INFO. nr. april 2014 INFO. Medisch-wetenschappelijk magazine van MS-Liga Vlaanderen WOMS. Bijlage MS-Link april 2014

Transcriptie

1 WOMS Medisch-wetenschappelijk magazine van MS-Liga Vlaanderen nr. 24 april 2014

2 nr. 24 april 2014 Medisch-wetenschappelijk magazine van MS-Liga Vlaanderen in dit nummer 3 Editoriaal 4 Het effect van Nintendo Wii op evenwichtsproblemen bij mensen die lijden aan multiple sclerose Dr. M. CAMBRON - dienst neurologie, UZ Brussel Prof. dr. MB. D HOOGHE - dienst neurologie, MS-Centrum, Melsbroek 6 De invloed van Vitamine D op de opflakkeringen bij MS Dr. R. MEDAER - Universiteit Hasselt - Centrum voor Neurologie, Hasselt 8 Zijn tabletten met cortisone net zo goed als een infuus met cortisone bij een MS-opflakkering? Dr. B. WILLEKENS - MS-raadpleging UZ Antwerpen, De Mick Brasschaat 10 Behandeling van cognitieve moeilijkheden bij multiple sclerose Dr. M. CAMBRON - dienst neurologie, UZ Brussel Prof. dr. MB. D HOOGHE - dienst neurologie, MS-Centrum, Melsbroek 13 Cellen afgeleid uit menselijke huid: een beloftevolle behandeling bij multiple sclerosis? Prof. dr. J. DEBRUYNE - MS-kliniek UZ Gent 16 Aantal erfelijke risicofactoren voor MS verdubbeld Prof. A. GORIS - KU Leuven Prof. dr. B. DUBOIS - Universitaire Ziekenhuizen Leuven 18 Enkele bedenkingen over multiple sclerose Prof. dr. J. DEBRUYNE - MS-kliniek UZ Gent 20 Multiple sclerose: vooruitzichten en toekomstige mogelijkheden Dr. R. MEDAER - Universiteit Hasselt, Centrum voor Neurologie, Hasselt

3 Editoriaal WOMS-Info om de zes maanden klaarstomen is altijd weer een hele klus voor allen die erbij betrokken zijn. Een aantal enthousiaste Neurologen uit alle delen van Vlaanderen speuren de literatuur over MS af om zich te laten inspireren tot het schrijven van een artikel. Een redactie schaaft aan teksten, stelt kritische vragen en zorgt dat de wetenschap ook begrijpelijk blijft voor de gewone lezer. De Centrale Administratie van de MS-Liga houdt deadlines in de gaten, coördineert en zorgt dat alles vlot verloopt. De Centrale Administratie heeft ook een brugfunctie met alle betrokkenen en ontvangt reacties van Lezers. Ten slotte is er de Drukker die in opdracht van de MS- Liga WOMS-Info technisch perfect afwerkt. En dan zijn er nog de Vrijwilligers die samen met de Centrale Administratie de tijdschriften verzendklaar maken en zorgen dat er eentje bij de Lezer in de bus valt. Uiteindelijk is er de Lezer, die halfjaarlijks een overzicht krijgt van wat er zich internationaal afspeelt op medisch/wetenschappelijk gebied. Van dit hele proces mocht ik deze keer de Redacteur zijn. Het voelt zo n beetje als een concertmeester die zorgt dat de verschillende muzikanten samenspelen en zorgen voor een goed concert. De delen van het huidige concert bevatten interessante informatie over symptoombehandeling, zoals: de effecten van Nintendospelletjes, van vitamine D en van cortisonetabletten. Cognitie blijft een voortdurend aandachtspunt in de MS-zorg. In het tweede deel van dit nummer wordt er dieper ingegaan op wetenschappelijke thema s als stamcelonderzoek, erfelijkheid en toekomstige ontwikkelingen. Alle medewerkers van deze WOMS-Info, Neurologen, de Centrale Administratie van de MS-Liga, Drukker en Vrijwilligers zou ik willen feliciteren en danken voor hun blijvende inzet. De Lezer wens ik veel leesplezier. Ik hoop dat hij/zij door ons tijdschrift wat steun krijgt in de dagelijkse strijd tegen MS. Dr. Rob MEDAER 3

4 Het effect van Nintendo Wii op evenwichtsproblemen bij mensen die lijden aan multiple sclerose Evenwichtsproblemen komen vaak voor bij patiënten met multiple sclerose (MS). Ongeveer 75 % van de patiënten krijgt ermee te maken in de loop van de ziekte. Vaak is deze klacht hinderlijk bij het uitvoeren van de dagelijkse bezigheden. Bij de behandeling van evenwichtsproblemen is de aanhoudende terugkoppeling van een therapeut erg belangrijk, maar arbeidsintensief. Recent werd gerapporteerd dat het gebruik van interactieve evenwichtsoefeningen bij ouderen het resultaat van evenwichts - training kon verbeteren. Daarom besloot men om aan de hand van een Nintendo Wii Balance board een studie op te zetten die het effect van dergelijke interactieve training vergelijkt met een klassieke evenwichtstraining. Methodiek Zesendertig mensen met MS werden geselecteerd in het revalidatiecentrum in Genova, Italië. Alle proefpersonen beschreven een angst om te vallen of waren minstens één maal gevallen in het laatste jaar. Ze moesten in een stabiele fase van de ziekte verkeren, zonder opflakkeringen of achteruitgang in de laatste 3 maanden. Verder moesten ze minstens nog kunnen stappen met maximaal 1 hulpmiddel (bijvoorbeeld met 1 kruk of stok). Mensen met psychiatrische problemen, problemen met het zicht of ernstige concentratie- en geheugenproblemen konden niet deelnemen aan het onderzoek. De 36 MS-patiënten werden onderverdeeld in 2 groepen op een willekeurige manier. De proefpersonen werden geëvalueerd aan de hand van een aantal schalen: 1. Berg Balance Scale (BBS): een statische schaal waarbij het evenwicht bij staan en zitten wordt geëvalueerd. 2. Modified Fatigue Impact Scale (MFIS): een vragenlijst waarbij gepeild wordt naar vermoeidheid. 3. Zwaaigebied: het gebied waarin het zwaartepunt van mensen uitwijkt wanneer ze eerst 30 seconden met de ogen open en daarna 30 seconden met de ogen gesloten staan. De proefpersonen werden bij het begin en het einde van de studie geëvalueerd door een arts die niet wist welke training ze hadden gekregen. Alle deelnemers ondergingen 12 sessies (3 sessies van 60 minuten per week) revalidatie. De controlegroep kreeg klassieke evenwichtstraining. De Wiigroep oefende telkens 1 uur op het Wii balance board, gebruikmakend van het spelletje Wii Fit. 4

5 Resultaten en discussie De meting voor de start van de studie bleek geen verschillen te tonen op volgende parameters tussen de twee verschillende revalidatiegroepen: leeftijd, ernst van handicap, ziekteduur, BBS, MFIS en zwaaigebied. Wanneer beide groepen werden vergeleken na 12 sessies zag men een significant verschillend effect op de BBS en het zwaaigebied. De groep die oefende op de Wii deed het duidelijk beter dan de klassieke revalidatiegroep. Deze bevindingen zijn tegenstrijdig met een andere studie welke geen verschil kan aantonen. Mogelijk komt dit omdat ze toen slechts 30 minuten per sessie oefenden en er in deze studie 60 minuten per sessie werd geoefend. Verder werden ook andere schalen gebruikt om de proefpersonen te evalueren. Mogelijk waren deze minder gevoelig. Het ziet ernaar uit dat het gesuperviseerd oefenen op het Wii balance board kan bijdragen als behandeling voor personen met MS en evenwichtsproblemen. Het Wii Balance Board is een op een personenweegschaal gelijkende accessoire voor de Nintendo Wii. Het wordt standaard meegeleverd met het spel Wii Fit, dat op 1 december 2007 uitgebracht is in Japan, en medio 2008 in Europa en de Verenigde Staten. Het Wii Balance Board heeft 4 druksensoren, waarmee de Wii Fit-software de balans van het lichaam en het lichaamsgewicht uitrekent als een persoon erop gaat staan. Hiermee zijn er diverse trainingsprogramma s mogelijk die reageren op de druk die het lichaam op de sensoren in het Wii Balance Board uitoefent. Dr. M. CAMBRON, dienst neurologie, UZ Brussel Prof. dr. MB. D HOOGHE, dienst neurologie, MS-Centrum, Melsbroek Bron Brichetto G, Spallarossa P, de Carvalho ML, Battaglia MA. The effect of Nintendo Wii on balance in people with multiple sclerosis: a pilot randomized control study. Mult Scler Aug;19(9): doi: /

6 De invloed van Vitamine D op de opflakkeringen bij MS De auteurs van dit overzichtsartikel vroegen zich af of hogere dosis vitamine D een invloed heeft op de opflakkeringen bij MS. Hiervoor deden zij een literatuurstudie. Zij vonden vijf studies waarbij in het totaal 129 patiënten met een hoge dosis vitamine D behandeld werden en zij vergeleken met 125 controlepatiënten. Er werd geen verschil in de frequentie van opflakkeringen gevonden tussen beide groepen. De auteurs wijzen op de zwakke kanten van de studies en vragen langdurende en grotere onderzoeken over dit onderwerp. Inleiding Ongeveer 2 miljoen mensen lijden wereldwijd aan MS. Het is de meest voorkomende neurologische aandoening die invaliditeit veroorzaakt bij jonge volwassenen. Epidemiologisch onderzoek heeft de laatste jaren aangetoond dat blootstelling aan zonlicht, de breedtegraad waar men woont en ook het dieet verband houden met de hoeveelheid vitamine D in het bloed en met het risico om MS te krijgen. De meeste vitamine D wordt geproduceerd door onze huid wanneer zij blootgesteld wordt aan de uv-stralen van het zonlicht. Ook visolie bevat heel wat vitamine D. Meerdere goed onderbouwde studies hebben aangetoond dat er een verhoogd risico is om MS te krijgen bij een laag vitamine D-gehalte in het bloed. Sommige studies suggereren dat vitamine D ook een invloed zou hebben op de opflakkeringen bij reeds aanwezige MS. Daarom werd een literatuurstudie uitgevoerd waarbij alle artikels over dit onderwerp, gepubliceerd tussen 1950 en 2012, uitgeplozen werden. Na een zorgvuldige selectie met inachtname van inclusie- en exclusiecriteria werden er van de oorspronkelijke 66 artikels nog maar 5 weerhouden. In deze studies zaten 129 patiënten behandeld met een hogere dosis vitamine D (minstens 8000 IV/dag) en 125 controlepatiënten die placebo ontvingen of een verwaarloosbare dosis vitamine D. De overige studies waren minder wetenschappelijk. Resultaten De met vitamine D behandelde groep werd vergeleken met een placebo-behandelde groep. In beide groepen bleek het aantal opflakkeringen ongeveer gelijk, statistisch was er geen significant verschil. Ook analyse van subgroepen, bv. behandeling met vitamine D2 of met vitamine D3 maakte geen verschil uit. Ook langere behandeling, bv. 52 weken, maakte het verschil niet. Uit de 5 studies bleek dat er weinig nevenwerkingen of complicaties waren. Meest kwam nog constipatie als neveneffect voor. Er waren weinig drop-outs, d.w.z. mensen die de studie verlieten. 6

7 Discussie Bij deze analyse van 5 studies werd geen effect van vitamine D op de opflakkeringen bij MS gevonden. De auteurs wijzen op de zwakheden van de studies, zoals klein aantal patiënten, verschillende soorten vitamine D en wisselende duur van de studies. De auteurs wijzen erop dat het een hele tijd kan duren voordat vitamine D actief wordt op het verloop van MS. Studies zouden hiermee rekening moeten houden. Misschien moet bij toekomstige studies rekening gehouden worden met het vitamine D dat deelnemers innamen voor ze met de studie begonnen. Eén auteur vond wel een effect wanneer de dagdosis zeer hoog was. Patiënten zouden pas geïncludeerd kunnen worden als zij bij het begin van de studie 75 nanomol/l vitamine D in hun bloed hebben. Tot nu toe kon geen duidelijk effect van vitamine D op het verloop van bestaande MS aangetoond worden. Grotere en goed voorbereide studies kunnen hier in de toekomst mogelijk verandering in brengen. Dr. R. MEDAER Universiteit Hasselt Centrum voor Neurologie, Hasselt Bron The effect of vitamin D-related interventions on multiple sclerosis relapses: a meta-analysis Eleanor James, Gavin Giovannoni et all Multiple Sclerosis Journal 19(12)

8 Zijn tabletten met cortisone net zo goed als een infuus met cortisone bij een MS-opflakkering? Personen met MS stellen regelmatig de vraag of ze bij een opflakkering toch geen tabletten (oraal) cortisone (methylprednisolon) kunnen nemen in plaats van een infuus (intraveneuze toediening) te krijgen. De voordelen hiervan zijn duidelijk: het nemen van tabletten vermijdt ziekenhuis(dag)opname, en gebruik van naalden is goedkoper en verstoort de dagelijkse activiteiten minder. Mogelijke nadelen van orale inname zijn het ontbreken van medische controle van suikerwaarden die bij hoge dosissen ontregeld kunnen geraken en het vergeten van een dosis. De vraag is of er studies zijn die aantonen dat een orale behandeling met methylprednisolon gelijkwaardig is aan een intraveneuze toediening op vlak van herstel na een MS-opflakkering. Studies In 2012 werd in de Cochrane Database een artikel geschreven dat een overzicht gaf van alle studies die deze vraag zouden kunnen beantwoorden. Er werd uitgebreid literatuuronderzoek gedaan en enkel gerandomiseerde studies bij volwassen personen met MS werden uitgebreider geanalyseerd. Vijf studies met 215 patiënten voldeden aan de criteria. De proportie van patiënten met verbetering in EDSS-score (maat voor handicap) na 4 weken werd in 3 van de 5 studies bekeken, en evaluatie van MRI-beelden in 2 van de 5. Er kon geen significant verschil aangetoond worden tussen behandeling met tabletten of een infuus, noch op de klinische verbetering, noch op aankleurende letsels op MRI. Er moet echter wel rekening gehouden worden met mogelijke methodologische fouten in de studies, waardoor deze resultaten voorzichtig geïnterpreteerd moeten worden. Twee grote studies werden opgezet om eventuele verschillen in effect of bijwerkingen van orale of intraveneuze toediening met zekerheid te kunnen aantonen. Ten eerste de OMEGA-studie, die zopas werd afgerond. Hieraan namen slechts zeer weinig patiënten deel, zodat ook de resultaten van deze studie minder betrouwbaar zullen zijn. Ten tweede de COPOUSEP-studie, die nog niet afgerond is. De bedoeling is dat aan deze studie ongeveer 200 patiënten zullen deelnemen. Na deze Cochrane-analyse uit 2012 werd zopas een Spaanse studie gepubliceerd waaraan 49 MSpatiënten deelnamen. Deze studie toonde aan dat een orale dosis methylprednisolon niet slechter was dan intraveneuze toediening op vlak van herstel van de opflakkering na 4 weken, MRI-letsels (aankleurende en T2-letsels) en bijwerkingen. Door de manier van statistische analyse is het echter niet zeker dat deze resultaten overeind zouden blijven bij een strengere definitie van niet slechter. Conclusie Op basis van de beschikbare studies lijkt het zeer waarschijnlijk dat orale hoge dosissen cortisone even effectief zijn wat betreft het herstel van een 8

9 MS-opflakkering op korte termijn, en niet meer bijwerkingen veroorzaken dan intraveneuze toediening. Dr. B. WILLEKENS MS-raadpleging UZ Antwerpen De Mick Brasschaat Bron A randomized clinical trial of oral versus intravenous methyl - prednisolone for relapse of MS. C Ramo-Tello et al. Mult Scler Journal 2013 Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis.jm Burton et al. Cochrane Database Syst Rev 12 Dec

10 Behandeling van cognitieve moeilijkheden bij multiple sclerose Cognitieve moeilijkheden zijn een belangrijke, maar onderschatte klacht bij personen met MS. Vaak gaan deze moeilijkheden gepaard met een significante vermindering van de kwaliteit van leven. Cognitieve revalidatie is beloftevol, maar uitgebreidere studies zijn nodig om het nut aan te tonen. Hetzelfde geldt voor symptomatische geneesmiddelen en ziektemodulerende behandelingen. Voorkomen Cognitieve moeilijkheden of moeilijkheden bij het opnemen en verwerken van informatie komen voor bij ongeveer % van de patiënten met multiple sclerose (MS). Echte dementie is zeer uitzonderlijk. Cognitieve moeilijkheden komen voor bij alle subtypes van MS. Eén derde van de patiënten met een beginnende relapsing-remitting MS (vorm met opflakkeringen) en % van de patiënten met een klinisch geïsoleerd syndroom (slechts 1 episode, mogelijk evoluerend naar MS) worden getroffen. De cognitieve moeilijkheden nemen toe met de ziekteduur en zijn het duidelijkst aanwezig bij secundair progressieve vormen van MS. Meestal zijn niet alle domeinen van de cognitieve functies aangetast. Taal, het semantisch geheugen (namen, feiten en cijfers onthouden) en de aandachtsspanne zijn minder vaak aangetast. Waarom mensen met MS cognitieve moeilijkheden krijgen, is niet goed gekend. De letsels op de magnetische resonantiebeelden bieden geen volledige verklaring. Mogelijk heeft dit te maken met een vorm van cognitieve reserve op basis van eerdere ervaringen. Gevolgen De cognitieve moeilijkheden bij MS kunnen belangrijke gevolgen hebben op het functioneren (werk, sociale activiteiten, huishouden) van de patiënt. Soms kunnen deze cognitieve problemen uitgesproken zijn, terwijl er op fysiek vlak weinig beperkingen zijn. Mocht er een behandeling zijn voor deze cognitieve moeilijkheden, dan zal deze ook de kwaliteit van leven van de MS-patiënt positief beïnvloeden. Cognitieve testen Om cognitieve moeilijkheden bij MS correct in kaart te brengen, zijn enkele specifieke testen aangewezen. Helaas zijn deze vaak tijdrovend en is het niet altijd evident om deze te organiseren. Indien correct afgenomen, blijven er vragen omtrent de mogelijke invloed van moeheid en depressie bij MS. Het zijn 2 frequent voorkomende klachten die de testresultaten kunnen beïnvloeden. Rapportering door de patiënt zelf geeft vaak geen correct beeld van de problematiek. Ook het klinisch neurologisch onderzoek is op dat vlak niet voldoende betrouwbaar. In wat volgt bespreken we mogelijke interventies, zoals cognitieve revalidatie, symptomatische behandelingen en de rol van MS-medicatie. Cognitieve revalidatie Hierbij worden er een aantal technieken aangeleerd om bepaalde domeinen van de cognitieve functie te verbeteren. 10

11 IN VERBAND MET LEREN EN GEHEUGEN Uit verscheidene studies blijkt dat een gerichte training van het leren en geheugen bij MS een groter effect heeft dan meer algemene cognitieve trainingen. Deze gerichte interventies hebben als doel het leervermogen te verbeteren. Het inprenten van nieuwe informatie kan bij MS immers bemoeilijkt zijn door geheugen- en concentratiemoeilijkheden. Sommige van deze gerichte interventies blijken echt effectief, zoals bijvoorbeeld het zelf genererend leren. Hierbij zoekt de patiënt zelf het juiste antwoord op in de plaats van hulp te krijgen van een andere persoon die gewoon het antwoord op de vraag geeft. Hierdoor wordt het aanleren van nieuwe informatie verbeterd. Dit blijkt een positieve invloed te hebben op het dagelijks functioneren, zoals financieel beheer en het bereiden van maaltijden, alsook het zich herinneren van namen, afspraken en locaties. Een andere interventie is erop gericht om het leren te spreiden in de tijd. Dus meerdere keren iets herhalen, gespreid in de tijd, in plaats van alles na elkaar aan te leren op eenzelfde tijdstip. HET VERWERKEN VAN RMATIE Hoewel de snelheid van informatieverwerking vaak verminderd is bij MS en dit de onderliggende oorzaak van cognitieve moeilijkheden kan zijn, zijn er geen duidelijke studies ter beschikking die bewijzen dat training hiervan leidt tot een verbetering van de cognitieve moeilijkheden. Dit aspect van cognitieve revalidatie werd wel bij mensen met de ziekte van Alzheimer onderzocht. En hoewel het twee volledig verschillende ziektebeelden zijn, lijkt training van de verwerkingssnelheid bij patiënten met de ziekte van Alzheimer effectief tot een verbetering te leiden van het dagelijks functioneren. Er is dus een nood om dergelijke studies bij MS-patiënten uit te voeren. AANDACHTSPROBLEMEN Aandachtsproblemen komen vaak voor bij MS en kunnen ervoor zorgen dat leer- en geheugenproblemen optreden. Het is echter niet duidelijk of aandachtstraining een verbetering van de cognitieve functie kan opleveren. Op dit moment is daar geen evidentie voor. EXECUTIEVE FUNCTIES (HOGERE CONTROLEFUNCTIES) Executieve functies zijn verantwoordelijk voor planning, redeneervermogen, probleemoplossing, beoordeling, organisatie, enz. Deze functies zijn verweven met ons dagelijks leven en functioneren. Een beperkt aantal studies toont een verbetering van bepaalde executieve functies na specifieke training, maar dit werd niet uitgebreid onderzocht. Concluderend kunnen we zeggen dat cognitieve training en revalidatie mogelijk een gunstige invloed hebben op de cognitieve functies, vooral voor het deelaspect leren en geheugen. Vooraleer definitieve uitspraken te doen, zijn er kwalitatief betere studies nodig. Symptomatische geneesmiddelen De symptomatisch geneesmiddelen die momenteel op de markt ter beschikking zijn voor cognitieve stoornissen, hebben als doel het symptoom te behandelen, zonder dit te genezen. STIMULERENDE MEDICATIE Vele personen met MS klagen over moeilijkheden om complexe informatie te verwerken en een beperkte aandachtsspanne. Het is het dan ook logisch om centraal stimulerende medicatie te overwegen. In het verleden werden bv. de volgende medicamenten soms gebruikt: Amantadine, Methylphenidate, L-amphetamines, Modafinil. Op dit moment spreken de studies over stimulerende medicatie bij MS elkaar tegen. Er zijn geen harde bewijzen dat deze medicatie echt helpt voor de cognitieve moeilijkheden. Het probleem is dat deze geneesmiddelen afgeleiden van amfetamines zijn. Omwille van de mogelijke gevaren voor de gezondheid wordt deze medicatie enkel op medisch advies ingenomen. 11

12 KALIUMKANAALBLOKKERS Deze groep van medicatie, waaronder 4-aminopyridine, zou de signaaloverdracht van de ene zenuwcel naar de andere verbeteren. Er zijn een aantal studies die suggereren dat zij de cognitieve moeilijkheden kunnen verbeteren. Deze studies zijn echter van een beperkte kwaliteit. In de medische wereld is er een hernieuwde aandacht voor deze groep geneesmiddelen. Er zijn nu een aantal kwaliteitsvolle studies lopende. ACETYLCHOLINESTERASE-REMMERS Dit zijn geneesmiddelen die bij patiënten met de ziekte van Alzheimer worden gebruikt. De resultaten van de studie zijn, zoals bij de stimulerende medicatie, niet unaniem. Er zijn een aantal studies die een positieve invloed tonen, maar deze resultaten zijn slechts gedeeltelijk reproduceerbaar. Ziektemodulerende behandeling Hiermee bedoelen we medicatie die gebruikt wordt om MS zelf (opflakkeringen) te behandelen, bv. Interferonen, Glatirameeracetaat, Fingolimod, Natalizumab Het lijstje zal in de komende jaren alleen maar langer worden. De behandeling van een acute opflakkering met cortisone wordt hierbij buiten beschouwing gelaten. Interferonen (Rebif, Avonex, Betaferon, Extavia): de evidentie dat interferonen op langere termijn de achteruitgang van de cognitieve functie kunnen afremmen, is beperkt. Glatirameeracetaat (Copaxone): tot op heden zijn er geen noemenswaardige studies die een invloed tonen op de cognitieve functies bij MS. Het dient wel gezegd dat er maar een zeer beperkt aantal studies beschikbaar zijn. Natalizumab (Tysabri): in een kleine studie van 17 patiënten werd een positief effect van Natalizumab op de cognitieve functies gesuggereerd, maar deze data zijn te beperkt om conclusies uit te trekken. Fingolimod: er zijn momenteel geen data voorhanden over de invloed op de cognitieve functies. Concluderend kunnen we zeggen dat het effect van de ziektemodulerende behandelingen op de cognitieve functies bij MS onvoldoende onderzocht is. De meeste studies tonen een trend tot een positief effect, maar er zijn grotere en kwalitatief goede studies nodig om hierover een uitspraak te kunnen doen. Dr. M. CAMBRON, dienst neurologie, UZ Brussel Prof. dr. MB. D HOOGHE, dienst neurologie, MS-Centrum, Melsbroek Gezien cognitieve moeilijkheden deel kunnen zijn van MS, lijkt het logisch te veronderstellen dat een behandeling die de MS-activiteit vermindert, ook invloed heeft op de cognitieve functie. Bron Amato MP, et all. Treatment of cognitive impairment in multiple sclerosis: position paper. J Neurol Jun;260(6):

13 Cellen afgeleid uit menselijke huid: een beloftevolle behandeling bij multiple sclerosis? Een recente, baanbrekende studie in het tijdschrift Cell Stem Cell heeft aangetoond dat menselijke hersencellen kunnen worden aangemaakt vanuit huidcellen. Deze studie is de eerste succesvolle poging om eigen menselijke stamcellen te produceren die in staat zijn om specifieke signalen in de hersenen te veroorzaken. Deze cellen zouden daarbij het vermogen hebben om myeline aan te maken en dus mogelijk zeer effectief zijn bij de behandeling van de myeline-aandoeningen, zoals multiple sclerosis en een andere zeldzame ziekte bij kinderen, namelijk de pediatrische leukodystrofie. De onderzoekers gebruikten daarvoor cellen gemaakt van menselijke huid en transplanteerden ze in diermodellen met een myelineziekte. Daaruit bleek dat cellen uit deze bron ten minste even effectief zijn als cellen die gemaakt zijn met embryonale stamcellen. Studie Deze ontdekking opent de deur naar potentiële nieuwe behandelingen met afgeleide cellen voor een aantal neurologische ziekten die gekenmerkt worden door het verlies van een bepaalde celpopulatie in het centrale zenuwstelsel. In casu bij MS zijn dit de oligodendrocyten. Dit zijn de cellen die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van myeline. Zoals bij isolatie van elektrische draden, is myeline een vetweefsel dat de verbindingen maakt tussen zenuwcellen en daardoor signalen overbrengt van de ene cel naar de andere. Wanneer myelineweefsel beschadigd is, kan de communicatie tussen cellen worden verstoord of zelfs verloren gaan. De meest voorkomende myeline-aandoening is multiple sclerose. Het is een ziekte waarbij het lichaamseigen afweersysteem de myeline aanvalt en vernietigt. Het verlies van myeline is ook de oorzaak van een ernstige en vaak dodelijke familiale ziekte, namelijk pediatrische leukodystrofie. Individueel is deze ziekte zeer zeldzaam, toch worden er jaarlijks in de Verenigde Staten enkele duizenden kinderen geboren met een vorm van leukodystrofie. De myelinevormende cellen in de hersenen en het ruggenmerg zijn de oligodendrocyten. Oligodendrocyten zijn volwassen vormen van een cel, genaamd oligodendrocyten-progenitorcel of OPC. Myelineaandoeningen zoals MS worden beschouwd als ziekten van OPC s. Als deze cellen met succes zouden kunnen vervangen worden door nieuwe actieve cellen, dan zouden ze terug in staat zijn om nieuwe oligodendrocyten aan te maken om zo de verloren myeline te produceren en de schade veroorzaakt door deze ziekten te herstellen. Toch hebben verschillende obstakels de wetenschappers gedwarsboomd. De ontwikkeling van dergelijke cellen is namelijk een moeilijk proces. Eerder werd dit geprobeerd met stamcellen afkomstig van embryo s. Wegens biologische en ethische redenen bleken deze bronnen niet ideaal als behandelingen van de stamcel. In 2007 ontdekten de wetenschappers dat menselijke huidcellen eveneens kunnen worden gepro- 13

14 grammeerd naar de biologische toestand van een embryonale stamcel. Dit bleek een hele stap vooruit in de wetenschap. Deze cellen zijn namelijk gemaakt met eigen huid van de donor en verminderen zo aanzienlijk de kans op afstoting na transplantatie. Bijkomende meevaller is dat deze huidcellen overvloedig aanwezig zijn. Van huidcellen OPC s maken, bleek een tijdrovend proces te zijn. Het duurde 4 jaar om de cel te herprogrammeren en uiteindelijk te zuiveren naar OPC s. Elk preparaat vereist daarenboven 6 maanden om te rijpen van huidcel naar een transplanteerbare populatie van myeline-producerende cellen. Om de myeline-producerende capaciteit van deze OPC s te testen, werden deze cellen dan getransplanteerd in muizen met een erfelijke leukodystrofie, dit wil zeggen in muizen die op erfelijke basis niet in staat zijn myeline te produceren. Zij vonden dat de OPC s zich snel verspreidden over de hersenen en overvloedig en efficiënt myeline produceerden (zie figuur A-D). De dieren waren ook vrij van tumoren, een gevaarlijk potentieel neven - effect van sommige stamceltherapieën. Daaren - boven overleefden ze beduidend langer dan onbehandelde muizen (zie figuur E). Besluit Deze studie luidt de eerste fase in van een transplantatiemethode voor het herstellen van myelineschade opgelopen in het proces van demye inis erende ziekten. Deze proefneming op muizen toont zeer overtuigende resultaten. De volgende fase in de evaluatie van deze cellen - klinische studies - zal niet lang op zich laten wachten. Goldman, de leider van het onderzoeksteam uit Rochester, Syracuse en Buffels, bereidt zich voor op een klinische studie met behulp van OPC s in multiple sclerose. Deze groep, onder de naam Upstate MS Consortium, zal daarvoor belangrijke financiering ontvangen van de staat New York Stem Cell Science (NYSTEM). Prof. dr. J. DEBRUYNE MS-kliniek UZ Gent Bron Cell Stem Cell Feb 7;12(2): Human ipsc-derived oligodendrocyte progenitor cells can myelinate and rescue a mouse model of congenital hypomyelination). Wang S, et all 14

15 Figuur: hersenen van een muis met leucodystrofie Rood (A): sterke verspreiding van de geïnjecteerde OPC s in de hersenen Groen (B-D): overvloedige productie van myeline in 3 verschillende sneden Curve Blauw: overleving tot max. 160 dagen van muizen met zoutoplossing geïnjecteerd Rood: overleving tot langer dan 270 dagen van muizen geïnjecteerd met OPC s 15

16 Aantal erfelijke risicofactoren voor MS verdubbeld Het aantal gekende erfelijke risicofactoren voor MS werd recent verdubbeld. Dit was enkel mogelijk dankzij de bereidwillige deelname van vele personen met MS en hun partners - waaronder velen van jullie hier in Vlaanderen - die een bloedstaal gaven voor het erfelijkheidsonderzoek. Nieuwe informatie rond erfelijke factoren Een internationaal team van onderzoekers heeft recent 48 nieuwe erfelijke risicofactoren voor MS ontdekt. Hiermee verdubbelen ze op 2 jaar tijd het aantal gekende risicofactoren en verwerven ze nieuwe inzichten in de biologie van MS. Zo staat de teller van het aantal gekende erfelijke risicofactoren in MS nu op 110 in totaal. De risicofactoren wijzen op een centrale rol van het afweersysteem of immuunsysteem in de ontwikkeling van MS. Een groot aantal risicofactoren wordt gedeeld met andere ziekten waarin het afweersysteem ook belangrijk is, zoals suikerziekte en de ziekte van Crohn. Dit betekent dat er gelijkenissen zijn in het ontstaan van MS en van die andere auto-immuunziekten. Een erfelijke aanleg zorgt er mee voor dat het risico toeneemt dat het afweersysteem verkeerdelijk gaat reageren tegen het eigen lichaam. Wat er dan precies voor zorgt dat het afweersysteem de beschermende myelinelaag rond de zenuwen gaat aanvallen (zoals in MS) dan wel andere doelwitten in andere auto-immuunziekten, is nog niet gekend. Studiemethode De studie werd op 29 september 2013 gepubliceerd in het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift Nature Genetics en is de grootste genetische studie in MS die ooit werd uitgevoerd. Aan de studie werkten onderzoekers uit 13 landen mee. Deze onderzoekers bundelen hun krachten en coördineren hun onderzoek in een internationaal team, het Internationaal Multiple Sclerose Genetica Consortium, omdat ze overtuigd zijn dat dit de kortste weg is om MS beter te begrijpen. In België maken wij als Laboratorium voor Neuroimmunologie van de KU Leuven deel uit van dit internationale team en werkten wij aan dit onderzoek mee. Samen met de andere onderzoekers vergeleken we stalen van het erfelijk materiaal van personen met MS met die van gezonde personen. Hierbij waren ook meer dan 600 personen met MS en hun partners die in de Universitaire Ziekenhuizen Leuven of het Nationaal Multiple Sclerose Centrum in Melsbroek meewerkten aan dit onderzoek door het geven van een bloedstaal. 16

17 Betekenis van de nieuwe inzichten Elk van de 110 risicofactoren verhoogt het risico op MS slechts in zeer kleine mate, maar samen verklaren ze 20 % van de erfelijke aanleg voor MS. Dat is onvoldoende om te kunnen voorspellen wie wel of niet MS zal krijgen. Het helpt wel om beter te begrijpen hoe de ziekte ontstaat, wat erg belangrijk is om nog efficiëntere en veiligere behandelingen te kunnen ontwikkelen. Een studie van deze grootte en impact was slechts mogelijk door de inzet van vele onderzoekers en vele personen met MS. Prof. A. GORIS, KU Leuven Prof. dr. B. DUBOIS, Universitaire Ziekenhuizen Leuven Bron Nat Genet.2013; 45(11): Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis International MS Genetics Consortium 17

18 Enkele bedenkingen over multiple sclerose Multiple sclerose (MS) is een inflammatoire ziekte die de hersenen en het ruggenmerg aantast. De ziekte treft ongeveer 2 à 3 x zo vaak vrouwen als mannen. Ze begint meestal rond de leeftijd van 30 jaar. De oorzaak van MS is onbekend. Er zijn wel enkele aanwijzingen over factoren die het risico van MS verhogen. Bijvoorbeeld: MS komt vaker voor bij mensen die in het noorden wonen dan in het zuidelijke werelddelen. De reden daarvoor is niet gekend. Sommige onderzoekers hebben voorgesteld dat de noorderlingen meer blootgesteld zijn aan een infectie in de kindertijd. Deze infectie is waarschijnlijk mild, maar het afweersysteem vormt antistoffen om deze infectie, onzeker of het om een bacterie of een virus gaat, te bestrijden. Wat er daarna gebeurt tussen de kinderjaren wanneer de infectie zich voordoet, en volwassenheid wanneer MS zich voordoet, is hypothetisch. Waarschijnlijk wordt het immuunsysteem om de tuin geleid. De antilichamen, die oorspronkelijk gemaakt zijn om in de kindertijd de infectie te bestrijden, beginnen zich vast te maken aan de myeline, die de bekleding uitmaakt van de zenuwcellen. Daardoor wordt de myeline vernietigd. Het lichaam maakt namelijk een vergissing en denkt dat het myeline-eiwit nu een onderdeel is van een infectie, en probeert het te vernietigen. De myelineschede is belangrijk in het doorgeven van elektrische signalen van de ene zenuwcel naar de andere. Wanneer de myeline wordt vernietigd, worden de zenuwcelsignalen trager. Dit veroorzaakt zwakte, gevoelloosheid en vele andere neurologische symptomen die MS kenmerken. Een andere kenmerk van MS is dat er mogelijk erfelijke factoren bij betrokken zijn. De ziekte kan optreden in de familie in de eerste graad (moeder, vader, broer of zus), maar ook verre familieleden of verwante personen kunnen getroffen worden door de ziekte. MS treedt in 25 % op bij beide identieke tweelingen die een identieke genetische samenstelling hebben. In vergelijking daarmee treedt ze slechts op bij 2 % twee-eiige tweelingen, broer of zus, waarvan het genetische materiaal reeds meer verschillend is. Kortom, genen hebben ten minste een gedeeltelijke bijdrage in het ontstaan van MS. Veel onderzoek is daarom gericht op het kijken naar onze genen. De genen vertellen ons immuunsysteem wat te doen in verschillende situaties. Het genetisch onderzoek in MS bestudeert hoe ons lichaam in staat is om vreemde stoffen te herkennen. Bijvoorbeeld: bij orgaan - trans plantatie kan het immuunsysteem het getransplanteerde orgaan zien als vreemd in het lichaam waardoor het wordt afgestoten. Bij MS lijkt het afweersysteem eerder verward, omdat het het eigen vreemd weefsel blijkbaar niet meer van elkaar weet te onderscheiden en daarom de eigen myeline aanvalt. De meeste mensen denken dat MS een ziekte is die de witte stof in de hersenen en het ruggenmerg aantast. Studies tonen evenwel aan dat ook de grijze stof in de ziekte wordt betrokken. MS beïnvloedt de grijze stof en zenuwcellen sterven. Zenuwceldood veroorzaakt op haar beurt een vermindering in het volume van de grijze stof. 18

19 Deze vermindering van het hersenvolume heet atrofie. Jaren geleden, voor de tijd van de MRI, kon enkel een autopsie atrofie aantonen. Vandaag kan de MRI hersenatrofie identificeren bij levende hersenen. Nieuwere MRI s zijn zelfs in staat om nog subtielere veranderingen te detecteren. Als MS vooral de witte stof aanvalt, hoe kan dit dan resulteren in het afsterven van zenuwcellen? Sommige wetenschappers geloven dat een aanval op myeline ook de axonen, de zenuwuitlopers van de zenuwen, treft. Sommige zenuwcellen kunnen niet leven zonder hun axonen. Wanneer een zenuwcel sterft als gevolg van axonale verwonding, wordt dit Wallerse degeneratie genoemd. Weer andere onderzoekers hebben aangetoond dat bij MS het zenuwcellichaam ook direct kan worden aangetast. Het antwoord op de vraag of het de myeline, het axon of uiteindelijk de zenuwcel is die het proces van MS voorafgaat, kan leiden tot meer inzicht in de behandeling van de ziekte. Ten slotte, om de zaken nog wat ingewikkelder te maken, zijn er verschillende types van MS. Het ene heeft een beloopsvorm gekenmerkt door aanvallen van neurologische symptomen die komen en gaan, en daartussen voelt de persoon zich weer goed. Deze vorm van MS wordt relapsing-remitting MS genoemd. De andere vertoont dan eerder een progressief verloop zonder aanvallen die resulteren in een geleidelijke toename van invaliditeit. Algemeen wordt opgemerkt dat witte - stofaantasting meer betrokken is bij de relap sing-remitting MS, terwijl de grijze stof dan meer betrokken is in de progressieve MS-vorm. Zijn ze aparte ziektes? Of zijn het varianten van dezelfde ziekte? De antwoorden op deze vragen blijven onduidelijk. Ze tonen aan dat er voor de onderzoekers nog veel werk aan de winkel is. Prof. dr. J. DEBRUYNE MS-kliniek UZ Gent Bron About Multiple sclerosis: 2011 Neurology july 26,vol.77no 4.e26-27) American Academy of Neurology Multiple Sclerosis Association of America - ciation.org; Multiple Sclerosis Foundation org; National Multiple Sclerosis Society - society.org 19

20 Multiple sclerose: vooruitzichten en toekomstige mogelijkheden Wij leven in een boeiende tijd wat betreft MS-onderzoek. De laatste 20 jaar werden er grote stappen vooruit gezet in het begrijpen van het afweersysteem, er werden genen gevonden die MS beïnvloeden, omgevingsfactoren werden herkend, MRI-technieken werden verbeterd en er werden effectieve therapieën gevonden. Maar er blijven grote uitdagingen. De grote groep mensen met progressieve MS heeft nog geen behandeling, herstel van neuronen bestaat nog niet en protectie van neuronen blijft een wensdroom. Samenwerking van verschillende disciplines en het toetsen van het fundamenteel onderzoek aan wat er klinisch met de patiënt gebeurt, zal de komende tijd voor meer doorbraken zorgen. In dit overzicht zullen enkele domeinen belicht worden waar in de nabije toekomst beduidende vooruitgang wordt verwacht. Behandelingen Behandelen van MS met opflakkeringen behoort tot de mogelijkheden, maar er blijven grote uitdagingen. De huidige behandelingen pakken vooral de ontstekingen aan bij MS en veel minder het functieverlies bij de patiënt. Ook doen de huidige therapieën nog niets aan progressieve MS, alhoewel de meerderheid van de patiënten deze vorm heeft. Vroegtijdige behandeling blijkt van groot belang. Marketingtechnieken durven de resultaten van behandeling wel eens mooier voor te stellen dan de studies aantonen. Tegenwoordig maakt men een onderscheid tussen eerste- en tweedelijnsbehandeling en in de nabije toekomst is een derdelijnsbehandeling te verwachten. De eerstelijnsbehandelingen (interferonen, glatirameeracetaat) zijn veilig en matig effectief. De middelen moeten geïnjecteerd worden en patiënten durven wel eens afwijken van het injectieschema. Dimethylfumaraat en teriflunomide zijn perorale middelen, maar hiermee is er nog weinig ervaring in de klinische praktijk. In België zijn deze producten op de markt aan het komen. Een probleem blijft dat de middelen onderling in studieverband niet vergeleken zijn, hetgeen maakt dat kiezen zowel voor neuroloog als voor patiënt moeilijk is. De tweedelijnstherapie met Fingolimod, Mitoxantrone is efficiënter, maar houdt ook grotere risico s in wat betreft algemene gezondheid. In de VS beschouwt men Natalizumab meer en meer als een derdelijnstherapie. De effectiviteit is groot, maar het risico op nevenwerkingen (vooral levensbedreigende infecties) blijft een hinderpaal. De beste medicatie is in feite de veiligste die toch de ziekteactiviteit een halt toeroept. In de nabije toekomst mogen wij ons ook verwachten aan de eerste witte producten, die een goedkopere versie zullen zijn van de huidige eerstelijnsproducten. Ten slotte zitten nieuwe therapieën in de pipeline. Vooral van B-celtherapieën wordt meer effect op het afremmen van invaliditeit verwacht. 20

21 Genetica Sinds lange tijd kent men het genetisch aspect van MS. Er is een lichte familiale aanleg om de ziekte te krijgen. De laatste jaren zijn er heel wat genen gevonden die het immuunsysteem op een of andere manier beïnvloeden en zo ook het verloop van MS. Mechanismen waarbij genen mekaar beïnvloeden en ook waar genen een interactie hebben met de omgeving, werden gevonden. Genen beïnvloeden de vatbaarheid om MS te krijgen, maar ook het individuele verloop van de ziekte MS blijkt een complex genetisch mechanisme waarvan nog niet alle aspecten bekend zijn. (Wij verwijzen naar het artikel van prof. dr. B. Dubois in dit nummer.) Epidemiologie en omgevingsfactoren Door goed epidemiologisch onderzoek zijn de laatste jaren factoren als vitamine D-tekort, virale infecties tijdens de kinderjaren en rookgedrag tot risicofactoren voor MS geworden. Vitamine D-tekort beïnvloedt zeker de vatbaarheid voor MS. Het is nog niet helemaal duidelijk of vitamine D ook het verloop van MS beïnvloedt, eens de diagnose gesteld is (zie ander artikel in dit nummer). Infecties met het EBV-virus verhogen het risico om MS te krijgen. Het EBV-virus beïnvloedt ook levenslang de functie van B-cellen in het immuunsysteem. Voor roken is met zekerheid aangetoond dat zowel het risico om MS te krijgen als de progressie van MS nadelig beïnvloed worden. De nieuwste gegevens van epidemiologisch onderzoek suggereren dat een verhoogde zoutinname het voorkomen van MS bevordert. Immunologie of het afweersysteem Een afwijkend functioneren van het immuun - systeem wordt verantwoordelijk geacht voor het ontstaansmechanisme van MS. Alle huidige therapieën trachten via een beïnvloeding van het immuunsysteem het verloop van MS te keren. MS wordt beschouwd als een aandoening waarbij de immuun-homeostase verstoord is. De talrijke elementen die een rol spelen bij onze afweer zijn verstoord. Wij denken dan aan immuuncellen, maar ook aan eiwitten als cytokines, groeifactoren, adhesiemoleculen, vrije radicalen. Dit zijn allerhande factoren in het immuunnetwerk. Nieuw is dat er een verhoogde interesse en verhoogd inzicht op gang komt om via immunotherapie het herstel van het zenuwstelsel te bevorderen. Ook is er meer en meer aandacht voor de heel vroege verschijnselen van MS waar er minder ontsteking is en meer verlies van zenuwcellen of axonen. Progressieve MS Het is nog niet duidelijk waarom MS met opflakkeringen en remissies na verloop van jaren overgaat in progressieve MS. Men weet ook niet waarom bij 15 % van de mensen primair progressieve MS ontstaat. Er zijn veel gelijkenissen tussen beide vormen van MS. De genetische vatbaarheid is dezelfde en de microscopische afwijkingen in de hersenen zijn gelijkaardig. Primaire progressieve MS (PPMS) toont meer hersenschorsafwijkingen en er zijn minder ontstekingsachtige letsels, maar er is dan weer meer celafbraak. De bloed-hersen-barrière is meer intact bij PPMS. Men neemt aan dat oxidatieve beschadiging, ijzeropslag, mitochondriale uitval en vrije radicalen een grotere rol spelen bij PPMS. Ook remyelinisatie is verschillend bij RRMS en PPMS. Nieuwe technieken als MRI-onderzoek met zeer krachtig magneetveld die het opvolgen mogelijk maakt van hersenschors, van myeline, van axonen en van het ruggenmerg, zouden de komende jaren voor een doorbraak kunnen zorgen bij het begrijpen van progressieve MS. Ook is men op weg om biomarkers te vinden die kunnen aantonen of men in de progressieve fase zit of niet. De behandeling kan dan meer individueel afgesteld worden. 21

22 Remyelinisatie Tot nu toe zijn er geen bewezen therapieën die herstel van MS-laesies bevorderen. Herstel van MSplaques gebeurt spontaan, maar is onvolledig en niet zo efficiënt. Met de jaren neemt de mogelijkheid tot herstel af. Er is veel onderzoek aan de gang rond remyelinisatie en het is niet onmogelijk dat de komende jaren medicijnen op de markt komen die herstel bevorderen. Proeven bij MS-patiënten zijn aan de gang met antistoffen tegen LINGO-1 (dit is een stof in de hersenen die remyelinisatie tegenhoudt). Volgens de auteurs van dit artikel is het realistisch dat remyelinisatie in de nabije toekomst mogelijk wordt. moet de neuroloog in samenspraak met de patiënt een keuze maken. In de komende tijd zal er onderzoek opgezet worden waarbij groepen patiënten met een verschillend behandelingsregime over langere tijd vergeleken worden. Een gepersonaliseerde behandeling zal dan beter mogelijk zijn dan nu. Dr. R. MEDAER Universiteit Hasselt Centrum voor Neurologie, Hasselt Bron Multiple sclerosis: Prospects and Promise Stephen L. Hauser et all Ann. Neurol 2013; 74: Neuroprotectie Tot nu toe heeft behandeling met neurotrofines en groeifactoren die de overleving van zenuwcellen bevorderen een beperkt succes. Gegevens van recent onderzoek tonen aan dat demyelinisatie en aantasting van zenuwcellen (axonen) nauw met elkaar verbonden zijn. Oligodendrocyten spelen een grote rol omdat zij een voedende en ondersteunde rol hebben voor de axonen. Wanneer de dynamische relatie tussen oligodendrocyten en axonen beter bekend zal zijn, wordt remyelinisatie en neuro protectie ook klinisch mogelijk. Gepersonaliseerde behandeling Door het snel vorderend onderzoek en omdat er een hele reeks behandelingen bestaat of gaat komen, zal de belangrijkste vraag worden: wat is de optimale behandeling voor de individuele patiënt? Er worden richtlijnen opgesteld waarbij MRI criteria en biomarkers zouden kunnen helpen. Tot nu toe zijn er geen gevalideerde richtlijnen en 22

23

24 Met de steun van: Met dank aan het redactieteam van WOMS-info.