De belangrijkste toepassingen van. Veelzijdig middel eist uiterste zorgvuldigheid. Therapeutische toepassingen van cannabinoïden.

Transcriptie

1 Therapeutische toepassingen van cannabinoïden special Veelzijdig middel eist uiterste zorgvuldigheid en zijn inhoudsstoffen lijken een ware panacee voor de meest uiteenlopende kwalen en aandoeningen. Naast de indicaties die in de andere artikelen van deze special worden uitgewerkt, wordt in dit artikel een overzicht gegeven van diverse minder goed gedocumenteerde toepassingen. kan het leven draaglijker maken bij diverse aandoeningen, waaronder multipele sclerose. F.K. Jagroep, Apotheek Academisch Ziekenhuis Groningen De belangrijkste toepassingen van cannabinoïden liggen waarschijnlijk bij die aandoeningen waarbij tot op heden met de bestaande therapie slechts matige resultaten worden behaald. Voorbeelden hiervan zijn multipele sclerose, chronische (neuropatische) pijn en geneesmiddelgeïndiceerd braken. Voor de behandeling van glaucoom, astma en cardiovasculaire aandoeningen kan er mogelijk in de toekomst een plaats ontstaan voor gebruik van cannabinoïden. De mogelijkheid om cannabis te gebruiken bij psychiatrische stoornissen, is erg complex, aangezien aangenomen wordt dat cannabis eerder psychiatrische stoornissen veroorzaakt dan verbetert. In dit overzichtsartikel wordt ingegaan op de toepassing van cannabis bij neurologische aandoeningen, cardiovasculaire stoornissen, glaucoom, het gebruik als anti-emeticum en als eetlustopwekkend middel. Tot slot wordt kort iets over het gebruik bij astma gezegd. Neurologische aandoeningen multipele sclerose en spierspasmen Multipele sclerose (MS) is van progressieve aandoening gekarakteriseerd door spierspasticiteit, pijn, tremoren, evenwichtsproblemen, vermoeidheid en [200] 7 februari 2003 Jaargang 138 Nr. 6 Pharmaceutisch Weekblad

2 incontinentie. Er wordt verondersteld dat 1% van alle MS-patiënten (wereldwijd) cannabis gebruiken [1]. De belangrijkste symptomen die men hierbij tracht te behandelen, zijn spierspasmen en pijn. Er zijn onderzoeken bekend waarbij in diermodellen van MS er een vermindering van de tremoren is aangetoond [2]. Twee onderzoeken bij MS-patiënten met spasticiteit geven aan dat bij een dosering van 7,5 mg tetrahydrocannabinol (THC) er een verbetering van de spasticiteit en andere MS-gerelateerde symptomen gezien wordt [3, 4]. De studie van Consroe e.a. liet zien dat van de 112 geïncludeerde patiënten er 90% baat hadden bij de verlichting van chronische pijnen en 70% gaf een verbetering aan bij de verlichting van trigemenus neuralgie geassocieerd met MS [5]. Het feit dat bij een aantal symptomen een efect wordt gezien terwijl deze bij andere geheel ontbreekt, wijst erop dat het geen placebo-efect is. Schon e.a. beschrijven in 1998 een case-study van een patiënt met pendulaire nystagmus (een invaliderend spasme van de oogspieren). Na het roken van cannabis werd een grote verbetering gezien. Deze case-study is belangrijk omdat de efecten met behulp van een oscilloscoop gemeten konden worden en gerelateerd zijn aan bloedspiegels [6]. De meeste studies zijn met THC uitgevoerd. Dit is jammer, want op deze manier is het modigcerend efect van cannabidiol afwezig. Nabilon (een synthetisch THC-analogon) laat bij één patiënt een signigcante verbetering zien [7]. In een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek met voor THC-gehalte gestandaardiseerde marihuanasigaretten bij tien MS-patiënten en tien gezonde vrijwilligers werd een verslechtering van de lichaamshouding en -evenwicht gevonden bij patiënten met spasticiteit ten gevolge van MS [8]. Dit alles was aanleiding voor de British Medical Association om te concluderen dat cannabinoïden een plaats kunnen hebben bij de therapeutische behandeling van patiënten met spastische neurologische aandoeningen zoals MS en dat goed uitgevoerde studies naar de efecten van cannabinoïden bij patiënten die op andere therapieën falen, geïndiceerd zijn [9]. In tegenstelling tot de British Medical Association verklaarde de International Multiple Sclerosis Society in 1990 dat er geen bewijzen zijn voor de werkzaamheid van cannabis en daarvan afgeleide producten. De Beraadsgroep Geneeskunde van de Gezondheidsraad in Nederland nam in 1996 deze laatste conclusie over. Kernpunten Het is duidelijk aangetoond dat het effect van cannabis bij multipele sclerose geen placebo-effect is. In de werkelijke wereld gebruikt de patiënt de plant in zijn geheel als thee of als sigaret. Het is dus nooit duidelijk welke component van de plant bijdraagt aan het pijnstillend effect. Psychische bijwerkingen van cannabis worden geassocieerd met het endogene cannabinoïdesysteem en bemoeilijken het gebruik van cannabis als geneesmiddel. Jagroep FK. Veelzijdig middel eist uiterste zorgvuldigheid. Therapeutische toepassingen van cannabinoïden. Pharm Weekbl 2003;138(6): Keywords Cannabinoids Cardiovascular diseases Eating disorders Glaucoma Nervous system diseases Vomiting Abstract All-round medicine requires utmost care. Therapeutic applications of cannabinoids The use of cannabis in pharmacotherapy is so diverse that it takes on the form of a panacea. In this review, recent publications on the medicinal use of cannabis are discussed. It seems that cannabis is used when everything else fails. Focus is on neurological disorders, such as multiple sclerosis and chronic neuropathic pain, and drug-induced emesis. Use of cannabis is these disorders is well documented. This paper also focuses on less documented uses, such as cardiovascular disorders, glaucoma, asthma and the use of cannabis in psychiatry. It is clear that cannabis can be useful in some cases, but, since the plant still holds a lot of secrets, more research is needed before general use can be advocated. Correspondentie kan worden gericht aan drs. F.K. Jagroep, Apotheek Academisch Ziekenhuis Groningen, Postbus 30001, 9700 RB Groningen. THC de morgnedosering verlaagd kon worden [13]. Nabilon is getest bij neuralgische pijnen en vertoont een gunstig efect [14]. Deze studies geven echter de werkelijkheid niet weer. In werkelijkheid wordt cannabis veelal in zijn geheel gebruikt; als thee of als sigaret. Hierbij is nooit duidelijk welke component nu het meeste bijdraagt aan de analgetische werking. Ook ontstaan er problemen special verlichting van pijn Cannabinoïden zouden goede analgetica zijn als de psychotrope bijwerkingen onder controle te houden zijn. Diermodellen laten zien dat zowel THC als cannabidiol (CBD) goede analgetische eigenschappen hebben, hoewel er verschillende aangrijpingspunten zijn [4-7, 10, 11]. Een aantal kleine klinische studies toont de bruikbaarheid van THC aan; 15 tot 20 mg THC blijkt dan equivalent te zijn aan codeïne 60 tot 120 mg [12]. Holdcroft e.a. beschrijven een patiënt met Middellandse-Zeekoorts waarbij door toediening van Cannabinoïden zouden goede analgetica zijn als de psychotrope bijwerkingen onder controle te houden zijn met de oraal biologische beschikbaarheid. Incidenteel wordt melding gemaakt van gebruik bij fantoompijn na amputatie en bij pijn ten gevolge van beschadigde zenuwen [2]. Het anti-inhammatoire efect van sommige cannabinoïden (zoals CBD), wijst op 7 februari 2003 Jaargang 138 Nr. 6 Pharmaceutisch Weekblad [201]

3 special mogelijke toepassingen bij reumatoïde aandoeningen en andere auto-immuunziekten [15]. Er bestaan enkele case reports voor het gebruik bij migraine maar klinische gegevens ontbreken [16]. Perceptie van pijn is subjectief en de bevindingen met betrekking tot het gebruik van cannabis en de analgetische werking zijn niet eenduidig. In enkele gevallen is er zelfs een toegenomen pijnsensatie beschreven. Toch zijn er bewijzen voor een gunstig efect van cannabis bij verschillende typen pijn, zoals pijn veroorzaakt door thermische of elektrische stimuli, kiespijn en pijn bij sommige typen kanker [17]. hoofdtrauma Dexabinol, een synthetisch cannabinoïde, wordt klinisch onderzocht als mogelijk middel bij de behandeling van hersentrauma en cerebrale ischaemie. Dexabinol heeft geen psychologische eigenschappen maar is een antagonist van de receptor voor N-methyl-D-aspartaat (NMDA-receptor), en de hypothese is dan ook dat dit het mechanisme is waarmee verdere hersenschade vermeden kan worden. CBD en THC hebben een anti-oxidatieve werking die potenter is dan die van ascorbinezuur of die van α-tocoferol. CBD en THC reduceren de glutamaattoxiciteit in ratten en verminderen oxidatieve schade, zowel in vivo als in vitro [18]. Dexabinol remt de productie van de tumornecrosefactor, blokkeert NMDA-geïndiceerde tremoren en convulsies in muizen. In ratten is gevonden dat enkele efecten van hoofdtrauma verminderd worden; ook wordt de bloed hersen-barrière verbeterd [19]. Fase II onderzoek met Dexabinol in verschillende Israëlische ziekenhuizen laten in geval van hersentrauma een verminderde intracraniale druk en over het geheel genomen een verbeterd resultaat zien [1]. syndroom van gilles de la tourette Het syndroom van Gilles de la Tourette is een chronische neurologische aandoening die op kinderleeftijd begint en gekarakteriseerd wordt door motorische en vocale tics. Het syndroom wordt gewoonlijk behandeld met haloperidol. Een defect in het dopaminerge systeem in de hersenen wordt geacht hiervan de oorzaak te zijn, aangezien dopaminerge agonisten zoals methylfenidaat de toestand kunnen verslechteren. Cannabinoïdereceptoragonisten (CB1-agonisten) activeren ook dopaminerge neuronen in ventrale segmenten. Het lijkt er dus op dat het endocannabinoïdesysteem veel overeenkomsten heeft met die welke betrokken zijn bij de pathofysiologie van het syndroom van Gilles de la Tourette [20]. Het werkingsmechanisme van CB1-receptoragonisten blijft in deze echter onduidelijk. Er zijn verschillende case reports van patiënten die na het roken van cannabis een vermindering zagen van motorische tics [21]. Recentelijk zijn ook verbeteringen gemeld aangaande vocale tics. Muller-Vahl e.a. [22] maken melding van een open prospectieve studie bij een 25-jarige man, waarbij een dosis van 10 mg THC resulteerde in een verbetering van zowel motorische als vocale tics en een verbetering van cognitieve functies gemeten door middel van neurofysiologische tests. neurosen en psychosen Chronische ziekten, met name pijn, gaan vaak gepaard met een daaruit volgende depressie. Behandeling van de chronische aandoening heeft dan ook vaak een gunstig efect op de depressie. In één studie bij patiënten met neuralgische pijn gaven de proefpersonen de voorkeur aan cannabis boven nabilon. Deze personen gaven aan dat niet alleen de pijn maar ook hun depressie en anxiety gunstig werden beïnvloed door cannabis [14]. Dit is niet zo verrassend, aangezien CBD verantwoordelijk is voor het anxiolytisch efect [1, 2]. Bewijsvoering voor cannabis als antidepressivum is tegenstrijdig. Een review van de literatuur hieromtrent laat zien dat er in vijf gevallen direct sprake was van een antidepressief efect [23], maar meer recente studies laten zien dat het gebruik van cannabis het risico op het ontstaan van een major depressie verviervoudigt [24]. Het gebruik van cannabis vertoont met name een verhoogd suïcidaal gedrag. De studie van Patton e.a. toont een dosis efect-relatie tussen het roken van marihuana en het ontstaan van depressie en anxiety [25]. In deze studie is een cohort van 14- tot 15-jarigen gedurende zeven jaren gevolgd en naarmate het gebruik frequenter was, nam de kans op depressie en anxiety toe. In tegenstelling tot andere studies [26] laat deze studie een sterk verschil in sekse zien, met een betere correlatie bij vrouwen dan bij mannen. Een reeds bestaande depressie bij aanvang van de studie gaf geen aanleiding tot frequenter geruik van cannabis, zodat gebruik als zelfmedicatie uitgesloten kon worden. Resultaten zijn echter tegenstrijdig, aangezien een andere studie geen verband weet aan te tonen tussen marihuanagebruik op 15-jarige leeftijd en ontstane depressie in het 26e levensjaar. Kijken de auteurs echter naar het gebruik van cannabis op 18-jarige leeftijd, dan wordt er wel een aanwijzing gevonden voor een verband tussen cannabisgebruik en depressieve en schizofrene symptomen [27]. Bij bipolaire stoornissen wordt soms zelfmedicatie met cannabis gezien, met name in die gevallen waarbij de conventionele therapie faalt. Er zijn dan ook enkele case reports bekend waarbij de patiënt in plaats van Het gebruik van cannabis geeft bij depressieve patiënten met name een verhoogde neiging tot suïcide conventionele middelen of als comedicatie cannabis gebruikt om de dosis lithium te verlagen. In al deze gevallen zijn de resultaten echter wisselend en conhicterend [28]. Een acute psychose wordt wel genoemd als gevolg van cannabisgebruik, maar onderzoek bij opnames in een psychiatrisch ziekenhuis toont niet aan dat cannabisgebruik psychosen indiceert bij [202] 7 februari 2003 Jaargang 138 Nr. 6 Pharmaceutisch Weekblad

4 voorheen asymptomatische patiënten [29]. Bij patiënten met een bestaande psychose kan de situatie echter anders zijn en ontstaat er een exacerbatie van psychotische symptomen [30]. Een recente Nederlandse studie laat echter een sterke associatie zien tussen het gebruik van cannabis en het ontstaan van een psychose. Duur van gebruik voorspelt de ernst van de psychose, terwijl een bestaande psychose kan verergeren [31]. Het wordt wel eens gesuggereerd dat in de etiologie van schizofrenie ook het uit balans zijn van het endogene cannabinoïdesysteem zit. Tot deze gedachte komt men, omdat bij schizofrene patiënten een verhoogde cerebrospinale spiegel van anandamide en palmitylethanolamine wordt gevonden [32]. Verder ziet men bij gezonde vrijwilligers onder invloed van THC vergelijkbare resultaten met betrekking tot neurofysiologische tests als bij patiënten met schizofrenie [33]. Andreasson e.a. volgden in Zweden personen gedurende 15 jaar en toonden aan dat het gebruik van marihuana gedurende de adolescentie een verhoogd risico op het ontstaan van schizofrenie te zien geeft [34]. Dit cohort is men blijven volgen en in 2002 zijn alle gegevens opnieuw geanalyseerd. Een nieuwe publicatie bevestigt de eerdere resultaten en toont duidelijk aan dat de ontstane schizofrenie geassocieerd wordt met het gebruik van cannabis en niet van andere recreatieve drugs. Verder wordt het gebruik als zelfmedicatie uitgesloten [35]. Zuardi e.a. beschrijven een diermodel waarbij CBD bij sommige aspecten eenzelfde farmacologisch progel vertoond als de atypische antipsychotica. Deze vinding wordt ondersteund door een case report [36]. De resultaten geven nogmaals aan dat de verschillende componenten van cannabis verschillende werkingen hebben en het klinisch efect dat CBD heeft of THC. Voordat de therapeutische relevatie van cannabis (of een component hiervan) echter duidelijk wordt, moet er nog veel onderzoek verricht worden. Met medicinale cannabis naar Spanje Bekijk het maar, ik rook een joint en ga naar bed. Dat dacht Tink Moonen uit Almere ruim een jaar geleden toen ze veel pijn had en die niet weg kreeg. Alsof ik een marathon heb gelopen, zo omschrijft ze de pijn. De oorzaak is relapsingremitting MS, in 1998 gediagnosticeerd. Een joint rookte ze wel eens vaker, voor de lol. Moonen merkte dat de joint de spanningspijn in haar benen verminderde. Daarop vroeg ze een recept voor medicinale cannabis aan haar huisarts en ging ermee naar haar apotheek. Die heeft ze in contact gebracht met producent Maripharm, want de apotheek, groen als gras, had nog geen special Cardiovasculaire aandoeningen vertoont cardiovasculaire efecten [2] maar vooralsnog, afgezien van een mogelijke toepassing bij migraine, worden de efecten eerder gezien als ongewenst, bijvoorbeeld tachycardie en hypotensie [2, 16, 37]. Er wordt gedacht aan een perifeer endocannabinoïdesysteem welke bij een septische of hemorragische schok geactiveerd wordt en zo bijdraagt aan de hypotensie. Ook hier ziet men een rol voor CBD [2, 38]. Dit houdt in dat op zijn minst een deel van de cardiovasculaire efecten onakankelijk zijn van psychische efecten. De therapeutische mogelijkheden die ontstaan uit de hypothese van een perifeer endocannabinoïdesysteem en de mogelijkheden van anandomide bij de regulatie van de bloeddruk staan nog heel ver van de kliniek af, maar kunnen in de toekomst resulteren in de ontwikkeling van een antihypertensiva met een geheel ander (nieuw) mechanisme [39]. ervaring met het afleveren van cannabis. Ze neemt elke dag rond uur een paar trekjes en om uur weer; samen een halve gram cannabis. Moonen heeft de cannabis meegenomen op vakantie naar Spanje. De arts en de apotheker hebben beiden een verklaring opgesteld, die ik heb laten vertalen in het Spaans. Die vertaling is op de Spaanse ambassade voorzien van een apostille-stempel, om aan te geven dat de vertaling correct is. Ik kwam er zonder problemen Spanje mee in. Glaucoom In 1971 is beschreven dat het roken van cannabis de intra-oculaire druk met 45% kan verlagen. Deze vinding 7 februari 2003 Jaargang 138 Nr. 6 Pharmaceutisch Weekblad [203]

5 special is later door anderen bevestigd en het bleek veroorzaakt te worden door THC. CBD is in dezen inactief. Het werkingsmechanisme is niet duidelijk maar het lijkt erop dat het geïnduceerd wordt door prostaglandinen en niet In een niet bevestigde studie blijkt THC een verlaging van de oogboldruk te veroorzaken door koolzuuranhydrase [40]. In een tot op heden niet bevestigde studie blijkt lokaal toegediend THC een signigcante verlaging van de oogboldruk te veroorzaken [41]. Alleen in Jamaica wordt een lokaal preparaat geproduceerd onder de naam Canasol oogdruppels. De huidige stand van zaken is zo dat het gebruik van cannabis bij glaucoom te veel onacceptabele bijwerkingen veroorzaakt. Tot er geschikte nietpsychoactieve derivaten ontwikkeld zijn, moet het gebruik beperkt worden tot die patiënten waarbij conventionele therapie faalt. In de Verenigde Staten hebben enkele glaucoompatiënten, bij wie de gebruikelijke behandeling faalde, verlof om cannabis te roken [42]. Anti-emetisch effect De anti-emetische werking van cannabis is waarschijnlijk de belangrijkste indicatie waarvoor het middel in de Verenigde Staten wordt ingezet. Veelal gebruikt met THC en nabilon. Studies bij patiënten met betrekking tot chemotherapiegeïndiceerd braken zijn veelal uitgevoerd met de geïsoleerde orale vorm (THC). Beperkte studies tonen echter aan dat patiënten die na de chemotherapie cannabis roken, aangeven dat het op deze wijze efectiever is dan de orale vorm [37]. De bewijsvoering voor het gebruik van cannabis bij chemotherapiegeïndiceerd braken is duidelijk; met name bij die patiënten bij wie andere geneesmiddelen falen [43]. THC is efectiever dan prochloorperazine alleen en combinatie van cannabinoïden en prochloorperazine is even efectief als een hoge dosis metoclopramide en dexamethason. In dit artikel [44] komt naar voren dat patiënten de voorkeur geven aan de combinatie met cannabinoïden. THC tot een dosis van 18 mg/m 2 was als anti-emeticum veel werkzaam bij 8 kinderen met verschillende hematologische kankervormen. Braken werd geheel onderdrukt en de bijwerkingen waren minimaal. Hoewel in deze studie [45] gebruik is gemaakt van 8-THC, dat minder psychoactief is als 9-THC, blijkt hieruit dat kinderen de efecten van cannabinoïden goed tolereren. Helaas ontbreken er studies die een vergelijking tonen tussen cannabis en de selectieve serotoninereceptorantagonisten zoals granisetron en ondansetron. gebruiken bij aandoeningen die met gewichtsverlies gepaard gaan, zoals kanker en aids. Er zijn verschillende studies met THC die aantonen dat het bij deze patiënten de eetlust stimuleert, misselijkheid vermindert en dat er een stabilisatie (echter geen toename) van het lichaamsgewicht ontstaat. Verder wordt het algehele welbevinden van de patiënt verbeterd. Dit alles resulteert in een verbeterde kwaliteit van leven. De grootst opgezette van deze studies was een multicentrisch dubbelblind, placebogecontroleerde studie. In deze studie was het bovenbeschreven efect meetbaar bij 88 van de 139 patiënten [46]. Bijwerkingen werden omschreven als mild; de belangrijkste waren duizeligheid en euforie. Astma THC oraal of als inhalatie toegediend blijkt bronchodilatoire eigenschappen te hebben [47, 48] die lang aanhouden. Anekdotisch bewijs suggereert dat de plant op zichzelf bruikbaar kan zijn bij astmapatiënten, maar roken is nauwelijks te adviseren bij patiënten met longaandoeningen. Andere componenten van cannabis zouden paradoxaal bronchoconstrictie kunnen veroorzaken door irritatie. De rol van cannabinoïden bij astma is vooralsnog onvoldoende uitgekristalliseerd. Besluit Vooralsnog blijkt uit de literatuur dat cannabis met uiterste zorgvuldigheid toegepast moet worden. En dan met name bij die aandoeningen waar er tot op heden nog geen geschikt alternatief voor handen is. Te denken valt dan aan multipele sclerose, pijnbestrijding en het syndroom van Gilles de la Tourrete. Aangezien cannabis depressieve en psychotische symptomen lijkt uit te lokken, is een goede selectie en controle van Anekdotisch bewijs suggereert dat de plant als zodanig bruikbaar kan zijn bij astmapatiënten patiënten noodzakelijk. Hoewel THC in de Verenigde Staten geregistreerd is voor onder andere geneesmiddelgeïnduceed braken, lijkt met de aanwezigheid van serotonineantagonisten hier geen plaats voor literatuur De literatuuropgave is te vinden in de PDF-versie van dit artikel op website pw.nl. Eetlustopwekking Het is bekend dat het roken van cannabis de eetlust stimuleert [10]. Op basis hiervan is getracht cannabis te PW Zie ook pw.nl [204] 7 februari 2003 Jaargang 138 Nr. 6 Pharmaceutisch Weekblad

6 literatuur 1 Mechoulam R, Ben-Shabat S. From gan-zi-gun-nu to anandamide and 2-arachidonoylglycerol: the ongoing story of cannabis. Nat Prod Rep 1999;16: Select Committee on Science and Technology. : the scientific and medical evidence. The House of Lords Session th report [HL paper 151]. London: The Stationary Office; Clifford DB. Tetrahydrocannabinol for tremor in multiple sclerosis. Ann Neurol 1983;13: Brenneisen R, Egli A, Elsohly MA, et al. The effect of orally and rectally administered 9-tetrahydrocannabinol on spasticity: a pilot study with 2 patients. Int J Clin Pharmacol Ther 1996;34: Consroe P, Musty R, Rein J, et al. The preceived effects of smoked cannabis on patients with multiple sclerosis. Eur Neurol 1997;38: Schon F, Hart PE, Hodgson TL, et al. Suppression of pendular nystagmus by smoking cannabis in a patient with multiple sclerosis. Neurology 1999;53: Martyn CN, Illis LS, Thom J. Nabilone in the treatment of multiple sclerosis. Lancet 1995;345: Greenberg HS, Werness SA, Pugh JE, et al. Short-term effects of smoking marijuana on balance in patients with multiple sclerosis and normal volunteers. Clin Pharmacol Ther 1994;55: Morgan DR, red. Therapeutic uses of cannabis: British Medical Association. Harwood Academic Publishers; Hirst RA, Lambert DG, Notcutt WG. Pharmacology and potential therapeutic uses of cannabis. Br J Anaesth 1998;81: Pertwee RG. and cannabinoids: pharmacology and rationale for clinical use. Pharm Sci 1997;3: Noyes R Jr, Brunk SF, Avery DA, et al. The analgesic properties of -9-tetrahydrocannabinol and codeine. Clin Pharmacol Ther 1975;18: Holdcroft A, Smith M, Jacklin A, et al. Pain relief with oral cannabinoids in familial Mediterranean fever. Anaesthesia 1997;52: Notcutt WG, Price M, Chapman G. Clinical experience with nabilone for chronic pain. Pharm Sci 1997;3: Formukong EA, Evans AT, Evans FJ. Analgesic and antiinflammatory activity of the constituents of sativa L. Inflammation 1988;12: El-Mallakh RS. Marijuana and migraine. Headache 1987;27: Martin BR, Lichtman AH. Cannabinoid transmission and pain perception. Neurobiol Dis 1998;5: Hampson AJ, Grimaldi M, Axelrod J, et al. Cannabidiol and ( ) 9- tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95: Williamson EM, Evans FJ. Cannabinoids in clinical practice. Drugs 2000;60: Consroe P. Brain cannabinoid systems as targets for the therapy of neurological disorders. Neurobiol Dis 1998;5: Hemming M, Yellowlees PM. Effective treatment of Tourett s syndrome with marijuana. J Psychopharmacol 1993;7: Muller-Vahl KR, Schneider U, Kolbe H, et al. Treatment of Tourette s syndrome with -9-tetrahydrocannabinol. Am J Psychiatry 1999:156: Gruber AJ, Pope HG Jr, Brown ME. Do patients use marijuana as an antidepressant? Depression 1996;4: Bovasso GB. abuse as a risk factor for depressive symptoms. Am J Psychiatry 2001;158: Patton GC, Coffey C, Carlin JB, et al. use and mental health in young people: cohort study. BMJ 2002;325: Rey JM, Sawyer MG, Raphael B, et al. Mental health of teenagers who use cannabis. Results of an Australian Survey. Br J Psychiatry 2002;180: Arseneault L, Cannon M, Poulton R, et al. use in adolescence and risk for adult psychosis: longitudinal prospective study. BMJ 2002;325: Grinspoon L, Bakalar JB. The use of cannabis as a mood stabilizer in bipolar disorder: anecdotal evidence and the need for clinical research. J Psychoactive Drugs 1998;30: Pope HG Jr, Gruber AJ, Yurgelun-Todd D. The residual neuropsychological effects of cannabis: the current status of research. Drug Alcohol Depend 1995;38: Ries RK. The dually diagnosed patient with psychotic symptoms. J Addict Dis 1993;12: Van Os J, Bak M, Hanssen M, et al. use and psychosis: a longitudonal population-based study. Am J Epidemiol 2002;156: Leweke FM, Giuffrida A, Wurster U, et al. Elevated endogenous cannabinoids in schizophrenia. Neuroreport 1999;10: Emrich HM, Leweke FM, Scheiner U. Towards a cannabinoid hypothesis of schizophrenia: cognitive impairments due to dysregulation of the endogenous cannabinoid system. Pharmacol Biochem Behav 1997;56: Adreasson S, Allebeck P, Engstrom A, et al. and schizophrenia. A longitudinal study of Swedish conscripts. Lancet 1987;2: Zammit S, Allebeck P, Andreasson S, et al. Self reported cannabis use as a risk factor for schizophrenia in Swedish conscripts of 1969: historical cohort study. BMJ 2002;325: Zuardi AW, Morais SL, Guimaraes FS, et al. Antipsychotic effect of cannabidiol. J Clin Psychiatry 1995;56: Gurley RJ, Aranow R, Katz M. Medicinal marijuana: a comprehensive review. J Psychoactive Drugs 1998;30: Wagner JA, Varga K, Kunos G. Cardiovascular actions of the cannabinoids and their generation during shock. J Mol Med 1998;76: Randall MD, McCulloch AI, Kendall DA. Comparative pharmacology of endothelium-derived hyperpolarizing factor and anandamide in rat isolated mesentery. Eur J Pharmacol 1997;333: Maor D, Treves T, Korczyn AD. Lack of effect of cannabinoids on carbonic anhydrase. J Neural Transm 1980;49: Merritt JC, Perry DD, Russell DN, et al. Topical 9- tetrahydrocannabinol and aqueous dynamics in glaucoma. J Clin Pharmacol 1981;21:467S-71S. 42 Grinspoon L, Bakalar JB. Marihuana as medicine. A plea for reconsideration. JAMA 1995;273: Chang AE, Shiling DJ, Stillman RC, et al. -9-tetrahydrocannabinol as an antiemetic in cancer patients receiving high-dose methotrexate. A prospective, randomized evaluation. Ann Intern Med 1979;91: Tortorice PV, O Connell MB. Management of chemotherapyinduced nausea and vomiting. Pharmacotherapy 1990;10: Cunningham D, Bradley CJ, Forrest GJ, et al. A randomized trial of oral nabilone and prochlorperazine compared to intravenous metoclopramide and dexamethasone in the treatment of nausea and vormiting induced by chemotherapy regimens containing cisplatin or cisplatin analogues. Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24: Abrahamov A, Abrahamov A, Mechoulam R. An efficient new cannabinoid antiemetic in pediatric oncology. Life Sci 1995;56: Beal JE, Olson R, Laubenstein L, et al. Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. JPain Symptom Manage 1995;10: Abboud RT, Sanders HD. Effect of oral administration of -tetrahydrocannabinol on airway mechanics in normal and asthmatic subjects. Chest 1976;70: [1] 7 februari 2003 Jaargang 138 Nr. 6 Pharmaceutisch Weekblad