BIJLAGE WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN DE REDENEN VOOR DE WEIGERING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
|
|
- Andrea de Ruiter
- 5 jaren geleden
- Aantal bezoeken:
Transcriptie
1 BIJLAGE WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN DE REDENEN VOOR DE WEIGERING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 1
2 WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN YONDELIS Kwaliteit De kwaliteit van het product wordt aanvaardbaar geacht wanneer het gebruikt wordt in overeenstemming met de in de samenvatting van de productkenmerken vastgelegde voorwaarden. De fysisch-chemische en biologische aspecten die van belang zijn voor reproduceerbare klinische werkzaamheid van het product zijn voldoende onderzocht en gecontroleerd. Er zijn geen onbeantwoorde vragen met betrekking tot de kwaliteit, die de afweging van de baten en risico s van het product nadelig kunnen beïnvloeden. Preklinische farmacologie en toxicologie Uit niet-klinische studies blijkt enige onderbouwing voor de werkzaamheid van trabectedine bij de behandeling van sarcomen van de weke delen (STS soft tissue sarcoma). Het werkingsmechanisme van trabectedine lijkt een breder gebied te bestrijken dan oorspronkelijk werd aangenomen. Bij de maximum getolereerde dosis, waar ernstige toxiciteit werd gezien, was de blootstelling vergelijkbaar of lager dan klinische blootstellingen bij therapeutische doseringen. Er is onvoldoende informatie over cumulatieve toxiciteit en herstel. De algehele toxiciteit in de organen (waaronder myelotoxiciteit, immunotoxiciteit, hepatotoxiciteit en toxiciteit van het maagdarmkanaal) lijkt in overeenstemming met de werking van een cytotoxisch middel. Ernstige hepatotoxiciteit is geen vanzelfsprekend gevolg van het gebruik van een cytotoxisch geneesmiddel en het mechanisme hiervan is niet opgehelderd. De farmacokinetiek wordt gekenmerkt door interindividuele variabiliteit, een geringe eliminatie en een groot verdelingsvolume. De aanvrager heeft toegezegd dat er aanvullend toxiciteitsonderzoek zal worden verricht. Werkzaamheid Er zijn vijf Fase II studies onder 3 protocols verricht bij eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd STS. In het totaal betrof het 189 patiënten. Deze studies waren traditioneel van opzet. De tumorrespons (RR-response rate) was hierbij de belangrijkste variabele voor de beoordeling van de werkzaamheid. De totale RR was 7,4% (95% CI 4,5; 12,0%). Deze kan worden vergeleken met de vooraf gespecificeerde doelstellingen in de individuele studies die volgens de protocols en de wijzigingen daarop varieerden van 10 tot 20%. Retrospectief werden 63 patiënten geselecteerd, die ongevoelig waren voor anthracycline en ifosfamide en die bewezen progressieve ziekteverschijnselen hadden voordat ze in de trabectedinestudies werden opgenomen. Ook werd door de intiatiefnemer een controlegroep gevormd, gebaseerd op gegevens uit de studiedatabase van de EORTC. Hier werden in totaal 62 patiënten geselecteerd, die ongevoelig waren voor anthracycline en behandeld waren met ifosfamide. Om nadere vergelijkende gegevens te verkrijgen, werden de patiënten onderling vergeleken ( within patient comparison ). De tijdsduur tot progressie (TTP) na de laatste behandeling vóór opname in de trabectedinestudies werd vergeleken met de TTP onder behandeling met trabectedine. De retrospectieve, niet vooraf gespecificeerde aard van deze aanvullende pogingen om de studieresultaten te illustreren, geeft duidelijk aanleiding tot ernstige kritiek vanuit methodologisch oogpunt, maar de analyses worden toch nuttig gevonden bij de beoordeling van de werkzaamheid. De verzameling van de gegevens en de analyses lijken zorgvuldig te zijn uitgevoerd. De gegevens over de tumorrespons zijn beoordeeld door vakgenoten. Enkele belangrijke elementen van de analyses worden hieronder samengevat en besproken: Trabectedine, doelgroep RR: 6/63 (95% CI 4; 20%), PFS 6 maanden 12/63 (95% CI 10; 30%) Gemiddelde TTP ratio, trabectedine / laatst toegepaste therapie: 0,5. Een TTP ratio van 0,5 wijst op een duidelijk verminderde tumorremmende activiteit in vergelijking met de laatste toegepaste therapie. In de controlegroep met ifosfamide waren de cijfers voor 2
3 overleving zonder progressie (PFS progression free survival) vrijwel gelijk, terwijl de totale overlevingscijfers een laat positief effect lieten zien voor trabectedine. Het is opvallend dat de overlevingskrommen elkaar bij ongeveer 4 maanden kruisen, dat is op een moment dat ongeveer 75% van de patiënten het studiemiddel niet meer gebruikten. Het grootste verschil werd ook na ongeveer 2 jaar gevonden. Deze gegevens wijzen erop dat de gegevens uit de ifosfamide-controlegroep worden vertroebeld door ongelijkheid in gewicht van de prognostische factoren die van belang zijn voor PFS en overleving (en mogelijk RR). Onbalans van de uitgangsgegevens, die belangrijk kunnen zijn in de ifosfamide controlegroep, betreft bijvoorbeeld een betere klinische toestand en een groter tijdsverloop na diagnose. Na aanpassing voor onbalans bij de co-variabelen verloren de 5% betere overlevingscijfers hun significantie. Belangrijker is echter dat de discrepanties tussen de within patients vergelijking en de controlegroep en, in de controlegroep, de discrepantie tussen de PFS en overleving over de gehele lijn wijzen op grote vertekening in het voordeel van trabectedine. Een tendens naar een lagere RR en PFS na 6 maanden bij de dubbelresistente populatie (n=58) in het ATU programma voor compassionate use is hiermee in overeenstemming, vooral ook omdat de responsgegevens niet door vakgenoten zijn beoordeeld. Het is een bekend feit, dat de selectie van patiënten van doorslaggevend belang is voor de uitkomst van Fase II onderzoek. Bovendien is het zelfs met de strengste deelnamecriteria bijna onmogelijk een onderzoek te beschermen tegen niet-representatieve werving van patiënten. Dat is ook de belangrijkste reden voor de eis in de richtsnoeren voor kankeronderzoek (Note for Guidance) dat uitstekende tumorremmende activiteit aangetoond dient te worden, als goedkeuring alleen moet worden gebaseerd op niet-aselect verkregen onderzoeksgegevens. In de richtsnoeren wordt ook als eis gesteld, dat wordt aangetoond dat de RR (of de PFS) bruikbaar is als surrogaatparameter voor een gunstig effect bij de patiënt. Ondanks significante verschillen in RR of PFS in STS studies, is nooit aangetoond dat deze verschillen kunnen worden gestaafd met verschillen in overleving, noch in eerste, noch in tweede instantie. De aanvrager heeft geen gegevens geleverd die erop wijzen dat een verschil in RR (of PFS na 6 maanden) te maken heeft met betere onderdrukking van de symptomen of met een groter tijdsinterval tot progressie. Het CPMP vraagt geen formele validatie van de RR als surrogaatparameter voor een gunstig effect, omdat dat in de meeste gevallen niet mogelijk is. Er moet echter wel enig bewijs worden geleverd dat de patiënt baat heeft bij een RR van ongeveer 10% of lager (zoals hier het geval). Tijdens de mondelinge toelichting voor het CPMP op 25 juni 2003 heeft de aanvrager het standpunt naar voren gebracht dat de ervaring met trabectedine in het juiste perspectief moet worden geplaatst bij STS, en dat de expert van het CPMP geen rekening had gehouden met de zeldzaamheid van STS. Verwijzend naar de ervaring van de Soft Tissue and Bone Sarcoma Group van de EORTC, voerde de aanvrager aan dat trabectedine een klinisch significante werking heeft als doxorubicine en ifosfamide hebben gefaald, dat de subjectieve verdraagbaarheid uitstekend is, en dat dit het enige geneesmiddel is dat deze risico/batenverhouding heeft vertoond voor STS. Bovendien heeft de aanvrager het oordeel voorgelegd van de Soft Tissue and Bone Sarcoma Group van de EORTC dat sterk afweek van de conclusies van de expertisegroep van het CPMP. Er werd vooral aangevoerd, ernaar verwijzend dat de definitie van "uitstekend" altijd verband zou moeten houden met de behandelde aandoening, dat de Fase II studies die tot nu toe werden uitgevoerd zonder enige twijfel hebben aangetoond dat trabectedine een "uitstekende" activiteit vertoont in de context van resistente STS, een moeilijk te behandelen groep aandoeningen. Bij patiënten met duidelijk aangetoonde progressie van hun aandoening vóór het begin van de behandeling, werd de progressie gestopt of duidelijk vertraagd als ze trabectedine kregen. Het was duidelijk dat trabectedine een verandering teweegbracht in de groeisnelheid van de tumor, en in de groep is niet iedereen het ermee eens dat het klaarblijkelijk voordeel het gevolg zou zijn van onbalans van de uitgangsgegevens. Er werd ook aangevoerd dat de aangegeven PFS na 6 maanden en de PFS-ratio voor trabectedine aanvullende bewijzen zijn van de "uitstekende" activiteit bij STS. 3
4 Bovendien blijkt uit de toxiciteit van trabectedine uit de gegevensbank die beschikbaar is voor de aanvrager dat het product veel beter beheersbaar is dan bijvoorbeeld hoog gedoseerd ifosfamide. Het heeft ook minder bijwerkingen heeft dan het enkelvoudige product doxorubicine. Tot slot werd er met betrekking tot de opzet van de centrale studies, of van mogelijke toekomstige onderzoeken, aangevoerd dat de uitvoering van gerandomiseerde onderzoeken bij STS uiterst moeilijk is, zoals de groep STS van het EORTC ondervonden heeft. De aanvrager heeft geconcludeerd dat trabectedine een nieuw werkingsmechanisme biedt, en relevante werkzaamheid heeft vertoond bij een populatie zonder andere therapeutische mogelijkheden: een responspercentage van 9,7%, langdurig, 19% PFS > 6 maanden, een PFS-ratio > 2 voor 19% van de patiënten, een aanzienlijk aandeel van de patiënten (26%) overleeft na 24 maanden (wat niet te verklaren valt door de volgende lijn in de therapie en zonder onbalans in de bekende prognostische factoren), een handelbare toxiciteit en aanvaardbare farmacokinetische interindividuele variabiliteit (beide lager dan bij de 2 standaardgeneesmiddelen voor STS). Trabectedine is het enige product met werking in de derdelijnstherapie van STS, een scenario waarin gerandomiseerde onderzoeken niet kunnen worden uitgevoerd. Ondanks deze argumentatie blijft het meerderheidsstandpunt van het CPMP in overeenstemming met de conclusies van de expertisegroep, dat het klinische voordeel van trabectedine voor de behandeling van dubbelresistente STS, volgens de huidige onderbouwing, met een objectieve tumorrespons van ongeveer 10% en een overleving zonder progressie na 6 maanden van ongeveer 20% zoals afgeleid uit studies, niet kan worden beoordeeld als "uitstekend". Aangezien er geen sprake is van "uitstekende" activiteit, werd het klinische voordeel zonder een gerandomiseerde referentie beoordeeld als nietevalueerbaar met het oog op een gunstig effect voor de patiënt. De heterogeniteit van STS in het algemeen en de moeilijk controleerbare selectiemechanismen bij de werving van patiënten voor de late-lijns klinische onderzoeken hebben bijgedragen tot dit oordeel. Om al deze redenen was de conclusie dat het gunstige effect niet vastgesteld was. Veiligheid Het veiligheidsprofiel van ET-743 verschilt van dat van goedgekeurde middelen tegen kanker op de volgende punten: een hoge incidentie van transaminitis, een hoge incidentie van lichte, reversibele nieraandoeningen en een lage incidentie van mucositis en alopecia. Rhabdomyolyse wordt ook gevonden (ongeveer 1%). Neutropenie is echter de belangrijkste factor in de dosisafhankelijke toxiciteit. De subjectieve tolerantie na premedicatie met dexamethason en 5HT-3 antagonisten is van een aanvaardbaar niveau. De geschatte kans op overlijden bij gebruik van dit middel is ongeveer 1% (95% CI 0,2; 3%), de incidentie van febriele neutropenie in de eerste cyclus is ongeveer 2%. Tot nu toe is er geen cumulatieve toxiciteit gerapporteerd, bijvoorbeeld met betrekking tot de nierfunctie. Ervaring na herhaald gebruik is echter nog beperkt. De eliminatie van het middel is verminderd bij leveraandoeningen, bijvoorbeeld bij transaminitis door trabectedinegebruik. Controle en zorvuldige aanpassing van de dosering is nodig om de incidentie van ernstige of zelfs fatale ongunstige gebeurtenissen te verminderen. Tijdens het ontwikkelingsprogramma werden hiertoe maatregelen geïntroduceerd, die het geschatte sterftecijfer hebben verlaagd van 4/120 tot 3/266. Het gebruik van corticosteroïden zou de eliminatie van het middel kunnen verhogen, mogelijk door bescherming van de lever, maar de bewijzen hiervoor zijn nog niet doorslaggevend. Dit zou niet alleen leiden tot vermindering van de toxiciteit, maar ook tot een verminderde werkzaamheid. De gepresenteerde veiligheidsgegevens suggereren dat trabectedine duidelijk toxisch is, hoewel deze toxiciteit beheersbaar is. Wetenschappelijke conclusies Op grond van de overgelegde gegevens, de bespreking in de bijeenkomst van de deskundigengroep (19 mei 2003) en de mondelinge toelichting die de aanvrager tijdens de CPMP-bijeenkomst (25 juni 2003) verstrekte, concludeerde het CPMP (advies van 24 juli 2003) dat: 4
5 de tumorremmende werking van trabectedine bij de behandeling van dubbelresistente STS niet als uitstekend kan worden beoordeeld [objectieve RR 10%, (95% CI 4; 20%); overleving zonder progressie (PFS) na 6 maanden 20%, (95% CI 10; 30%)]. Omdat er geen sprake is van uitstekende activiteit, kan de werkzaamheid niet worden beoordeeld zonder aselect onderzoek; de subpopulatie voor de beoordeling van de werkzaamheid en de controlegroep retrospectief werden samengesteld; de afwezigheid van specificatie vooraf met betrekking tot de belangrijkste factoren en vergelijkingen strijdig zijn met de fundamentele methodologische principes en een vertekend beeld kunnen geven, zodat de baten en risico s niet verantwoord kunnen worden afgewogen; het tijdsverloop tot progressie (TTP) bij de laatste behandeling vóór opname in de trabectedinestudies tweemaal zo lang was als bij trabectedinetherapie. De PFS bij trabectedine bleek daarentegen ongeveer gelijk te zijn aan de PFS bij ifosfamide in tweede instantie in de controlegroep. Ondanks die gelijke PFS leken de overlevingscijfers later in het voordeel te zijn van trabectedine. Deze gedeeltelijk tegenstrijdige bevindingen wijzen erop dat de gegevens van de controlegroep met ifosfamide een vertekend beeld geven; de grote intervalbreedte waarin de bepaling van de RR en PFS na 6 maanden plaatsvonden, de aanwijzingen voor een nog lagere tumorremmende activiteit in het Franse ATU programma voor compassionate use en het gegeven dat de patiëntengroep in de retrospectieve evaluatie van de werkzaamheid mogelijk niet representatief is, grote vragen oproepen met betrekking tot de beoordeling van de tumorremmende activiteit van trabectedine in de klinische praktijk; de werkzaamheid niet kan worden vastgesteld door de geringe en op dit moment nogal onduidelijke tumorremmende activiteit bij dit ziektebeeld, waar de voorspellende waarde van de parameters (RR en PFS) voor het directe welzijn van de patiënt twijfelachtig is; de beheersbare, maar duidelijk aantoonbare toxiciteit van trabectedine een punt van zorg is, terwijl de werkzaamheid niet onomstotelijk is bewezen, adviseerde het CPMP op 24 juli 2003 geen vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Yondelis en stelde het een negatief advies terzake vast. Op 12 augustus 2003 vernam het CPMP dat de aanvrager van plan was om in beroep te gaan tegen het negatieve advies van het CPMP. De gedetailleerde redenen voor het bezwaarschrift werden op 26 september 2003 ontvangen. Het CPMP evalueerde het bezwaarschrift en na aanbeveling van de Rapporteur en Co-rapporteur van de beroepsprocedure werd besloten dat er een vergadering nodig was. De therapeutische adviesgroep (TAG) van het EMEA/CPMP werd op 17 november 2003 bijeengeroepen om antwoord en commentaar te geven op de volgende vragen: 1. Werden er aspecten waargenomen in de kankerremmende activiteit van trabectedine in de geclaimde indicatie die kunnen worden beoordeeld als "uitstekend"? Op welke manier verschilt de waargenomen kankerremmende activiteit van trabectedine in de geclaimde indicatie van hetgeen gerapporteerd werd in het kader van andere reddende behandelingen? Het antwoord van de TAG was dat er geen eenduidige definitie is van wat een "uitstekende" activiteit inhoudt en dat het moeilijk is om weke-delensarcoma's te vergelijken met andere aandoeningen waar dit begrip werd gebruikt. Er was eensgezindheid over het feit dat de tumorremmende activiteit van trabectedine voor weke-delensarcoma s bewezen was, en dat dit verder moest worden onderzocht, bijvoorbeeld in een Fase III studie in tweede lijn vs. ifosfamide. Over de geclaimde activiteit als derdelijnsbehandeling, was het overheersende standpunt dat de ondervonden bekende methodologische problemen (variabiliteit in de verdubbelingstijd van de tumor, retrospectieve analyse in kleine reeksen, patiëntenselectie, vergelijking met controlegroepen, subgroepanalyse van gepoolde Fase II gegevens, verstorende variabelen, enz., en toevalligheidsfactoren), en de daaruit volgende mogelijke vertekening, elke poging uitsluiten om het niveau van de activiteit van trabectedine te kwantificeren, zelfs bij deze aandoening. Het lage waargenomen responspercentage verschilt niet sterk van dat waargenomen bij andere producten die bij dit scenario bestudeerd werden (bijvoorbeeld docetaxel en gemcitabine). Zelfs 5
6 als de overleving zonder progressie die bij trabectedine werd waargenomen, langer duurde dan die gemeld voor andere stoffen, is het nog onmogelijk om een significante vergelijking te maken met een controlegroep. Het was dan ook onmogelijk om te concluderen dat de tumorremmende activiteit van trabectedine "uitstekend" is. Een aantal leden van de TAG was het hier echter niet mee eens, en oordeelde dat methodologische tekortkomingen onvermijdelijk zijn bij deze constellatie, omdat gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken niet uitvoerbaar zijn. Hier zijn verschillende redenen voor, waaronder het gebrek aan gevestigde therapieën, en de zeldzaamheid van patiënten in een derdelijnsindicatie voor een aandoening die zelf al zeldzaam is. Bovendien is de ter beschikking gestelde gegevensbank de grootste voor deze opzet, en ondanks alle opgeworpen moeilijkheden was de waargenomen overleving zonder progressie na 6 maanden en de algemene overleving voor een deel van de patiënten "uitstekend" of "zeer bevredigend", daar de controle op lange termijn van de aandoening van belang is, en de voorgelegde gegevens om de werkzaamheid van trabectedine te bepalen voor een derdelijnsbehandeling volstonden. 2. Kan op basis van de voorgelegde gegevens een waargenomen tumorrespons van 10% (95% CI: 4%; 20%) en een overleving zonder progressie na 6 maanden van 20% (95% CI: 10%; 30%) in de genoemde indicatie worden beschouwd als voldoende om een "uitstekende" activiteit van trabectedine aan te tonen? Welke argumenten zijn er voor of tegen deze beoordeling? Het antwoord van de TAG was dat de argumenten vóór de "uitstekende" activiteit waren dat de gerapporteerde overleving zonder progressie na 6 maanden en de overleving als "zeer bevredigend" of "uitstekend" beoordeeld werden bij een populatie met progressieve ziekteverschijnselen. Methodologische problemen zijn onvermijdelijk in deze derdelijnsopzet waar gerandomiseerde onderzoeken niet uitvoerbaar zijn, wegens gebrek aan gevestigde therapieën en de zeldzaamheid van de aandoening. Ondanks alle opgeworpen moeilijkheden, is de ter beschikking gestelde gegevensbank de grootste voor deze opzet. Er werd ook opgemerkt dat het toxiciteitsprofiel beheersbaar was. De argumenten tegen een "uitstekende" activiteit waren de waargenomen lage tumorrespons en overleving zonder progressie, de methodologische tekortkomingen en mogelijke oorzaken van vertekening, het gebrek aan een betrouwbare vergelijking, de blijvende brede onzekerheidsmarge over de activiteit van trabectedine in termen van tumorrespons en overleving zonder progressie. Bovendien was de klinische relevantie van de waargenomen gedeeltelijke responsen onmogelijk te interpreteren, bijvoorbeeld in termen van exploiteerbaarheid of kwaliteit van de respons. Over de eindpunten voor de activiteit werd opgemerkt dat gegevens uit het programma voor "compassionate use" geen aanvullende kwantitatieve informatie opleverden, maar de lage respons voor deze aandoening leken te bevestigen. Het is niet mogelijk te veronderstellen dat de activiteit van trabectedine verschilt van andere cytotoxische geneesmiddelen waarvan de werkzaamheid in deze constellatie niet werd vastgesteld. Over het algemeen werd besloten dat er verdergaande en vooral gerandomiseerde studies (Fase III) nodig zijn om de waarde te bepalen van trabectedine voor de behandeling van wekedelensarcoma. Na bestudering en evaluatie van de redenen van het bezwaarschrift die op 26 september 2003 werden ontvangen, na bestudering van de mondelinge toelichting door de aanvrager en de antwoorden en opmerkingen van de therapeutische adviesgroep oncologie van het EMEA/CPMP die op 17 november 2003 vergaderde, besprak het CPMP de verschillende argumenten vóór en tegen de claim dat er voldoende bewijzen verschaft waren voor de werkzaamheid in de voorgestelde indicatie. Samengevat, de aanvrager voerde aan dat het bij de evaluatie van de gegevens ter onderbouwing van de werkzaamheid van trabectedine voor de behandeling van dubbelresistente gevorderde en/of gemetastaseerde STS, belangrijk is om te denken aan de zeldzaamheid van deze patiëntenpopulatie en dat gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken niet uitvoerbaar en niet relevant zijn voor deze populatie. De aanvrager voerde aan dat bij deze aandoening het aantonen van een klinisch significante tumorremmende activiteit op basis van Fase 2 onderzoeken voldoende is om de werkzaamheid te bewijzen. Op basis van de voorgelegde resultaten, stelt de aanvrager dat de werkzaamheid van 6
7 trabectedine voor de voorgestelde indicatie werd vastgesteld. De aanvrager onderstreepte ook dat, hoewel de subpopulatie die werd gebruikt voor de evaluatie van de werkzaamheid van trabectedine bij dubbelresistente STS inderdaad retrospectief werd samengesteld, de selectie niet bijgestuurd werd door de gegevens en met traditionele methoden werd uitgevoerd, en dat de tumorrespons een prospectief gedefinieerd eindpunt was. De PFS na 6 maanden werd gekozen op basis van aanbevelingen van de EORTC die pas meegedeeld werden na het begin van de onderzoeken met trabectedine, en die werden gemeten aan de hand van vooraf bepaalde evaluatiemethoden. Over de breedte van de geschatte intervallen voerde de aanvrager aan dat deze onvermijdelijk zijn vanwege de zeldzaamheid van deze populatie, en dat dit de meest precieze schattingen zijn die ooit werden gemeld. Er werd ook aangevoerd dat het onwaarschijnlijk was dat de waargenomen resultaten vertekend zouden zijn in termen van tijdafhankelijke eindpunten voor werkzaamheid. Ten slotte onderstreepte de aanvrager het feit dat het toxiciteitsprofiel van trabectedine beheersbaar was en gunstiger dan dat van doxorubicine en ifosfamide, met een lagere incidentie van ernstige hematologische toxiciteit en van toxische effecten die schadelijk zijn voor de levenskwaliteit, zoals stomatitis, diarree, alopecia, neurotoxiciteit en cardiotoxiciteit. Het CPMP gaf toe dat het moeilijk is om klinische onderzoeken uit te voeren bij STS in het algemeen vanwege de zeldzaamheid van de aandoening, en vooral in een derdelijnsindicatie. Derhalve werd de mogelijkheid overwogen te adviseren een vergunning te verlenen voor het in de handel brengen in uitzonderlijke omstandigheden. Er werd overeengekomen dat in deze situatie niet van de aanvrager verwacht kon worden dat hij uitgebreid bewijsmateriaal zou verschaffen in de vorm van gerandomiseerd gecontroleerde (Fase III) onderzoeken voor een derdelijnsindicatie. In deze situatie zouden volgens de antikanker richtsnoer van het CPMP niet-gerandomiseerde (Fase II) onderzoeken in principe voldoende moeten zijn om te adviseren een vergunning voor het in de handel brengen in uitzonderlijke omstandigheden te verlenen. Dit echter alleen op voorwaarde dat de nietgerandomiseerde (Fase II) onderzoeken dwingende bewijzen opleveren van een significante tumorremmende activiteit ( "uitstekende" activiteit ) en dat het baten/risicoprofiel opnieuw wordt geëvalueerd op basis van resultaten uit studies die uitgevoerd zijn na het in de handel brengen. Met het oog hierop bevatte de informatie zeer veel gegevens in verband met deze zeldzame aandoening, en de aanvrager heeft zich ertoe verbonden verdere gerandomiseerde klinische studies uit te voeren in de tweedelijnsbehandeling van weke-delensarcoma na het in de handel brengen. Het CPMP kon echter op basis van de voorgelegde verkennende analyses geen conclusie formuleren over de graad van tumorremmende activiteit van trabectedine bij de bedoelde populatie. Er bleven cruciale vragen bij de gebruikte methodologie en de mogelijke vertekening die hieruit volgt, en er is nog aanzienlijke onzekerheid over de werkelijke tumorrespons en overleving zonder progressie en de totale overleving bij trabectedine in de voorgestelde indicatie. Bovendien werden de gerapporteerde tumorrespons van 10% (95% CI: 4%; 20%) en de overleving zonder progressie na 6 maanden van 20% (95% CI: 10%; 30%) niet beoordeeld als uitstekend. Ze vielen eerder in het bereik van wat gerapporteerd werd in niet-gerandomiseerde reeksen met andere producten die over het algemeen beoordeeld worden als niet werkzaam in deze setting. Het CPMP voerde dan ook aan dat de gerapporteerde tumorremmende activiteit niet voldoende was om te stellen dat trabectedine een doeltreffende behandeling was in de voorgestelde indicatie, en concludeerde dat de werkzaamheid van trabectedine in de voorgestelde indicatie niet werd vastgesteld. 7
8 REDENEN VOOR WEIGERING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Na bestudering en evaluatie van de redenen van het bezwaarschrift die op 26 september 2003 werden ontvangen, na bestudering van de mondelinge toelichting door de aanvrager en de antwoorden en opmerkingen van de therapeutische adviesgroup oncologie van het EMEA/CPMP die op 17 november 2003 vergaderde, adviseert het CPMP: Overwegende dat, hoewel wordt erkend dat het moeilijk is om klinische onderzoeken uit te voeren voor wekedelensarcomen en de voorgelegde informatie een grote reeks gegevens bevatte in de context van deze zeldzame aandoening, en dat de aanvrager zich ertoe heeft verbonden om verdere gerandomiseerde klinische studies uit te voeren in de tweedelijnsbehandeling van wekedelensarcomen na het in de handel brengen; er cruciale vragen bleven bestaan over de gebruikte methodologie en de resulterende mogelijke vertekening, en er nog aanzienlijke onzekerheid resteerde over de tumorrespons en overleving zonder progressie en totale overleving van trabectedine in de voorgestelde indicatie, zodat de werkzaamheid van trabectedine in de voorgestelde indicatie niet kon worden vastgesteld, dat het eerdere advies van 24 juli 2003 om geen vergunning te verlenen voor het in de handel brengen van Yondelis niet moet worden herzien. 8
BIJLAGE. Wetenschappelijke aspecten
BIJLAGE Wetenschappelijke aspecten 3 BIJLAGE Wetenschappelijke aspecten A) INLEIDING Sparfloxacine is een antibioticum van de chinolonengroep dat is geïndiceerd voor de behandeling van: - in gemeenschapsverband
Nadere informatieInhoud van de Investigator s Brochure (IB)
Inhoud van de Investigator s Brochure (IB) Bron: Richtsnoer voor good clinical practice (CPMP/ICH/135/95) 1. Algemene overwegingen De IB moet bevatten: 1.2 Titelpagina Deze moet de naam van de sponsor,
Nadere informatieBijlage IV. Wetenschappelijke conclusies
Bijlage IV Wetenschappelijke conclusies 1 Wetenschappelijke conclusies Op 10 maart 2016 werd de Europese Commissie op de hoogte gesteld van het feit dat de onafhankelijke groep voor de bewaking van veiligheidsgegevens
Nadere informatieBIJLAGE WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WEIGERING OPGESTELD DOOR HET EMEA
BIJLAGE WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WEIGERING OPGESTELD DOOR HET EMEA HERONDERZOEK VAN HET ADVIES VAN HET CHMP VAN 19 JULI VOOR NATALIZUMAB ELAN PHARMA Op zijn bijeenkomst van juli
Nadere informatieWetenschappelijke conclusies en redenen voor de conclusies
Bijlage IV Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de wijziging van de voorwaarden van de vergunningen voor het in de handel brengen, en nadere uitleg over het onderscheid in de aanbeveling van het
Nadere informatieSAMENVATTING EN CONCLUSIES
SAMENVATTING EN CONCLUSIES De afgelopen 10 jaar hebben de taxanen paclitaxel (Taxol ) en docetaxel (Taxotere ) een belangrijke plaats verworven in de chemotherapeutische behandeling van kanker. Beide geneesmiddelen
Nadere informatieWetenschappelijke conclusies
Bijlage II Wetenschappelijke conclusies en redenen voor het positieve advies voor de handelsvergunning mits aan de voorwaarden wordt voldaan, en voor de wijziging van de samenvatting van de productkenmerken
Nadere informatieSamenvatting. (Summary in Dutch)
10 (Summary in Dutch) Chapter 10 Kanker was de vierde doodsoorzaak in Indonesië in 2005 en naar verwachting wordt kanker de derde doodsoorzaak in 2030. Chemotherapie, één van de behandelingsmogelijkheden
Nadere informatieSamenvatting. Samenvatting
Samenvatting Samenvatting Samenvatting In dit proefschrift getiteld Relatieve bijnierschorsinsufficiëntie in ernstig zieke patiënten De rol van de ACTH-test hebben wij het concept relatieve bijnierschorsinsufficiëntie
Nadere informatieBijlage II. Wetenschappelijke conclusies
Bijlage II Wetenschappelijke conclusies 8 Wetenschappelijke conclusies Solu-Medrol 40 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (hierna Solu-Medrol ) bevat methylprednisolon en, als hulpstof,
Nadere informatieAlgehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van nimesulidebevattende geneesmiddelen voor systemisch gebruik (zie bijlage I)
Bijlage II Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de wijzigingen van de samenvatting van de productkenmerken en de bijsluiter, opgesteld door het EMA 42 Wetenschappelijke conclusies Algehele samenvatting
Nadere informatieAanvrager Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm. Loratadine. Vitabalans 10 mg tablety. Loratadine. Vitabalans. Vitabalans 10 mg tabletes
Biljage I Lijst met namen, farmaceutische vorm, sterkte van het geneesmiddel, toedieningsweg, aanvrager en houder van de vergunning voor het in de handel brengen in de lidstaten 1 Lidstaat (EU/EER) Houder
Nadere informatieLipophoral Tablets 150mg. Mediator 150 mg Tablet Oraal gebruik. Benfluorex Qualimed. Mediator 150mg Tablet Oraal gebruik
BIJLAGE I LIJST MET FANTASIENAMEN, FARMACEUTISCHE VORMEN, STERKTE VAN DE GENEESMIDDELEN, TOEDIENINGSWEG EN HOUDERS VAN EEN VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN (EER) 1 Lidstaat Cyprus
Nadere informatieZeldzame ziekten, weesgeneesmiddelen
niet geautoriseerde Nederlandse vertaling Zeldzame ziekten, weesgeneesmiddelen De feiten op een rijtje De EMA wil graag dat Europese burgers met zeldzame ziekten toegang hebben tot specifieke en werkzame
Nadere informatiehet laagste niveau van psychologisch functioneren direct voordat de eerste bestraling begint. Zowel angstgevoelens als depressieve symptomen en
Samenvatting In de laatste 20 jaar is er veel onderzoek gedaan naar de psychosociale gevolgen van kanker. Een goede zaak want aandacht voor kanker, een ziekte waar iedereen in zijn of haar leven wel eens
Nadere informatieChapter 8. Nederlandse samenvatting
Chapter 8 Nederlandse samenvatting Chapter 8 Nederlandse samenvatting Er is in de afgelopen jaren veel vooruitgang geboekt in de ontwikkeling van doelgerichte behandelingen tegen kanker. Helaas wordt ook
Nadere informatieSamenvatting en Discussie
101 102 Pregnancy-related thrombosis and fetal loss in women with thrombophilia Samenvatting Zwangerschap en puerperium zijn onafhankelijke risicofactoren voor veneuze trombose. Veneuze trombose is een
Nadere informatieBijlage II. Wetenschappelijke conclusies en redenen voor weigering, opgesteld door het EMA
Bijlage II Wetenschappelijke conclusies en redenen voor weigering, opgesteld door het EMA 29 Wetenschappelijke conclusies Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van Norditropin SimpleXx,
Nadere informatieBijlage I. Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de wijziging van de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen
Bijlage I Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de wijziging van de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen 1 Wetenschappelijke conclusies Rekening houdend met het beoordelingsrapport
Nadere informatieAmoxicillin 200 mg Clavulanic acid 50 mg Prednisolone 10 mg. Amoxicillin 200 mg Clavulanic acid 50 mg Prednisolone 10 mg
Bijlage I Lijst met namen, farmaceutische vormen, sterkten van het diergeneesmiddel, diersoorten, toedieningsweg, wachttijden, aanvrager, houder van de vergunning voor het in de handel brengen in de lidstaten
Nadere informatieCover Page. The handle http://hdl.handle.net/1887/35283 holds various files of this Leiden University dissertation
Cover Page The handle http://hdl.handle.net/1887/35283 holds various files of this Leiden University dissertation Author: Charehbili, Ayoub Title: Optimising preoperative systemic therapy for breast cancer
Nadere informatieBijlage IV. Wetenschappelijke conclusies
Bijlage IV Wetenschappelijke conclusies Wetenschappelijke conclusies Natriumglucose-cotransporter-2-remmers (SGLT2-remmers) worden gebruikt in combinatie met een dieet en lichaamsbeweging bij patiënten
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting Sinds enkele decennia is de acute zorg voor brandwondenpatiënten verbeterd, hetgeen heeft geresulteerd in een reductie van de mortaliteit na verbranding, met name van patiënten
Nadere informatieBIJLAGE II WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR WEIGERING
BIJLAGE II WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR WEIGERING 3 WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN MYDERISON Tolperison is een centraal werkende spierontspanner
Nadere informatieCHAPTER XII. Nederlandse Samenvatting
CHAPTER XII Nederlandse Samenvatting Dit proefschrift behelst een aantal klinische en translationele studies met betrekking tot de behandeling van het primair operabel mammacarcinoom. Zowel aspecten van
Nadere informatieTherapeutisch versus niet-therapeutisch onderzoek bij minderjarige en wilsonbekwame proefpersonen
Therapeutisch versus niet-therapeutisch onderzoek bij minderjarige en wilsonbekwame proefpersonen In de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) staat: Het is verboden wetenschappelijk onderzoek
Nadere informatienederlandse samenvatting
Nederlandse Samenvatting NEDERLANDSE SAMENVATTING Inleiding Hartfalen is een syndroom, waarbij de pompfunctie van het hart achteruitgaat en dat onder andere gepaard kan gaan met klachten van kortademigheid
Nadere informatiehoofdstuk 1 doelstellingen hoofdstuk 2 diagnosen
Dit proefschrift gaat over moeheid bij mensen die dit als belangrijkste klacht presenteren tijdens een bezoek aan de huisarts. In hoofdstuk 1 wordt het onderwerp moeheid in de huisartspraktijk kort geïntroduceerd,
Nadere informatieMarrit-10-H10 24-06-2008 11:05 Pagina 131. chapter 10 samenvatting
Marrit-10-H10 24-06-2008 11:05 Pagina 131 chapter 10 samenvatting Marrit-10-H10 24-06-2008 11:05 Pagina 132 Marrit-10-H10 24-06-2008 11:05 Pagina 133 Zaadbalkanker wordt voornamelijk bij jonge mannen vastgesteld
Nadere informatieSamenvatting. Gezond zijn of je gezond voelen: veranderingen in het oordeel van ouderen over de eigen gezondheid Samenvatting
Samenvatting Gezond zijn of je gezond voelen: veranderingen in het oordeel van ouderen over de eigen gezondheid 2 2 3 4 5 6 7 8 Samenvatting 161 162 In de meeste Westerse landen neemt de levensverwachting
Nadere informatieSAMENVATTING bijlage Hoofdstuk 1 104
Samenvatting 103 De bipolaire stoornis, ook wel manisch depressieve stoornis genoemd, is gekenmerkt door extreme stemmingswisselingen, waarbij recidiverende episoden van depressie, manie en hypomanie,
Nadere informatieVerslag van de vergadering van de Wetenschappelijke Adviesraad (WAR) op 28 augustus e vergadering van de werkcommissie Geneesmiddelen
Verslag van de vergadering van de Wetenschappelijke Adviesraad (WAR) op 28 augustus 2017 46e vergadering van de werkcommissie Geneesmiddelen Agendapunt 5 Idebenon (Raxone ), eerste bespreking FT-rapport
Nadere informatieSamenvatting. Samenvatting 8. * COgnitive Functions And Mobiles; in dit advies aangeduid als het TNO-onderzoek.
Samenvatting In september 2003 publiceerde TNO de resultaten van een onderzoek naar de effecten op het welbevinden en op cognitieve functies van blootstelling van proefpersonen onder gecontroleerde omstandigheden
Nadere informatieSamenvatting en conclusies
Samenvatting en conclusies 080237 Henneman boek.indb 171 03-11-2008 10:57:48 172 Samenvatting en conclusies In de algemene introductie van dit proefschrift worden de verschillende niet-invasieve technieken
Nadere informatieCHAPTER 10 NEDERLANDSE SAMENVATTING
CHAPTER 10 NEDERLANDSE SAMENVATTING 167 168 Systemische lupus erythematosus (SLE) is een chronische auto-immuunziekte waarbij auto-antilichamen een ontstekingsreactie door het gehele lichaam kunnen veroorzaken.
Nadere informatieVerslag van de vergadering van de Wetenschappelijke Adviesraad (WAR) op 30 januari e vergadering van de werkcommissie Geneesmiddelen
Verslag van de vergadering van de Wetenschappelijke Adviesraad (WAR) op 30 januari 2017 42 e vergadering van de werkcommissie Geneesmiddelen Agendapunt 4 Palbociclib (Ibrance ), Advies Intramuraal T=0,
Nadere informatiehet psychisch functioneren van de ouder, de tevredenheid van de ouders met de (huwelijks)relatie en de gezinscommunicatie. Een beter functioneren van
9 Samenvatting 173 174 9 Samenvatting Kanker is een veel voorkomende ziekte. In 2003 werd in Nederland bij meer dan 72.000 mensen kanker vastgesteld. Geschat wordt dat het hier in 9.000 gevallen om mensen
Nadere informatieNEDERLANDSE SAMENVATTING
NEDERLANDSE SAMENVATTING Nederlandse samenvatting Longkanker is een ziekte waaraan jaarlijks in Nederland ongeveer evenveel mensen overlijden als borst-, prostaat- en darmkanker bij elkaar. Ondanks de
Nadere informatieHardell: mobiel bellen en hersentumoren aan de belzijde
Hardell: mobiel bellen en hersentumoren aan de belzijde Kennisbericht over een publicatie in een wetenschappelijk tijdschrift: Hardell L, Carlberg M, Söderqvist F, Hansson Mild K, Meta-analysis of long-term
Nadere informatieBijlage II. Wetenschappelijke conclusies en redenen voor weigering
Bijlage II Wetenschappelijke conclusies en redenen voor weigering 4 Wetenschappelijke conclusies Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van Levothyroxine Alapis en verwante namen (zie
Nadere informatieDit proefschrift presenteert de resultaten van het ALASCA onderzoek wat staat voor Activity and Life After Survival of a Cardiac Arrest.
Samenvatting 152 Samenvatting Ieder jaar krijgen in Nederland 16.000 mensen een hartstilstand. Hoofdstuk 1 beschrijft de achtergrond van dit proefschrift. De kans om een hartstilstand te overleven is met
Nadere informatieNieuwe middelen voor sarcomen
Nieuwe middelen voor sarcomen Anneke Westermann, internist-oncoloog AMC Amsterdam Contactdag Sarcomen 26 mei 2018 Vooruitgang behandeling wekedelensarcoom Vooruitgang behandeling botsarcoom Chemotherapie
Nadere informatieCHAPTER 8. Samenvatting
CHAPTER 8 Samenvatting Samenvatting 8. Samenvatting Hoofdstuk 1 is een algemene introductie. Doel van dit proefschrift is om de kosten en effectiviteit van magnetische resonantie (MR) te evalueren indien
Nadere informatieOmdat uit eerdere studies is gebleken dat de prevalentie, ontwikkeling en manifestatie van gedragsproblemen samenhangt met persoonskenmerken zoals
Gedragsproblemen komen veel voor onder kinderen en adolescenten. Als deze problemen ernstig zijn en zich herhaaldelijk voordoen, kunnen ze een negatieve invloed hebben op het dagelijks functioneren van
Nadere informatieSamenvatting Chapter 2 128
et al. [55] vond zelfs dat embryonale stamcellen van de muis bewerkt konden worden om te kunnen differentieren naar folliculaire cellen van de schildklier, in vitro te genereren naar functioneel schildklierweefsel,
Nadere informatieNEDERLANDSE SAMENVATTING
NEDERLANDSE SAMENVATTING Analyse van chromosomale afwijkingen in gastrointestinale tumoren In het ontstaan van kanker spelen vele moleculaire processen een rol. Deze processen worden in gang gezet door
Nadere informatieSamenvatting. Hoofdstuk 1. Hoofdstuk 2
Samenvatting 125 Samenvatting Hoofdstuk 1 Gedurende de laatste 20 jaar is binnen de IVF de aandacht voornamelijk uitgegaan naar de verbetering van zwangerschapsresultaten. Hierdoor is er te weinig aandacht
Nadere informatieANTIOXIDANTEN BIJ KANKERTHERAPIEËN STANDAARD KANKERTHERAPIEËN GEEN ANTIOXIDANTEN BIJ CHEMOTHERAPIE ANTIOXIDANTEN BIJ KANKERTHERAPIEËN?
ANTIOXIDANTEN BIJ ANTAGONISME OF SYNERGISME? Een literatuurstudie Drs. L.K. de Munck-Khoe STANDAARD Behoefte aan: Selectiviteit Lage toxiciteit Goede tolerantie Lage resistentievorming Verlenging levensduur
Nadere informatieGeven en ontvangen van steun in de context van een chronische ziekte.
Een chronische en progressieve aandoening zoals multiple sclerose (MS) heeft vaak grote consequenties voor het leven van patiënten en hun intieme partners. Naast het omgaan met de fysieke beperkingen van
Nadere informatieHierbij zend ik u de antwoorden op de vragen van het Kamerlid Arib (PvdA) over het nut van de griepprik (2011Z20885).
> Retouradres Postbus 20350 2500 EJ Den Haag De Voorzitter van de Tweede Kamer der Staten-Generaal Postbus 20018 2500 EA DEN HAAG Bezoekadres: Parnassusplein 5 2511 VX DEN HAAG T 070 30 79 11 F 070 30
Nadere informatieChapter 7. Samenvatting
Samenvatting Samenvatting Talrijke publicaties hebben aangetoond dat de behandeling van jicht verbetering behoeft. Dit ondanks het feit dat de oorzaak en het ontstaan van deze aandoening goed bekend is,
Nadere informatieVoorbeeld adviesrapport MedValue
Voorbeeld adviesrapport MedValue (de werkelijke naam van de innovatie en het ziektebeeld zijn verwijderd omdat anders bedrijfsgevoelige informatie van de klant openbaar wordt) Dit onafhankelijke advies
Nadere informatieBijlage II. Wetenschappelijke conclusies
Bijlage II Wetenschappelijke conclusies 37 Wetenschappelijke conclusies Tussen 29 september 2015 en 9 oktober 2015 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een Good Clinical Practice (GCP)-inspectie
Nadere informatieFORMULIER IV voor het beoordelen van een PATIËNT-CONTROLEONDERZOEK Versie oktober 2002, geldig t/m december 2005 Evidence-Based RichtlijnOntwikkeling Formulier IV: beoordeling patiënt-controleonderzoek
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting Chapter 8: Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Colorectale kanker (kanker aan de dikke darm of endeldarm) is de belangrijkste oorzaak van uitzaaiingen (metastasen)
Nadere informatieSummery. Effectiviteit van een interventieprogramma op arm-, schouder- en nekklachten bij beeldschermwerkers
ummery amenvatting Effectiviteit van een interventieprogramma op arm-, schouder- en nekklachten bij beeldschermwerkers 207 Algemene introductie Werkgerelateerde arm-, schouder- en nekklachten zijn al eeuwen
Nadere informatieAnnex I Wetenschappelijke conclusies en redenen voor wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunningen voor het in de handel brengen
Annex I Wetenschappelijke conclusies en redenen voor wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunningen voor het in de handel brengen Wetenschappelijke conclusies Rekening houdend met het beoordelingsrapport
Nadere informatieHow to present online information to older cancer patients N. Bol
How to present online information to older cancer patients N. Bol Dutch summary (Nederlandse samenvatting) Dutch summary (Nederlandse samenvatting) Goede informatievoorziening is essentieel voor effectieve
Nadere informatieNederlanse Samenvatting. Nederlandse Samenvatting
Nederlandse Samenvatting 197 198 Samenvatting In het proefschrift worden diverse klinische aspecten van primaire PCI (Primaire Coronaire Interventie) voor de behandeling van een hartinfarct onderzocht.
Nadere informatieBIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Neurexan; Tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 tablet (301,5 mg) bevat: Avena sativa D2 0,6 mg Coffea cruda
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Dit proefschrift richt zich op statinetherapie in type 2 diabetespatiënten; hiervan zijn verschillende aspecten onderzocht. In Deel I worden de effecten van statines op LDLcholesterol en cardiovasculaire
Nadere informatieEvidence based richtlijnontwikkeling (EBRO) training voor patiënten. Ton Kuijpers, Epidemioloog
Evidence based richtlijnontwikkeling (EBRO) training voor patiënten Ton Kuijpers, Epidemioloog Guru based medicine Inhoud Voorbeeld van een wetenschappelijk onderzoeksdesign (RCT) Mate van bewijs Conclusies
Nadere informatieAan de minister van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieubeheer
Aan de minister van Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening en Milieubeheer Uw kenmerk : SAS/GDE/2007/046920 Ons kenmerk : I-784/EvR/iv/673-F1 Publicatienummer: 2007/24 Bijlagen : - Geachte minister, Op
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting De afgelopen jaren heeft de ontwikkeling van vele nieuwe geneesmiddelen de behandelmogelijkheden voor patiënten met kanker aanzienlijk uitgebreid. Het grote aantal beschikbare
Nadere informatiebut no statistically significant differences
but no statistically significant differences Astma is een chronische aandoening, die niet te genezen is. Met de passende zorg kunnen symptomen tot een minimum worden gereduceerd en zou een astma patiënt
Nadere informatieBIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Engystol; Tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING 1 tablet (301,5 mg) bevat: Vincetoxicum officinale D6 75 mg
Nadere informatieSamenvatting Vitamine K antagonisten zijn antistollingsmiddelen in tabletvorm. Ze worden voorgeschreven voor de behandeling en preventie van trombose.
1 Samenvatting Samenvatting Vitamine K antagonisten zijn antistollingsmiddelen in tabletvorm. Ze worden voorgeschreven voor de behandeling en preventie van trombose. Zowel arteriële trombose (trombose
Nadere informatiesamenvatting 127 Samenvatting
127 Samenvatting 128 129 De ziekte van Bechterew, in het Latijn: Spondylitis Ankylopoëtica (SA), is een chronische, inflammatoire reumatische aandoening die zich vooral manifesteert in de onderrug en wervelkolom.
Nadere informatieSamenvat ting en Conclusies
Samenvat ting en Conclusies Samenvatting en Conclusies 125 SAMENVAT TING EN CONCLUSIES In dit proefschrift werd de invloed van viscerale obesitas en daarmee samenhangende metabole ontregelingen, en het
Nadere informatieWetenschappelijke conclusies
Bijlage II Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de intrekking of wijziging in de voorwaarden van de vergunningen voor het in de handel brengen en een gedetailleerde uitleg voor de verschillen met
Nadere informatieBijlage I. Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de weigering, opgesteld door het Europees Geneesmiddelenbureau
Bijlage I Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de weigering, opgesteld door het Europees Geneesmiddelenbureau Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de weigering, opgesteld door het Europees
Nadere informatieBIJLAGE I. Blz. 1 van 5
BIJLAGE I LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTE VAN HET DIERGENEESMIDDEL, DIERSOORTEN, TOEDIENINGSWEG(EN), HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN Blz. 1 van 5 Lidstaat
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting 147 148 Maligne lymfomen zijn kwaadaardige woekeringen van verschillende typen witte bloedcellen. Deze aandoeningen ontstaan meestal in lymfklieren, maar in ongeveer 40% van de
Nadere informatieBIJLAGE I WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES VAN HET EMEA
BIJLAGE I WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES VAN HET EMEA I WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES VAN HET EMEA ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN VIVIQ Kwaliteit Op grond van de overgelegde
Nadere informatieConsensus based methodiek
Bijlage 9 Methode ontwikkeling Bij elke module staat aangegeven volgens welke methodiek deze is uitgewerkt: Consensus based methodiek Evidence based methodiek (EBRO) Evidence based methodiek (GRADE) Consensus
Nadere informatieTRIPLE NEGATIEF BORSTKANKER. Nieuwe ontwikkelingen en onderzoek. Rianne Oosterkamp, internist-oncoloog Medisch Centrum Haaglanden
TRIPLE NEGATIEF BORSTKANKER Nieuwe ontwikkelingen en onderzoek Rianne Oosterkamp, internist-oncoloog Medisch Centrum Haaglanden Triple negatief borstkanker TNBC Geen ER Geen PR Geen HER2 (Nog) geen target
Nadere informatieBIJLAGE I LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTE VAN HET GENEESMIDDEL, TOEDIENINGSWEG, AANVRAGERS IN DE LIDSTATEN
BIJLAGE I LIJST MET NAMEN, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTE VAN HET GENEESMIDDEL, TOEDIENINGSWEG, AANVRAGERS IN DE LIDSTATEN 1 Lidstaat EU/EER Oostenrijk België Denemarken Finland Frankrijk Ierland Italië
Nadere informatieSamenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van buflomedilbevattende geneesmiddelen (zie bijlage I)
Bijlage II Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de schorsing van het in de handel brengen en gebruiken van de geneesmiddelen, opgesteld door het EMA 14 Wetenschappelijke conclusies Samenvatting
Nadere informatieFOD VOLKSGEZONDHEID, Brussel, 11/06/2009 VEILIGHEID VAN DE VOEDSELKETEN EN LEEFMILIEU
FOD VOLKSGEZONDHEID, Brussel, 11/06/2009 VEILIGHEID VAN DE VOEDSELKETEN EN LEEFMILIEU DIRECTORAAT-GENERAAL ORGANISATIE VAN DE GEZONDHEIDSZORGVOORZIENINGEN NATIONALE RAAD VOOR ZIEKENHUISVOORZIENINGEN --------
Nadere informatieANNEX III WIJZIGINGEN IN DE SAMENVATTINGEN VAN DE PRODUCTKENMERKEN EN DE BIJSLUITER
ANNEX III WIJZIGINGEN IN DE SAMENVATTINGEN VAN DE PRODUCTKENMERKEN EN DE BIJSLUITER Deze aanpassingen aan de SPC en bijsluiter zijn valide op het moment van de beschikking van de commissie. Na de beschikking
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting 119 120 Samenvatting 121 Inleiding Vermoeidheid is een veel voorkomende klacht bij de ziekte sarcoïdose en is geassocieerd met een verminderde kwaliteit van leven. In de literatuur
Nadere informatieTen tweede, om de mechanismen waardoor zelfcontrole mogelijk voordeel biedt aan deze groep patiënten te verkennen.
SAMENVATTING SAMENVATTING Zelfcontrole speelt in het dagelijks leven een grotere rol dan we ons beseffen. Even snel in de spiegel kijken om te zien of ons haar nog goed zit en het wekelijkse momentje op
Nadere informatieRichtlijn Multidisciplinaire richtlijn Borstvoeding
Richtlijn Multidisciplinaire richtlijn Borstvoeding Onderbouwing Conclusies Vaak is het door keuze van het juiste geneesmiddel mogelijk om borstvoeding veilig te handhaven 11. Niveau 4 Toelichting Indien
Nadere informatieSAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN GENEESMIDDELEN DIE VALPROÏNEZUUR/VALPROAAT BEVATTEN (zie bijlage I)
BIJLAGE II WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE SAMENVATTINGEN VAN DE PRODUCTKENMERKEN EN DE BIJSLUITERS, OPGESTELD DOOR HET EUROPEES GENEESMIDDELENBUREAU 108 WETENSCHAPPELIJKE
Nadere informatiePancreascarcinoom en kansen voor de toekomst
18 mei 2006 Jaarbeurs Utrecht Pancreascarcinoom en kansen voor de toekomst Jan Ouwerkerk Research Coördinator Oncologie Leids Universitair Medisch Centrum Pancreas Carcinoom Incidencie: 33.730 nieuwe patiënten
Nadere informatieSUMMARY IN DUTCH. Summary in Dutch
SUMMARY IN DUTCH Summary in Dutch Summary in Dutch Introductie Dit proefschrift richt zich met name op het voorspellen van de behandeluitkomst bij kinderen met angststoornissen. Een selectie aan variabelen
Nadere informatie1 Epidemiologie van multipel myeloom en de ziekte van Waldenström
1 Epidemiologie van multipel myeloom en de ziekte van Waldenström Dr. S.A.M. van de Schans, S. Oerlemans, MSc. en prof. dr. J.W.W. Coebergh Inleiding Epidemiologie is de wetenschap die eenvoudig gezegd
Nadere informatieBelangrijke Veiligheidsinformatie over prasugrel
Belangrijke Veiligheidsinformatie over prasugrel Prasugrel behoort tot de farmacotherapeutische groep van de bloedplaatjesaggregatieremmers (heparine niet meegerekend), een groep waaronder ook clopidogrel
Nadere informatieLeidraad beoordelingen behandelingen tot verzekerde pakket door Kenniscentrum GGZ van Zorgverzekeraars Nederland
Leidraad beoordelingen behandelingen tot verzekerde pakket door Kenniscentrum GGZ van Zorgverzekeraars Nederland Mei 2014 Aanleiding Het CVZ beschrijft in het Rapport geneeskundige GGZ deel 2 de begrenzing
Nadere informatieSamenvatting. Inleiding
Inleiding Overgewicht en obesitas bij kinderen is een serieus volksgezondheidsprobleem. Het wordt veroorzaakt door een complex geheel van onderling samenhangende persoonlijke, sociale en omgevingsfactoren.
Nadere informatie1. Het verzoek en hetgeen daaraan ten grondslag wordt gelegd
15 januari 2013 ADVIES (AA12.109) van de Codecommissie op verzoek van [X] op de voet van artikel 59 van het Reglement van de Codecommissie en de Commissie van Beroep van de Stichting Code Geneesmiddelenreclame,
Nadere informatieNAAM, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTE VAN HET GENEESMIDDEL, DIERSOORTEN, TOEDIENINGSWEGEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
BIJLAGE I NAAM, FARMACEUTISCHE VORM, STERKTE VAN HET GENEESMIDDEL, DIERSOORTEN, TOEDIENINGSWEGEN EN HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 1/7 Lidstaat Aanvrager of houder van de vergunning
Nadere informatieBIJLAGE IV WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES
BIJLAGE IV WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES Wetenschappelijke conclusies Co-infectie met hepatitis В-virus (HBV) en hepatitis C-virus (HCV) komt niet zelden voor als gevolg van overlappende overdrachtswijzen.
Nadere informatieAanvrager Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm. Mefecomb 50 mg/5 mg 50/5 mg: Tablet met verlengde afgifte. Metoprololtartrat/Felodipinratiopharm
BIJLAGE I LIJST VAN NAMEN, FARMACEUTISCHE VORMEN, STERKTE GENEESMIDDELEN, TOEDIENINGSWEG, AANVRAGERS, HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN 1 Lidstaat Denemarken Houder
Nadere informatieNederlandse samenvatting
Nederlandse samenvatting 121 Nederlandse samenvatting Patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2DM) hebben een verhoogd risico op de ontwikkeling van microvasculaire en macrovasculaire complicaties. Echter,
Nadere informatieSamenvatting. vatting
Samenvatting vatting Dit proefschrift gaat over de toepassing van ATP infusen in de palliatieve thuiszorg. De palliatieve fase begint op het moment dat genezing van kanker niet of niet langer mogelijk
Nadere informatieNiet-technische samenvatting 2015134. 1 Algemene gegevens. 2 Categorie van het project. 5 jaar.
Niet-technische samenvatting 2015134 1 Algemene gegevens 1.1 Titel van het project Evaluatie en behandeling van falen van de rechter hartkamer. 1.2 Looptijd van het project 1.3 Trefwoorden (maximaal 5)
Nadere informatieBijlage II. Wetenschappelijke conclusies en redenen voor positief advies opgesteld door het Europees Geneesmiddelenbureau
Bijlage II Wetenschappelijke conclusies en redenen voor positief advies opgesteld door het Europees Geneesmiddelenbureau Wetenschappelijke conclusies Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling
Nadere informatieLidstaat Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningswijze SIMVASTATIN BMM PHARMA
BIJLAGE I LIJST VAN DE NAMEN, FARMACEUTISCHE VORMEN, STERKTES VAN DE GENEESMIDDELEN, TOEDIENINGSWIJZE EN HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN 1 Lidstaat Houder van de
Nadere informatie