NVK-LEIDRAAD VOOR DE MEDISCHE BEGELEIDING VAN KINDEREN MET NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1

Transcriptie

1 NVK-LEIDRAAD VOOR DE MEDISCHE BEGELEIDING VAN KINDEREN MET NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1 Dr. R. Oostenbrink, kinderarts Drs. A. de Goede-Bolder, kinderarts Dr. C.E. Catsman-Berrevoets, Kinderneuroloog Namens Expertisecentrum Erfelijke neuro- cognitieve ontwikkelingsstoornissen Rotterdam Erasmus MC (ENCORE) Maart /AdG-RO/nes; NKV-leidraad neurofibromatosis type 1;

2 Inhoud I Afkortingen II Inleiding III Diagnostische criteria IV Genetische diagnostiek en etiologie a. Erfelijkheid en etiologie b. Klinisch geneticus V Beeldvorming VI Complicaties a. Plexiform neurofibroom b. Optic pathway glioma en overige oogafwijkingen c. Orthopedische afwijkingen d. Neurologische verschijnselen e. Leer- en gedragsproblemen f..endocriene afwijkingen g. Maligniteiten h. Vasculaire problemen VII Schema onderzoek bij presentatie en follow-up VIII De patiëntenvereniging en informatiemateriaal IX Adviezen X. Literatuur XI Adressen I. Afkortingen NF1 Neurofibromatose type 1 OPG Optic pathway glioma (glioom van de visuele banen) UBO Unidentified bright object II. Inleiding Neurofibromatosis type 1 (NF1) is een neurocutane aandoening en een van de meest voorkomende autosomaal dominant overervende aandoeningen (circa 1:2500),. NF1 berust op een mutatie in het RAS pathway en is een potentieel oncogene aandoening. Een belangrijk kenmerk is dan ook de ontwikkeling van zowel goedaardige als kwaadaardige tumoren. Ongeveer de helft van de patiënten heeft de aandoening op basis van een nieuwe mutatie. De karakteristieke kenmerken van NF1 zijn multipele café-au-lait vlekken, neurofibromen en Lisch noduli (iris hamartomen). NF1 is zeer een variabel ziektebeeld met een breed scala aan symptomen en complicaties van verschillende orgaansystemen waarbij het onmogelijk is te voorspellen welke klachten een patiënt zal krijgen en wanneer deze zullen optreden. Ook binnen één familie is deze variabiliteit aanwezig. Herkenning van de symptomen kan leiden tot een vroege diagnose. De complexiteit van de aandoening en de hoge frequentie van complicaties in alle orgaansystemen vereisen een multidisciplinaire benadering. Een optimale diagnostiek, interventie en begeleiding van patiënten en ouders vraagt een team van een kinderarts, kinderneuroloog, oogarts, dermatoloog en klinisch geneticus, met de mogelijkheid tot consultatie van andere specialisten. Deze leidraad geeft een overzicht van verschijnselen en complicaties, en richtlijnen voor diagnose en follow-up van kinderen met NF1. 2

3 Verwijzing, diagnostiek en periodieke follow-up op de kinderleeftijd is geïndiceerd, gericht op: - voorlichting over een zeer variabele erfelijke ziekte. - het vroeg signaleren van mogelijk voor behandeling in aanmerking komende complicaties die zich in verschillende orgaansystemen kunnen voordoen. - onderzoek en begeleiding van frequent voorkomende problemen in de ontwikkeling. - coördinatie van behandeling bij complicaties; vast verwijspunt voor de huisarts en ouders. - genetisch advies ten behoeve van de ouders/overige familieleden, met mogelijkheid van DNA-onderzoek. Advies 1 Diagnosestelling en follow-up van NF1-patiënten behoeft een multidisciplinaire aanpak (kinderarts, kinderneuroloog, oogarts, dermatoloog, geneticus), daar het een erfelijke ziekte is met complicaties die zich in alle orgaansystemen kunnen voordoen. III. Diagnostische criteria In 1987 zijn door "the National Institutes of Health" (NIH) diagnostische criteria opgesteld voor NF1 (tabel 1). De diagnose NF1 wordt gesteld bij aanwezigheid van 2 of meer criteria. De penetrantie van NF1 is afhankelijk van de leeftijd en benadert de 100 procent rond het 6e levensjaar. Doorgaans ontwikkelen de café-au-lait-vlekken zich in het 1e levensjaar, de melanotic freckling vanaf het 4e jaar en de dermale neurofibromen en knobbeltjes van Lisch ontwikkelen zich doorgaans pas na het 10e jaar! Plexiforme neurofibromen zijn congenitaal aanwezig. Frequent voorkomende niet specifieke kenmerken zijn kleine gestalte, macrocefalie, hypertelorisme, thoraxafwijkingen en motorische, leer-, spraak- en gedragsafwijkingen. Tabel 1 Klinisch diagnostische Criteria Neurofibromatosis type 1 (NF1) De klinische diagnose NF1 wordt gesteld bij aanwezigheid van 2 of meer van onderstaande criteria 1. Zes of meer café-au-lait maculae van 0,5 cm diameter vóór de puberteit en 1,5 cm diameter na de puberteit 2. Twee of meer (sub)cutane neurofibromen of één of meer plexiforme neurofibromen 3. Sproeten (freckling) in de oksels of liezen 4. Glioom van de visuele banen (optic pathway glioma) 5. Twee of meer Lisch noduli (iris hamartomen) 6. Specifieke botlaesie (zoals dysplasie van het os sphenoidale, of cortex verdunning van de lange pijpbeenderen met of zonder pseudoarthrosis) 7. Eerstegraads familielid met NF1 volgens bovenstaande criteria* * Dit geldt niet van kind naar ouder Café-au-lait vlekken en freckling Café-au-lait vlekken zijn meestal het eerste kenmerk van NF1; ruim 80% van de NF1- kinderen vertoont deze vóór het eerste jaar. Bij volwassenen worden ze vaak minder 3

4 duidelijk of ze verdwijnen. Een typische café-au-lait vlek is scherp begrensd; de kleur neemt toe met de kleur van de huid. Eventueel kan een ultraviolette (Woods) lamp gebruikt worden om ze beter zichtbaar te maken. De sproetjes (freckling) in oksels of liezen zijn veelal het volgende symptoom: ze worden gezien bij ± 80% van de kinderen met NF1 vóór het zesde jaar. Zij kunnen ook optreden in andere huidplooien (perineum, onder de kin of mammae, op de oogleden, in huidplooien ten gevolge van obesitas). Ongeveer 25% van normale bevolking heeft 1-2 café-au-lait vlekken. Omdat voor het 6 e levensjaar de penetrantie niet volledig is, is er bij de aanwezigheid van 3-5 café-au-lait vlekken bij kinderen indicatie voor followup en dient DNA diagnostiek overwogen te worden bij bijkomende problemen (o.a. ontwikkelingsproblematiek en fysionomische kenmerken). In de differentiaal diagnose staan NF1 en Mozaiek NF1 naast syndromen veroorzaakt door mutaties in andere genen van de Ras pathway (zoals bv Noonan, Costello, Leopard). Neurofibromen Er zijn vier typen: cutane, subcutane, nodulair plexiforme en diffuus plexiforme neurofibromen. Ze bestaan uit Schwannse cellen, perineurale fibroblasten, endotheliale en mestcellen. Cutane neurofibromen komen het meest voor. Ze zijn paarskleurig, week-elastisch van consistentie, dikwijls jeukend en cosmetisch soms zeer belastend. Cutane neurofibromen gaan uit van de eindtakjes van de huidzenuwen, verschijnen meestal rond de puberteit en blijven daarna gedurende het leven ontstaan Ze kunnen toenemen tijdens de zwangerschap. Het aantal kan sterk verschillen. Cutane neurofibromen zijn goedaardig en er is geen risico voor maligne ontaarding. Subcutane neurofibromen groeien langs de perifere zenuwen. Ze openbaren zich van de vroege adolescentie tot op jong volwassen leeftijd. Subcutane neurofibromen zijn vaak onopvallend, rond van vorm, voelen vast aan en veroorzaken nogal eens pijn. De kans op maligne degeneratie is zeer klein. Nodulair plexiforme neurofibromen verschijnen als complexe tumormassa's langs zenuwwortels en grotere zenuwen. Bij groei langs de wervelkolom kunnen wervels aangetast worden en kan er, bij ingroei in het wervelkanaal, compressie op het ruggenmerg optreden. Chirurgische behandeling is complex, omdat beschadiging van zenuwen kan optreden. Diffuus plexiforme neurofibromen kunnen overal langs de grote zenuwen en plexus voorkomen. Diffuus plexiforme neurofibromen groeien niet zelden door in omliggende weefsels waardoor ze slecht afgrensbaar zijn. In de overliggende huid ziet men soms hypertrofie, hyperpigmentatie of hypertrichosis. Diffuus plexiforme neurofibromen zijn congenitaal, maar worden vaak pas later opgemerkt door hun groei. Plexiforme neurofibromen (zowel de nodulair als diffuus groeiende) kunnen progressief groeien, lokale druk en pijn veroorzaken, misvorming van het lichaam geven en tot handicap leiden. Snelle groei, pijn, veranderde consistentie en uitvalsverschijnselen kunnen duiden op maligne ontaarding. Het risico op maligne perifere Schwann-cel tumoren (Malignant Peripheral Nerve Sheat Tumors, MPNST) is 8-13%. Lisch noduli Lisch noduli zijn kleine gepigmenteerde harmartomen in het regenboogvlies van het oog. Met spleetlamponderzoek kunnen zij worden onderscheiden van iris naevi. Zij zijn aanwezig in ruim 90% van de NF1-patiënten aan het eind van de puberteit en zijn dus 4

5 bijdragend in de diagnose. Advies 2 Diagnose is mogelijk op grond van twee of meer diagnostische criteria. In de meeste gevallen is diagnose mogelijk vóór het zesde jaar. Overige fysionomische kenmerken Kleine gestalte: NF1-patiënten zijn gemiddeld kleiner dan de gezonde sibs; een derde van de NF1-patiënten zou een lengte onder de 2SD hebben. Macrocefalie: Schedelomtrekken boven de +2SD worden gezien bij 45% van de NF1- patiënten. Hypertelorisme: hypertelorisme hoort bij het "facies neurofibromatosis", met een brede neusrug, pigment afwijkingen ("dirty skin") en asymmetrieën in het gezicht. Thorax afwijkingen: Een milde pectus excavatum/carinatum is geassocieerd met NF1. Advies 3 De diagnose NF1 is zeer waarschijnlijk bij een kind jonger dan zes jaar 6 met multipele café-au-lait vlekken en tevens een kleine gestalte, macrocefalie, hypertelorisme en/of thorax afwijkingen, en motorische, leer-, spraak- of gedragsafwijkingen IV Genetische diagnostiek a. Erfelijkheid en etiologie Het NF1-gen ligt op het 17e chromosoom, gebied 17q11.2 Het is een tumorsuppressorgen dat codeert voor het Ras-remmende eiwit neurofibromine. Ras is een proto-oncogen dat ongelimiteerde celgroei kan veroorzaken. Neurofibromine remt Ras en reguleert daarmee de deling en groei van met name zenuwcellen. Bij NF1 ontbreekt neurofibromine waardoor er vanuit de zenuwcellen goedaardige gezwellen kunnen ontstaan, voornamelijk in de huid en hersenen, maar ook in andere delen van het lichaam. De verhoogde Ras-activiteit speelt ook een rol bij de leerproblemen. Door onderzoek met muizen met een heterozygote deletie van neurofibromine, die model staan voor de cognitieve problemen bij NF1-patiënten, is gebleken dat deze leerproblemen worden veroorzaakt door een verhoogde activiteit van Ras in inhibitoire interneuronen, waardoor de neuronale plasticiteit is verstoord. Studies naar effecten van medicamenteuze behandeling (o.a. simvastatine) zijn vooralsnog niet conclusief. De pathofysiologie van de overige non-tumoreuze verschijnselen is vooralsnog (tot op heden) onbekend. De klinische diagnose wordt bevestigd door het aantonen van een pathogene mutatie in het NF1-gen. Met de huidige technologie kan bij ongeveer 90-95% van de klinisch als zeker gediagnosticeerde NF1-patiënten een mutatie geïdentificeerd worden. NF1 is een dominante aandoening. Bij ongeveer de helft van de patiënten is sprake van een nieuwe mutatie, de rest is familiair. Er zijn inmiddels talloze verschillende mutaties aangetoond, die verspreid liggen over het gen. Het type mutatie is vrijwel nooit informatief voor het ziekteverloop. Verlies (deletie) van het gehele gen (zgn. microdeletie) lijkt vaker geassocieerd met een ernstiger fenotype (ernstiger retardatie, meer risico op maligniteit). De penetrantie van NF1 benadert de 100%. De mate van expressie is echter zeer variabel en vooralsnog niet goed te relateren aan de gevonden genmutatie. 5

6 Indicaties voor DNA-onderzoek zijn: 1. ter bevestiging van of bij twijfel aan de diagnose NF1 2. bij de NF1-(index)patiënt ten behoeve van dragerschaponderzoek voor naaste familieleden 3. dragerschaponderzoek bij een individu met een genetisch verhoogd risico (bij kinderen alleen op medische indicatie) Wanneer geen pathogene mutatie in het NF1 gen kan worden aangetoond berusten de klinische symptomen mogelijk op een mutatie in één van de vele andere genen in de Ras pathway die de oorzaak vormen voor fenotypisch overlappende syndromen als Legius, Noonan-,LEOPARD-,Costello syndroom en andere. b. Klinisch geneticus Als de diagnose NF1 is gesteld wordt familie onderzoek en counseling via Klinisch Genetisch Centrum geïnitieerd. Als de mutatie bekend is kan bij familieleden (zoals ouders/siblings) DNA diagnostiek worden uitgevoerd. Bij ouders zonder DNA afwijking op het NF1 gen is echter altijd de kans op kiemcelmozaïek bij één van de ouders. In dat geval is de herhalingskans op een volgend kind óók verhoogd. Het erfelijkheidsadvies omvat de verschillende opties, zoals prenatale diagnostiek, preimplantatie genetische diagnostiek (PGD), welke techniek alleen in Maastricht wordt toegepast. Prenatale diagnostiek is alleen mogelijk in families waarin koppelingsonderzoek informatief is of de mutatie bekend is. Genetische counseling dient in ieder geval plaats te vinden voor een (toekomstige) zwangerschap. Advies 4 Ouders en of andere familieleden dienen voor erfelijkheidsadvies en DNA diagnostiek te worden verwezen naar een klinisch genetisch centrum. Indien een ouder van een NF1- patiënt zelf NF1 heeft, is de kans op herhaling bij een volgend kind 50% (1:2).Bij negatieve DNA bevinding kan een kiemcelmozaïek echter niet worden uitgesloten. Advies 5 Mutatieanalyse van het NF1-gen detecteert bij 90-95% van de klinisch zekere NF1-patienten de pathogene mutatie. Er zijn weinig associaties tussen het type mutatie en het ziekteverloop. Indicaties voor DNA-onderzoek zijn: bevestiging diagnose, dragerschapsonderzoek, presymptomatische of prenatale diagnostiek. Genetische counseling is geïndiceerd alvorens een eventuele zwangerschap. V. Beeldvorming Routinematig screenen op cerebrale complicaties door middel van MRI is niet zinvol bij kinderen met NF1 zonder klinische verschijnselen. Op T2-gewogen en flair MRIopnamen van de hersenen worden bij 60 tot 70 procent van kinderen met NF1 hyperintense laesies gezien in de basale ganglia, thalamus, cerebellum, hersenstam of in de subcorticale witte stof. Deze laesies zijn niet zichtbaar op T1 gewogen opnamen, zijn scherp afgegrensd, kleuren niet aan na contrasttoediening, nemen geen ruimte in en zijn niet omgeven door oedeem. Ze worden unidentified bright objects (UBO s) genoemd. Histologisch is er sprake van intramyelinair oedeem. Follow-up MRI-onderzoek is niet nodig. Het aantal UBO s neemt doorgaans af met de leeftijd en een verband tussen UBO s en cognitieve of motorische problemen is niet met zekerheid aangetoond. 6

7 Advies 6 UBO's hebben geen klinische consequenties, follow-up MRI-onderzoek is niet noodzakelijk. VI. Complicaties Op termijn krijgt ± 30% van de kinderen met NF1 lichamelijke complicaties, daarnaast treden neurologische of cognitieve problemen in 80% op. a. Plexiform neurofibroom Plexiforme neurofibromen kunnen leiden tot ernstige morbiditeit en bij maligne ontaarding zelfs tot mortaliteit. Afhankelijk van de lokalisatie kunnen optreden: uitwendige misvorming, mechanische belemmeringen, en neurologische uitval. Bedreigende lokalisaties zijn de hoofd/hals regio, (para)vertebraal, het perineale- en gastrointestinale gebied. Maligne ontaarding tot maligne perifere nerve sheat tumor (MPNST) komt bij 8-13% voor, met name op jongvolwassen leeftijd. Alarmerende symptomen zijn snelle groei, verandering van consistentie, uitvalsverschijnselen en pijn. Een plexiform neurofibroom dat klachten geeft of zich op een bedreigende lokalisatie bevindt betekent een indicatie voor MRI-onderzoek naar groei en uitbreiding. Met behulp van PET scan kan naar maligne kenmerken worden gezocht. Indien een plexiform neurofibroom groeit of maligne aspecten vertoont is chirurgische verwijdering een eerste overweging. Omdat diffuse plexiforme neurofibromen veelal in omgevende structuren doorgroeien zijn deze meestal histologisch goedaardige tumoren zeer moeilijk in toto te verwijderen. Afwijkende vaatstructuren en aanwezigheid van mestcellen in het plexiforme neurofibroom leiden vaak tot veel bloedverlies bij en moeilijke wondgenezing na een operatie. De kans op beschadiging van vitale structuren is aanzienlijk, vooral in de hals. Ook is de recidiefkans na operatie aanwezig. Multidisciplinair overleg tussen (algemeen kinder- /neuro-/plastisch) chirurg, radioloog, neuroloog, kinderarts en eventueel oncoloog is nodig over chirurgisch beleid, tijdstip van operatie, biopsie dan wel debulking van het plexiform neurofibroom. Advies 7 Snelle groei, pijn, consistentieverandering en uitvalsverschijnselen kunnen duiden op maligne ontaarding van een plexiform neurofibroom. MRI onderzoek is essentieel voor vaststellen van uitbreiding en verloop van het neurofibroom. PET-scan is bijdragend in de beoordeling van maligniteit (MPNST). Chirurgische verwijdering is complex wegens groei in aangrenzende structuren en vraagt bijna steeds multidisciplinair overleg. Het risico op recidiefgroei is aanwezig. b. Optic pathway glioma (OPG) en overige ophthalmologische afwijkingen Bij screenend MRI onderzoek heeft 15-20% van de kinderen met NF1 gliomen van de visuele banen (OPG); slechts de helft daarvan is symptomatisch. De symptomen ontwikkelen zich veelal op jonge leeftijd (voor 9 jaar). Als nauwkeurig oogheelkundig onderzoek geen afwijkingen toont en er geen endocrinologische stoornissen zijn, is aanvullend beeldvormend onderzoek niet nodig. Routinematig screenen door middel van MRI is niet zinvol bij kinderen zonder klinische verschijnselen. Verschijnselen van OPG kunnen zijn: scheelzien, een verminderde visus, gestoord 7

8 kleurenzien, afferent pupildefect, papilatrofie, en minder frequent: proptosis, hoofdpijn, braken, anorexie door dysfunctie van de hypothalamus en pubertas praecox. Het beloop van een OPG bij kinderen met NF1 is zeer verschillend van een OPG bij kinderen zonder NF1. Meestal geven zij bij NF1namelijk weinig symptomen en is er geen groei. Ze kunnen dan onbehandeld blijven. Het wordt aanbevolen kinderen jonger dan 9 jaar jaarlijks te onderzoeken op de mogelijke aanwezigheid van een opticus glioom door een oogarts met NF1-expertise (tabel 2). Bij verdenking op een OPG is een MRI van hersenen en orbitae nodig voor en na contrasttoediening (gadolineum). Wordt een OPG aangetoond, dan worden controles aanbevolen (tabel3). Bij een progressief OPG moet zeer zorgvuldig worden overwogen of behandeling is geïndiceerd, aangezien spontane stilstand van groei en zelfs spontane regressie is beschreven bij NF1. Slechts bij een minderheid van deze kinderen bestaat een noodzaak tot behandeling van het OPG. Harde indicaties zijn vermindering van de visus, beperking van de gezichtsvelden en protrusie van de oogbol. Op dit moment worden kinderen in Nederland behandeld volgens het laaggradig gliomen protocol van de SIOP (Societe International d Oncologie Pediatrie) met chemotherapie (combinatie van Vincristine en Cisplatinum). Radiotherapie wordt ontraden gezien het grote risico op secundaire tumorvorming en vasculopathie. Tabel 2 Ophthalmologisch screening protocol voor het kind verdacht van NF1 1. Bij verdenking NF1: volledig oogheelkundig onderzoek 2. Alle kinderen met NF1 < 10 jaar: jaarlijks volledig oogheelkundig onderzoek 1 3. Follow-up schema kinderen met NF1 > 10 jaar: Leeftijd 13 jaar : kort oogheelkundig onderzoek 2 Leeftijd 16 jaar : volledig oogheelkundig onderzoek 4. Wanneer patiënt symptomen vertoont suspect voor een opticus glioom dient altijd een volledig oogheelkundig onderzoek te worden verricht, alsmede MRI hersenen en orbitae 1 Volledig oogheelkundig onderzoek: visusbepaling, kleurenzien, gezichtsveldonderzoek, oogbolmotoriek, pupilreflexen, refractie afwijkingen, funduscopie (direct, indirect) en spleetlamponderzoek. 2 Kort oogheelkundig onderzoek: visusbepaling, kleurenzien, spleetlamponderzoek, pupilreflexen en fundoscopie. Tabel 3 Ophthalmologisch follow-up protocol voor kinderen met NF1 en een opticus glioom Tijd na diagnose Oogheelkundig onderzoek 1 MRI 1e jaar 3 maandelijks 6 maandelijks 2e jaar 6 maandelijks 6 maandelijks > 2 jaar 2 jaarlijks jaarlijks 1 Gezichtsveldonderzoek kan verricht worden zodra dit betrouwbaar is. 2 Wanneer er 2 jaar na diagnose van een opticus glioom geen progressie is opgetreden van de tumor kunnen de tussenpozen tussen MRI onderzoek geleidelijk worden verlengd. 8

9 Andere ophthalmologische afwijkingen bij NF1 zijn: cornea afwijkingen, glaucoom, afwijkingen van de chorioidea, strabismus, myopie, specifieke botlaesies van de orbitae, hypertelorisme en congenitale ptosis (4-9%). Ptosis kan ook een gevolg zijn van een oog-orbita lokalisatie van een plexiform neurofibroom; hierdoor kunnen visuele problemen optreden, waarvoor oogonderzoek nodig is en overleg tussen oogarts en plastische chirurg over behandeling. Ook scheelzien is bij NF1 een reden voor oogheelkundig en orthoptisch onderzoek, aangezien het de presentatie van een opticusglioom kan zijn. Advies 8. Uitgebreid oogheelkundig onderzoek jaarlijks is geïndiceerd tot 9 jaar ter detectie van OPG. Routinematig screenen met een MRI is niet zinvol. Bij klinische verdenking op een OPG zal MRI onderzoek van de hersenen vóór en na Gadolineum plaatsvinden. Wanneer een OPG wordt vastgesteld dient follow-up plaats te vinden volgens consensus. Zelfs bij een progressief OPG is slechts bij een minderheid van de kinderen noodzaak tot behandeling. Radiotherapie is gecontraïndiceerd i.v.m. verhoogd risico op secundaire maligniteiten. c. Orthopedische afwijkingen Dysplasie van de lange pijpbeenderen Specifiek voor NF1 is cortexverdunning van de lange pijpbeenderen, leidend tot anterolaterale bowing van tibia en/of fibula, soms radius. De prevalentie is 3% in NF1 populatie, echter een anterolaterale bowing met of zonder pseudo-artrose bij een zuigeling berust in meer dan 50% van de gevallen op NF1. Pseudoartrose Een fractuur in botdysplasie leidt frequent tot pseudoartrose. behandeling is intensief en weinig succesvol. Preventie van fracturen bij botdysplasie/bowing is geïndiceerd. Pseudoartrose vermindert de functie van een arm of been aanzienlijk, en leidt soms tot amputatie en vervanging door een prothese. Dysplasie van de wervels Bij dysplasie van de wervels kan een uitstulping ontstaan van de dura. Bij jonge kinderen kan er een haarkrans groeien op de plek van de vertebrale dysplasie. Een dysplastische cervicale wervelkolom kan aanleiding geven tot atlantoaxiale dislocatie en instabiliteit. In dat geval kunnen bij een operatie complicaties optreden ten gevolge van hyperextendie van de nek bij intubatie. Bij alle NF1 patiënten zijn pre-operatief röntgenfoto s van de halswervels in 2 richtingen nodig; bij afwijkingen zal men een flexie-extensie opname maken. Een abnormale mobiliteit tussen C1-C2 kan indicatie vormen voor intubatie onder fixatie van de hals of op geleide van een fiberscoop. Lokale anaesthesie verdient de voorkeur wanneer mogelijk. Scoliose Bij % van de mensen met NF1 is er sprake van een scoliose. Deze wordt meestal tussen het 6e en 10e levensjaar vastgesteld. Zowel idiopathische en dystrofische scoliose treden op bij NF1. De dystrofische vorm is zeer progressief en heeft een slechte prognose. Dysplasie van het os sphenoidale Dit is een zeldzame complicatie maar kan leiden tot laagstand van de oogbol en een eventuele (pulserende) exophthalmus. Hemihypertrofie/gigantisme Buitenproportionele groei kan bij elk deel van het lichaam voorkomen. De overgroei kan al dan niet geassocieerd zijn met een plexiform neurofibroom. De afwijking kan zich beperken tot de huid en subcutis of zich uitbreiden tot spieren en skelet en tot ernstige misvormingen leiden. Kleine gestalte NF1 patiënten zijn gemiddeld kleiner dan op grond van de ouderlengte te verwachten is. 9

10 Macrocephalie Schedelomtrekken boven de +2SD worden gezien bij 45% van de NF1- patiënten. Het wordt veroorzaakt door toegenomen hersenvolume. Hypertelorisme Een wijde oogstand hoort bij het "facies neurofibromatosis", met een brede neusrug, pigment-afwijkingen ("dirty skin ) en asymmetriën in het gezicht. Thoraxafwijkingen Een milde pectus excavatum/carinatum is geassocieerd met NF1. Osteoporose NF1-patiënten hebben een lagere botdichtheid dan leeftijdsgenoten variërend van osteopenie tot osteoporose. De etiologie is onbekend. Optimalisatie van Vitamine D en Calciumstatus is geïndiceerd, maar standaard suppletie verbetert de botdichtheid niet. Er ontbreekt bewijs voor behandeling van bifosfonaten Advies 9 Bij congenitale bowing van lange pijpbeenderen bij een zuigeling is er een hoge verdenking op NF1, en is onderzoek nodig. - Vroege orthopedisch-chirurgische therapie is nodig ter voorkoming van pseudoarthrose. - Scoliose bij kinderen met NF1 is soms progressief, vooral de dystrofische vorm, en dient zeer nauwlettend gecontroleerd te worden. - Preoperatief dient bij NF1-patiënten met cervicale dysplasieën een flexie-extensiefoto gemaakt te worden. Instabiliteit is een indicatie voor intubatie onder fixatie van de hals of op geleide van een fiberscoop. Lokale anesthesie verdient de voorkeur wanneer mogelijk. - Radiodiagnostiek dient alleen op indicatie te worden verricht, uitgezonderd preoperatieve halswervelfoto's in 2 richtingen. d. Neurologische verschijnselen Hoofdpijn komt veel voor; de oorzaak is veelal onbekend. Hypertensie dient te worden uitgesloten. Ook moet worden nagegaan of kinderen niet relatief overvraagd worden. Aquaduct stenose met als gevolg hydocephalus komt voor bij een gering percentage van NF1-patiënten. Hoofdpijn en visus klachten worden in dit verband verklaard door een verhoogde intracraniële druk. In geval van een chronische dilatatie van de supratentoriele ventrikels waarbij de drukverhoudingen in evenwicht blijven kan chronische compressie van het weefsel van de hemisferen bijdragen aan stagnatie of achteruitgang van cognitieve functies. In geval van een obstructieve hydrocephalus is behandeling in de vorm van ventriculostomie drain geïndiceerd Epilepsie komt bij NF1 iets vaker voor dan bij de doorsnee bevolking. Structurele afwijkingen in de hersenen zijn echter zelden een verklaring. Cerebrovasculaire accidenten kunnen ontstaan door vaatocclusie of als complicatie van hypertensief vaatlijden. Het is een veel voorkomende complicatie na bestraling van een OPG. Kinderen met NF1 hebben ook een verhoogd risico op het ontwikkelen van een cerebrale obstructieve vasculopathie van de a. carotis interna met neovasculariatie (het Moya-moya syndroom). Hersentumoren zoals het astrocytoom komen vaker bij NF1-patiënten voor dan in de doorsnee bevolking. De hersenstam is de meest voorkomende locatie van een tumor na de n. opticus en het chiasma (OPG). Astrocytomen van de hersenstam hebben, evenals het OPG, bij kinderen met NF1 veelal een gunstiger beloop dan bij kinderen zonder NF1. Evenals bij het OPG betreft het vaak een pilocytair astrocytoom. Kinderen met een hersentumor buiten het visuele systeem en buiten de hersenstam zijn gemiddeld ouder dan kinderen met een OPG of een hersenstam tumor. De maligniteitsgraad is veel meer variabel en daardoor de overleving eveneens. 10

11 Neuropathie Perifere neuropathie komt bij ongeveer 4% van de patiënten voor en compressie van axonen in de wortels van het ruggenmerg bij ongeveer 3%. Perifere neuropathie kan een ernstige complicatie zijn en kan een symptoom zijn van plexiforme neurofibromen tpv de plexus lumbo-sacralis of brachialis. Slaapproblemen Kinderen met NF1 hebben nogal eens moeite met inslapen; waarschijnlijk berust dit op een verminderde melatonine excretie, welke behandeling dan effectief is. e. Leer- en gedragsproblemen IQ De IQ-scores zijn gemiddeld circa 10 punten lager bij kinderen met NF1 vergeleken met niet aangedane familieleden. Bij 4-8 % van de NF1-patiënten is er sprake van mentale retardatie (IQ<70). Leerproblemen Het merendeel van de kinderen met NF1 heeft te maken met cognitieve problemen. De helft van hen heeft specifieke leerproblemen. Bij de andere helft hangen de problemen samen met een lagere intelligentie. Vaak is er een beperking in het visueel-ruimtelijk inzicht. Problemen met rekenen en taal kunnen gebaseerd zijn op het gebrekkige visueel-ruimtelijk inzicht. Ook komt dyslexie vaker voor. Geheugen Het geheugen voor visueel ruimtelijke informatie is vaak niet goed ontwikkeld. Daarnaast kan het werkgeheugen verminderd zijn. Gedragsstoornissen Bij ruim een derde van de kinderen komen gedragsstoornissen voor. Deze uiten zich in angstig en teruggetrokken gedrag, soms agressiviteit, maar vooral AD(H)D (40%) en gebrekkige sociale vaardigheden. Autisme spectrum stoornissen Autisme en aan autisme verwante stoornissen (PDD- NOS) lijken vaker voor te komen bij kinderen met NF1. Motoriek Zowel een houterige en onhandige grove motoriek, als een beperkte fijne motoriek komen veel voor. De combinatie van een slechte coördinatie en slappe spieren leidt vaak tot snel vallen en onhandig zijn. Spraak-/taalstoornissen Bij 30-40% van de patiënten komt een spraakstoornis voor. Karakteristiek zijn de hypernasaliteit, verminderde snelheid, afwijkende intonatie, monotonie, tremor en niet variërend volume. Veel patiënten hebben een verminderd taalbegrip, moeite met het vinden van de juiste woorden en het structureren van een verhaal. Tevens hebben ze moeite met het interpreteren van non-verbale communicatie. Advies 10 Leer-, motorische-, spraak- en gedragsproblemen komen vaak voor bij NF1-patiënten en varieren in ernst en aard. (Neuro)psychologisch onderzoek bij leer- of gedragsproblemen is geïndiceerd Verschillende andere neurologische problemen komen eveneens verhoogd voor bij kinderen met NF1, waaronder hersentumoren. f. Endocriene afwijkingen Endocriene stoornissen komen in 1-3% van alle NF1-patiënten voor. Bij kinderen met NF1 is centrale pubertas praecox de meest frequente endocrinopathie gevolgd door groeihormoondeficiëntie. Endocriene afwijkingen ziet men vaker bij jongens met NF1. Centrale pubertas praecox komt bij 2,5% tot 3% van NF1-patiënten voor in vergelijking met 0.06% in de doorsnee bevolking. Centrale pubertas praecox is geassocieerd met 11

12 opticus- en chiasma glioom maar kan ook zonder afwijkende bevindingen op de MRI voorkomen. Behandeling vindt plaats met een LHRH analoog. Groeihormoondeficiëntie wordt bij 2,5% van de kinderen met NF1 vastgesteld in vergelijking met 0.03% in de doorsnee bevolking. Bij een aangetoonde groeihormoondeficiëntie vindt suppletie plaats met groeihormoon. In fysiologische dosering is geen groei potentiërend effect op neurofibromen bekend. Tussen 5 en 25% van de patiënten met een feochromocytoom hebben NF1; daarentegen komt slechts bij 1% van de NF1-patiënten een feochromocytoom voor. Een snelle diagnose is van belang wegens ernstige hypertensie (hoofdpijn) en cardiovasculaire complicaties speciaal tijdens anesthesie en zwangerschap. Vaak is het feochromocytoom in de bijnier gelokaliseerd. Anticonceptie Hoewel uit onderzoek blijkt dat 75% van de neurofibromen progesteronreceptoren heeft, is niet gebleken dat het gebruik van orale anticonceptie leidt tot groei van de neurofibromen. Advies 11 Ter vaststelling van endocriene complicaties bij NF1 is nauwkeurige lengtemeting, het vaststellen van de puberteitsstadia inclusief bij jongens het testikelvolume geïndiceerd. Bij een naar boven afbuigende lengte met voorlopende skeletleeftijd en optreden van secundaire geslachtskenmerken dient diagnostiek naar centrale pubertas praecox (LHRH test) te worden verricht. Tevens een MRI hersenen en orbitae met vraagstelling: opticus/chiasma glioom of (supra)sellaire tumor. Bij afbuiging van de groeicurve naar beneden, in combinatie met een achterlopende skeletleeftijd, is er verdenking op groeihormoon deficiëntie, waarvoor diagnostiek geïndiceerd. Bij hypertensie (ook pre-operatief) dient feochromocytoom en/of renale vasculopathie te worden uitgesloten (VMA bepaling in 24-uurs urine en een buikecho/doppler). g. Maligniteiten NF1 patiënten hebben een extra kans van 8-13% op het bevolkingsrisico van 20% op een life-time kans op maligniteiten (exclusief gliomen van het visuele systeem). Behalve maligne perifere zenuwschede tumoren (synoniemen: MPNST, neurofibrosarcoom, maligne schwannoom) die kunnen ontstaan in preëxistente plexiforme neurofibromen, worden ook astrocytomen, juveniele myelo monocytaire leukemie (JMML), rhabdomyosarcoom, adenocarcinoom van de ampul van Vater en andere duodenale en colontumoren geassocieerd met NF1. De aanwezigheid van juveniele xanthogranulomata bij NF1 is geassocieerd met een iets verhoogd risico op JMML, maar indiceert geen screenende diagnostiek. Secundaire tumoren ontwikkelen zich in maar liefst 21% van de NF1-patiënten met een primaire maligniteit, vergeleken met 4% van de doorsnee bevolking. De verhoogde kans op een secundaire tumor ten opzichte van de doorsnee bevolking is met name gerelateerd aan eerdere behandeling met radio- of chemotherapie Advies 12 Screening op maligniteiten is bij NF1-patiënten niet zinvol. Histologisch goedaardige tumoren kunnen door hun lokalisatie uiterst riskant zijn voor NF1-patiënten (bv. plexiforme neurofibromen in hoofd-halsgebied, spinale neurofibromen enz). De kans op 12

13 een secundaire tumor bij NF1-patiënten is sterk verhoogd t.o.v. de doorsnee bevolking, extra waakzaamheid is daarom geboden bij patiënten met NF1 en een doorgemaakte maligniteit. h. Vasculaire problemen Verschillende (cardio)vasculaire problemen en anomalieën zijn beschreven bij NF1. Bekend zijn de arteria renalis stenose ten gevolge van fibromusculaire dysplasie, zich uitend in hypertensie, en de a. pulmonalis stenose bij het Watson fenotype (café-au-lait vlekken, mentale retardatie en a. pulmonalis stenose). Een herseninfarct na bestraling van een OPG is een bekende complicatie. Kinderen met NF1 hebben ook een verhoogd risico op het ontwikkelen van een cerebrale obstructieve vasculopathie van de a. carotis interna met neovasculariatie (het Moya-moya syndroom). Advies 13 Verschillende (cardio)vasculaire problemen en anomalieën maken deel uit van het NF1- fenotype. Bij hypertensie moet gedacht worden aan zowel een feochromocytoom als een arteria renalis stenose. 13

14 Verwijzing kinderpsychiater bij verdenking autisme VII. Schema onderzoek bij presentatie en follow-up Tabel 4. specialist* verrichtingen/aanvragen aandachtsgebieden Routine Kinderarts Anamnese Groei (lengte, gewicht, schedelomtrek) Lichamelijk onderzoek Psychomotore ontwikkeling (inc spraak/taalontw), deformiteiten rug/thorax Puberteitsstadia (+testikelvolume) Interne afwijkingen (bloeddruk) Verwijzing klinisch genetisch centrum Patiënten vereniging/informatiemateriaal Verwijzing ontwikkelingsonderzoek (logopedist, fysiotherapeut, revalidatiearts, etc) Kinderneuroloog Anamnese Psychomotore ontwikkeling (incl spraak/taal en emotionele ontwikkeling) Lichamelijk onderzoek Neurologische uitvals- en prikkelingsverschijnselen, hoofdpijn, slaapproblemen Verwijzing neuropsycholoog spectrum stoornis Oogarts (zie schema) (Neuro)psycholoog Klinisch geneticus Oogheelkundig onderzoek (Neuro)psychologisch onderzoek (familie)anamnese Lichamelijk onderzoek Visus Ophthalmologisch onderzoek Kleurenzien Oogbolmotoriek Pupilreflexen Refractieafwijkingen Fundoscopie (direct, indirect) Spleetlamp onderzoek Gezichtsveld onderzoek Leer- en gedragsproblemen schooladvies DNA onderzoek voor mutatieanalyse: -bevestiging klinische diagnose -uitluiten diagnose in familiaire NF1 -presymptomatische en evt prenatale diagnostiek Erfelijkheidsadvies Op indicatie Dermatoloog Lichamelijk onderzoek Huidafwijkingen (diagnostische criteria) Pseudoatrofische maculae xanthogranulomata Radioloog Onderzoek alleen op indicatie Orthopeed Onderzoek alleen op indicatie *andere specialismes worden geconsulteerd op indicatie 14

15 VIII. Neurofibromatose Vereniging Nederland (NFVN) De NFVN is een vereniging voor en door mensen die direct of indirect met NF1 te maken hebben. De vereniging komt op voor de belangen van de NF-patient en is actief betrokken bij maatschappelijke en medische ontwikkelingen die betrekking hebben op NF. Voor de leden wordt viermaal per jaar een rondschrijven verzorgd ("de Nieuwsflits") en er zijn voorlichtingsfolders beschikbaar. Er wordt jaarlijks een algemene vergadering gehouden met wetenschappelijke voordrachten en er zijn regionale contactavonden. Er is een speciale folder voor leer- en gedragsstoornissen bij kinderen met NF1, ter informatie van ouders, leerkrachten en hulpverleners. Advies 14 De patiëntenvereniging (NFVN) beschikt over voorlichtingsmateriaal en verzorgt regelmatig een bulletin voor leden. IX Adviezen; zie opmerkingen bij adviezen in de tekst Advies 1 Diagnosestelling en follow-up van NF1-patiënten behoeft een multidisciplinaire aanpak (kinderarts, kinderneuroloog, oogarts, dermatoloog, geneticus), daar het een erfelijke ziekte is met complicaties die zich in alle orgaansystemen kunnen voordoen. Advies 2 Diagnose is mogelijk op grond van twee of meer diagnostische criteria. In de meeste gevallen is diagnose mogelijk vóór het zesde jaar. Advies 3 De diagnose NF1 is zeer waarschijnlijk bij een kind jonger dan zes jaar 6 met multipele café-au-lait vlekken en tevens een kleine gestalte, macrocefalie, hypertelorisme en/of thorax afwijkingen, en motorische, leer-, spraak- of gedragsafwijkingen Advies 4 Ouders en of andere familieleden dienen voor erfelijkheidsadvies en DNA diagnostiek te worden verwezen naar een klinisch genetisch centrum. Indien een ouder van een NF1- patiënt zelf NF1 heeft, is de kans op herhaling bij een volgend kind 50% (1:2).Bij negatieve DNA bevinding kan een kiemcelmozaïek echter niet worden uitgesloten. Advies 5 Mutatieanalyse van het NF1-gen detecteert bij 90-95% van de klinisch zekere NF1-patienten de pathogene mutatie. Er zijn weinig associaties tussen het type mutatie en het ziekteverloop. Indicaties voor DNA-onderzoek zijn: bevestiging diagnose, dragerschapsonderzoek, presymptomatische of prenatale diagnostiek. Genetische counseling is geïndiceerd alvorens een eventuele zwangerschap. 15

16 Advies 6 UBO's hebben geen klinische consequenties, follow-up MRI-onderzoek is niet noodzakelijk. Advies 7 Snelle groei, pijn, consistentieverandering en uitvalsverschijnselen kunnen duiden op maligne ontaarding van een plexiform neurofibroom. MRI onderzoek is essentieel voor vaststellen van uitbreiding en verloop van het neurofibroom. PET-scan is bijdragend in de beoordeling van maligniteit (MPNST). Chirurgische verwijdering is complex wegens groei in aangrenzende structuren en vraagt bijna steeds multidisciplinair overleg. Het risico op recidiefgroei is aanwezig. Advies 8 Uitgebreid oogheelkundig onderzoek jaarlijks is geïndiceerd tot 9 jaar ter detectie van OPG. Routinematig screenen met een MRI is niet zinvol. Bij klinische verdenking op een OPG zal MRI onderzoek van de hersenen vóór en na gadolineum plaatsvinden. Wanneer een OPG wordt vastgesteld dient follow-up plaats te vinden volgens consensus. Zelfs bij een progressief OPG is slechts bij een minderheid van de kinderen noodzaak tot behandeling. Radiotherapie is gecontraïndiceerd i.v.m. verhoogd risico op secundaire maligniteiten. Advies 9 Bij congenitale bowing van lange pijpbeenderen bij een zuigeling is er een hoge verdenking op NF1, en is onderzoek nodig. - Vroege orthopedisch-chirurgische therapie is nodig ter voorkoming van pseudoarthrose. - Scoliose bij kinderen met NF1 is soms progressief, vooral de dystrofische vorm, en dient zeer nauwlettend gecontroleerd te worden. - Preoperatief dient bij NF1-patiënten met cervicale dysplasieën een flexie-extensiefoto gemaakt te worden. Instabiliteit is een indicatie voor intubatie onder fixatie van de hals of op geleide van een fiberscoop. Lokale anesthesie verdient de voorkeur wanneer mogelijk. - Radiodiagnostiek dient alleen op indicatie te worden verricht, uitgezonderd preoperatieve halswervelfoto's in 2 richtingen. Advies 10 Leer-, motorische-, spraak- en gedragsproblemen komen vaak voor bij NF1-patiënten en varieren in ernst en aard. (Neuro)psychologisch onderzoek bij leer- of gedragsproblemen is geïndiceerd Verschillende andere neurologische problemen komen eveneens verhoogd voor bij kinderen met NF1, waaronder hersentumoren. 16

17 Advies 11 Ter vaststelling van endocriene complicaties bij NF1 is nauwkeurige lengtemeting, het vaststellen van de puberteitsstadia inclusief bij jongens het testikelvolume geïndiceerd. Bij een naar boven afbuigende lengte met voorlopende skeletleeftijd en optreden van secundaire geslachtskenmerken dient diagnostiek naar centrale pubertas praecox (LHRH test) te worden verricht. Tevens een MRI hersenen en orbitae met vraagstelling: opticus/chiasma glioom of (supra)sellaire tumor. Bij afbuiging van de groeicurve naar beneden, in combinatie met een achterlopende skeletleeftijd, is er verdenking op groeihormoon deficiëntie, waarvoor diagnostiek geïndiceerd. Bij hypertensie (ook pre-operatief) dient feochromocytoom en/of renale vasculopathie te worden uitgesloten (VMA bepaling in 24-uurs urine en een buikecho/doppler). Advies 12 Screening op maligniteiten is bij NF1-patiënten niet zinvol. Histologisch goedaardige tumoren kunnen door hun lokalisatie uiterst riskant zijn voor NF1-patiënten (bv. plexiforme neurofibromen in hoofd-halsgebied, spinale neurofibromen enz). De kans op een secundaire tumor bij NF1-patiënten is sterk verhoogd t.o.v. de doorsnee bevolking, extra waakzaamheid is daarom geboden bij patiënten met NF1 en een doorgemaakte maligniteit. Advies 13 Verschillende (cardio)vasculaire problemen en anomalieën maken deel uit van het NF1- fenotype. Bij hypertensie moet gedacht worden aan zowel een feochromocytoom als een arteria renalis stenose. Advies 14 De patiëntenvereniging (NFVN) beschikt over voorlichtingsmateriaal en verzorgt regelmatig een bulletin voor leden. X. Aanbevolen monografieën en overzichtsartikelen: 1. Cnossen MH. Neurofibromatosis Type I: a clinical and molecular genetic study. Proefschrift Erasmus Universiteit Rotterdam Krab LC, Aarsen FK, de Goede-Bolder A, et al. Impact of neurofibromatosis type 1 on school performance. J Child Neurol 2008; 23: Krab, LC, Goorden SM, Elgersma Y. Oncogenes on my mind: ERK and MTOR signaling in cognitive diseases. Trends Genet. 2008; 24: Evans GR et al. Malignant peripheral nerve sheath tumours in Neurofibromatosis 1. J Medical Genetics 2002; 39: Krab LC, de Goede Bolder A, Aarsen FK et al. Effect of simvastatin on cognitive functioning in children with neurofibromatosis type 1: a randomized controlled trial. JAMA; 2008; 300: Krab LC, Oostenbrink R, de Goede-Bolder A. et al. Health-related Quality of Life in children with Neurofibromatosis type 1: contribution fo demographic factors, disease-related factors, and behavior. J. Pediatr 2009; 154: Ferner RE, Huson SM, Thomas N, Moss C, Willshaw H, Evans DG, et al. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1. Journal of medical genetics Feb;44(2): Sharif S, Ferner R, Birch JM, Gillespie JE, Gattamaneni HR, Baser ME and Evans DGR. Second primary tumors in neurofibromatosis 1. Patients treated for optic 17

18 glioma: substantial risks after radiotherapy. J Clin Oncol 2006;24: ?Ward B, Gutmann DH. Neurofibromatosis 1: From lab bench to clinic, review article. Pediatr. Neurol 2005; 32: XI. Adressen Neurofibromatose Vereniging Nederland (NFVN) NFVN, Secretariaat Postbus AJ Den Haag website: info@neurofibromatose.nl Informatiemateriaal: Huisartsenfolder VSOP Patiëntenfolder NFVN Folder over leer- en gedragsstoornissen bij kinderen met NF1 (NFVN) Neurofibromatose Behandelteams Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis Secretariaat Polikliniek Algemene kindergeneeskunde Tav NF1- expertise centrum Kamer Sp 1537 Postbus CB Rotterdam nf1centrum@erasmusmc.nl Telefoonnummer: Bezoekadres: Dr. Molewaterplein GJ Rotterdam Maastricht Universitair Medisch Centrum Polikliniek Klinische Genetica T.a.v. NF-team azm Postbus AZ Maastricht polikliniek.klinischegenetica@mumc.nl Telefoonnummer: Bezoekadres: P.Debeyelaan HX Maastricht Centra voor Klinische Genetica Academisch Medisch Centrum Amsterdam (AMC) Afdeling Klinische Genetica Meibergdreef AZ Amsterdam 18

19 Tel.: 020 / Erasmus Medisch Centrum Rotterdam Afdeling Klinische Genetica Westzeedijk AH Rotterdam Tel.: Universitair Medisch Centrum Groningen Polikliniek Genetica Hanzeplein GZ Groningen Tel.: In het UMCG is deze polikliniek te vinden aan de Poortweg 10 Leids Universitair Medisch Centrum Afdeling Klinische Genetica Albinusdreef ZA Leiden Tel.: Maastricht Universitair Medisch Centrm Afdeling Klinische Genetica P.Debeyelaan HX Maastricht Tel.: Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nijmegen Afdeling Antropogenetica, Klinsiche Genetica Geert Grooteplein GA Nijmegen Tel.: Universitair Medisch Centrum Utrecht Afdeling Medische Genetica, Locatie WKZ Lundlaan EA Utrecht Tel.: Vrije Universiteit Medisch Centrum Amsterdam Polikliniek VU medisch centrum, Receptie D De Boelelaan HZ Amsterdam Tel.: Laboratorium voor DNA-diagnostiek - Rotterdam Mw. Dr. Ir. A.M.W. van den Ouweland Afd. Klinische Genetica 19

20 Erasmus MC Dr. Molewaterplein 50, 3015 GE telefoon: