De waarde van automatische segmentatie in de vroegdiagnose van multiple sclerose

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar De waarde van automatische segmentatie in de vroegdiagnose van multiple sclerose Elke BRUNEEL Koen MAES Promotor: Prof. Dr. Debruyne Jan Co-promotor: Prof. Dr. Achten Eric Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2 De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk. Datum: 18/04/2013 Elke Bruneel Prof. Dr. J. Debruyne Koen Maes Prof. Dr. E. Achten

3 Voorwoord In de voorbije twee jaar verliep het thesis-proces niet altijd zoals we hadden gehoopt. We kenden enkele tegenslagen, maar ook wat meevallers. Deze scriptie zou niet geworden zijn wat het is, zonder de hulp van een aantal mensen. Daarom willen we een woord van dank richten aan diegenen die ons van bij het begin gesteund hebben en een bijdrage leverden tot de realisatie van dit onderzoek. Ten eerste zouden we graag onze promotors Prof. Dr. Debruyne en Prof. Dr. Achten willen bedanken voor hun continue ondersteuning en aanmoediging, voor de kritische reflectie en het nalezen van deze thesis. Zonder hun hulp had deze thesis niet kunnen slagen. Speciale dank gaat uit naar Pieter Vandemaele, voor de technische ondersteuning. Annelies de Waegeneer zijn we dankbaar voor de occasionele babbel en steun toen het even moeilijk ging. Verder willen we ook onze medestudenten, vrienden en kennissen bedanken, die ons moed inspraken toen de druk zwaar doorwoog. Hartelijk bedankt, Elke en Koen

4 Inhoudstafel Abstract... 1 Inleiding Situering van de thesis Over Multiple Sclerose Klinische manifestaties van MS Epidemiologie en etiologie Diagnose Evolutie van de diagnostische criteria voor MS Differentiaal diagnose Immunologische behandeling Behandeling van acute exacerbaties Ziektemodifiërende behandeling van MS Besproken MRI-acquisities Materialen en methodes Patiëntenselectie Verloop van het experiment en evolutie van de doelstellingen Beoordeling van de performantie en berekening van similariteitsmaatstaven Resultaten Visuele beoordeling Kwantitatieve analyse Reproductie van de optimale kappa Kwantitatieve analyse van de performantie Toepassing van de segmentatiemaps op de diagnostische criteria Toepassing van de 2005 radiologische criteria Toepassing van de 2010 radiologische criteria:... 39

5 Discussie Conclusie Referentielijst Bijlages Appendix A: Gebruikte afkortingen Appendix B: EDSS en FSS Appendix C: 100 aandoeningen in de differentiaal diagnose van MS Appendix D: Tabel besluiten letselscoring Appendix E: Historisch overzicht van MS Appendix F: Histopathologie van MS... 66

6 Abstract Sinds de opkomst van de immunomodulerende therapie voor MS is het belang van een vroege en accurate diagnose zeer groot geworden. Het stellen van de klinische diagnose van MS vergt soms enige tijd, gezien een evolutie in de tijd (DIT) en betrokkenheid van verschillende delen van het centraal zenuwstelsel (DIS) cruciaal zijn. 1,2 Bij mensen die een eerste episode suggestief voor demyelinisatie doormaakten (CIS) is het een uitdaging om zo snel mogelijk tot de diagnose te komen. Immers verschillende studies toonden aan dat vroege aanvang van de onderhoudstherapie bij vastgestelde MS de progressie van de ziekte gunstig kan beïnvloeden. Ook reeds bij CIS zou een behandeling een gunstig effect hebben, echter dit betekent dat men veel mensen zal behandelen die nooit een MS zullen ontwikkelen. 3,4,5,6 Een vroege differentiatie bij CIS zou meer zekerheid bieden rond de therapeutische strategie. Van de verschillende paraklinische tests die men in het verleden heeft gehanteerd blijkt MRI beeldvorming de meeste bijdrage te kunnen leveren. In de recente McDonaldcriteria van 2010 is MRI zelfs als enige paraklinische test opgenomen. 7 Wil men de gevoeligheid van diagnose opdrijven, dan doet men dit het best door de gevoeligheid van de radiologische diagnose te verhogen. In deze thesis is de rol van automatische segmentatie onderzocht, meer bepaald van het programma LST (Lesion Segmentation Tool). Bij algemene beschouwing en kwantitatieve analyse is gebleken dat de globale letseldetectie weinig efficiënt is (sensitiviteit = 0,49). Bovendien is het verschil in detectiegevoeligheid over de verschillende delen van het CZS bijzonder groot, waarbij de sensitiviteit ligt tussen de 0 en de 0,68. Voor 148 gedetecteerde letsels waren er slechts 2 vals positieven, dus vermoedelijk is de specificiteit zeer hoog. Ondanks lichte kwaliteitsverschillen in beeldvorming konden geen significante verschillen in performantie worden gevonden binnen de dataset. Vermoedelijk is de detectie afhankelijk van de morfologie, grootte en intensiteit van de letsels. Bij toepassing op de McDonaldcriteria van 2010 vervult LST de DIS-criteria met een sensitiviteit van 0,76. Dit is hoger dan voor de 2005 McDonaldcriteria (0,56). Ter besluit heeft LST een hoge positief predictieve waarde voor aantonen van letsels, maar is de gevoeligheid te laag en te variabel om in de dagelijkse praktijk te worden aangewend. We weerhouden ook een aantal methodologische besluiten om in de toekomst op meer reproduceerbare wijze de performantie van een automatisch segmentatie-algoritme te onderzoeken. 1

7 Inleiding 1. Situering van de thesis Multiple Sclerose (MS) is de meest voorkomende chronische, niet traumatische ziekte van het centraal zenuwstelsel bij jonge mensen. Voor de individuele patiënt is de impact van de ziekte zeer groot. Gezien de jonge leeftijd van de patiënten is de ziekte ook maatschappelijk van belang. 8 De klinische presentatie is reeds meer dan 150 jaar gekend en bij het stellen van de diagnose is de kliniek altijd van groot belang geweest. 9 Pas vanaf de jaren negentig zijn de eerste efficiënte therapieën op de markt gekomen. Vanaf dat moment was een snelle en accurate diagnose belangrijk om de lange termijn outcome te beïnvloeden. Verschillende paraklinische tests zijn bestudeerd om het diagnostisch proces te versnellen, waarvan MRI in de huidige praktijk de grootste invloed heeft. De beeldvorming zal nooit de rol van de clinicus kunnen verdringen, maar de complementariteit van beeldvorming en klinische bevindingen is essentieel bij het stellen van de MS-diagnose. Na meer dan 20 jaar ervaring in MRI-beeldvorming is er nog steeds een revolutie aan nieuwe ontwikkelingen. De zoektocht naar acquisities die de witte- en grijze stofletsels met groter contrast in beeld brengen gaat voort. In de loop van deze thesis diende de scoop bijgesteld te worden, maar de opdracht bleef het zoeken naar meer sensitieve methoden om binnen de huidige criteria de diagnosestelling te kunnen bevorderen. Een andere aanpak die potentieel de gevoeligheid en snelheid van de diagnose kan verhogen is een automatische segmentatie van de wittestofletsels op MRI. Er zijn reeds verschillende dergelijke algoritmen beschikbaar. Wij kozen ervoor de toepasbaarheid van LST (Lesion Segmentation Tool) in de huidige praktijk te bestuderen. Er werd beslist een retrospectieve studie uit te voeren en naar analogie met de dagelijkse praktijk te vertrekken bij patiënten met een Clinically Isolated Syndrome (CIS). Dit is een klinische term die wordt gebruikt wanneer een patiënt zich eenmalig heeft gepresenteerd met symptomen suggestief voor demyelinisatie, maar niet voldoet aan de diagnostische criteria van MS. 10 Bij deze groep situeert zich een grote uitdaging voor de klinische neurologie. Er is nog geen consensus of men reeds onderhoudstherapie voor MS moet starten bij de CISpatiënt, maar er is duidelijk gebleken dat een vroege diagnose en behandeling van MS het klinisch verloop kan afremmen. 3,4,5,6 2

8 2. Over Multiple Sclerose 2.1. Klinische manifestaties van MS Zoals bij de eerste beschrijvingen reeds bleek, vertoont MS een potentieel wijdverspreide aantasting van het centraal zenuwstelsel en als dusdanig een aantasting van hersenen, kleine hersenen, hersenstam en ruggenmerg wiens distributie uniek is voor elk individueel geval. 11 Deze eerste basiseigenschap wordt beschreven als Dissemination In Space (DIS). 12 Multiple Sclerose is per definitie een intermittente doch progressieve ziekte met een chronisch verloop die voor belangrijke invaliditeit kan zorgen op lange termijn. In het ziekteverloop worden vaak symptoomvrije perioden onderscheiden, afgewisseld met opstoten die kunnen verschillen naargelang de aangetaste locus van het centraal zenuwstelsel. Deze tweede basiseigenschap wordt beschreven als Dissemination In Time (DIT). 12 Deze twee basiseigenschappen hebben belangrijke gevolgen met betrekking tot het stellen van de klinische diagnose. Ten eerste zal men bij een eerste consultatie met neurologische klachten niet in staat zijn om de diagnose van MS te stellen bij gebrek aan gekende chronologie (zelfs al is er een multifocale presentatie). Ten tweede zal men bij een tweede episode van een identieke klacht niet in staat zijn de diagnose te stellen bij gebrek aan betrokkenheid van een ander gedeelte van het zenuwstelsel. Om dit probleem het hoofd te bieden heeft men een term ingevoerd om toe te kennen aan een persoon die een eenmalige presentatie vertoont van symptomen suggestief voor inflammatoire demyelinisatie. De term wordt aangeduid als Clinically Isolated Syndrome (CIS). 2,13,14 Gezien MS overwegend jonge mensen aantast, 8 is het niet verwonderlijk dat CIS, als potentiële voorbode, voorkomt aan een mediane leeftijd van 27 jaar. De klachten ontstaan acuut of subacuut en kennen een snelle piek, binnen 2 à 3 weken. Om van een relaps als eerste verschijnsel van CIS te spreken dient de episode meer dan 24h te duren en er mag geen koorts, infectie of aanwijzing van een encephalopathie bestaan. 10 CIS kan heel veel verschillende symptomen omvatten, maar de meest bekende zijn de aantasting van de optische zenuwen, het ruggenmerg en de hersenstam. De cerebrale hemisferen zijn evenzeer aangetast, maar geven zelden de eerste klinische symptomen. Dat - in retrospect- ook cognitieve afwijkingen, epileptische insulten, vermoeidheid en paroxysmale symptomen een eerste presentatie van MS kunnen zijn, zorgt ervoor dat men er vaak niet toe 3

9 komt om een eerste episode daadwerkelijk als CIS te documenteren. Deze doen namelijk niet in de eerste plaats denken aan een demyeliniserende pathologie. 10,14 Tabel 1: Meest voorkomende klinisch geïsoleerde syndromen. 14 Optische zenuw Hersenstam en cerebellum Ruggenmerg Cerebrale hemisferen Neuritis optica (typisch of atypisch) (Internucleaire) ophtalmoplegie Ataxie Nystagmus Diplopie Vertigo Gelaatshypo-esthesie Nucleaire of radiculaire aantasting van craniale zenuwen Incomplete myelitis transversa Sfincter symptomen Asymmetrische lidmaatzwakte Hemiparesen Hemiparesthesieën Corticale spraakstoornissen In bovenstaande tabel (aangepast uit Miller et al.) ziet men de meest voorkomende loci van aantasting bij een CIS. Het dient te worden benadrukt dat vaak niet alle symptomen aanwezig zijn. Een CIS kan ook multifocaal zijn, hoewel deze presentaties zeldzamer zijn dan de monofocale. Zo kan men een combinatie vinden van een ruggenmerg- en hersenstamaantasting. Een multifocale CIS is niet geïsoleerd in ruimte, maar wel in tijd. Het blijft wachten op een tweede episode om de diagnose van MS te stellen. 15 De CIS-episode zal in de meerderheid van de gevallen spontaan regresseren, maar deze personen maken een grotere kans op MS. De progressie van CIS naar MS is vaak moeilijk te voorspellen. In grote reeksen vindt men na jaar een evolutie van 30% naar een MS met milder verloop en 50% naar een secundair progressieve MS. 14 De meeste conversies worden gezien in de eerste vijf jaar en meer in het bijzonder in de eerste twee jaar na de CIS. 13 Tussen de verschillende CIS worden geen grote verschillen gezien qua conversiekansen. 14 De voornaamste factoren die het risico op conversie verhogen zijn (1) MRI-detectie van meerdere letsels die klinisch asymptomatisch blijven en (2) het vinden van oligoclonale banden in het cerebrospinaal vocht. Factoren die uit de epidemiologie naar voor zijn geschoven in het verklaren van MS, zoals EBV-seropositiviteit en vit D deficiëntie, zijn grotendeels analoog bij de patiënten met CIS en CDMS, waardoor deze niet als indicatoren voor progressie kunnen gebruikt worden. 14,15 4

10 In de uitwerking van een CIS-patiënt zal men dus een grondig neurologisch onderzoek verrichten naar overige afwijkingen en MRI-beeldvorming aanvragen. Indien geen andere ziekten kunnen weerhouden worden, zal men CIS goed documenteren en de patiënt met regelmatige tussenposen zowel klinisch als beeldvormend opvolgen. In sommige gevallen kan men een ernstige CIS behandelen, maar in veel gevallen dient men af te wachten om zo mogelijk snel de diagnose van MS volgends de recente criteria te bevestigen en dan een onderhoudsbehandeling te starten. Steeds meer studies tonen de meerwaarde aan van een vroegbehandeling vanaf het CIS stadium. 3,4,5,6 De radiologisch bevestigde diagnoses buiten beschouwing gelaten spreekt men van een clinically definite MS (CDMS) wanneer men twee demyeliniserende episodes heeft doorgemaakt die van elkaar onderscheiden zijn in tijd (DIT) en waarbij verschillende delen van het centraal zenuwstelsel werden betrokken (DIS). 1,12 Naast grote individuele verschillen in verloop zijn er voor MS een aantal grote klinische subgroepen te identificeren: RRMS of relapsing-remitting MS is veruit het meest voorkomende verloop van multiple sclerose. Ongeveer 85 % van de patiënten zullen bij aanvang dergelijk verloop vertonen. RRMS wordt gekenmerkt door acute exacerbaties van klachten en symptomen gevolgd door een compleet dan wel partieel herstel. 13,16 De exacerbaties zijn uitingen van focale inflammatoire letsels en bij het nemen van een MRI wordt vaak een nieuw gadoliniumkleurend letsel aangetroffen. In de opvolging van een patiënt met RRMS heeft men een aantal typicalities gedefinieerd die in de diagnostische criteria werden opgenomen. Deze definities moeten clinici toelaten om het typisch karakter van een klinische uitval met inflammatoir karakter te herkennen en uniform een demyeliniserend ziekteverloop te rapporteren bijvoorbeeld in het kader van klinische trials. Volgens Schumacher zijn er 4 toestanden te onderscheiden. 1 Een relaps is het nieuw optreden of verergeren van een symptoom of een cluster van symptomen. Deze periode dient minstens 24h te duren en zal stoppen wanneer de symptoomernst een maximum heeft bereikt. Een plateau is een status van maximale dysfunctie met constante ernst. 5

11 Een remissie is een status waarin een verbetering van de toestand wordt waargenomen. Dit houdt aan tot er geen verbetering meer optreedt. Een stationaire fase is de periode tussen een remissie en de volgende relaps. Vaak wordt geopperd dat een stationaire fase minstens een maand moet duren, anders wordt de verbetering van de functie als onderdeel van een langer durende episode aanzien. Met andere woorden twee opstoten moeten minstens een maand uiteen liggen. SPMS of secondary progressive MS wordt gezien als een evolutieve toestand die volgt uit een jarenlang bestaande RRMS. Hierbij is er geen sprake meer van echte opstoten en ook het herstel is zeer beperkt tot onbestaande. De patiënten vertonen vaak een hoge graad van invaliditeit. In de periode voor de behandeling zag men een evolutie van RRMS naar SPMS in 50 tot 60% met een progressiesnelheid van ongeveer 2-3% per jaar. Deze progressie is het gevolg van een accumulatie van axonale en demyeliniserende schade. Een adequate behandeling zou de onset van SPMS kunnen uitstellen. 16 PPMS of primary progressive MS is een verloop waarbij men van in het begin geen echte opstoten en remissies kan onderscheiden. Ongeveer 10% van de patiënten vertoont deze evolutie. PPMS en SPMS vertonen veel gelijkenissen op gebied van pathologie en beeldvorming. Op MRI worden meestal geen Gd-aankleurende letsels gezien, maar eerder een diffuse wittestofaantasting, atrofie en demyelinisatie. Een PPMS begint meestal op hogere leeftijd (gemiddeld 10 jaar later dan RRMS) maar komt eigenaardig genoeg wel overeen met de gemiddelde leeftijd voor conversie van RRMS naar SPMS. 16 Het klinisch beeld is belangrijk voor het stellen van de diagnose en voor de opvolging van therapeutische effecten, maar ook voor het voorspellen van de prognose is een goede opvolging noodzakelijk. De individuele prognose is moeilijk te stellen gezien het sterk wisselend verloop van de ziekte qua frequentie, aard van de relapsen, graad van remissies en respons op de therapie. Deze parameters zijn verschillend voor elke individuele patiënt. Bovendien is er nog steeds geen biomerker die de outcome kan voorspellen. 17 De EDSS schaal of Expanded Disability Status Scale is een klinische score voor het meten van de cognitieve en fysische invaliditeit bij MS. Deze schaal wordt samengesteld uit de verschillende systemen, de zogenaamde functionele systemen (FS). Ze omvat het volledig neurologisch functioneren. De auteur JF Kurtzke, gebruikte deze schaal voor het eerst bij oorlogsveteranen met MS. Later en sindsdien wordt zij toegepast in alle klinische MS trials. 6

12 De heterogeniteit van de symptomen en de veranderingen in presentatie over de tijd maakten het moeilijk om de klinische toestand van patiënten onderling te vergelijken. De EDSS schaal wordt, niettegenstaande gekende onvolmaaktheden, als standaard toegepast. De EDSS scoort de invaliditeit van 0 tot 10, waarbij 0 een normale toestand en 10 dood door MS betekent. 18 Kurtze s functionele systemen omstrijken het neurologisch onderzoek in al zijn facetten en worden verdeeld in exclusieve klinische categorieën. Ze omvatten alle aangetaste zones bij MS, namelijk P (pyramidaal), S (sensorisch), H (hersenstam), DB (darm en blaas), Cll (cerebellair), Cb (cerebraal), V (visueel) en O (andere). Men scoort de systemen apart waarbij P, S, V en DB een range hebben van 0 tot 6; Cll, Cb en H hebben een range van 0 tot 5. De score loopt op volgens de graad van aantasting. Wanneer daarbuiten nog andere niet specifiek MS gelieerde, neurologische bevindingen aanwezig zijn (categorie O), zoals epilepsie, wordt dit gescoord met 1. Scores van de functionele systemen worden niet opgeteld omdat dit een verkeerd beeld kan geven. De verschillende schalen hebben immers een verschillende ernstmaat, een patiënt kan verbeteren in het ene en verslechteren in het andere gebied. Een algemene kritiek op de EDSS is dat de mobiliteit te veel op de voorgrond staat en te weinig aandacht wordt geschonken aan de cognitieve score. Dit heeft geleid tot de misvatting dat EDSS een schaal van mobiliteit is, het is uiteraard veel meer dan dat. Voor een overzicht van de EDSS en de FSS scoresystemen: zie appendix B. Een patiënt evolueert niet lineair over de EDSS schaal, maar kan soms heel lang op een niveau blijven om vervolgens een plotse evolutie door te maken. In de lagere range is de EDSS-score vaak gecorreleerd aan een verloop in opstoten; in de hogere range zien we doorgaans minder herstel en wordt meer progressieve verhoging gezien Epidemiologie en etiologie Uit de wereldwijde epidemiologie blijkt dat de prevalentie van MS sterk samenhangt met de breedtegraad, waarbij de prevalentie daalt naar de evenaar toe. Dit geldt zowel voor noordelijk als zuidelijk halfrond. In België kennen we een prevalentie van 1/1000, wat neerkomt op zo n Belgen. 19 Men vermoedt dat veel meer personen MS-symptomen vertonen, maar in dergelijk milde vorm dat zij geen arts raadplegen en de diagnose dus uitblijft. De incidentie van de ziekte bereikt een piek tussen 25 en 35 jaar, desalniettemin kan de ziekte op elke leeftijd beginnen. Er is een ongelijke geslachtsverdeling, met een vrouw/man ratio van 3/1. 7

13 Multiple sclerose ontstaat uit een complexe interactie van genetische en omgevingsfactoren. Er zijn verschillende allelen en genen die van belang zouden kunnen zijn. Studies suggereren betrokkenheid van de HLA-locus op chromosoom 6. Voor HLA-DR1 werd tot nu toe het meest evidentie gevonden. 20,21 Als mogelijke contribuerende omgevingsfactoren schuiven epidemiologische studies vooral klimaat en zonlicht naar voor, waarbij een hoog vitamine-d gehalte een beschermende rol zou hebben in het ontstaan van MS. 22 Ook blootstelling aan verschillende pathogenen op jonge leeftijd zou een bescherming vormen tegen MS. Van deze pathogenen is het verband met Ebstein-Bar virus (EBV) het best beschreven. Seronegatieve personen hebben een kleinere kans op MS. Ook verschillende andere virussen werden bestudeerd, maar er zijn tot nu toe geen studies die een verband kunnen bevestigen. 23 Zwangerschap verlaagt de ziekteactiviteit, voornamelijk in het derde trimester. Het risico in het puerperium is dan weer verhoogd. 24 Ten slotte is het van belang dat rokers een grotere kans hebben op MS dan niet-rokers en dat roken de symptomen van MS verergert. 22 Ook obesitas zou een ongunstige rol spelen in de evolutie van MS Diagnose Evolutie van de diagnostische criteria voor MS MS is per definitie een aandoening die verschillende delen van het zenuwstelsel kan aantasten en als ziekte aanleiding kan geven tot een veelheid aan symptomen. Net als de symptomen kan het verloop tussen twee patiënten zeer sterk uiteenlopen. De meeste patiënten presenteren op jonge leeftijd, maar op geen enkele leeftijd is de diagnose van MS onmogelijk. Deze feiten zorgen ervoor dat men de diagnose met voorzorg moet stellen. Geen enkel neurologisch verschijnsel is pathognomonisch voor MS. De enige methode om op klinische wijze de diagnose te stellen is het beeld te toetsen aan eigenschappen die inherent zijn aan de aandoening De ziekte is per definitie van lange duur en het beeld spreidt zich over een langere tijd met mogelijke episodes van verergering. Dit werd gedefinieerd als disseminatie in tijd (DIT). - De ziekte is verspreid over het zenuwstelsel en dient zich te vertalen in symptomen die topografische spreiding aantonen. Dit werd gedefinieerd als disseminatie in ruimte (DIS). De eerste publicaties van MS zijn louter beschrijvend. 11,25 In de eerste helft van de 20 e eeuw begint men in deze omschrijvingen duidelijke lijnen te zien. Het is in 1954 dat de eerste diagnostische criteria verschijnen, gepubliceerd door Allison en Millar. Op basis van categorische variabelen worden de patiënten ingedeeld in early, possible en probable 8

14 disseminated sclerosis (de oude britse term voor MS). De early categorie had een zelfgerapporteerde geschiedenis van klachten die vaker bij MS patiënten werden gezien. In veel van de latere diagnostische criteria zou men zelfrapportage niet meer als waardevol aanvaarden. De probable categorie moest reeds een graad van invaliditeit vertonen en klinische tekenen suggestief voor MS. De possible categorie was zeer vaag omschreven als een vaststaande disseminatie in tijd, maar met slechts een vermoeden van topografische spreiding. 12 In 1965 publiceerde Broman et al. een aantal kenmerken van MS die in de latere schemata zouden gebruikt worden. Onder andere werd het tweelingprincipe DIS en DIT gedefinieerd en werd er een duidelijke lijst opgesteld van mogelijke differentiaaldiagnoses. Het was ook de eerste publicatie die oligoclonale banden in CSF aanhaalde als mogelijke paraklinische test. 12. Ook in de jaren zestig werden de Schumachercriteria geformuleerd. Deze maken nog uitsluitend gebruik van klinische kenmerken. In plaats van te spreken van clinically definite MS spreken zij van highly probable MS. Zij benadrukken daarbij dat er helemaal geen specifieke tests bestaan en dat men zelfs in de highly probable groep zeer waakzaam moet blijven voor verschijnselen die wijzen op een andere diagnose. Zelfrapportage, hoe zorgvuldig ook geregistreerd, wordt niet aanvaard als klinisch argument. In dit artikel hanteert men een eerste definitie van een relaps en remissie teneinde een objectieve beschrijving van de evolutie te kunnen geven. Het is lange tijd de referentie geweest voor de diagnose. 1,12 McAlpine et al. maakten bij hun categorisering gebruik van probable, latent probable en possible MS waarbij ze doelbewust niet de term definite MS hanteren. In deze criteria aanvaarde men wel zogenaamde tekenen van MS in de voorgeschiedenis ; een moeilijk hanteerbaar criterium. Tevens werden oligoclonale banden vernoemd als test voor MS. De McAlpine-criteria werden als alternatief beschouwd van de Schumachercriteria. 12 In de jaren zeventig geven McDonald en Halliday aan dat de enige manier om ontegensprekelijk MS vast te stellen een autopsie of een biopsie is. Hoewel routinematig geen gebruik gemaakt wordt van een biopsie staat deze bewering tot op vandaag nog steeds. 12 De zoektocht naar andere indicatieve tests, die de diagnosestelling kunnen versnellen en betrouwbaarder maken, blijft. Drie procedures die kandidaat zijn voor de aanvulling zijn laboratoire testen, beeldvorming en neurofysiologische investigaties. Het is in de Posercriteria van 1983 dat men voor het eerst een laboratoire test incorporeert in de diagnostische 9

15 criteria. Concreet wordt een elektroforese uitgevoerd van de eiwitfractie van CSF, waarbij een oligoclonale banding van het IgG-gebied suggestief is voor MS op voorwaarde dat deze banding niet kan worden gereproduceerd bij serumelektroforese. Ook een globale verhoging van het intrathecaal IgG-gehalte kan, alhoewel minder specifiek, indicatief zijn voor MS. 12. Andere paraklinische tests zoals de geëvokeerde potentialen en beeldvorming werden steeds meer beschikbaar om argumenten toe te voegen aan de klinische bevindingen. De evoked responses tonen vertraging van de geleiding over de verschillende zenuwbanen. De meest gebruikte is de visual evoked respons (VEP), echter met beperkte bijdrage tot de diagnose. 7,26 Hoewel voor de beeldvorming aanvankelijk CT werd gebruikt zou vanaf 1981 magnetische resonantie beeldvorming zeer snel in belang groeien. 27,28 Dit terwijl verschillende auteurs vreesden dat de toegenomen sensitiviteit afbreuk zou doen aan de specificiteit, en dat MRI bij de differentiaaldiagnose weinig bruikbaar zou zijn wegens aspecificiteit door pathogene heterogeniteit van de letsels. Poser voorspelde dat dit tot veel vals positieve diagnostiek zou leiden. Het is de veelbeschreven radioklinische paradox. 29,30 De term paraklinische evidentie wordt geïntroduceerd, waarbij men doelt op argumenten die geleverd worden door lumbaalpunctie, beeldvorming of geëvokeerde potentialen. Zo wenst men in de terminologie aan te geven of de diagnose klinisch dan wel paraklinisch werd ondersteund. Op het gebied van definiëring is er evenwel veel veranderd. Gesterkt door bijkomende testen neemt men de term definite MS terug op en een tweede mogelijkheid is probable wanneer niet aan alle criteria (DIT en DIS) wordt voldaan. De term possible laat men hier vallen. Een diagnose die wordt ondersteund door positieve CSF banden wordt als laboratory supported probable of definite MS aangegeven. 12 Voordat MRI officieel in overkoepelende diagnostische richtlijnen werden opgenomen, hadden reeds veel radiologische studies hun eigen criteria geformuleerd. Zo is er Fazekas die in 88 minstens drie letsels vraagt. Volgens hem moeten de letsels meer dan 6 mm in doormeter zijn en periventriculair of infratentorieel gelegen. 31 Later is er Paty die vier letsels of meer vooropstelt ofwel drie waarvan minstens 1 periventriculair. Deze criteria zijn op retrospectieve wijze ontwikkeld, met patiënten die na opname in de studie reeds klinisch bevestigde MS hebben. 32 In 2001 was er een panel onder leiding van McDonald die de klinische diagnose herzag en voor het eerst MRI criteria integreerde in het schema. Men benadrukt de complementariteit 10

16 van de kliniek en beeldvorming. Geen enkele test kan de diagnose stellen in afwezigheid van klinische bevindingen. Men bevestigt de principes van disseminatie in ruimte en tijd, waarop de klinische diagnose, maar ook de beeldvormende criteria nog steeds zijn gebaseerd. 2 McDonald maakt het onderscheid tussen MS, no MS bij alternatieve diagnose of possible MS als tussenstadium bij onvoldoende argumenten. De waarde van MRI, VEP en CSF-testen zijn sterk afhankelijk van de situatie. MRI krijgt in de criteria een grote waarde toebedeeld. De gehanteerde MRI-criteria werden opgesteld door Barkhof en Tintoré. 32,33 Men vereist voor het aantonen van DIS ten minste drie van de vier volgende: (1) 1 Gd-enhancing letsel of 9 T2-hyperintense letsels, (2) een infratentorieel letsel, (3) een juxtacorticaal letsel en 4) drie periventriculaire letsels. De letsels moeten groter zijn dan 3 mm. Indien men een positieve CSF bevinding heeft, hanteert men mildere criteria voor het vaststellen van DIS (slechts 2 MRI-letsels nodig). DIT kan worden aangetoond indien men op een follow-up scan minstens 1 bijgekomen Gd-enhancing letsel opmerkt. Voor de follow-up scan raadt men aan minstens 3 maand te wachten. Zo men geen contrastcapterende letsels aantreft dient men een nieuwe MR-scan uit te voeren. Op deze scan volstaat een contrastcapterend of een T2 letsel dat niet eerder werd geobserveerd om spreiding in de tijd aan te tonen. De timing van deze follow-up scan is minder belangrijk, maar er wordt weer aangeraden om 3 maand te wachten. In de jaren volgend op de McDonald 01 wordt steeds duidelijker dat er ruggenmergletsels ontstaan op onafhankelijke wijze en dat deze ook kunnen bijdragen tot de diagnose. In de McDonald criteria stelt men dat één hersenletsel van in de criteria van Barkhof mag worden vervangen door een ruggenmergletsel. Het panel van 2005 zou dit in retrospect verwarrend en weinig onderbouwd noemen. Een ander punt voor discussie in de McDonald criteria is het principe no better explanation. Dit betekent dat de diagnose pas mag worden besloten zo men in de kliniek geen ziekte kan vinden die beter bij de symptomen past. Auteurs als Charil beamen het belang van de differentiaal diagnose, maar waarschuwen evenwel voor een gebrek aan systematisering in deze differentiaaldiagnose. Zij hebben een aantal radiologische red flags geformuleerd die indicatief zijn voor een andere diagnose. De red flags worden tot nog toe niet systematisch in de diagnostische criteria opgenomen. 34 Uiteindelijk was het McDonald die voor het eerst gebruik maakte van de MRI in de nieuw ontwikkelde diagnostische criteria voor MS. De McDonaldcriteria worden snel wereldwijd opgenomen en toegepast. Retrospectieve studies tonen een sensitiviteit en specificiteit die de vroegere criteria overtreft. In 2005 zou een panel in Amsterdam onder leiding van Polman 11

17 revisies aanbrengen aan de DIS en DIT criteria. Men richt zich op het herzien van de MRIcriteria en de criteria voor PPMS. Tevens zou men aanhalen dat er verdere studie nodig is naar de performantie van de criteria in een populatie die verschilt van de typische Westerse populatie. 35 De DIT criteria worden aangepast vanuit het besef dat het interval van 3 maanden voor een follow-up scan de meest snelheidsbeperkende factor is voor het stellen van de diagnose. Naar analogie met de kliniek waarin men twee opstoten als gescheiden ziet na een tussenperiode van 1 maand, raadt men ook hier aan om reeds een follow-up scan te doen na 1 maand en vanaf dit punt een nieuw letsel (T2W of T1Gd) beschouwen als nieuwe activiteit en equivalent aan een nieuwe, zij het subklinische opstoot. 35,36 Voor wat betreft de DIS-criteria zal het 2005 panel een duidelijker standpunt innemen rond de ruggenmergletsels. Voortaan wordt een T2 ruggenmergletsel equivalent gezien aan een infratentorieel letsel, en een contrastcapterend medullair letsel equivalent aan contrastcapterende hersenletsels. 7 Wat betreft de radiologische definitie van DIS, zijn de Barkhof-criteria behoorlijk strikt. De Europese Research Groep MAGNIMS 2008 pleit voor een vereenvoudiging van de criteria. Volgens hen zou dit weinig afbreuk doen aan de specificiteit van de diagnostiek. 37 In 2010 komt het panel voor een 3 e maal samen in Dublin en worden de huidige criteria opgesteld. Daarin wordt het belang benadrukt van het klinisch luik van de diagnose. Namelijk minstens 2 klinische aanvallen verspreid in tijd en ruimte. Men uit de waarschuwing dat de criteria het meest betrouwbaar zijn bij mensen met een typische CIS presentatie (zoals aangegeven in de 2001 criteria 2 ) en bij de caucasische populatie. Het ingenomen standpunt rond zelfrapportage van klachten suggestief voor demyelinisatie is enigszins veranderd. Men ziet een zeer typisch patiëntenverhaal nu wel als een valabel argument. 7 De nieuwe radiologische criteria moeten de sensitiviteit van de diagnose verhogen zonder afbreuk te doen aan de specificiteit. Zowel op het vlak van DIS als DIT zijn er grote veranderingen. DIS wordt vastgesteld wanneer men minstens 1 letsel aantreft in 2 van de 4 specifieke regio s van MS: juxtacorticaal (JC), periventriculair (PV), infratentorieel (IT) en spinaal (S). In de DIT-criteria wordt het 30 dagen interval voor de follow-upscan verlaten. Een nieuw aangetoond letsel op eender welk tijdtip na de initiële MRI volstaat om de diagnose te 12

18 bevestigen. Een belangrijke bijdrage van de 2010 McDonald criteria, is dat een simultane aanwezigheid van een T1Gd en een T2 letsel op 1 MRI voldoende is om een definitieve diagnose te stellen. Bij veel patiënten valt daardoor het tussenstadium van CIS-patiënt weg. 37 Omdat men de MRI-criteria in deze mate heeft vereenvoudigd is het onduidelijk welke bijdrage de CSF-bevindingen nog kunnen bieden. In de vorige richtlijnen betekende een positieve CSF-test een versoepeling van de MRI-criteria. Het panel van 2010 drukt uit dat de nieuwe criteria danig vereenvoudigd zijn dat verdere versoepeling de sensitiviteit zou aantasten Differentiaal diagnose De differentiaal diagnose van MS is zeer breed en omvat onder andere infectieuze, inflammatoire, vasculair-reumatische, metabole, structurele, genetische en psychiatrische aandoeningen. De meeste zijn relatief eenvoudig te differentiëren, andere zijn zeer zeldzaam, maar het onderscheid met andere demyeliniserende aandoeningen zoals neuromyelitis optica en acute gedissemineerde encefalomyelitis kan moeilijk zijn. 38 In appendix C kunt u een lijst vinden van 100 aandoeningen die ooit in de differentiaaldiagnose van MS zijn uitgewerkt, de zogenaamde MS-mimics Immunologische behandeling Behandeling van acute exacerbaties De behandeling van een acute opstoot is enkel noodzakelijk wanneer de symptomen een belangrijke invaliditeit veroorzaken. Corticosteroïden in pulse worden gebruikt bij een MSrelapse of CIS-aanval, ze hebben geen plaats bij de behandeling van SPMS, noch bij PPMS. Er bestaat geen universeel consensusprotocol over de dosis en wijze van toediening van steroïden. 39 Algemeen wordt intraveneus methylprednisolone 1g/d gedurende 3 of 5 dagen beschouwd als voorkeursbehandeling. Er is evenwel geen consensus in de literatuur wat de dosering betreft. Al dan niet kleinere dosissen hangen af van de ernst van het klinisch beeld. 40 Een studie van Barnes et al. toonde aan dat er geen verschil in doeltreffendheid bestaat tussen oraal of intraveneus toegediende steroïden. Orale behandeling is bijgevolg mogelijk in poliklinische context. 41 Steroïden bespoedigen het herstel bij een opstoot, maar lijken geen invloed te hebben op het ziektebeloop op lange termijn. Ook het al dan niet bevorderen van klinisch herstel, en de invloed op frequentie van verdere opstoten of progressie naar permanente invaliditeit is 13

19 onvoldoende aangetoond. 38,42 Mogelijke bijwerkingen zijn toename van de eetlust, hyperglycemie, myopathieën, erytheem, hartkloppingen, ongedurigheid, psychoses, stemmingsschommelingen en aseptische heupkopnecrose Ziektemodifiërende behandeling van MS Er is nog geen causale therapie voor MS, maar sinds midden de jaren 90 zijn er wel middelen beschikbaar die het ziekteproces afremmen. Deze worden disease-modifying drugs (DMD) genoemd. Het doel van deze medicatie is dat de patiënt vrij wordt van ziekteactiviteit. Dit houdt in dat men klinisch een onderdrukking van het aantal relapses en vertraging van ziekteprogressie beoogt en radiologisch een toename van aantal en volume van MRI-letsels vermijdt. 39 Men spreekt van een suboptimale respons bij voortschrijdende MRI-activiteit of wanneer de relapse rate onveranderd blijft na 6 maand tot 1 jaar behandeling. Mogelijke secundaire oorzaken van non response zijn noncompliance of de ontwikkeling van neutraliserende AL bij IFN-β. 42 Alle beschikbare middelen hebben bewezen effect bij RRMS en CIS, maar een hoogstens marginaal tot geen effect bij SPMS en PPMS. Er dient te worden opgemerkt dat niet iedere CIS-patiënt uiteindelijk MS zal ontwikkelen, ook de kost en bijwerkingen van de behandeling zijn een punt voor discussie. Verschillende klinische trials hebben aangetoond dat vroegbehandeling bij patiënten in het CIS-stadium van MS de ziekteactiviteit doet verminderen, en daardoor de conversie naar definitieve MS vertraagt. 3,4,5,6,44 In acht nemend dat een MS-verloop niet voorspelbaar is, dient men de vooren nadelen van behandeling ten aanzien van afwachtende houding af te wegen. Momenteel zijn er vier immunomodulerende medicaties erkend als eerstelijnsbehandeling bij MS: interferon-beta-1a (IFN-β-1a, Avonex en Rebif ), interferon-beta-1b (IFNβ-1b, Betaferon ) en Glatirameeracetaat (GA, Copaxone ). Meerdere studies hebben het effect van IFN-β aangetoond met als resultaat een vermindering van het aantal opstoten met ongeveer 30% en een daling van het aantal actieve MRI-laesies. Deze studies hebben bewezen dat IFN-β de progressie van RRMS naar SPMS vertragen. 3,4 Initieel werd aangenomen dat GA ondergeschikt was aan IFN-β op vlak van verandering van relaps frequentie en lange termijn resultaten. Recente head-to-head trials hebben geen significante verschillen kunnen aantonen tussen GA en IFN-β op vlak van aantal opstoten en ziekteprogressie. 45,46. IFN-β kan subcutaan of intramusculair toegediend worden en heeft als belangrijkste bijwerkingen een grippaal syndroom, huidirritatie, abcesvorming en stijging van de levertransaminasen. Indien patiënten langere tijd behandeld worden met IFN-β kunnen 14

20 mogelijks neutraliserende antilichamen gevormd worden. 43 Het is onzeker in hoeverre deze de werking van IFN-β onderdrukken. GA wordt subcutaan toegediend, waarbij huidirritatie op de plaats van injectie de voornaamste bijwerking is, in zeldzame gevallen vertonen patiënten allergische reacties. 43 In de praktijk wordt GA hoofdzakelijk gebruikt bij patiënten die lijden onder de bijwerkingen van IFN-β of die neutraliserende AL gevormd hebben. Patiënten moeten aan bepaalde voorwaarden voldoen om tweedelijnsmedicatie te mogen opstarten. Te allen tijde moet MS vastgesteld zijn volgens de 2010 McDonaldcriteria. Verder zijn er 2 bijkomende categoriën. Een eerste groep zijn de non-responders op IFN-β. Dit wil zeggen dat ze nieuwe opstoten vertonen in het verloop van minstens 1 jaar IFN-β therapie. Patiënten die onder behandeling met GA exacerbaties doormaken, komen niet in aanmerking voor tweedelijnsbehandeling. Deze bepaling is niet wetenschappelijk onderbouwd en wordt door MS-experten sterk bekritiseerd. Een tweede groep zijn de patiënten die, al dan niet onder behandeling, minstens 2 invaliderende opstoten doormaakten tijdens het voorbije jaar. Deze patiënten moeten daarenboven 9 T2W letsels en 1Gd letsel op MRI vertonen, ofwel een significante toename van de T2-laesies vergeleken met de MRI van het jaar ervoor. We kunnen dus samenvatten dat tweedelijnsbehandeling geïndiceerd is bij RRMS patiënten met onvoldoende respons op IFN-β of bij de hoog actieve MS-patiënt. 47 Welke de meest actieve behandeling is in tweede lijn, is onduidelijk gezien geen head-to-head studies werden uitgevoerd. Momenteel zijn er 2 tweedelijnsbehandelingen op de markt. Natalizumab (Tysabri ) is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat de migratie van leukocyten in het CZS verhindert via α4-integrine antagonisme. Het wordt intraveneus toegediend om de 4 weken. In de AFFIRM-studie, een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, bleven 37% van de patiënten behandeld met natalizumab compleet vrij van ziekteactiviteit. In deze studie daalde het aantal opstoten en aantal nieuwe laesies respectievelijk met 68 en 83% in vergelijking met de placebogroep. De relapse rate was na 2 jaar 0.23 in de natalizumabgroep, vergeleken met 0.73 in de placebogroep. 48 In een tweede studie bleef 82% van de patiënten vrij van opstoten in een periode v 44 weken. Een iets kleinere groep, namelijk 71%, bleef radiologisch ziektevrij. In deze studie bleef 62% compleet vrij van ziekteactiviteit. De gemiddelde relapse rate daalde van 1.87±0.73 bij aanvang naar 0.29±0.69 aan het eind van de studie. Zo n 29% haalde lagere EDSS-score na 44 weken, hoewel men hierbij moet vermelden dat deze patiënten gemiddeld een hogere relapse rate hadden in vergelijking met de patiënten die geen 15

21 betere score haalden en 92% van deze patiënten in het voorbije jaar een opstoot meemaakten die hun EDSS-score had verhoogd. 49 Het gebruik van natalizumab wordt voornamelijk geremd door het risico op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML), een herseninfectie veroorzaakt door het JC-virus. Er bestaat een uiterst sensitieve 2 stappen ELISA techniek om het virus op te sporen. Patiënten die positief testen op AL hebben een grotere kans om PML te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die negatief testen. Vóór men start met natalizumab, is het dus belangrijk om deze titers te bepalen. Fingolimod (Gilenya ) is de eerste per orale behandeling voor RRMS. 50 Het is een antagonist van de sfingosine-1-fosfaat receptor, waardoor lymfocyten de secundaire lymfoïde weefsels niet kunnen verlaten. Gezien het lipofiele karakter van de molecule kan het de Blood-Brain Barrier (BBB) passeren. Dit vermindert het aantal auto-agressieve lymfocyten die het CZS binnendringen. Gezien het werkingsmechanisme kan men een reversiebele lymfopenie verwachten tijdens behandeling. Mogelijks heeft fingolimod ook neuroprotectieve of reparatieve effecten. 51,52 Een twee jaar durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie onderzocht het effect van fingolimod op relapse rate, ziekteprogressie en MRI-activiteit bij patiënten met RRMS. In de fingolimod groep bleef ongeveer 70-75% opstoot vrij gedurende 2 jaar, in vergelijking met 46% in de placebo groep. Dit komt neer op een relapse rate van respectievelijk en Men stelde ook een significante daling in ziekteprogressie vast onder fingolimodbehandeling vergeleken met placebo. Deze klinische bevindingen worden bevestigd door de MRI-resultaten. 50 Een andere studie heeft de effectiviteit van fingolimod vergeleken met IFN-β-1a. Fingolimod bleek superieur te zijn aan IFN-β op vlak van relapse rate en MRIbevindingen, met relapse rates van en 0.33 respectievelijk. Er werden evenwel geen significante verschillen gezien tussen de groepen wat betreft ziekteprogressie. 53 Mogelijke bijwerkingen zijn macula-oedeem, leverfunctiestoornissen, varicella-zoster infecties, een lichte stijging van de bloeddruk, transiënte bradycardie en atrio-ventriculair blok. 43 Gezien deze bijwerkingen is het aangewezen patiënten cardiologisch te evalueren alvorens behandeling fingolimod op te starten. Er zijn heel wat behandelingen in ontwikkeling die zich momenteel in fase 2 of 3 trials bevinden. De belangrijkste zijn de monoclonale AL ocrelizumab 54, alemtuzumab 55,56, 16

22 rituximab, en de per orale middelen: siponimod, teriflunomide 57 en laquinimod. Ondertussen zijn Teriflunomide (Aubagio ) en BG12 dimethyl fumaraat (Tecfidera ) door het FDA als eerstelijnsbehandeling aanvaard, wat het behandelingslandschap in de nabije toekomst sterk zal wijzigen. 3. Besproken MRI-acquisities Voor de detectie van MS-letsels wordt in de praktijk vaak een combinatie van T1 en T2 acquisities gebruikt. De T1 is vaak gecombineerd met Gadolinium contrast voor detectie van de letsels met actieve inflammatie en doorbraak van de bloedhersenbarrière. De niet contrastcapterende letsels zijn op T1 eerder hypo-intens. Voor deze niet capterende letsels zijn T2 acquisities veel gevoeliger gezien een oedemateus weefsel een hogere signaalintensiteit geeft. Binnen de T1 en T2-categorieën zijn er tal van varianten mogelijk. In dit stuk beschrijven we de gebruikte acquisities. Er wordt kort ingegaan op de eigenschappen van de DIR-sequentie, daar dit oorspronkelijk de focus van de studie was. FLAIR is een T2-gewogen acquisitie en staat voor Fluid-Attenuated Inversion Recovery. Inversion recovery (IR) is een vorm van magnetisatie preparatie waarbij men een inversie (180 ) puls laat voorafgaan aan de standaard sequentie van de beeldvorming. Men stuurt eerst een 180 radiofrequente (RF) puls om de longitudinale magnetisatie te inverteren. Deze keert terug naar de oorspronkelijke positie, waarbij het nulpunt wordt gepasseerd. De snelheid waarmee dit gebeurt is afhankelijk van de T1 relaxatietijd van het weefsel. Een tweede 90 RF puls wordt gestuurd om een transverse magnetisatie te bekomen en het MRI signaal zichtbaar te maken. Een bepalende factor van de IR is de tijd die men wacht tussen de 90 en de 180 puls (Inversion Time:TI). Wanneer deze zorgvuldig gekozen wordt in relatie tot de T1 relaxatieconstante van een weefsel als CSF (water) of witte stof (vet), kan men het signaal van deze weefsels onderdrukken. De IR kan toegepast worden op T1 of T2 acquisities. In de FLAIR acquisitie wordt het signaal van CSF onderdrukt (dat een lange TI heeft), wat het contrast met nabijgelegen oedemateuze letsels hoger maakt. FLAIR is bijgevolg gevoeliger dan andere T2 opnames voor het detecteren van voornamelijk periventriculair gelegen letsels. 58 Bepaalde letsels met slechts een matig hoog signaal op T2 zouden echter een slechte detecteerbaarheid geven op FLAIR. Dit werd door Turetschek et al. 58 toegeschreven aan het feit dat bij deze letsels zowel de T1 tijd als de T2 tijd verlengd is en dat een T1 verlenging voor een antagonistisch effect kan zorgen wanneer de T2 verlenging op zich weinig 17

23 uitgesproken is. De hoge T1 (signaal daling op FLAIR) zorgt dus voor een maskering van een matig intens T2 letsel (signaal stijging op FLAIR). Door nu een tweede inversion recovery sequentie aan de FLAIR toe te voegen zou men een tweede soort weefsel onderdrukken met een kortere T1 dan het eerder onderdrukte water. Het signaal van een letsel met een verhoogde T1 en T2 is dus hoog, gezien een synergisme wordt gecreëerd tussen lange T1 en T2 constantes. Op deze Double Inversion Recovery (DIR) beelden is het signaal van zowel het CSF als witte stof onderdrukt. Het DIR beeld is bijgevolg anatomisch moeilijker te interpreteren met slechte begrenzing tussen subcorticale en corticale massa. Doch de detectiegevoeligheid van de DIR opname is hoog, met in verschillende studies een hoger globaal aantal letsels. De hoogste gevoeligheid is voor infratentoriële en periventriculaire letsels, op juxtacorticaal niveau wordt iets aan gevoeligheid ingeboet. 58,59 De laatste studies rond de DIR-acquisitie tonen een hoge efficiëntie voor het aantonen van corticale letsels. 60,61,62 Voor de multichannel approach van de segmentatiealgoritmen wordt gebruik gemaakt van een MPRAGE (magnetization preparation rapid acquisition gradient echo) acquisitie. Deze steunt ook op IR, maar hier wordt de TI zo gekozen dat er een groot contrast tussen witte en grijze stof ontstaat. Het is een 3D T1-opname met een hogere performantie voor het aantonen van letsels dan de klassieke T1 Spin-Echo opnames

24 Materialen en methodes 1. Patiëntenselectie Voor de selectie van de proefpersonen hebben we gekozen voor een subset van de patiëntenpopulatie van prof. dr. Debruyne van de MS-kliniek van het UZ Gent. Bij aanvang was het de bedoeling om verschillende MRI-acquisities, namelijk FLAIR en DIR, te vergelijken met als doel de meest gevoelige te vinden voor de vroegdiagnose van MS. Gezien de focus lag bij de diagnosestelling en niet opvolging, includeerden we patiënten die voldoen de volgende 3 voorwaarden: 1. De patiënt dient zich met CIS te hebben gepresenteerd in de dienst neurologie van het UZ in de 2 jaar voor patiëntselectie. De aanvullende onderzoeken voor differentiaaldiagnose en de beeldvorming moeten in het UZ Gent hebben plaatsgehad. 2. Om een zekere tijdslijn te kunnen creëren binnen de beeldvorming moeten minstens twee consecutieve MRI-onderzoeken gebeurd zijn bij de patiënt. 3. Op het moment van inclusie van patiënten in de studie werden alle alternatieve diagnosen uitgesloten en is er sprake van RRMS. PPMS werden niet geïncludeerd omwille van het verschil in diagnostische criteria. Bij alle geïncludeerde patiënten is aldus in de laatste twee jaar een definitieve diagnose van MS gesteld volgens de herziene McDonaldcriteria van In de voorgeschiedenis situeert zich bij alle patiënten een episode suggestief voor demyelinisatie zonder voldoende argumenten voor de onmiddellijke diagnose, het betreffen CIS-patiënten. Personen die verwezen werden voor een tweede opinie werden niet in de studie opgenomen, gezien er te weinig informatie gekend is, de beeldvorming vaak onbereikbaar en verschillend in acquisities, beeldkwaliteit, ed. in vergelijking met de UZ opnames. Dit betekent dat we doorverwezen patiënten, waarbij de differentiaaldiagnose in de periferie is gesteld, excluderen van de studie. Een aantal opmerkingen dringen zich op bij deze selectie. De afspraak rond deze criteria is gemaakt in de loop van september Toen lag de focus van de studie nog op een vergelijking tussen DIR en FLAIR-acquisitie. De voorgaande McDonald criteria van 2001 en 2005 stelden dat MS als diagnose niet op 1 tijdstip kon worden gesteld en dat meerdere klinisch neurologische onderzoeken en/of beeldvormende onderzoeken nodig waren. Bij overgang naar de 2010 criteria blijft de klinische criteria ongewijzigd, maar de beeldvormende criteria laten nu toe de diagnose te stellen op één tijdstip. Het oorspronkelijk 19