BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Maat: px
Weergave met pagina beginnen:

Download "BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN"

Transcriptie

1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Zeffix 100 mg filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Zeffix filmomhulde tabletten bevatten 100 mg lamivudine. Voor hulpstoffen, zie FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Zeffix is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B en tekenen van virale replicatie - met gedecompenseerde leveraandoening of - met histologisch gedocumenteerde actieve ontsteking van de lever en/of fibrose. Deze indicatie is gebaseerd op de analyse van serologische en histologische eindpunten, die hoofdzakelijk werden verkregen uit een één jaar durende studie met HBeAg positieve patiënten met gecompenseerde leveraandoening. 4.2 Dosering en wijze van toediening De therapie dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis B. De aanbevolen dosering voor Zeffix is 100 mg 1x daags. Zeffix kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Duur van de behandeling: In HBeAg positieve patiënten dient de behandeling voortgezet te worden totdat HBeAg seroconversie (HBeAg en HBV DNA verlies met HBeAb detectie) in twee opeenvolgende serum monsters of HBsAg seroconversie is opgetreden. Staking van de behandeling kan ook worden overwogen in HBeAg positieve patiënten, bij verlies van effectiviteit, aangegeven door een blijvende terugkeer van de serum ALAT-waarde en HBV DNA naar het niveau van voor de behandeling, verslechtering van de leverhistologie of andere tekenen van hepatitis. In HBeAg negatieve (pre-core mutant) patiënten is de optimale duur van de behandeling onbekend. Staking van de behandeling kan worden overwogen na HBsAg seroconversie of in geval van verlies van effectiviteit zoals hierboven beschreven. In patiënten waarbij zich de YMDD variant ontwikkelt dient staking van de behandeling te worden overwogen na HBeAg seroconversie of bij aanwijzingen voor verlies van effectiviteit zoals boven is beschreven. In patiënten met gedecompenseerde leveraandoeningen wordt staking van de behandeling niet aangeraden. Indien Zeffix wordt gestaakt dienen de patiënten periodiek te worden gecontroleerd op tekenen van recidiverende hepatitis (Zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik.) Verminderde nierfunctie: De serumconcentraties (AUC) van lamivudine zijn verhoogd bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie door een verminderde renale klaring. De dosering moet daarom worden verlaagd bij patiënten met een creatinine klaring < 50 ml/min. Wanneer doses van minder dan 100 mg zijn vereist, dient Zeffix drank te worden gebruikt (zie onderstaande tabel). Creatinineklaring ml/min Eerste dosis Zeffix drank Onderhoudsdosering 1x daags 1

3 30 tot <50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg) 15 tot <30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg) 5 tot <15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg) <5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg) * drank bevattende 5 mg/ml lamivudine Gegevens van patiënten die intermitterende hemodialyse ondergaan (2-3 maal per week 4 uur dialyse) duiden erop dat na de initiële verlaging van de dosering lamivudine om te corrigeren voor de creatinineklaring van de patiënt er geen verdere doseringsaanpassingen nodig zijn tijdens de dialyse. Verminderde leverfunctie: Gegevens verkregen van patiënten met verminderde leverfunctie, waaronder patiënten met een terminale leverziekte, die wachten op een transplantatie, laten zien dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door het disfunctioneren van de lever. Op grond van deze gegevens is geen doseringsaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde leverfunctie, tenzij deze gepaard gaat met een verminderde nierfunctie. 4.3 Contra-indicaties Het gebruik van Zeffix is gecontraïndiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor lamivudine of voor één van de overige bestanddelen van het preparaat. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Tot nu toe zijn er geen gegevens over de effectiviteit van lamivudine bij patiënten, die ook zijn geïnfecteerd met Delta hepatitis of hepatitis C. Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van lamivudine bij pre-core mutante HBV en bij patiënten die een orgaantransplantatie ondergaan en/of gelijktijdig immunosuppressieve behandelingen ontvangen, waaronder chemotherapie bij kanker. Virale HBV subpopulaties met een verminderde gevoeligheid voor lamivudine (YMDD variant HBV) zijn geïdentificeerd na langdurige therapie. De klinische significantie van deze varianten op lange termijn moet nog worden vastgesteld (zie 5.1 Klinische ervaring). Gedurende de behandeling met Zeffix moeten patiënten regelmatig gecontroleerd worden: ALAT waarden moeten minimaal elke 3 maanden gemeten worden, HBV DNA en HBeAg elke 6 maanden. Wanneer de behandeling met Zeffix wordt gestaakt (zoals uitvoerig wordt besproken in 4.2 Dosering en wijze van toediening), kunnen patiënten zowel klinisch als op grond van laboratoriumtesten aanwijzingen vertonen die duiden op recidiverende hepatitis. In dat geval dienen patiënten periodiek zowel klinisch als door middel van beoordeling serum leverfunctietesten (ALAT en bilirubinespiegels) te worden gecontroleerd gedurende tenminste 4 maanden, en daarna op klinische indicatie. Er zijn onvoldoende gegevens over de voordelen van het herstarten van de behandeling met lamivudine bij patiënten die tekenen vertonen van recidiverende hepatitis na het staken van de behandeling. Patiënten die een transplantatie ondergaan of een vergevorderde vorm van leverziekte hebben lopen een groter risico op actieve virusreplicatie. Ten gevolge van een marginale leverfunctie in deze patiënten kan reactivatie van de hepatitis na het staken van de behandeling met lamivudine ernstige en zelfs fatale decompensatie veroorzaken. Deze patiënten moeten worden gecontroleerd op: klinische, virologische en serologische parameters die worden geassocieerd met hepatitis B, lever- en nierfunctie, de antivirale respons gedurende de behandeling (tenminste iedere maand) en, als de behandeling om welke reden dan ook wordt gestaakt, gedurende tenminste 6 maanden na het staken van de behandeling. Laboratorium parameters die moeten worden gecontroleerd zijn (minimaal) serum ALAT, bilirubine, albumine, stikstofureum in het bloed, creatinine en virologische toestand (HBV antigen/antilichaam, en serum HBV DNA concentraties waar mogelijk). Patiënten die tekenen van leverinsufficiëntie vertonen gedurende of na de behandeling moeten zo vaak als nodig is worden gecontroleerd. Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het HIV virus en al worden behandeld of zullen worden behandeld met lamivudine of de combinatie lamivudine/zidovudine dient de dosering van lamivudine, die wordt voorgeschreven voor HIV infecties (meestal 150 mg 2x daags, in combinatie met andere antiretrovirale therapieën) te worden gehandhaafd. Bij patiënten die ook zijn geïnfecteerd met HIV en geen antiretrovirale therapie nodig hebben, is er een risico van HIV mutatie wanneer uitsluitend lamivudine wordt gebruikt in de behandeling van chronische hepatitis. 2

4 Er is geen informatie beschikbaar over overdracht van het hepatitis B virus van moeder op foetus bij zwangere vrouwen die een behandeling krijgen met lamivudine. De standaard aanbevolen procedures voor immunisatie tegen het hepatitis B virus bij kinderen dient te worden gevolgd. Patiënten dienen erop te worden gewezen dat het niet is bewezen dat de behandeling met lamivudine het risico op overdracht van het hepatitis B virus op andere vermindert. Geëigende voorzorgsmaatregelen dienen daarom toch te worden genomen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interacties De waarschijnlijkheid van metabole interacties is gering door het beperkte metabolisme, de geringe plasmaeiwitbinding en de nagenoeg volledige renale klaring van de onveranderde werkzame stof. Lamivudine wordt voornamelijk uitgescheiden via actieve organische kation secretie. De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend dient te worden overwogen, in het bijzonder wanneer de belangrijkste eliminatieroute van die geneesmiddelen actieve renale klaring via het organische kation transportsysteem is, bijvoorbeeld trimethoprim. Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine, cimetidine) worden alleen gedeeltelijk via dit mechanisme uitgescheiden en bleken geen interactie met lamivudine te hebben. Het is onwaarschijnlijk dat werkzame stoffen die vooral via hetzij de actieve organische anion route of via glomerulaire filtratie worden uitgescheiden een klinische significante interactie met lamivudine hebben. Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg verhoogde de lamivudine blootstelling met ongeveer 40 %. Lamivudine had geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim en sulfamethoxazol. Echter een doseringsaanpassing van lamivudine is niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft. Een bescheiden verhoging in C max (28 %) werd waargenomen voor zidovudine wanneer het tegelijkertijd met lamivudine werd toegediend. Echter de totale blootstelling (AUC) was niet significant gewijzigd. Zidovudine had geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie 5.2 Farmacokinetische eigenschappen). Lamivudine heeft geen farmacokinetische interactie met interferon alfa wanneer de twee geneesmiddelen tegelijkertijd worden toegediend. Er zijn geen klinisch significante ongewenste interacties waargenomen bij patiënten die lamivudine tegelijkertijd met algemeen gebruikte immunosuppressiva (bijv. cyclosporine A) innamen. Echter, formele interactiestudies zijn niet uitgevoerd. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: De veiligheid van lamivudine tijdens zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld. Reproductiestudies in dieren hebben geen bewijs geleverd voor teratogeniteit en lieten geen effect zien op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Lamivudine veroorzaakt een vroeg-embryonale letaliteit na toediening aan zwangere konijnen bij blootstellingniveaus vergelijkbaar met die in de mens worden bereikt. Lamivudine concentraties in het serum van de baby tijdens de geboorte zijn gelijk aan die in het serum van de moeder en in het serum in de navelstreng tijdens de bevalling, hetgeen consistent is met de passieve overdracht van het geneesmiddel door de placenta. Hoewel reproductie-studies in dieren niet altijd een voorspellende waarde hebben voor de mens, wordt toediening gedurende de eerste 3 maanden van de zwangerschap niet aanbevolen (zie 4.4. Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). Borstvoeding: Na orale toediening wordt lamivudine uitgescheiden in de moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan die in serum worden gevonden. Het wordt daarom aanbevolen aan moeders die lamivudine gebruiken om hun kinderen geen borstvoeding te geven. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen. Verder kan een negatief effect op zulke activiteiten niet worden voorspeld op grond van de farmacologische eigenschappen van de werkzame stof. 4.8 Bijwerkingen In klinische studies met patiënten met chronische hepatitis B werd lamivudine goed verdragen. De algemeen gerapporteerde bijwerkingen waren malaise en vermoeidheid, infecties van de luchtwegen, onaangenaam gevoel 3

5 aan keel en amandelen, hoofdpijn, onaangenaam gevoel en pijn in de buikstreek, misselijkheid, braken en diarree. De incidentie van abnormale laboratoriumwaarden bij chronische hepatitis B patiënten was gelijk in de met lamivudine en placebo behandelde groep met uitzondering van verhoogde CPK waarden (die niet werden geassocieerd met klinische signalen of symptomen), en verhoogde ALAT waarden na de behandeling, die beide vaker voorkwamen in de met lamivudine behandelde groep. Het verband tussen deze gevallen van terugkerende hepatitis en de behandeling met lamivudine of de daarvoor aanwezige ziekte is onzeker (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen voor gebruik). Bij patiënten met een HIV infectie zijn gevallen gerapporteerd van pancreatitis en perifere neuropathie (of parasthesie), ofschoon een relatie met de behandeling met lamivudine niet duidelijk is vastgesteld. Bij patiënten met chronische hepatitis B was er geen verschil in de incidentie van deze verschijnselen tussen de met lamivudine en placebo behandelde patiënten. Gevallen van lactaatacidose, die in sommige gevallen fataal zijn, en gewoonlijk worden geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose, zijn gemeld bij het gebruik van een combinatietherapie van nucleosideanalogen bij patiënten met een HIV infectie. Er zijn incidentele meldingen van deze bijwerkingen bij hepatitis B patiënten met gedecompenseerde leverziekte. Er is echter geen bewijs dat deze bijwerkingen in verband konden worden gebracht met de behandeling met lamivudine. 4.9 Overdosering In acute dierstudies resulteerde toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen niet in enige orgaantoxiciteit. Beperkte gegevens zijn beschikbaar over de consequenties van ingestie van acute overdoses bij mensen. Er traden geen fataliteiten op en patiënten herstelden. Geen specifieke verschijnselen of symptomen zijn geïdentificeerd na zo n overdosis. In geval van overdosering moet de patiënt worden gemonitored en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals wordt vereist. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosering. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep - nucleoside analoog, ATC Code J05A F05. Lamivudine is een antiviraal middel, dat zeer actief is tegen het hepatitis B virus in alle onderzochte cellijnen en in experimenteel geïnfecteerde dieren. Lamivudine wordt zowel in geïnfecteerde als in niet-geïnfecteerde cellen omgezet in het trifosfaat (TP) derivaat, dat de actieve vorm is van het moedermolecule. De intracellulaire halfwaardetijd van het trifosfaat in hepatocyten bedraagt in vitro uur. Lamivudine-TP gedraagt zich als een substraat voor het HBV virale polymerase. De verdere vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd door incorporatie van lamivudine-tp in de keten en de daaropvolgende beëindiging van de keten. Lamivudine-TP interfereert niet met het normale cellulaire metabolisme van het deoxynucleotide. Het is ook slechts een zwakke remmer van het DNA polymerase alfa en bèta in zoogdieren. Voorts heeft lamivudine-tp weinig effect op de DNA-inhoud van een zoogdiercel. In testen naar mogelijke effecten van de werkzame stof op de structuur van de mitochondriën, de DNA inhoud en functie, mist lamivudine elk merkbaar toxisch effect. Het heeft een erg laag vermogen om de DNA-inhoud van de mitochondriën te verminderen, wordt niet permanent ingebouwd in het DNA van de mitochondriën en fungeert niet als een remmer van het mitochondriale DNA polymerase gamma. Klinische ervaring Er zijn geen klinische gegevens over de effectiviteit van lamivudine bij kinderen jonger dan 16 jaar. Behandeling met lamivudine gedurende 1 jaar leidde in placebo gecontroleerde studies in HBeAg positieve patiënten significant tot onderdrukking van HBV DNA replicatie (34-57 % van de patiënten), normalisatie van 4

6 ALAT waarden (40-72 % van de patiënten), inductie van HBeAg seroconversie (HBeAg en HBV DNA verlies met HBeAb detectie, % van de patiënten), verbeterding van histologie (38-52 % van de patiënten) en vermindering van progressie van fibrose (2-17 % van de patiënten). HBeAg seroconversie bleef gehandhaafd in 26 van de 29 patiënten die ten minste gedurende 12 maanden na staken van de behandeling gevolgd zijn. Bij patiënten waarbij een HBeAg seroconversie niet is opgetreden tijdens de behandeling, resulteert het staken van lamivudine in een hernieuwde HBV replicatie, waarbij zowel HBV DNA als serumaminotransferase binnen 2-6 maanden terugkeren op waarden van voor de behandeling. De incidentie van de YMDD variant HBV (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik), gedetecteerd met behulp van een polymerase kettingreactie (PCR), neemt toe met de duur van de behandeling; 20 % na 1 jaar, 53 % na 3 jaar en kan hoger zijn in immuungecompromitteerde patiënten. In patiënten met YMDD varianten, enig positief effect op biochemische en virologische markers kan worden gehandhaafd tijdens voortzetting van de behandeling, en in sommige patiënten kan HBeAg seroconversie optreden. Histologische data zijn echter beperkt en de klinische implicaties op lange termijn van deze varianten gedurende voortzetting van lamivudine behandeling dient nog volledig te worden vastgesteld. YMDD variant HBV blijkt in vivo minder in staat te zijn tot replicatie en 53 % keert terug tot het wild type binnen 4 maanden na het staken van de behandeling. In therapie-trouwe patiënten was de aanwezigheid van een enkele ALAT-waarde groter dan 1,3 maal de bovengrens van de referentiereeks en gelijktijdig een enkele serum HBV DNA waarde groter dan 20 pg/ml gemeten door hybridisatie, geassocieerd met een kans van 99 % op de aanwezigheid van YMDD variant HBV. Alhoewel beperkt tot 65 patiënten, zijn er eerste gegevens die erop wijzen dat de effectiviteit van lamivudine in patiënten geïnfecteerd met pre-core mutant HBV gelijk is aan die bij patiënten geïnfecteerd met wild type HBV bijvoorbeeld 71 % HBV DNA suppressie, 67 % ALAT-waarde normalisatie en 38 % verbetering van Knodell HAI-score na 1 jaar behandeling. Placebo gecontroleerde studies zijn niet uitgevoerd bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte. Gegevens uit niet-gecontroleerde studies in deze patiëntenpopulatie, waarbij lamivudine werd toegediend voor, tijdens en na levertransplantatie, laten een remmend effect op serum HBV DNA spiegels (51-75 % van de patiënten) en normalisatie van serumaminotranferase (63-83 % van de patiënten) zien. Behandeling met lamivudine gedurende 1 jaar is vergeleken met behandeling met lamivudine gedurende 2 maanden gevolgd door 4 maanden interferon + lamivudine behandeling in naïeve patiënten en patiënten die niet reageren op interferon behandeling. Eindpunten werden na 1 jaar geëvalueerd: identieke resultaten werden waargenomen bij patiënten die niet reageren op interferon behandeling en naïeve patiënten, gelijktijdige behandeling met lamivudine en interferon had geen significant voordeel ten opzichte van lamivudine alleen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit de darm en de biobeschikbaarheid van oraal lamivudine in volwassenen is normaal tussen 80 en 85 %. Na orale toediening is de gemiddelde tijd (t max ) nodig om de maximale serum concentratie (C max ) te bereiken ongeveer een uur. Bij therapeutische doseringen bijvoorbeeld 100 mg 1x daags is de C max in de orde van 1,1-1,5 µg/ml en de laagste spiegels waren 0,015-0,020 µg/ml. Gelijktijdige toediening met voedsel resulteert in een uitstel van de t max en een afname van de C max (afname tot 47 %). Echter de mate waarin lamivudine werd geabsorbeerd (gebaseerd op de AUC) werd niet beïnvloed. Lamivudine kan daarom met of zonder voedsel worden toegediend. Distributie: Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van lamivudine 1,3 l/kg te zijn. Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en een lage plasmaeiwitbinding aan albumine. Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de cerebro-spinale vloeistof (CSF) bereikt. De gemiddelde verhouding CSF-/serumconcentratie voor lamivudine 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12. Metabolisme: Lamivudine wordt voornamelijk via renale excretie uitgescheiden als onveranderde werkzame stof. De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10 %) en de lage plasma eiwitbinding. 5

7 Eliminatie: De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,3 l/h/kg. De waargenomen eliminatie halfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur. Het merendeel van de lamivudine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch kation transportsysteem). Renale klaring draagt voor ca. 70% bij aan de eliminatie van lamivudine. Speciale populaties: Studies met patiënten met verminderde nierfunctie laten zien dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door renale dysfunctie. Een verlaging van de dosering bij patiënten met een creatinineklaring van <50 ml/min is nodig (zie 4.2 Dosering en wijze van toediening). De farmacokinetiek van lamivudine wordt niet beïnvloed door een verminderde leverfunctie. Beperkte gegevens van patiënten, die een levertransplantatie ondergaan laten zien dat een verminderde leverfunctie geen significant effect heeft op de farmacokinetiek van lamivudine, tenzij het gepaard gaat met verminderde nierfunctie. Het farmacokinetisch profiel van lamivudine in oudere patiënten suggereert dat normale veroudering met de daarmee gepaard gaande achteruitgang van de nier geen klinisch significant effect heeft op de blootstelling aan lamivudine, behalve bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie paragraaf 4.2 Dosering en wijze van toediening). 5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek In dier toxiciteitsstudies werd toediening van lamivudine in hoge dosering niet geassocieerd met enige belangrijke orgaantoxiciteit. Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor leveren nierfuncties samen met een incidentele afname in het levergewicht. Een afname in het aantal erytrocyten en neutrofielen werden geïdentificeerd als het effect, waarvan het meest waarschijnlijk is dat het van klinisch belang is. De effecten werden niet vaak gezien in klinische studies. Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside analoga, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muis lymfoom test. Lamivudine was in vivo niet genotoxisch bij doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer maal hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties. Aangezien de in vitro mutagene activiteit van lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests, kan geconcludeerd worden dat lamivudine geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan. De resultaten van carcinogeniteitsstudies in ratten en muizen gedurende een lange termijn tonen aan dat lamivudine geen carcinogene potentie bezit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen De tabletten zijn geelbruin van kleur, filmonhuld, capsulevormig, biconvex en aan één kant gegraveerd met GX CG en bevatten de volgende hulpstoffen: Tabletkern: Microkristallijn cellulose Natrium zetmeel glycollaat Magnesiumstearaat Tabletomhulling: Methylhydroxypropylcellulose Titaandioxide Macrogol 400 Polysorbaat 80 Synthetisch rood en geel ijzeroxide 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Geen gevallen gerapporteerd. 6.3 Houdbaarheid Drie jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Niet bewaren boven 30ºC. 6

8 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doosjes met 28 of 84 filmomhulde tabletten in doordrukstrips, voorzien van een dun laagje polyvinylchloride 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN VERGUNNING 10. DATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST 7

9 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Zeffix drank 5 mg/ml 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Zeffix drank bevat 5 mg lamivudine per ml. Voor hulpstoffen, zie FARMACEUTISCHE VORM Drank 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Zeffix is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis B en tekenen van virale replicatie - met gedecompenseerde leveraandoening of - met histologisch gedocumenteerde actieve ontsteking van de lever en/of fibrose. Deze indicatie is gebaseerd op de analyse van serologische en histologische eindpunten, die hoofdzakelijk werden verkregen uit een één jaar durende studie met HBeAg positieve patiënten met gecompenseerde leveraandoening. 4.2 Dosering en wijze van toediening De therapie dient te worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis B. De aanbevolen dosering voor Zeffix is 100 mg 1x daags. Zeffix kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Duur van de behandeling: In HBeAg positieve patiënten dient de behandeling voortgezet te worden totdat HBeAg seroconversie (HBeAg en HBV DNA verlies met HBeAb detectie) in twee opeenvolgende serum monsters of HBsAg seroconversie is opgetreden. Staking van de behandeling kan ook worden overwogen in HBeAg positieve patiënten, bij verlies van effectiviteit, aangegeven door een blijvende terugkeer van de serum ALAT-waarde en HBV DNA naar het niveau van voor de behandeling, verslechtering van de leverhistologie of andere tekenen van hepatitis. In HBeAg negatieve (pre-core mutant) patiënten is de optimale duur van de behandeling onbekend. Staking van de behandeling kan worden overwogen na HBsAg seroconversie of in geval van verlies van effectiviteit zoals hierboven beschreven. In patiënten waarbij zich de YMDD variant ontwikkelt dient staking van de behandeling te worden overwogen na HBeAg seroconversie of bij aanwijzingen voor verlies van effectiviteit zoals boven is beschreven. In patiënten met gedecompenseerde leveraandoeningen wordt staking van de behandeling niet aangeraden. Indien Zeffix wordt gestaakt dienen de patiënten periodiek te worden gecontroleerd op tekenen van recidiverende hepatitis (Zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik.) Verminderde nierfunctie: De plasmaconcentraties (AUC) van lamivudine zijn verhoogd bij patiënten met een matig tot ernstig verminderde nierfunctie door een verminderde renale klaring. Bij patiënten met een creatinine klaring < 50 ml/min moet de dosering daarom worden verlaagd volgens onderstaande tabel: Creatinineklaring ml/min Eerste dosis Zeffix drank 8 Onderhoudsdosering 1x daags

10 30 tot < ml (100 mg) 10 ml (50 mg) 15 tot < ml (100 mg) 5 ml (25 mg) 5 tot < 15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg) < 5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg) Gegevens van patiënten die intermitterende hemodialyse ondergaan (2-3 maal per week 4 uur dialyse) duiden erop dat na de initiële verlaging van de dosering lamivudine om te corrigeren voor creatinineklaring van de patiënt er geen verdere doseringsaanpassingen nodig zijn tijdens de dialyse. Verminderde leverfunctie: Gegevens verkregen van patiënten met verminderde leverfunctie, waaronder patiënten met een terminale leverziekte, die wachten op een transplantatie, laten zien dat de farmacokinetiek van lamivudine niet significant wordt beïnvloed door het disfunctioneren van de lever. Op grond van deze gegevens is geen doseringsaanpassing nodig bij patiënten met een verminderde leverfunctie, tenzij deze gepaard gaat met een verminderde nierfunctie. 4.3 Contra-indicaties Het gebruik van Zeffix is gecontraïndiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor lamivudine of voor één van de overige bestanddelen van het preparaat. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik Tot nu toe zijn er geen gegevens over de effectiviteit van lamivudine bij patiënten, die zijn gecoïnfecteerd met Delta hepatitis of hepatitis C. Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van lamivudine bij pre-core mutante HBV en bij patiënten, die een orgaantransplantatie ondergaan en/of gelijktijdig immunosuppressieve behandelingen ontvangen, waaronder chemotherapie bij kanker. Virale HBV subpopulaties met een verminderde gevoeligheid voor lamivudine (YMDD variant HBV) zijn geïdentificeerd na langdurige therapie. De klinische significantie van deze varianten op lange termijn moet nog worden vastgesteld (zie 5.1 Klinische ervaring). Gedurende de behandeling met Zeffix moeten patiënten regelmatig gecontroleerd worden: ALAT waarden moeten minimaal elke 3 maanden gemeten worden, HBV DNA en HBeAg elke 6 maanden. Wanneer de behandeling met Zeffix wordt gestaakt (zoals uitvoerig wordt besproken in 4.2 Dosering en wijze van toediening), kunnen patiënten zowel klinisch als op grond van laboratoriumtesten aanwijzingen vertonen die duiden op recidiverende hepatitis. In dat geval dienen patiënten dienen periodiek zowel klinisch als door middel van beoordeling serum leverfunctietesten (ALAT en bilirubinespiegels) te worden gecontroleerd gedurende tenminste 4 maanden, en daarna op klinische indicatie. Er zijn onvoldoende gegevens over de voordelen van het herstarten van de behandeling met lamivudine bij patiënten die tekenen vertonen van recidiverende hepatitis na het staken van de behandeling. Patiënten die een transplantatie ondergaan of een vergevorderde vorm van leverziekte hebben lopen een groter risico op actieve virusreplicatie. Ten gevolge van een marginale leverfunctie in deze patiënten kan reactivatie van de hepatitis na het staken van de behandeling met lamivudine ernstige en zelfs fatale decompensatie veroorzaken. Deze patiënten moeten worden gecontroleerd op: klinische, virologische en serologische parameters die worden geassocieerd met hepatitis B, lever- en nierfunctie, de antivirale respons gedurende de behandeling (tenminste iedere maand) en, als de behandeling om welke reden dan ook wordt gestaakt, gedurende tenminste 6 maanden na het staken van de behandeling. Laboratorium parameters die moeten worden gecontroleerd zijn (minimaal) serum ALAT, bilirubine, albumine, stikstofureum in het bloed, creatinine en virologische toestand (HBV antigen/antilichaam, en serum HBV DNA concentraties waar mogelijk). Patiënten die tekenen van leverinsufficiëntie vertonen gedurende of na de behandeling moeten zo vaak als nodig is worden gecontroleerd. Voor de behandeling van patiënten die ook zijn geïnfecteerd met het HIV virus en al worden behandeld of zullen worden behandeld met lamivudine of de combinatie lamivudine/zidovudine dient de dosering van lamivudine, die wordt voorgeschreven voor HIV infecties (meestal 150 mg 2x daags, in combinatie met andere antiretrovirale therapieën) te worden gehandhaafd. Bij patiënten die ook zijn geïnfecteerd met HIV en geen antiretrovirale therapie nodig hebben, is er een risico van HIV mutatie wanneer uitsluitend lamivudine wordt gebruikt in de behandeling van chronische hepatitis. 9

11 Er is geen informatie beschikbaar over overdracht van het hepatitis B virus van moeder op foetus bij zwangere vrouwen die een behandeling krijgen met lamivudine. De standaard aanbevolen procedures voor immunisatie tegen het hepatitis B virus bij kinderen dient te worden gevolgd. Patiënten dienen erop te worden gewezen dat het niet is bewezen dat de behandeling met lamivudine het risico op overdracht van het hepatitis B virus op andere vermindert. Geëigende voorzorgsmaatregelen dienen daarom toch te worden genomen. Diabetespatiënten dienen erop te worden gewezen dat elke dosis drank (100 mg = 20 ml) 4 g sucrose bevat. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interacties De waarschijnlijkheid van metabole interacties is gering door het beperkte metabolisme, de geringe plasmaeiwitbinding en de nagenoeg volledige renale klaring van de onveranderde werkzame stof. Lamivudine wordt voornamelijk uitgescheiden via actieve organische kation secretie. De mogelijkheid van interacties met andere geneesmiddelen die tegelijkertijd worden toegediend dient te worden overwogen, in het bijzonder wanneer de belangrijkste eliminatieroute van die geneesmiddelen actieve renale klaring via het organische kation transportsysteem is, bijvoorbeeld trimethoprim. Andere geneesmiddelen (bijv. ranitidine, cimetidine) worden alleen gedeeltelijk via dit mechanisme uitgescheiden en bleken geen interactie met lamivudine te hebben. Het is onwaarschijnlijk dat werkzame stoffen die vooral via hetzij de actieve organische anion route of via glomerulaire filtratie worden uitgescheiden een klinische significante interactie met lamivudine hebben. Toediening van trimethoprim/sulfamethoxazol 160 mg/800 mg verhoogde de lamivudine blootstelling met ongeveer 40 %. Lamivudine had geen effect op de farmacokinetiek van trimethoprim en sulfamethoxazol. Echter een doseringsaanpassing van lamivudine is niet nodig, tenzij de patiënt een verminderde nierfunctie heeft. Een bescheiden verhoging in C max (28 %) werd waargenomen voor zidovudine wanneer het tegelijkertijd met lamivudine werd toegediend. Echter de totale blootstelling (AUC) was niet significant gewijzigd. Zidovudine had geen effect op de farmacokinetiek van lamivudine (zie 5.2 Farmacokinetische eigenschappen). Lamivudine heeft geen farmacokinetische interactie met interferon alfa wanneer de twee geneesmiddelen tegelijkertijd worden toegediend. Er zijn geen klinisch significante ongewenste interacties waargenomen bij patiënten die lamivudine tegelijkertijd met algemeen gebruikte immunosuppressiva (bijv. cyclosporine A) innamen. Echter, formele interactiestudies zijn niet uitgevoerd. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: De veiligheid van lamivudine tijdens zwangerschap bij de mens is niet vastgesteld. Reproductiestudies in dieren hebben geen bewijs geleverd voor teratogeniteit en lieten geen effect zien op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid. Lamivudine veroorzaakt een vroeg-embryonale letaliteit na toediening aan zwangere konijnen bij blootstellingniveaus vergelijkbaar met die in de mens worden bereikt. Lamivudine concentraties in het serum van de baby tijdens de geboorte zijn gelijk aan die in het serum van de moeder en in het serum in de navelstreng tijdens de bevalling, hetgeen consistent is met de passieve overdracht van het geneesmiddel door de placenta. Hoewel reproductie-studies in dieren niet altijd een voorspellende waarde hebben voor de mens, wordt toediening gedurende de eerste 3 maanden van de zwangerschap niet aanbevolen (zie 4.4. Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik). Borstvoeding: Na orale toediening wordt lamivudine uitgescheiden in de moedermelk in concentraties die gelijk zijn aan die in serum worden gevonden. Het wordt daarom aanbevolen aan moeders die lamivudine gebruiken om hun kinderen geen borstvoeding te geven. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen machines te bedienen te onderzoeken. Verder kan een negatief effect op zulke activiteiten niet worden voorspeld op grond van de farmacologische eigenschappen van de werkzame stof. 4.8 Bijwerkingen 10

12 In klinische studies met patiënten met chronische hepatitis B werd lamivudine goed verdragen. De algemeen gerapporteerde bijwerkingen waren malaise en vermoeidheid, infecties van de luchtwegen, onaangenaam gevoel aan keel en amandelen, hoofdpijn, onaangenaam gevoel en pijn in de buikstreek, misselijkheid, braken en diarree. De incidentie van abnormale laboratoriumwaarden bij chronische hepatitis B patiënten was gelijk in de met lamivudine en placebo behandelde groep met uitzondering van verhoogde CPK waarden (die niet werden geassocieerd met klinische signalen of symptomen), en verhoogde ALAT waarden na de behandeling, die beide vaker voorkwamen in de met lamivudine behandelde groep. Het verband tussen deze gevallen van terugkerende hepatitis en de behandeling met lamivudine of de daarvoor aanwezige ziekte is onzeker (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen voor gebruik). Bij patiënten met een HIV infectie zijn gevallen gerapporteerd van pancreatitis en perifere neuropathie (of parasthesie), ofschoon er geen relatie met de behandeling met lamivudine is vastgesteld. Bij patiënten met chronische hepatitis B was er geen verschil in de incidentie van deze verschijnselen tussen de met lamivudine en placebo behandelde patiënten. Gevallen van lactaatacidose, die in sommige gevallen fataal zijn, en gewoonlijk worden geassocieerd met ernstige hepatomegalie en leversteatose zijn gemeld bij het gebruik van een combinatietherapie van nucleosideanalogen bij patiënten met een HIV infectie. Er zijn incidentele meldingen van deze bijwerkingen bij hepatitis B patiënten met gedecompenseerde leverziekte. Er is echter geen bewijs dat deze bijwerkingen in verband konden worden gebracht met de behandeling met lamivudine. 4.9 Overdosering In acute dierstudies resulteerde toediening van lamivudine in zeer hoge doseringen niet in enige orgaantoxiciteit. Beperkte gegevens zijn beschikbaar over de consequenties van ingestie van acute overdoses bij mensen. Er traden geen fataliteiten op en patiënten herstelden. Geen specifieke verschijnselen of symptomen zijn geïdentificeerd na zo n overdosis. In geval van overdosering moet de patiënt worden gemonitored en de standaard ondersteunende behandeling worden toegepast zoals wordt vereist. Aangezien lamivudine gedialyseerd kan worden, kan, ofschoon dit niet is onderzocht, continue hemodialyse worden toegepast voor de behandeling van een overdosering. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep - nucleoside analoog, ATC Code J05A F05. Lamivudine is een antiviraal middel, dat zeer actief is tegen het hepatitis B virus in alle onderzochte cellijnen en in experimenteel geïnfecteerde dieren. Lamivudine wordt zowel in geïnfecteerde als in niet-geïnfecteerde cellen omgezet in het trifosfaat (TP) derivaat, dat de actieve vorm is van het moedermolecule. De intracellulaire halfwaardetijd van het trifosfaat in hepatocyten bedraagt in vitro uur. Lamivudine-TP gedraagt zich als een substraat voor het HBV virale polymerase. De verdere vorming van viraal DNA wordt geblokkeerd door incorporatie van lamivudine-tp in de keten en de daaropvolgende beëindiging van de keten. Lamivudine-TP interfereert niet met het normale cellulaire metabolisme van het deoxynucleotide. Het is ook slechts een zwakke remmer van het DNA polymerase alfa en bèta in zoogdieren. Voorts heeft lamivudine-tp weinig effect op de DNA-inhoud van een zoogdiercel. In testen naar mogelijke effecten van de werkzame stof op de structuur van de mitochondriën, de DNA inhoud en functie, mist lamivudine elk merkbaar toxisch effect. Het heeft een erg laag vermogen om de DNA-inhoud van de mitochondriën te verminderen, wordt niet permanent ingebouwd in het DNA van de mitochondriën en fungeert niet als een remmer van het mitochondriale DNA polymerase gamma. Klinische ervaring: Er zijn geen klinische gegevens over de effectiviteit van lamivudine bij kinderen jonger dan 16 jaar. 11

13 Behandeling met lamivudine gedurende 1 jaar leidde in placebo gecontroleerde studies in HBeAg positieve patiënten significant tot onderdrukking van HBV DNA replicatie (34-57 % van de patiënten), normalisatie van ALAT waarden (40-72 % van de patiënten), inductie van HBeAg seroconversie (HBeAg en HBV DNA verlies met HBeAb detectie, % van de patiënten), verbeterding van histologie (38-52 % van de patiënten) en vermindering van progressie van fibrose (2-17 % van de patiënten). HBeAg seroconversie bleef gehandhaafd in 26 van de 29 patiënten die ten minste gedurende 12 maanden na staken van de behandeling gevolgd zijn. Bij patiënten waarbij een HBeAg seroconversie niet is opgetreden tijdens de behandeling, resulteert het staken van lamivudine in een hernieuwde HBV replicatie, waarbij zowel HBV DNA als serumaminotransferase binnen 2-6 maanden terugkeren op waarden van voor de behandeling. De incidentie van de YMDD variant HBV (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik), gedetecteerd met behulp van een polymerase kettingreactie (PCR), neemt toe met de duur van de behandeling; 20 % na 1 jaar, 53 % na 3 jaar en kan hoger zijn in immuungecompromitteerde patiënten. In patiënten met YMDD varianten, enig positief effect op biochemische en virologische markers kan worden gehandhaafd tijdens voortzetting van de behandeling, en in sommige patiënten kan HBeAg seroconversie optreden. Histologische data zijn echter beperkt en de klinische implicaties op lange termijn van deze varianten gedurende voortzetting van lamivudine behandeling dient nog volledig te worden vastgesteld. YMDD variant HBV blijkt in vivo minder in staat te zijn tot replicatie en 53 % keert terug tot het wild type binnen 4 maanden na het staken van de behandeling. In therapie-trouwe patiënten was de aanwezigheid van een enkele ALAT-waarde groter dan 1,3 maal de bovengrens van de referentiereeks en gelijktijdig een enkele serum HBV DNA waarde groter dan 20 pg/ml gemeten door hybridisatie, geassocieerd met een kans van 99 % op de aanwezigheid van YMDD variant HBV. Alhoewel beperkt tot 65 patiënten, zijn er eerste gegevens die erop wijzen dat de effectiviteit van lamivudine in patiënten geïnfecteerd met pre-core mutant HBV gelijk is aan die bij patiënten geïnfecteerd met wild type HBV bijvoorbeeld 71 % HBV DNA suppressie, 67 % ALAT-waarde normalisatie en 38 % verbetering van Knodell HAI-score na 1 jaar behandeling. Placebo gecontroleerde studies zijn niet uitgevoerd bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte. Gegevens uit niet-gecontroleerde studies in deze patiëntenpopulatie, waarbij lamivudine werd toegediend voor, tijdens en na levertransplantatie, laten een remmend effect op serum HBV DNA spiegels (51-75 % van de patiënten) en normalisatie van serumaminotranferase (63-83 % van de patiënten) zien. Behandeling met lamivudine gedurende 1 jaar is vergeleken met behandeling met lamivudine gedurende 2 maanden gevolgd door 4 maanden interferon + lamivudine behandeling in naïeve patiënten en patiënten die niet reageren op interferon behandeling. Eindpunten werden na 1 jaar geëvalueerd: identieke resultaten werden waargenomen bij patiënten die niet reageren op interferon behandeling en naïeve patiënten, gelijktijdige behandeling met lamivudine en interferon had geen significant voordeel ten opzichte van lamivudine alleen. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie: Lamivudine wordt goed geabsorbeerd uit de darm en de biobeschikbaarheid van oraal lamivudine in volwassenen is normaal tussen 80 en 85 %. Na orale toediening is de gemiddelde tijd (t max ) nodig om de maximale serum concentratie (C max ) te bereiken ongeveer een uur. Bij therapeutische doseringen bijvoorbeeld 100 mg 1x daags is de C max in de orde van 1,1-1,5 µg/ml en de laagste spiegels waren 0,015-0,020 µg/ml. Gelijktijdige toediening met voedsel resulteert in een uitstel van de t max en een afname van de C max (afname tot 47 %). Echter de mate waarin lamivudine werd geabsorbeerd (gebaseerd op de AUC) werd niet beïnvloed. Lamivudine kan daarom met of zonder voedsel worden toegediend. Distributie: Uit intraveneuze studies blijkt het gemiddeld verdelingsvolume van lamivudine 1,3 l/kg te zijn. Lamivudine vertoont een lineaire farmacokinetiek binnen het therapeutisch doseringsgebied en een lage plasmaeiwitbinding aan albumine. Beperkte gegevens laten zien dat lamivudine in het centraal zenuwstelsel doordringt en de cerebro-spinale vloeistof (CSF) bereikt. De gemiddelde verhouding CSF-/serumconcentratie voor lamivudine 2-4 uur na orale toediening was ongeveer 0,12. 12

14 Metabolisme: Lamivudine wordt voornamelijk via renale excretie uitgescheiden als onveranderde werkzame stof. De waarschijnlijkheid van metabole geneesmiddelinteracties met lamivudine is laag door het beperkte metabolisme in de lever (5-10 %) en de lage plasma eiwitbinding. Eliminatie: De gemiddelde systemische klaring van lamivudine is bij benadering 0,3 l/h/kg. De waargenomen eliminatie halfwaardetijd van lamivudine is 5 tot 7 uur. Het merendeel van de lamivudine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine via glomerulaire filtratie en actieve secretie (organisch kation transportsysteem). Renale klaring draagt voor ca. 70 % bij aan de eliminatie van lamivudine. Speciale populaties: Studies met patiënten met verminderde nierfunctie laten zien dat de eliminatie van lamivudine wordt beïnvloed door renale dysfunctie. Een verlaging van de dosering bij patiënten met een creatinineklaring van < 50 ml/min is nodig (zie 4.2 Dosering en wijze van toediening). De farmacokinetiek van lamivudine wordt niet beïnvloed door een verminderde leverfunktie. Beperkte gegevens van patiënten, die een levertransplantatie ondergaan laten zien dat een verminderde leverfunctie geen significant effect heeft op de farmacokinetiek van lamivudine, tenzij het gepaard gaat met verminderde nierfunctie. Het farmacokinetisch profiel van lamivudine in oudere patiënten suggereert dat normale veroudering met de daarmee gepaard gaande achteruitgang van de nier geen klinisch significant effect heeft op de blootstelling aan lamivudine, behalve bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min (zie paragraaf 4.2 Dosering en wijze van toediening). 5.3 Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek In dier toxiciteitsstudies werd toediening van lamivudine in hoge dosering niet geassocieerd met enige belangrijke orgaantoxiciteit. Bij de hoogste doseringen werden kleine effecten gezien op indicatoren voor leveren nierfuncties samen met een incidentele afname in het levergewicht. Een afname in het aantal erythrocyten en neutrofielen werden geïdentificeerd als het effect, waarvan het meest waarschijnlijk is dat het van klinisch belang is. De effecten werden niet vaak gezien in klinische studies. Lamivudine was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde, zoals vele nucleoside analoga, activiteit in een in vitro cytogenetische test en de muis lymfoom test. Lamivudine was in vivo niet genotoxisch bij doses die resulteren in een plasmaconcentratie van ongeveer maal hoger dan de verwachte klinische plasmaconcentraties. Aangezien de in vitro mutagene activiteit van lamivudine niet bevestigd kon worden met in vivo tests, kan geconcludeerd worden dat lamivudine geen genotoxisch risico betekent voor patiënten die behandeling ondergaan. De resultaten van carcinogeniteitsstudies in ratten en muizen gedurende een lange termijn tonen aan dat lamivudine geen carcinogene potentie bezit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Het is een heldere kleurloze tot lichtgele drank met een aardbei/banaan smaak en bevat de volgende hulpstoffen: sucrose (20 % g/v) methylparahydroxybenzoaat propylparahydroxybenzoaat citroenzuur (watervrij) propyleenglycol natriumcitraat kunstmatige aardbeiensmaak kunstmatige bananensmaak gezuiverd water 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Geen gevallen gerapporteerd. 6.3 Houdbaarheid Twee jaar 13

15 Drank één maand na opening niet meer gebruiken. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Niet bewaren boven 25ºC. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Doosjes met 240 ml lamivudine drank 5 mg/ml in een ondoorschijnende witte hoge dichtheid polyethyleen (HDPE) flacon met een kinderveilige sluiting van polypropyleen. De verpakking bevat een doorzichtige polypropyleen doseerspuit voor oraal gebruik en een polyethyleen passtuk. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking Geen bijzondere vereisten. De doseerspuit voor oraal gebruik is toegevoegd om nauwkeurig de hoeveelheid van de voorgeschreven dosis van de drank te kunnen toedienen. De instructie voor gebruik is bijgesloten in de verpakking. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) IN HET COMMUNAUTAIRE GENEESMIDDELENREGISTER 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN VERGUNNING 10. DATUM VAN DE HERZIENING VAN DE TEKST 14

16 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN 15

17 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Filmomhulde tablet: Glaxo Operations (UK) Limited, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Verenigd Koninkrijk. Vergunning voor de vervaardiging verleend op 30 juni 1995 door het Medicines Control Agency, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, Londen SW8 5NQ, Verenigd Koninkrijk Drank: Glaxo Operations (UK) Limited, Speke Boulevard, Speke, Liverpool L24 9JD, Verenigd Koninkrijk. Vergunning voor de vervaardiging verleend op 19 september 1995 door het Medicines Control Agency, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, Londen SW8 5NQ, Verenigd Koninkrijk B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, 4.2). C. SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN NAGEKOMEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen dient het navolgende onderzoeksprogramma binnen de daarvoor aangegeven termijn af te ronden. De resultaten hiervan zullen de basis vormen van de jaarlijkse herbeoordeling van de baten/risicoverhouding. Klinische aspecten 1. YMDD variant HBV Jaarlijkse tussentijdse verslagen moeten worden verstrekt ter evaluatie van de klinische en waar mogelijk histologische resultaten op lange termijn bij patiënten met YMDD variant HBV, op basis van de volgende studies: NUCB3018 (Aantal patiënten circa 300 met inbegrip van YMDD varianten en niet-varianten) NUCAB3017 (Aantal patiënten circa 500 met inbegrip van YMDD varianten en niet-varianten) 1. Pre-core mutant HBV Jaarlijkse tussentijdse verslagen moeten worden verstrekt ter beoordeling van de optimale behandelingsduur bij patiënten met pre-core mutant HBV, op basis van de volgende studies: NUCAB3016 (Geen enkele patiënt wordt nog behandeld en alle patiënten blijven, zonder behandeling, onder controle. n = 112, van wie 21 pre-core mutant patiënt zijn) NUCAB3017 (n = 500, van wie 77 pre-core mutant patiënt zijn. Alle 77 patiënten worden doorbehandeld tot HbsAg-verlies). 16