Disclosure belangen spreker. Geen belangenverstrengeling

Transcriptie

1 Neuropathische pijn dr. Jan Vranken anesthesioloog / pijngeneeskundige Coördinator Pijnkliniek Sneek en Drachten Slotervaartziekenhuis en Medisch Centrum Jan van Goyen, Amsterdam

2 Disclosure belangen spreker Geen belangenverstrengeling

3 Neuropathic pain Introduction (epidemiology) Definition Pathophysiology Treatment options Future medication Conclusion

4 Is er een probleem? Ongeveer 1 op 5 van de volwassenen in Europa lijdt aan chronische pijn 1 1 op 3 patiënten met kanker heeft neuropathische pijn 3 Prevalentie Neuropathische pijn (Europa): 7-8% 4,5 Jaarlijks nieuwe gevallen van neuropathische pijn in Nederland 6

5 Voorkomen van neuropathische pijn in verschillende populaties 20-24% van de diabetici ervaren pijnlijke diabetische neuropathie % van patiënten >50 jaar met herpes zoster ontwikkelt postherpetische neuralgie 1 3 maanden na verdwijnen van de uitslag 20-68% ontwikkelen post-mastectomie pijn % van pijn bij kanker is geheel of gedeeltelijk neuropathisch 3 7% van lage rugpijn heeft een neuropathische component 4

6 Is er een probleem in de toekomst? Pijn bij ouderen prevalentie van PIJN (meeste dagen pijn en > 3maanden) -jong volwassenen: 7-20% -leeftijd 50-65: 20-80% -oud oud (65-75) en oudste oud (>85): 25-60% in rusthuizen, verpleeghuizen: tot 80% heeft pijn prevalentie halveert in de patiëntengroep met verminderde cognitieve vermogens

7 Is er een probleem in de toekomst? (2) Pijn bij ouderen > 65 jaar in 2030 (tot 35-44% van de bevolking) (voornamelijk artrose, rugpijn, nekpijn) levensverwachting wordt verwacht gemiddeld 90 jaar te zijn in % van de ouderen heeft pijn waarvan 26% ernstige pijn Bij 26% is er een invloed op het dagelijkse leven 20% van de pijnpatienten heeft geen pijnstillers 58% krijgt onvoldoende analgetica

8 Neuropathic pain definition Neuropathic Pain = Pain initiated or caused by a primary lesion, dysfunction or transitory perturbation in the peripheral or central nervous system (IASP, 1994)

9 Patient arriving at the pain clinic 42 yr. old F pain in different parts of the body, stiffness, nonrestorative sleep, and fatigue Since puberty present Diagnosis: fibromyalgia Is this neuropathic pain?

10 Neuropathic pain definition Neuropathic Pain = Pain initiated or caused by a primary lesion, dysfunction or transitory perturbation in the peripheral or central nervous system (IASP, 1994) Problems: Lacks pathological precision Lacks anatomical precision Dysfunction can be pure physiological

11 Neuropathic pain definition Neuropathic Pain = Pain initiated or caused by a primary lesion, dysfunction or transitory perturbation in the peripheral or central nervous system (IASP, 1994) Neuropathic Pain = Pain arising as a direct consequence of a lesion or disease affecting the somatosensory system (2010)

12 Grading Neuropathic Pain 1. Pain with a distinct neuroanatomically plausible distribution. 2. A history suggestive of a relevant lesion or disease affecting the peripheral or central somatosensory system. 3. Demonstration of the distinct neuroanatomically plausible distribution by at least one confirmatory test. 4. Demonstration of a relevant lesion or disease by at least one confirmatory test.

13 Grading system: Criterion 1 1. Pain with a distinct neuroanatomically plausible distribution. A region corresponding to a peripheral innervation territory or to the topographical representation of a body part in the central nervous system. Pain drawing by the patient

14 Grading system: Criterion 2 2. A history of a relevant lesion or disease affecting the peripheral or central somatosensory system. The lesion or disease is reported to be associated with pain, including a temporal relationship typical for the condition. Medical history

15 Grading system: Criterion 3 3. Demonstration of the distinct neuroanatomically plausible distribution by at least one confirmatory test. As part of the neurological examination, these tests confirm the presence of neurological signs concordant with the distribution of pain. Confirmatory tests: clinical neurological examination quantitative sensory testing electrophysiology - electroneurography (sensory) - evoked patentials (SEP, LEP)

16 Grading system: Criterion 4 4. Demonstration of the relevant lesion or disease by at least one confirmatory test. As part of the neurological examination, these tests confirm the diagnosis of the suspected lesion or disease. These confirmatory tests depend on which lesion or disease is causing neuropathic pain. Confirmatory tests: IHS criteria of trigeminal neuralgia CSF analysis MRI electrophysiology (motor/sensory electroneurography) intraoperative neuroanatomical evidence (biopsy)

17 Neuropathic Pain: New grading

18 medisch centrum alkmaar Neuropathic Pain Pathophysiology (in a nutshell)

19 Invloed van de leeftijd op biologische systemen (1) Het aantal specifieke perifere receptoren nemen af: gehoor, smaak, geur, tastzin, zicht Somatosensorische systeem?

20 Perifere mechanismen Neuropathische pijn (1) Sensitisatie primair afferente nociceptoren - Respons bij gelijke stimulus Ectopische/ spontane ontlading neuronen - Traumatisch neuroom - Verandering expressie Na + en Ca 2+ -kanalen na zenuwletsel

21 Perifere mechanismen Neuropathische pijn (2) Abnormale verbindingen sympathische en sensibel deel zenuwstelsel - Sprouting sympathicus naar sensibel neuronen in DRG - Koppeling door perifere sprouting Phenotypische switch van Aβ-vezels - (Expressie substance P) Allodynie Spontane pijn Hyperalgesie

22 Centrale mechanismen Neuropathische pijn (1) Synaptische reorganisatie achterhoorn - Ingroei Aβ vezels uit lamina III en IV naar lamina I en II achterhoorn - Onjuiste interpretatie niet-nociceptieve input Aβ (tast/ warmte) als nociceptief

23 Centrale mechanismen Neuropathische pijn (2) Centrale sensitisatie en wind-up - Toename respons na herhaalde nociceptieve stimulatie - Verandering balans excitatie ( ) en inhibitie ( ) achterhoorn - NMDA, GABA Allodynia Hyperalgesie

24 Centrale mechanismen Neuropathische pijn (3) Gliale structuren (zoals astrocyten en oligodendrocyten), release cytokines postsynaptische desinhibitie

25 Neuropathic pain: Diagnostic methods History Neurological exam incl. Sensory exam. Neurography Quantitative sensory testing (QST) Challenging stimulus (capsaicin/heat/cold) Microneurography, EMG Imaging (CT, MRI, fmri, PET EEG) Nerve/skin biopsies, surgical exploration Pharmacological trials Basic (clinician) Special (research)

26 Symptomen Allodynie pijn veroorzaakt door een, in normale omstandigheden, niet pijnlijke prikkel (tast, vibratie) Hyperpathie Hyperalgesie Hypoalgesie Hyperesthesie Hypo-esthesie Dysesthesie Paresthesie abnormale pijnlijke reactie, veroorzaakt door een repetitieve (niet pijnlijke) prikkel pijnprikkel doet meer en langer pijn dan verwacht pijnprikkel doet minder pijn dan verwacht met verhoogde gevoeligheid reagerend op een prikkel met verlaagde gevoeligheid reagerend op een prikkel spontane, abnormale onplezierige sensatie spontane, abnormale sensatie

27 Evaluatie van pijn: pijninsensiteit Unidimensionaal (cognitie!) -Visueel analoge schaal: te moeilijk, onbetrouwbaar (tot 30%) -Verbale beoordelings schaal: (zes beschrijvingen): meest betrouwbaar maar minder gevoelig voor veranderingen -Numerieke beoordelingsschaal: soms erg moeilijk te begrijpen (vooral mondeling) -thermometer

28 Neuropathic Pain Symptom Inventory

29 PATIENT CLINICAL GLOBAL IMPRESSION OF CHANGE Sinds de behandeling is mijn algemene toestand Heel veel verbeterd Veel verbeterd Beetje verbeterd Geen verandering Beetje verslechterd Erg verslechterd Heel erg verslechterd

30 medisch centrum alkmaar Neuropathic Pain Treatment (in a short flight)

31 Interventions (1) No treatment that can reliable produce satisfactory pain relief Pain versus quality of life as primary outcome Applying results from studies to clinical situation

32 Interventions (2) Invasive treatment -neurostimulation (spinal cord stimulation, motor cortex stimulation, deep brain stimulation) -surgical procedures: cordotomy, DREZ Non-pharmacological Pharmacological treatment

33 Interventions (2 bis) What about massage therapy?

34 NSAID (16-71%) Anticonvulsants (12-67%) benzodiazepines (23.7%) Paracetamol (18-70%) Opioids (23-60%) Spasmolytics (17-50%) Cannabis (3-5%) TENS (3-35%) Physiotherapy (4-68%) Massage therapy (27-55%) Accupunture (22,7%) Alcohol Interventions (3)

35 Interventions (4) 20% received more than one treatment (up to 8) 15,5% never received treatment Effectiveness 1/3 reports high pain intensity score despite treatment High incidence of side effects

36 Practical approach Assessment of pain: 1. Contributors to pain Nociceptive Neuropathic Psychosocial 2.Pain generators (descriptors) 3.Identify structures and pathology responsible for pain

37 Practical approach (2) - NO CONSENSUS - First line, Second line, Third line based on level of evidence and authority based recommendations - Number needed tot treat (depending on which neuropathic pain syndrome!) - NO head to head comparisons - Combination treatments: evidence? - Trial and error approach

38 Pharmacological interventions Anticonvulsants (gabapentin, pregabalin, lamotrigine, valproic acid, levetiracetam) Antidepresants (amitriptyline, duloxetine, trazodone) Lidocaine Ketamine Tramadol Capsaicine Cannabinoids Baclofen

39 Antidepressiva (1) Tricyclische antidepressiva (amitriptyline, nortriptyline) NNT: 3,1 (2,7-3,7) Let op: ritmestoornissen, urineretentie (de oudere patiënt) 1 e lijnsbehandeling bij doelgroep (let op potentieel ernstige bijwerkingen) SNRI (duloxetine): NNT: 5,1 (3,9-7,3) 1 Let op: nausea, nierinsufficientie (dosis) Alleen bij diabetische polyneuropathie En dan ook 1 e lijnsbehandeling

40 Combinatie tramadol amitriptyline Hoe: verhoging serotonine in de hersenen Serotonine: NT met invloed op lichaamst spiertonus affectiviteit - alertheid Symptomen: agitatie, verwarring, zweten, tachycardie, spierrigiditeit, tremor tot mentale veranderingen, hyperthermie en spierclonus. Behandeling: stoppen van 1 medicament met spontaan snel herstel

41 Verhoogde kans bij -ouderen (>65j) -hoge doseringen Kans blijft wel er klein (7 casussen beschreven in de literatuur) Combinatie is niet gecontraindiceerd!!!!! Wel 1. alert zijn voorzichtig zijn 2. patient informeren met betrekking tot symptomen

42 Antidepressiva (2) SNRI (venlafaxine): NNT: 5,5 (3,4-15) Minder bijwerkingen dan TCA maar ook hier ECG veranderingen beschreven Niet bij patiënten met cardiovasculaire afwijkingen 2 e lijnsbehandeling bij doelgroep SSRI s (sertraline, paroxetine, fluoxetine en citalopram): NNT: 6,8 (3,4-441) Wisselende studieresultaten 3 e lijnsbehandeling zo ook stemmingsstoornissen aanwezig

43 Anti-epileptica (1) Carbamazepine NNT (bij trigeminus neuralgie!): 1,7 (1,3-2,2) Let op: potentieel ernstige bijwerkingen, geneesmiddeleninteractie (oudere patiënt) 1 e lijnsbehandeling bij trigeminus neuralgie Lamotrigine NNT: 4,9 (3,5-8,1) Wisselende studie-uitkomsten Huidreacties (Stevens/Johson syndroom) 3 e lijnsbehandeling

44 Anti-epileptica (2) Calciumkanaal blokkers (gabapentine en pregabaline) NNT: 4,7 (4,0-5,6) Let op: dosisaanpassing bij nierinsufficiëntie Weinig bijwerkingen 1 ste lijnsbehandeling bij perifere en centrale neuropathische pijn (behalve trigeminusneuralgie)

45 Opioïden (zwakwerkend) Tramadol: NNT: 3,9 (2,7-6,7) 50mg 4dd, druppelvorm: 10 druppels = 25 mg zwakke μ-receptoragonist, remming heropname van noradrenaline en serotonine in de afdalende banen van het centrale zenuwstelsel Dosisreductie: bij de oudere patiënt, lever- of nierfalen, minder kans op ademdepressie Addictie:? 2 e lijnsbehandeling

46 Opioïden Oxycodon Morfine Methadon Buprenorphine Fentanyl Wélk opioïd?

47 Maar Morfine: Hyperalgesie, niet bij nierinsufficientie, immunologische suppressie Methadon: QT-verlenging, moeilijke dosisaanpassing Fentanyl: Niet bij nierinsufficientie, immunologische suppressie

48 Oxycodon: Niet bij nierinsufficiëntie Maar (vervolg) GEEN immunologische veranderingen Voorkeur bij neuropathische pijn (aangetoond effect bij DPNP) Buprenorfine: Wel bij nierinsufficiëntie, weinig kans op ademdepressie, geen immunologische veranderingen, lage incidentie van obstipatie Rol bij neuropathische pijn onduidelijk Oxycodon/nalaxone combinatie: Opioïd en obstipatie

49 Fentanyl via via nasale, orale, buccale, sublinguale weg 1. snelwerkend via absorptie in de bloedbaan werking binnen gemiddeld 15 minuten 2. Gedeelte wordt ingeslikt en via maagdarmsysteem opgenomen werking na gemiddeld minuten SNEL

50 Fentanyl via 1. intranasal fentanyl spray (Instanyl): 2. fentanyl pectin nasal spray (PecFent, Archimedes Pharma 3. fentanyl sublingual tablets (FST, Abstral, 4. fentanyl buccal soluble film (FBSF, Onsolis 5. Fentanyl buccal tablets (FBTs, Effentora 6. oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC, Actiq,

51 Doseringen Let op Trial and error: startdosis niet in verhouding tot dagdosis opioïden werking treedt op na gemiddeld 10 minuten (wat als de dosis te laag is) 30 min wachten en daarna een 2 de dosering hoeveel keer per dag te gebruiken. addictie?

52 Opioïdtherapie Gemiddeld 30% pijnreductie Impact op kwaliteit van leven is erg laag 80 % heeft minstens 1 bijwerking

53 Opioïdtherapie: bijwerkingen Obstipatie: 42% Nausea: 32% Slaperigheid: 29% Duizeligheid: 20% Jeuk: 15% en slechts 44% is nog op opioid therapie na 1 jaar

54 Opioïden Alleen 1 e keuze bij acute pijnsyndromen zoals neuropathische kankerpijn anders 2 e lijnsbehandeling omwille van bovengenoemde beperkingen

55 Tapentadol (palexia ) Mu-agonist (meer potentie dan tramadol, te vergelijken met oxycodone) Norepinefrine reuptake inhibitor mg 2dd (vergelijkbaar met oxycodone 20-50mg 2dd) Minder bijwerkingen Nociceptieve en neuropathische pijn (diabetische PNPoïd en obstipatie 50 mg 2dd kost de patient ongeveer 5 euro per maand

56 Topicale behandeling Lidocaine 5% pleister, Versatis NNT (gebaseerd op één studie): 4,4 (2,5-17) Belangrijke allodynie 1 e lijnsbehandeling bij postherpetische neuralgie Niet vergoed, kleinste plakker: 90 Euro per maand Capsaïcine crème 0,075% NNT: 6,7 (4,6-12) Bij belangrijke allodynie Wisselende studieresultaten en daarom: 3 e lijnsbehandeling

57 NMDA-antagonist Ketamine: NNT (NMDA-antagonisten): 7,6 (4,4-27) Anestheticum - narcoticum (enkel parenteraal) Zeer nauwe therapeutische index Let op: ernstige tot zeer ernstige bijwerkingen mogelijk. Stemmingsstoornissen, hallucinaties, perceptieveranderingen en verminderd intellectueel functioneren 3 e lijnsbehandeling (in gespecialiseerde pijnkliniek)

58 Iontoforese Iontophoresis is a a electrotherapeutic process whereby ionogenic medications applied to the skin are introduced into tissues by a small galvanic current Positively charged medication repel from the ANODE to migrate into the skin and vice versa Antidepressants corticosteroids clonidine - What about ketamine?

59 Iontophoretic administration of ketamine Circumventing the hepatic first-pass effect and chemical degradation in the gastrointestinal tract Local or systemic effect? No plasma concentrations detectable How much ketamine? How many times per week, per month? Which diagnosis? YES or NO

60

61 Result and conclusions (1) Primary efficacy parameter (pain intensity): negative study Secundary efficacy parameter: quality of life significant improvements in dimensions: pain, vitality, social functioning, emotional, mental health

62 Result and conclusions (2) In 33 patients with CENTRAL neuropathic pain Receiving ketamine (or placebo) each day for 7 days There is only one RCT evaluating ketamine and this study is negative

63 Samenvatting Neuropathische pijn Klasse Middel Plaats Index Nortriptyline 1 ste keuze + Antidepressiva Duloxetine 2 ste keuze ++ Anti-epileptica Pregabaline 1 ste keuze ++ Gabapentine 1 ste keuze ++ Topicale behandeling Lidocaine 5%* 1 ste keuze ++ Opioïden Tramadol-opioïden 2 de keuze + * Niet vergoed in Nederland 63

64 Opmerkingen Monotherapie geeft bij 30% - 40% van de patiënten onvoldoende pijnstilling Trial and error: per analgeticum cyclus van 8 weken Combinatietherapie maar: weinig studies over welke combinaties: bijwerkingsprofiel supra additief additief antagonisme Uiteindelijk ± 10% therapieresistent Invasieve pijnbestrijding?

65 In the pipeline Cannabis: new developments (sublingual administration) Riluzole (NMDA interaction) TNF-α antagonist: infliximab Ambroxol: (voltage-gated Na channel) Ruboxistaurine, proteïnkinase-c-inhibitor Lacosamide: anticonvulsant Indantadol: non-selective monoamine oxidase inhibitor F-13640: 5-hydroxytryptamine-type-1A-receptoragonist

66 Invasieve pijnbestrijding wortelblokkades Sympathicusblokkades epidurale infiltraties Neuromodulatie epiduroscopie

67 To end - pharmacological treatment of patients with neuropathic pain remains a clinical challenge - levels of recommendations are based on very few RC trials (with few patients) - future trials should focus on quality of life