - functionele structuren visualiseren die centraal staan bij moreel of immoreel gedrag door gebruik te maken van EEG, ERP, MRI, PET, DTI. -Mogelijkheid van niet-invasieve modulatie van moreel of immoreel gedrag door gebruik te maken van TMS, tdcs en neurofeedback. Translationele Neurowetenschappen (TNW) Dirk De Ridder Sven Vanneste Neuromodulatie voor refractaire epilepsie Abstract: Bij patiënten met refractaire epilepsie kunnen de epilepsie aanvallen niet onder controle gebracht worden, ondanks een optimale behandeling met anti-epileptica. Neuromodulatie door elektrische stimulatie van zenuwstructuren (neurostimulatie) is een nieuwe behandelingsmodaliteit voor deze patiënten. Het doel van de doctoraatscriptie is het werkingsmechanisme, de uitvoerbaarheid, de doeltreffendheid en veiligheid van de verschillende vormen van neuromodulatie voor refractaire epilepsie te onderzoeken. Concreet betreft het de reeds in de klinische praktijk gebruikte nervus vagus stimulatie, de experimentele diepe hersenstimulatie bij mensen en de nervus trigeminusstimulatie bij proefdieren. Vakgroep Inwendige ziekten Paul Boon Neuronale netwerken in transgene ratmodellen van polyglutamine aandoeningen in beeld gebracht met micropet en magnetische resonantie beeldvorming. Abstract: Door de toepassing van complementaire in vivo beeldvorming technieken die specifiek informatie leveren op het niveau van de receptoren en het metabolisme ( PET), axonaal transport (MEMRI) en 'downstream' effect van a- / antagonist binnen een neuronaal netwerk (phmri), willen we een inzicht verwerven op het effect van neurodegeneratie op het functioneren van neuronale netwerken in HD en SCA17. Bio-imaging Anne Marie Van Der Linden Nadja Van Camp NEURON II - Proteolische hermodellering van de extracellulaire matrix bij atypische synaptische plasticiteit onderliggend aan door een traumatisch hersenletsel geïnduceerde epilepsie (TBI epilepsie). Abstract: Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek- Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel. Translationele Neurowetenschappen (TNW) Stefanie Dedeurwaerdere Neuron-regeneratie in het centraal zenuwstelsel. Genen die een verschilmaken.

17 Abstract: Beschadigde neuronen in het centrale zenuwstelsel hebben, in tegenstelling tot de neuronen van het perifere zenuwstelsel, een zeer beperkt zelfherstellende capaciteit. Hierdoor leidt een hersentrauma vaak tot onomkeerbare en slotende fysieke en psychische gebreken. Het identificeren en classificeren van de factoren die bepalen of een axon al dan niet faalt in regeneratie, hergroei en reinnervatie, blijft een uitdaging.om dit proces beter te kunnen onderzoeken, heeft onze groep recent een fysiologisch robuust systeem ontwikkeld om de hersenen van fruitvliegen ex vivo te cultiveren en neuronale verwondingen te induceren. Onder gecontroleerde omstandigheden kan manipulatie van de intrinsieke groeistatus van axonen regeneratie induceren (Ayaz et al, 2008). Door gebruik te maken van dit model zoeken we systematisch naar genen die betrokken zijn in axonale groei en regeneratie. Reeds verscheidene genen die groei induceren na axotomie werden op deze manier geïdentificeerd in de hersenen van d Departement Menselijke Erfelijkheid Bassem Hassan Marta Koch Neuropathologische beeldanalyse in muismodellen voor de ziekte van Alzheimer behandeld met anti-amyloïde en vasogene geneesmiddelen Abstract: Het project heeft als doel beeldanalyse parameters te identificeren in muismodellen voor de ziekte van Alzheimer. De geïdentificeerde beeldanalyse parameters zullen geëvalueerd worden voor omkering naar normale waarden in muizen behandeld met geneesmiddelen die in staat zijn A te verwijderen of met vasoactieve geneesmiddelen. Deze analyse zal niet alleen diagnostische weefsel beeldparameters voor highthroughput screening van geneesmiddelen in muismodellen geven, maar zal ook leiden tot belangrijke inzichten in de etiopathogenese van de ziekte. Departement Biomedische Wetenschappen - overige Laboratorium voor celbiologie en histologie Samir Kumar-Singh Neuropathologische beeldanalyse in patiënten met e ziekte van Alzheimer (AD) en in muismodellen voor AD behandeld met anti-amyloïde en vasogene drugs. Abstract: Het project heeft als doel beeldanalyse parameters te identificeren in zowel familiale en sporadische Alzheimer (AD) patiënten als in AD muismodellen. Deze parameters kunnen zieke van niet-zieke hersenen onderscheiden en een onderscheid maken tussen de verschillende ziektestadia van AD, tussen verschillende species of tussen verschillende genotypes (familiale mutaties). De geïdentificeerde beeldanalyse parameters zouden ook geëvalueerd worden voor omkering naar normale waarden in muizen behandeld met drugs die in staat zijn AD te verwijderen of met vasoactieve geneesmiddelen. Deze analyse zal niet enkel diagnostische beeldanalyse parameters opleveren, maar zal ook aanwijzingen geven over de mechanismen die betrokken zijn in de vorming van plakken en de hieruit volgende pathologische veranderingen in het omliggende parenchym. Christine Van Broeckhoven Samir Kumar-Singh Caroline Van Cauwenberghe Neuropeptide Y and Neuropeptide Y receptor-subtype specific peptidergic and non-peptidergic ligands as future pharmacotherapy for limbic seizures. Vrije Universiteit Brussel Abstract: 1. Situering Epilepsie is een majeure neurologische aandoening die ongeveer 1% van de wereldbevolking treft. Minstens een kwart van de epilepsiepatiënten is niet aanvalsvrij ondanks het vrij brede spectrum aan beschikbare anti-epileptica. In de belangrijke subgroep van patiënten die lijden aan complex partiële aanvallen van frontale of temporale oorsprong zijn zelfs meer dan de helft refractair. De werkingsmechanismen van de verschillende geregistreerde anti-epileptica kunnen teruggebracht worden tot twee belangrijke basismechanismen, namelijk verhoging van de GABA-erge inhibitie en blokkage van de voltage-afhankelijke Na+ kanalen. De zoektocht naar vernieuwende anti-epileptica met originele actiemechanismen en minder neveneffecten blijft dus zeer actueel. Bovendien is er nood aan een innovatieve aanpak die niet alleen de aanvallen onderdrukt (symptomatische behandeling), maar ook het ontstaan en de evolutie van de ziekte kan verhinderen. Vandaar beogen we in dit project fundamenteel wetenschappelijk onderzoek naar een aantal nieuwe aangrijpingspunten en strategieën ter behandeling en ter preventie van moeilijk controleerbare focale, limbische epilepsie. 2. Neuropeptiden en hun rol in epilepsie Verschillende studies wijzen op een duidelijke betrokkenheid van endogene neuropeptiden in de pathofysiologie van epilepsie. Immunohistochemische studies toonden aan dat verschillende neuropeptiden, gelocaliseerd in de goed gekarakteriseerde banen van het limbische hippocampale circuit, beïnvloed worden door epileptische activiteit. De expressie van enkefaline, somatostatine, dynorfine, substantie P (SubP), neuropeptide Y (NPY), cholecystokinine en neurokinine B in de hippocampus wijzigt na éénmalige of recurrente epilepsieaanvallen 6,11,20. SubP, een tachykinine, is waarschijnlijk essentieel bij het genereren van convulsies, aangezien knock-outs voor het preprotachykinine-gen resistent blijken voor excitotoxine-geïnduceerde epileptische aanvallen 14. Bepaalde peptiden moduleren op hun beurt de hippocampale excitabiliteit. Sommige, zoals somatostatine, dynorfine en galanine, worden zelfs beschouwd als endogene anticonvulsiva 12,15,23,27. Een mogelijke directe verstoring van de hippocampale excitatoire (glutamaterge) - inhibitoire (GABAerge) balans door de neuropeptidevrijgave kan hier verantwoordelijk voor zijn 30. Voor somatostatine en SubP wordt er inderdaad verondersteld dat de modulerende effecten op de excitabiliteit deels worden gemedieerd door respectievelijk inhibitie en facilitatie van de hippocampale glutamaatvrijgave. Enkele studies toonden aan dat angiotensine II (Ang II) of één van zijn biologisch actieve fragmenten, zoals Ang IV, de GABA-erge en glutamaterge neurotransmissie moduleren op niveau van de hippocampus 1,8.Gedragsstudies in het pentyleentetrazolkindling model suggereren een mogelijke interactie tussen hippocampaal Ang II, adenosine en GABA 7,24.In hetzelfde diermodel werd waargenomen dat Ang III en Ang IV op dosisafhankelijke wijze de aanvalsdrempel voor epilepsie verhogen 25. NPY zou bovendien de hippocampale excitabiliteit verminderen door interactie met presynaptische Y2/Y5 receptoren, maar vermeerderen door postsynaptische Y1 stimulatie 16,30. Aan verschillende neuropeptiden, zoals NPY en galanine 31,worden echter ook trofische eigenschappen toegeschreven, waardoor zij mogelijk geïmpliceerd zijn in het ontstaan van epileptische foci na bijvoorbeeld hersenletsels. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), waarvan is aangetoond dat het de expressie van NPY stimuleert, is op zijn beurt proconvulsief wanneer toegediend in de hippocampus. Anderzijds wordt na status epilepticus in de rat een verhoogde expressie van BDNF en NPY waargenomen 18,29. Dit soort 'tragere' mechanismen, i.e. zonder directe

18 bijdrage aan de snelle synaptische transmissie, spelen mogelijk ook een grote rol in de epileptogenese. Faciliterende effecten van Ang IV in longterm potentiation (LTP), synaptische plasticiteit en leer- en geheugenprocessen werden recent aangetoond 5. Ook epileptische activiteit induceert synaptische plasticiteitsveranderingen en 'verbruikt' daarbij een deel van de hippocampale mechanismen die instaan voor het geheugen. Deze veranderingen vormen een mogelijke verklaring voor leerstoornissen waargenomen bij patiënten met psychomotorische epilepsie. Anderzijds wordt ook aangenomen dat LTP en andere langetermijn plasticiteitsveranderingen factoren zijn in de evolutie van epilepsie. Hierdoor wordt het hippocampaal netwerk gevoeliger voor verdere aanvallen, hetgeen deels het refractaire karakter kan verklaren 17,19. Het functioneel belang van neuropeptiden in deze aspecten van epileptogenese is grotendeels een onontgonnen domein. 3. Doelstellingen en praktische implicaties In de strikte zin van het woord bestaan er op dit ogenblik geen echte anti-epileptica. De huidig beschikbare farmaca hebben allen tot doel de acute aanvallen symptomatisch te onderdrukken (i.e. anticonvulsief effect), zonder echter de oorzaak of het heroptreden van de aanvallen te behandelen (i.e. anti-epileptisch effect). Neuropeptiden blijken een klasse van endogene modulatoren die wel toekomstperspectieven bieden als mogelijk farmacotherapeutisch alternatief voor de behandeling van epilepsie. Bestaande literatuurgegevens (zie 2.) wijzen immers op hun betrokkenheid in een waaier van korte- en langetermijn processen van epileptische activiteit en epileptogenese. Daarom willen we in dit project een wetenschappelijke bijdrage leveren aan dit boeiend onderzoeksdomein, door zowel de anticonvulsieve als de anti-epileptische effecten van een aantal neuropeptiden en hun interacties met de klassieke neurotransmittersystemen te testen. Neuropeptiden worden verondersteld niet rechtstreeks te interfereren met de basale snelle synaptische transmissie, maar oefenen "tragere, modulerende" effecten uit op de klassieke neurotransmittersystemen. Bovendien worden ze preferentieel vrijgesteld in pathologische omstandigheden. Deze combinatie zou zich kunnen uiten in weinig of geen in vivo bijwerkingen door het gebruik van peptiden of peptiderge liganden 9. Het mogelijk gebruik van peptiden of proteïnen is vrij nieuw binnen de farmacotherapie en deze aanpak kampt met een aantal problemen. Peptiden zijn grote, hydrofiele moleculen die niet doorheen de bloed-hersenbarrière raken, waardoor hun gebruik bij de behandeling van aandoeningen van het centraal zenuwstelsel op het eerste gezicht beperkt lijkt. Deze beperking kan echter grotendeels worden omzijld door gebruik te maken van synthetische non-peptide receptorliganden of hybride moleculen die wel tot bij de zenuwcellen geraken 13. In onze vooropgezette dierexperimenten zullen we de peptiden of liganden in eerste instantie intrahippocampaal toedienen. 4. Werkplan Om de doelstellingen van dit project te kunnen verwezelijken zullen we gebruik maken van twee soorten diermodellen: enerzijds acute modellen, waarin anticonvulsieve effecten van farmaca kunnen worden bestudeerd, en anderzijds chronische modellen, waarin effecten van farmaca op het ontstaan en de evolutie van de onderliggende ziekte kunnen worden nagegaan. a) Anticonvulsieve effecten van neuropeptiden - We beschikken reeds over een aantal gekarakteriseerde dierexperimentele modellen van acute limbische epilepsie, waaronder het focale pilocarpinemodel 21,22. Daarnaast hebben we ondermeer ervaring met acute picrotoxine en DHPG modellen (zie bladzijde 4). Met behulp van intracerebrale microdialyse in vrij bewegende ratten en microbore vloeistofchromatografische analyse, werden voor de hippocampus de extracellulaire concentraties aan verschillende neurotransmitters (i.e. dopamine, serotonine, glutamaat, GABA) bepaald. Op deze manier werden in het onthaal-laboratorium reeds de neurochemische veranderingen tijdens epileptische aanvallen bestudeerd. Nadien kon doelgericht farmacologisch worden gemanipuleerd en kon zo het biochemisch werkingsmechanisme van toegediende farmaca worden bestudeerd. Zo werden ondermeer subtype-selectieve liganden voor zowel ionotrope (iglur) als metabotrope (mglur) glutamaatreceptoren, alsook gekende anti-epileptica uitgetest in in vivo modellen voor limbische epilepsie 10,21,22. - In dit project willen we vooreerst een aantal goed gekozen peptiderge liganden testen op hun anticonvulsief potentieel met behulp van in vivo microdialyse-electrocorticografie. Zo is het interessant om na te gaan hoe de klassieke neurotransmittervrijgave gemoduleerd wordt door intrahippocampale toediening van een somatostatine SRIF1 agonist (SMS ), een NPY Y2 agonist (NPY 13-36), een NPY Y1 antagonist (BIBP 3226), een neurokinine 1 ( = substantie P) receptor antagonist (L-732,138), galanine(1-15), Ang II en Ang IV. Na een paar uur perfusie van de peptiderge liganden kan dan binnen dezelfde proefdieren eenvoudig worden overgegaan tot co-perfusie met het "chemoconvulsant". Naast het collecteren van microdialysaten voor neurobiochemische analyse, worden simultaan electrocorticografische veranderingen en gedragswijzigingen gemonitord. b) Anti-epileptische effecten - Het chronische pilocarpine model, waarbij na pilocarpine-geïnduceerde status epilepticus laattijdig spontane limbische aanvallen optreden, en het kindling model, waarbij repetitieve electrische stimulatie van de amygdala leidt tot hyperexcitabiliteit en spontane aanvallen, behoren tot de groep van de chronische modellen. In deze diermodellen treden laattijdige histologische en neurochemische veranderingen op in verschillende hersenregio's, waaronder de hippocampus. De morfologische wijzigingen zijn vergelijkbaar met de histopathologische bevindingen bij patienten met epilepsie 26. In het kindling model zijn reeds voor bepaalde peptiden, waaronder NPY 28, somatostatine 3 en galanine 12 effecten op epileptogenese beschreven. - Een eerste stap in het onderzoek naar anti-epileptische effecten, is de oppuntstelling van een chronische diermodel voor epilepsie binnen het laboratorium. In de laattijdige fase van zo een model, gekenmerkt door spontane aanvallen, kunnen we starten met eventuele veranderingen in de klassieke neurotransmittersystemen in de hippocampus te onderzoeken. Veranderingen in de basale glutamaat-, GABA- en monoaminevrijgave, of wijzigingen in de neurotransmitterrespons na toedienen van bijvoorbeeld een bepaalde dosis van een specifieke glutamaatreceptor of GABAA receptor ligand, kunnen worden vergeleken in dieren die al dan niet onderworpen werden aan kindling of status epilepticus. Hypothesen omtrent de bevindingen bij deze experimenten kunnen worden geformuleerd op basis van aanvaarde theorieën rond epileptogenese, zoals de 'mossy fiber sprouting'-hypothese 4 en de 'dormant basket cell'-hypothese 2, en dan worden getoetst aan de realiteit. Deze experimenten zouden ons dus beter inzicht kunnen geven in de neurobiologische veranderingen die optreden in de evolutie van de epileptogenese. - Nadien zullen we het anti-epileptische effect van de hierboven beschreven peptiderge liganden onderzoeken in het chronische model. Door gedrags-, electrocorticografische en neurobiochemische monitoring enerzijds, en histologisch onderzoek anderzijds, willen we de invloed van de toediening van neuropeptiden of peptiderge liganden op de epileptogenese bestuderen. Deze zullen worden toegediend op verschillende tijdstippen tijdens of na status epilepticus, of tijdens het kindling proces, aangezien momenteel geen consensus bestaat omtrent het tijdsvenster waarin epileptogenese kan worden beïnvloed door farmaca. c) Modulatie van endogene neuropeptiden - Tenslotte willen we onderzoeken hoe de extracellulaire concentraties van neuropeptiden in de hersenen veranderen tijdens en na de epileptogenese. In dit kader is er in ons labo een gelijklopend project aan de gang waarbij LC-MS/MS zal worden gebruikt om de concentratie van neuropeptiden in dialysaten te bepalen. Wanneer deze techniek op punt staat kan zij toegepast worden in de eerder beschreven chronische modellen. - Er blijven tot op heden eveneens veel vragen bestaan omtrent de exacte werkingsmechanismen en het potentiële anti-epileptogeen effect van gekende anti-epileptica. We denken hier bijvoorbeeld aan topiramaat (TPM), een anti-epilepticum waarvan reeds werd aangetoond dat het in diermodellen over neuroprotectieve eigenschappen beschikt. Eventuele modulerende effecten van TPM op neuropeptiden zouden hierin centraal kunnen staan, en zullen in een eventuele laatste fase van dit project d.m.v. dezelfde LC-MS/MS techniek worden onderzocht. Farmaceutische Chemie, Analyse van Geneesmiddelen en Geneesmiddelenkennis Alfred MEURS Ilse Julia SMOLDERS

19 Neuroplasticiteit bij de ziekte van Parkinson: de consolidatie van motorisch leren en de gerelateerde veranderingen in hersenactiviteit. Abstract: Denbsp;ganglia spelen eennbsp;rol bij de consolidatie van het motorisch leren. Dit roept de vraag op,nbsp;het mogelijk is om de leerprestaties te behoudennbsp;een neurodegeneratieve aandoening, zoals de ziekte van Parkinson (PD).nbsp;project heeft als doel om kennis te genererennbsp;hoe neuroplasticiteit wordt beïnvloed doornbsp;ennbsp;denbsp;leercontext (leercondities met en zonder cues).wij stellen voornbsp;een nieuw oefenprogramma te onderzoeken voor het herleren van schrijfvaardigheden. Studienbsp;vergelijktnbsp;in het schrijven bij PDnbsp;controlesnbsp;twee wekennbsp;intensief oefenen, met de nadruk op de automatisering van het geleerde (bestand tegennbsp;interferentie), de overdracht naar een ongetraindenbsp;en de retentie van de leertaak.nbsp;2 zal gebruik maken van beeldvormingvan de hersenennbsp;veranderingen in denbsp;activiteit te onderzoeken, om denbsp;betrokken regio'snbsp;de consolidatie te verhelderen ennbsp;dit alles wordt beïnvloednbsp;pd. Studienbsp;zal de effecten Neuromotorische Revalidatie Wim Vandenberghe Alice Nieuwboer Stephan Swinnen Bouwien Engelsman Neuroprotectie in glaucoom: een optogenetische benadering. Abstract: Recent neuropathologisch onderzoek in glaucoompatiënten en diermodellenvan glaucoom toont aan dat niet alleen de retina maar ook de hersengebieden van het visueel systeem degeneratieve veranderingen ondergaan. Hierdoor wordt glaucoom meer en meer gezien als een ziekte van het hele visueel systeem, met frappante overeenkomsten met andere ouderdomsziekten zoals Alzheimer en Parkinson. Deze bevindingen wijzen op een dringende nood aan nieuwe therapieën voor glaucoom die verder kijken dat het oog alleen.in dit project zal de invloed van chronische oculaire hypertensie en degeneratie van retinale ganglioncellen op visuele projectiegebieden in de hersenen bestudeerd worden. Daarnaast willen we met behulp van overexpressie van neurotrofe factoren en optogenetische stimulatie in deze projectiegebieden retinale celdood tegengaan in een muismodel voor glaucoom. Hiertoe zullen verschillende belangrijke parameters gekwantificeerd worden, zoals het aantal overlevende retinale ganglioncellen, antero Afd. Dierenfysiologie en Neurobiologie Lutgarde Arckens Godelieve Moons Emiel Geeraerts Neuroprotectie via hypoxie-afhankelijke dendritische spine hermodulering: genetische rol en therapeutisch potentieel van het silencen van de zuurstofsensor PHD2. Abstract: Neuronen geven impulsen door aan het centraal zenuw stelsel. De transmissie gebeurt op het einde van de lange uitloper van het neuron - het axon, op het contact punt (synapse) met de dentrieten van het naburige neuron. Deze dendrieten dragen veel kleine stekels, de dentritische spines, die de ontvangst-capaciteit van de dentrieten verhogen. De dendrieten kunnen de vorm en de activiteit van de spines zeer snel veranderen in antwoord op stimuli, door hun intracellulaire eiwit skelet te veranderen. Neuronen zijn zeer gevoelig voor verlaagde zuurstof niveaus. Bij lage zuurstof gehaltes (hypoxia) vermindert het aantal spines en worden de dentrieten minder actief - meer immatuur. Dit kan beschouwd worden als een natuurlijk afweermechanisme van neuronen om in minder gunstige conditities te overleven. In normoxia, normaal zuurstofniveau, verhoogt het aantal spines en worden de dentrieten actiever. Onze initiele data suggereren dat een zuurstof sensor molecule (PHD2) betrokken is in deze aanpas Angiogenese en Neurovasculaire Link Peter Carmeliet Neuropsychiologisch onderzoek in medische settings Vrije Universiteit Brussel Abstract: Doel van deze studie is een reeks onderzoekingen uit te voeren op neuropsychologisch gebied binnen relevante medische settings. Daartoe behoren en werden reeds oggezet de studie van cognitieve dysfuncties bij volgende patiëntenpopulaties1 ademhalingsstoornissen bi; kinderen en volwassenen2 patiënten met het chronisch vermoeidheidssynddroom3 diabetes patiënten die een experimentele hypoglycemie ondergaan Steeds worden de effecten van respectievelijk zuurstof en glucose toevoer naar de hersenen bestudeerd. De basishypothese is dat de minimale, maar chronische effecter naar de hersenen toe, hun weerslag vinden in het gedrag, nl in de cognitieve functies. Cognitieve en Fysiologische Psychologie RAYMOND CLUYDTS Neuro-TARGET : integrated platform for target identification, validation and drug discovery with applications for neurodegenerative diseases. Vrije Universiteit Brussel Abstract: In light of the ever increasing incidence of neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's and Parkinson's disease, in our ageing population in the western world, we propose to establish an integrated platform for target identification, validation and drug discovery to foster the development of novel therapeutics for neurodegeneration. Using cutting-edge technologies we will identify new disease-related genes from human biosamples and humanized yeast models. Generic and strategic research tools for identification and validation of novel targets will be developed. Functional genomics will be carried out in different model systems, including yeast, mammalian neuronal cell lines and rodent models to unravel the pathogenic pathways and potential interactions of the corresponding proteins with the objective to validate key molecular events and therapeutic targets. Targets that define the onset of pathology will constitute prime markers for early diagnosis. Both validated targets and new assays will foster a drug discovery platform. Although most of the generated models and tools are generic in nature, in this project we will focus primarily on applications for Parkinson's disease (PD). Our proposal is subdivided in 4 work packages. WP1: Identification of novel genes and targets Novel potential disease targets will be provided to the project from two different sources. First, we will exploit the genetic power of humanized yeast model systems to identify novel genes modulating _-synuclein (_-SYN) toxicity and to

20 elucidate the pathogenic pathways of 2 recently identified familial PD genes, PINK1 and LRRK2. Second, we will identify new genes linked to PD from human biosamples using a dual strategy. We will identify novel chromosomal loci and causal genes for PD using a positional cloning strategy in PD families. In addition we will perform genetic association studies in a large group of PD patients to identify novel genetic risk and protective factors, focusing on variants influencing the expression of known PD genes. WP2 Development of novel generic technologies, assays and disease models Validation of new disease targets and testing of novel therapeutic strategies is highly dependent on the availability of quantitative, reliable and sensitive technologies in cell culture and in animal models. * We will develop quantifiable assays to correlate _-SYN phosphorylation and aggregation with cell death in yeast * We will establish a medium-throughput, multiparametric assay using a high-content analyzer to measure _-SYN aggregation, apoptosis, mitochondrial and proteasomal dysfunction and oxidative stress in neuronal cell lines. * We will perform a kinase substrate search using a novel "chemical genetic" strategy to identify substrates of two PD-linked kinases, PINK1 and LRRK2. * We will generate two in vivo reporter systems to monitor respectively proteasomal function and apoptosis in the rodent brain. * We will combine (lenti)viral vector technology with micro-rna based technology to generate novel transgenic mouse and rat models. * Novel disease models will be generated for each novel disease-related gene identified in WP1 WP3: Platform for target validation In the newly developed model systems (WP2) we will validate novel targets from WP1 as well as a number of previously identified, non-validated targets. Initial target validation will be performed in yeast and in mammalian cells. For a limited set of genes final validation will be done in rodent brain. WP4: Platform for drug discovery For each validated target an assay based on a screenable phenotype in yeast or in cell culture will be established for drug testing. We will initiate a drug discovery pipeline in newly developed and available model systems in yeast and neuronal cell lines to identify novel hits from the CD3 library. Medicinal chemistry will support hit to lead development. Toxicology and pharmacokinetics studies will further improve the efficacy of the ligands. We will also incorporate in silico-selected ligands in the drug discovery program. The final stage will consist of testing selected novel compounds in the available animal models and in vivo ADMETox studies. In conclusion, the NEURO-TARGET consortium offers an integrated 'start-to-end' approach to identify novel targets and develop novel models and therapeutics to combat Parkinson's Disease and related neurodegenerative disorders. Farmaceutische Chemie, Analyse van Geneesmiddelen en Geneesmiddelenkennis Mustafa VARCIN YVETTE MICHOTTE SOPHIE SARRE Nieuwe beeldvormingstechnieken voor cerebrovasculaire aandoeningen. Abstract: Het#946;-amyloïd peptide is een belangrijke speler in het ontstaan van cerebrovasculaire disfunctie. Beta-amyloïd medieert direct de amyloïd angiopathie bij de meeste lobaire hersenbloedingen (CAA) en is ook betrokken bij de ontwikkeling van wittestofletsels, een belangrijke factorin het ontstaan van cognitieve achteruitgang.alhoewel magnetische resonantie technieken indirecte aanwijzingen kunnengeven voor het bestaan van amyloïd angiopathie, is er geen enkele merkervoorhanden die rechtstreeks amyloïd neerslag kan identificeren in de bloedvaten van patiënten met sporadische cerebrale amyloïd angiopathie (CAA) of patiënten met vasculaire wittestofaantasting (White matter disease of WMD). Zonder pathologisch onderzoek kan een definitieve diagnose van CAA dusniet gesteld worden. Een nieuwe PET tracer met een hoge aviditeit voor β-amyloïd peptide is een belangrijke speler in het ontstaan van cerebrovasculaire disfunctie. Beta-amyloïd medieert direct de amyloïd angiopathie bij de Onderzoeksgr_Exp_Neurologie Vincent Thijs Nieuwe beeldvormingtechnieken om de epileptogene zone bij patiënten met refractaire epilepsie te lokaliseren Abstract: Deze studie wil de toevoegende waarde van een nieuwe neurofysiologische tool (magnetoencefalografie) en een nieuwe beeldvormingstechniek (hoge-resolutie-oppervlakte-spoel-beeldvorming) nagaan, namelijk met betrekking op de mogelijkhied om de epileptogene zone te identificeren bij patiëtnen met refractaire epilepsie bij wie de huidige preheelkundige evaluatie deze zone niet kon lokaliseren en om zo het aantal patiënten dat kan doorverwezen worden voor chirurgie te verhogen. Vakgroep Inwendige ziekten Kristl Vonck Nieuwe biomerkers met een diagnostische en/of prognostische waarde voor Alzheimer in een vroeg stadium hebben. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de opdrachtgever. UA levert aan de opdrachtgever de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Neurochemie en gedrag Sebastiaan Engelborghs Nieuwe toepassingen van dynamic-clamp aan de elektrofysiologie studie van neuronale microcircuits. Abstract: Dit project betreft fundamenteel kennisgrensverleggend onderzoek gefinancierd door het Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek- Vlaanderen. Het project werd betoelaagd na selectie door het bevoegde FWO-expertpanel. Theoretische neurobiologie en neuroengineering