1. Inleiding 2. TiGenix 3. De geschiedenis van Autologe Chondrocytenimplantatie

Transcriptie

1 Inhoud 1. Inleiding 2. TiGenix 3. De geschiedenis van Autologe Chondrocytenimplantatie (ACI) 4. Samenvatting van de productkenmerken 5. ChondroCelect 6. Klinisch Zorgpad 7. Transportdoos voor biopten 8. Transportdoos voor de implantatiekit 9. Handleiding voor de chirurg 10. Revalidatieschema 11. Literatuur 12. Formulieren 13. Gids voor de patiënt 14. Klantendienst PI-MED-0073 TGX001-User Manual C0-NL V1 1/1

2 1. Inleiding ChondroCelect is het eerste celtherapieproduct dat als geavanceerde therapie is goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA). ChondroCelect is een autoloog cell-gebaseerd geneesmiddel dat bestaat uit chondrocyten die ex vivo vermeerderd worden uit een klein biopt van gezond kraakbeen. Dit gezond kraakbeen wordt genomen uit een minder gewichtdragend gebied van de beschadigde knie van dezelfde patiënt. De actieve substantie bestaat uit levende autologe kraakbeencellen (chondrogenische) die gekarakteriseerd zijn door specifieke markereiwitten. Het product is bedoeld voor het herstel van enkelvoudige, symptomatische kraakbeendefecten op de femurcondylen van de knie (International Cartilage Repair Society [ICRS] graad III or IV) bij volwassenen. ChondroCelect moet toegepast worden door een daartoe gekwalificeerde chirurg en is beperkt tot gebruik in het ziekenhuis. De behandeling met ChondroCelect bestaat uit 2 chirurgische procedures. In een eerste stap wordt via een artroscopie een kraakbeenbiopt genomen uit gezond gewrichtskraakbeen van een minder gewichtdragend gebied van de beschadigde knie van de patiënt, ongeveer 4 tot 5 weken voor de implantatie. Chondrocyten worden geïsoleerd uit het biopt door enzymatische digestie, in vitro vermeerderd, gekarakteriseerd en geformuleerd in een suspensie van 10,000 cellen/μl voor implantatie. Tijdens de tweede stap van de procedure worden de vermeerderde chondrocyten in suspensie geïmplanteerd in dezelfde patiënt tijdens een open-knie operatie via een autologe kraakbeenimplantatie procedure met als doel het kraakbeendefect te herstellen door de vorming van functioneel en duurzaam kraakbeen. Deze procedure vereist zowel voorbereiding van het defect door middel van debridement en een fysische afdekking van de laesie (biologisch membraan) om het implantaat te beschermen. De aanbevolen dosis is 0.8 tot 1 miljoen cellen/cm², wat overeenkomt met 80 tot 100 μl product/cm² van het defect. Na de implantatie volgt een revalidatieschema. Als onderdeel van de overeengekomen voorwaarden met oog op het veilig en doeltreffend gebruik van het geneesmiddel zal al het personeel in de zorginstelling dat direct betrokken is bij de behandeling met ChondroCelect een training moeten volgen alvorens het geneesmiddel verdeeld kan worden. Dit omvat alle chirurgen, artsen en ander medisch personeel die betrokken zijn bij het gebruik en de administratieve afhandeling van ChondroCelect of bestanddelen ervan, evenals diegenen die betrokken zijn bij de follow-up van patiënten die met ChondroCelect behandeld zijn. Deze handleiding geeft een uitvoerig overzicht van de inhoud van de training, zowel voor chirurgen als voor ander zorgpersoneel die betrokken zijn bij het gebruik en de administratieve afhandeling van ChondroCelect of bestanddelen ervan, evenals de follow-up van patiënten die met ChondroCelect behandeld zijn. Als zodanig is deze handleiding het kerndocument van het opleidingsprogramma van dit geneesmiddel. PI-MED-0116 TGX001-User Manual C1-NL V1 1/2

3 De ChondroCelect handleiding beslaat de volgende onderwerpen: Hoofdstuk 1 Inleiding Hoofdstuk 2 Achtergrondinformatie over TiGenix Hoofdstuk 3 Korte omschrijving van de geschiedenis van autologe kraakbeenimplantaties Hoofdstuk 4 Samenvatting van de productkenmerken van ChondroCelect Hoofdstuk 5 Samenvatting van de klinische werkzaamheid van ChondroCelect Hoofdstuk 6 Overzicht van het klinische zorgpad voor de behandeling met ChondroCelect Hoofdstuk 7 Instructies over het behandelen van de transportdoos voor biopten Hoofdstuk 8 Instructies over het behandelen van de transportdoos voor implantatie Hoofdstuk 9 Handleiding voor de chirurg die de stappen geassocieerd met de chirurgische interventies beschrijft Hoofdstuk 10 Revalidatieschema Hoofdstuk 11 Literatuur overzicht Hoofdstuk 12 Verplichte formulieren en checklijsten Hoofdstuk 13 Informatiegids voor de patiënt Hoofdstuk 14 Contactgegevens van TiGenix Customer Support De diepgang en inhoud van de training is afhankelijk van de rol en de verantwoordelijkheid van het respectievelijk zorgpersoneel in het klinische zorgpad voor de behandeling met ChondroCelect. Chirurgen die autologe kraakbeen implantaties met ChondroCelect uitvoeren moeten een training volgen van alle hoofdstukken in deze handleiding. Ander zorgpersoneel dat betrokken is bij het gebruik en de administratieve afhandeling van ChondroCelect moet (minimaal) geïnstrueerd worden over de inhoud van hoofdstuk 5 (klinische werkzaamheid van ChondroCelect), hoofdstuk 6 (klinisch zorgpad), hoofdstuk 7 (behandelen van de transportdoos voor biopten), hoofdstuk 8 (behandelen van de transportdoos van de implantatiekit), hoofdstuk 12 (verplichte formulieren en checklijsten) en hoofdstuk 14 (contactgegevens) Zorgpersoneel dat toeziet op de follow-up van patiënten die met ChondroCelect zijn behandeld moet minimaal geïnstrueerd worden over de inhoud van hoofdstuk 5 (klinische werkzaamheid van ChondroCelect), hoofdstuk 6 (klinische zorgpad), hoofdstuk 10 (revalidatieschema alleen voor fysiotherapeuten) en hoofdstuk 13 (Informatiegids voor de patiënt) Deze handleiding moet beschikbaar en toegankelijk gesteld worden voor al het personeel dat betrokken is bij de behandeling van ChondroCelect. Het Belgisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking voor geneesmiddelen voor Humaan gebruik (BCGH) van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG) wil de gezondheidszorgbeoefenaars eraan herinneren dat, in het kader van het project actieve geneesmiddelenbewaking, sterk aanbevolen wordt om elke ernstige of verdachte bijwerking te melden aan het BCGH. Voor meer inlichtingen kan u een sturen naar het BCGH op volgend adres: adversedrugreactions@fagg.be PI-MED-0116 TGX001-User Manual C1-NL V1 2/2

4 2. TiGenix TiGenix nv is een biomedisch bedrijf dat zich toespitst op innovatieve lokale behandelingen voor beschadigde en osteoartritische gewrichten. TiGenix, gevestigd in Leuven, België, werd in 2000 opgericht door Prof. Dr. Frank P. Luyten, reumatoloog en wetenschappelijk onderzoeker, in samenwerking met Gil Beyen, bio-ingenieur met MBA en CEO van de vennootschap sinds de oprichting ervan. TiGenix vindt zijn oorsprong in technologieën die ontwikkeld werden aan de Katholieke Universiteit Leuven en de Universiteit Gent. De wetenschappelijke achtergrond en expertise van de vennootschap ligt in de ontwikkelingsbiologie van kraakbeen, bot en andere bindweefsels. De inzichten die de wetenschappelijke oprichters verworven in de biologie van kraakbeen leidden tot de ontwikkeling van een technologisch platform dat erop gericht is oplossingen te vinden voor beschadigd en aangetast kraakbeen. De vennootschap benut de kracht van regeneratieve geneeskunde voor de ontwikkeling van duurzame behandelingen, gevalideerd door middel van gerandomiseerde, gecontroleerde, prospectieve klinische onderzoeken. In de Westerse samenleving, waar de vergrijzing toeneemt, hecht men grote waarde aan een hoge kwaliteit van leven en levenslange mobiliteit. Musculoskeletale problemen vormen een grote en groeiende onvervulde medische behoefte. Bestaande therapieën zijn er tot nog toe niet in geslaagd een bevredigend duurzaam herstel voor lange termijn te bieden. TiGenix is daarom van mening dat er behoefte bestaat aan behandelingen voor kraakbeenschade die effectiever en duurzamer zijn. TiGenix werkt aan de ontwikkeling van een portfolio van therapeutische producten die specifiek gericht zijn op de behandeling van musculoskeletale problemen. De nadruk ligt hierbij op kraakbeenschade, een ernstige aandoening die de gewrichtsbeweeglijkheid en -functie bij patiënten aantast. ChondroCelect is het voornaamste product van TiGenix, bedoeld voor de behandeling van symptomatische kraakbeenletsels op de femurcondylen van de knie. De celexpansiefaciliteit van TiGenix PI-MED-0075 TGX001-User Manual C2-NL V1 1/1

5 3. De geschiedenis van Autologe Chondrocytenimplantatie (ACI) ACI werd in 1994 voor het eerst geïntroduceerd door Brittberg et al. (1) Sinds die tijd heeft ACI zich ontwikkeld tot een gevestigde techniek om kraakbeendefecten te herstellen. De techniek bestaat standaard uit een chirurgische ingreep die in twee stappen wordt uitgevoerd; bij de eerste stap worden door middel van een artroscopie autologe chondrocyten weggenomen uit een minder belast deel van het gewricht. Deze cellen worden vervolgens ex vivo opgekweekt. Tijdens een tweede, open knieoperatie worden de opgekweekte cellen geïmplanteerd in het kraakbeendefect en afgedekt met een periostflap (als beschreven door Brittberg) of met een collageenmembraan type I/III. (2) Fig. 1: Autologe chondrocytenimplantatie (Brittberg et al. 1994) ACI is geschikt voor de behandeling van symptomatische letsels van graad III-IV volgens de ICRS-classificatie ter hoogte van de femurcondylen of de trochlea. Er is aangetoond dat mozaïekplastie of microfractuur geschikte eerstelijnbehandelingen zijn voor letsels < 2 cm 2. ACI daarentegen is een geschikte behandeling voor symptomatische patiënten met een letsel > 2 cm 2. (3) Dit wordt weerspiegeld in beschikbare behandelalgoritmen. (4) PI-MED-0076 TGX001-User Manual C3-NL V1 1/4

6 Fig. 2: Behandelalgoritme (Alford & Cole 2005) Knutsen et al. hebben 80 patiënten met enkelvoudige, symptomatische kraakbeendefecten op de femurcondylen beoordeeld, die ofwel met ACI of met geëvualeerd microfractuur werden behandeld (40 in elke groep). Bij follow-up op vijf jaar werd er geen significant verschil aangetoond tussen de twee behandelingsgroepen met betrekking tot de klinische en radiologische resultaten. Evenmin werd er een verband waargenomen tussen de histologische bevindingen en het klinisch resultaat. Geen van de patiënten met kwalitatief hoogwaardig kraakbeen (voornamelijk hyalien kraakbeen) ten tijde van de beoordeling op twee jaar vertoonde echter op een later tijdstip tekenen van achteruitgang. Eén derde van de patiënten vertoonde vijf jaar na de ingreep vroegtijdige, radiologisch waarneembare tekenen van osteoartritis. (5) In een prospectief cohortonderzoek (STAR-studie) werden 154 patiënten met middelmatige tot grote kraakbeenletsels onderzocht bij wie voorgaande kraakbeenbehandelingen hadden gefaald. 126 Patiënten (82%) doorliepen het gehele protocol. Bij 75% van de patiënten werd de behandeling als succesvol beschouwd aan het einde van het onderzoek, terwijl bij 24% de behandeling als gefaald werd beschouwd. De auteurs concludeerden dat met ACI bij dit type patiënten op 48 maanden na de ingreep een aanhoudende en klinisch significante vermindering van pijn- en functieklachten te verwachten valt. (6) Saris et al. hebben in een prospectief, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek de toepassing van ChondroCelect (in een ACI-procedure) vergeleken met microfractuurbehandeling bij patiënten met symptomatische kraakbeendefecten op de femurcondylen van graad III of IV volgens de ICRS-classificatie. Eén jaar na de behandeling was de weefselregeneratie in de ChondroCelect-groep superieur aan die na microfractuurbehandeling. (7) PI-MED-0076 TGX001-User Manual C3-NL V1 2/4

7 Onlangs werd aangetoond dat patiënten met kraakbeendefecten die een eerdere behandeling hadden ondergaan waarbij het subchondrale bot bewerkt wordt, drie maal sneller tekenen van achteruitgang vertoonden dan wanneer de defecten niet behandeld waren. De conclusie die hieruit getrokken werd, is dat mergstimulerende technieken een sterk negatieve invloed hebben op daaropvolgend kraakbeenherstel middels ACI. (8) PI-MED-0076 TGX001-User Manual C3-NL V1 3/4

8 Literatuurlijst (1) Brittberg M, Lindahl A, Nilsson A, Ohlsson C, Isaksson O, Peterson L. Treatment of deep cartilage defects in the knee with autologous chondrocyte transplantation. N Engl J Med 1994 Oct 6;331(14): (2) Gooding CR, Bartlett W, Bentley G, Skinner JA, Carrington R, Flanagan A. A prospective, randomised study comparing two techniques of autologous chondrocyte implantation for osteochondral defects in the knee: Periosteum covered versus type I/III collagen covered. Knee 2006 Jun;13(3): (3) Jones DG, Peterson L. Autologous chondrocyte implantation. J Bone Joint Surg Am 2006 Nov;88(11): (4) Alford JW, Cole BJ. Cartilage restoration, part 2: techniques, outcomes, and future directions. Am J Sports Med 2005 Mar;33(3): (5) Knutsen G, Drogset JO, Engebretsen L, Grontvedt T, Isaksen V, Ludvigsen TC, et al. A randomized trial comparing autologous chondrocyte implantation with microfracture. Findings at five years. J Bone Joint Surg Am 2007 Oct;89(10): (6) Zaslav K, Cole B, Brewster R, DeBerardino T, Farr J, Fowler P, et al. A prospective study of autologous chondrocyte implantation in patients with failed prior treatment for articular cartilage defect of the knee: results of the Study of the Treatment of Articular Repair (STAR) clinical trial. Am J Sports Med 2009 Jan;37(1): (7) Saris DB, Vanlauwe J, Victor J, Haspl M, Bohnsack M, Fortems Y, et al. Characterized chondrocyte implantation results in better structural repair when treating symptomatic cartilage defects of the knee in a randomized controlled trial versus microfracture. Am J Sports Med 2008 Feb;36(2): (8) Minas T, Gomoll AH, Rosenberger R, Royce RO, Bryant T. Increased Failure Rate of Autologous Chondrocyte Implantation After Previous Treatment With Marrow Stimulation Techniques. Am J Sports Med 2009 Mar 4. PI-MED-0076 TGX001-User Manual C3-NL V1 4/4

9 4. Samenvatting van de productkenmerken 4.1. Naam van het geneesmiddel ChondroCelect cellen/microliter implantatiesuspensie 4.2. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Algemene beschrijving Gekarakteriseerde, levende autologe kraakbeencellen, ex vivo vermeerderd, met expressie van specifieke markereiwitten Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Elke flacon van het middel bevat 4 miljoen autologe, humane kraakbeencellen in 0,4 ml celsuspensie, overeenkomend met een concentratie van cellen/microliter. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek Farmaceutische vorm Implantatiesuspensie. Vóór de resuspensie bevinden de cellen zich op de bodem van de flacon, waarbij ze een gebroken witte laag vormen, en is de hulpstof een heldere, kleurloze vloeistof Klinische gegevens Therapeutische indicaties Herstel van enkelvoudige kraakbeendefecten van de femorale condylus van de knie (graad III of IV volgens de International Cartilage Repair Society [ICRS]) bij volwassenen. Er mogen concomitante asymptomatische kraakbeenlaesies (ICRSgraad I of II) aanwezig zijn. De werkzaamheid is onderbouwd met de resultaten van een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek waarin de doelmatigheid van ChondroCelect werd beoordeeld bij patiënten met laesies tussen 1 5 cm² Dosering en wijze van toediening ChondroCelect moet door een daartoe gekwalificeerde chirurg worden toegediend en mag alleen in ziekenhuizen worden gebruikt. ChondroCelect is uitsluitend bedoeld voor autoloog gebruik en moet worden toegediend in combinatie met debridement (preparatie van het defecte bed), een fysische afdekking van de laesie (met een biologische membraan, bij voorkeur een collageenmembraan) en revalidatie. PI-MED-0077 TGX001-User Manual C4-NL V1 1/10

10 Dosering De hoeveelheid cellen die moet worden toegediend, hangt af van de grootte (oppervlakte in cm²) van het kraakbeendefect. Elk product bevat een individuele behandelingsdosis met een voldoende groot aantal cellen voor de behandeling van de laesie waarvan de grootte vooraf door middel van een bioptname is bepaald. De aanbevolen dosis ChondroCelect is 0,8 tot 1 miljoen cellen/cm², overeenkomend met 80 tot 100 microliter product/cm² defect. Ouderen Er zijn slechts weinig gegevens beschikbaar met betrekking tot volwassen patiënten boven de 50 jaar. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar) zijn niet vastgesteld. ChondroCelect wordt daarom niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en adolescenten onder de 18 jaar. Wijze van toediening ChondroCelect is uitsluitend bedoeld voor autoloog kraakbeenherstel en wordt aan patiënten toegediend door middel van een autologechondrocytenimplantatie (ACI). De implantatie van ChondroCelect moet onder steriele omstandigheden tijdens een artrotomie plaatsvinden en vereist zowel preparatie van het defecte bed als een afdekking (biologisch membraan) om het implantaat te fixeren. Vóór de membraanfixatie en celimplantatie moet volledige hemostase van het gewricht zijn verkregen. In klinische studies met ChondroCelect werd een periostlap als biologisch membraan gebruikt. Wetenschappelijke publicaties hebben laten zien dat commercieel beschikbare collageenmembranen als een alternatief voor periost kunnen worden gebruikt bij de ACIprocedure. ChondroCelect is echter niet in klinische studies geëvalueerd in combinatie met collageenmembranen, zij het dat een commercieel beschikbaar collageenmembraan werd gebruikt bij patiënten die met ChondroCelect werden behandeld in het kader van het gebruik voor schrijnende gevallen ( compassionate use ). De veiligheidsgegevens die bij deze patiënten werden verkregen, duiden niet op specifieke veiligheidsproblemen en bevestigen een lagere incidentie van hypertrofie, zoals aannemelijk is op basis van de wetenschappelijke literatuur over het gebruik van collageenmembranen in plaats van periost. De implantatie dient te worden gevolgd door een toepasselijk revalidatieschema van ongeveer een jaar, zoals aanbevolen door de arts (zie rubriek 4.4). De volledige technische details over de procedures die met de implantatietechniek verband houden, worden in de gebruikershandleiding van ChondroCelect gegeven. Voor informatie over de bereiding en verwijdering van ChondroCelect, zie rubriek Contra-indicaties Overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen of runderserum. ChondroCelect mag niet worden gebruikt in geval van vergevorderde osteoartritis van de knie. PI-MED-0077 TGX001-User Manual C4-NL V1 2/10

11 4.4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Algemeen ChondroCelect is een autoloog product en dient in geen geval aan een andere patiënt te worden toegediend. Bij patiënten met een acute of een recente geschiedenis van bot- of gewrichtsinfecties dient de behandeling te worden uitgesteld totdat gedocumenteerd herstel is opgetreden. Voorzorgen voor gebruik Concomitante knieproblemen zoals vroege osteoartritis, osteochondritis dissecans (OCD), instabiliteit van de knie, kraakbeenlaesies op andere plaatsen dan de femorale condylus, laesies van de kniebanden of de meniscus, varusof valgus-malalignment (afwijkende gewichtsverdeling in de knie), en inflammatoir gewrichtslijden zijn potentieel complicerende factoren. In de cruciale studie van ChondroCelect werden patiënten met deze comorbide knieaandoeningen van behandeling uitgesloten. Waar mogelijk dienen concomitante knieproblemen vóór of uiterlijk ten tijde van de implantatie van ChondroCelect te worden gecorrigeerd. In de cruciale studie had de body-mass index (BMI) geen invloed op het resultaat, maar uit bibliografische gegevens blijkt dat een BMI > 30 het succes van de ingreep negatief kan beïnvloeden. Revalidatie Na de implantatie dient de patiënt een toepasselijk revalidatieschema te volgen en moet de lichamelijke activiteit worden hervat zoals door de arts wordt aanbevolen. Afhankelijk van de locatie, de grootte van de laesie en het profiel van de patiënt zijn toepasselijke revalidatie-instructies ontwikkeld. Te vroege en krachtige activiteit kan het implantaat en het klinisch voordeel van ChondroCelect in gevaar brengen. Om deze reden dient de behandelde knie te worden beschermd overeenkomstig de aanbevelingen die zijn samengevat in het toepasselijke revalidatieschema, om vroege schade te voorkomen die tot implantaatfalen zou kunnen leiden. Bijzonderheden en informatie over het toepasselijke revalidatieschema worden in de gebruikershandleiding van ChondroCelect gegeven. Gevallen waarin ChondroCelect niet kan worden geleverd In sommige gevallen is het mogelijk dat de bron-chondrocyten van de patiënt niet kunnen worden vermeerderd of dat niet aan de vrijgiftecriteria wordt voldaan, vanwege een te slechte kwaliteit van het biopt, patiëntkenmerken of een productiefout. Daarom kan het voorkomen dat ChondroCelect niet kan worden geleverd. De chirurg zal hier zo vroeg mogelijk in het proces van in kennis worden gesteld, en dient dan een andere behandeling voor de betreffende patiënt te kiezen Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Bij ACI-ingrepen wordt routinematig van fibrinelijm gebruik gemaakt om de buitenranden vast te zetten en om de waterdichtheid te verbeteren van het compartiment van het biologische membraan dat als afdekking van het defect wordt gebruikt. Fibrineafdichtingsproducten verschillen sterk wat hun kwantitatieve en kwalitatieve samenstelling betreft. In vitro werden interactiestudies gedaan met een commercieel beschikbare fibrinelijm die aprotinine (een fibrinolyseremmer van boviene oorsprong) bevat. Uit deze studies is gebleken dat dit type fibrineafdichting veilig met ChondroCelect kan worden gebruikt. Er zijn geen interactiestudies met andere typen PI-MED-0077 TGX001-User Manual C4-NL V1 3/10

12 fibrinelijmen uitgevoerd. Bij concomitant gebruik van een ander type fibrinelijm met een synthetische fibrinolyseremmer (tranexaminezuur) in de cruciale klinische studie zijn echter geen veiligheidsproblemen aan het licht gekomen. Pijnmedicatie dient te worden gebruikt conform de aanbevelingen van de verantwoordelijke chirurg Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Wat autologe kraakbeencellen betreft zijn geen klinische gegevens beschikbaar over blootstelling tijdens de zwangerschap. Conventionele reproductie- en ontwikkelingsstudies (naar toxiciteit) worden niet relevant geacht, gezien de aard en het beoogde klinische gebruik van de autologe cellen. Omdat ChondroCelect wordt gebruikt om een kraakbeendefect van de knie te herstellen en het via een open-knieoperatie middels de ACI-ingreep wordt geïmplanteerd, wordt het niet aanbevolen voor zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Vanwege de chirurgische aard van de basisprocedure heeft implantatie van ChondroCelect een grote invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Tijdens de revalidatieperiode die op de behandeling met ChondroCelect volgt, dienen de patiënten hun behandelend arts te raadplegen en zijn of haar advies strikt op te volgen. Tijdens de revalidatieperiode kunnen het besturen van een auto en het bedienen van machines aan beperkingen onderhevig zijn Bijwerkingen In een gerandomiseerde, gecontroleerde studie bij de doelpopulatie werden 51 patiënten met ChondroCelect behandeld. Bij deze patiënten werd een periostlap gebruikt om het implantaat af te dekken. Bij 78,4% van de patiënten werden bijwerkingen gezien gedurende een postoperatieve followupperiode van 36 maanden. De meest voorkomende bijwerkingen waren artralgie (47,1%), kraakbeenhypertrofie (27,4%), gewrichtscrepitatie (17,6%) en gewrichtszwelling (13,7%). De bijwerkingen die werden verzameld bij 370 patiënten in het programma voor schrijnende gevallen, komen overeen met de bijwerkingen die in de doelpopulatie werden gerapporteerd. Het merendeel van de gerapporteerde bijwerkingen werd verondersteld met de chirurgische openknieprocedure verband te houden. De bijwerkingen die direct na de ingreep het vaakst werden gerapporteerd, waren gewrichtszwelling, artralgie en koorts. In het algemeen waren deze bijwerkingen mild en verdwenen ze in de weken na de ingreep. De bijwerkingen die werden gerapporteerd voor de patiënten bij wie ChondroCelect werd geïmplanteerd, staan in onderstaande tabel. De volgende categorieën worden gebruikt om de bijwerkingen te rangschikken op basis van de frequentie van voorkomen: zeer vaak (> 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms (> 1/1.000 tot < 1/100). PI-MED-0077 TGX001-User Manual C4-NL V1 4/10

13 Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen naar afnemende ernst vermeld. Systeem/orgaanklasse Zeer vaak 1/10 Vaak 1/100 tot < 1/10 Soms 1/1000 tot < 1/100 Psychische stoornissen Zenuwstelselaandoeningen Autonome neuropathie, complex regionaal pijnsyndroom, pijn in extremiteit, perifere neuropathie, flauwvallen, teken van Trendelenburg Vaataandoeningen Diepe veneuze trombose, hematoom, oppervlakkige flebitis Ademhalingsstelsel-, Apneu borstkas- en mediastinumaandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Huid- en Wondinfectie, onderhuidaandoeningen erysipelas, erytheem, hypertrofisch litteken, postoperatieve wondcomplicatie, jeuk, littekenpijn, wonddehiscentie, wondsecretie Angst Hyperesthesie, migraine, fotofobie, transient ischaemic attack (TIA) Vetembolie, tromboflebitis Longembolie Jeukend litteken Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Artralgie, kraakbeenhypertrofie, gewrichtscrepitatie, gewrichtszwelling Artrofibrose, verminderd bewegingsbereik van het gewricht, gewrichtseffusie, gewricht op slot, artritis, artropathie, botcyste, botzwelling, bursitis, chondropathie, exostose, Chondromalacie, gonartrose PI-MED-0077 TGX001-User Manual C4-NL V1 5/10

14 Systeem/orgaanklasse Zeer vaak 1/10 Vaak 1/100 tot < 1/10 hemartrose, instabiliteit van het gewricht, gewrichtsstijfheid, los deeltje in het gewricht, verminderde mobiliteit, spieratrofie, osteoartritis, synoviale cyste, synovitis, peesaandoening, tendinitis Soms 1/1000 tot < 1/100 Algemene aandoeningen en reacties op de toedieningsplaats Onderzoeken Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Onwerkzaam therapeutisch middel, loopstoornis, verslechterde genezing, overgevoeligheid van implantatieplaats, perifeer oedeem, koorts Artroscopie Implantaatcomplicatie, delaminatie van implantaat, kraakbeenletsel, letsel, gewrichtsletsel, reactie op plaats van ingreep Atrofie, ongemak, granulomateuze laesie Bijwerkingen die van speciaal belang zijn Artrofibrose Bij het gebruik voor schrijnende gevallen werden een hogere incidentie van artrofibrose en een verminderd bewegingsbereik van het gewricht gezien in een subgroep van patiënten met een patellaire laesie (respectievelijk 8,2% en 13,1% ) in vergelijking met patiënten met niet-patellaire laesies (respectievelijk 0,6% en 2,6%). Kraakbeenhypertrofie Bij het merendeel van de 370 patiënten die waren opgenomen in het programma PI-MED-0077 TGX001-User Manual C4-NL V1 6/10

15 voor schrijnende gevallen, werd een collageenmembraan in plaats van een periostflap gebruikt om het defect af te dekken. Volgens de vakliteratuur van dit moment kan de incidentie van kraakbeenhypertrofie worden verminderd door een collageenmembraan in plaats van een periostflap te gebruiken om de laesieplaats af te dekken (Gooding et al., 2006; Niemeyer et al., 2008). Wanneer een collageenmembraan werd gebruikt om de laesieplaats na applicatie van ChondroCelect af te dekken, werd voor de incidentie van kraakbeenhypertrofie 1,8% gerapporteerd, vergeleken met 25% in alleen de gerandomiseerde, gecontroleerde studie Overdosering Er zijn geen gevallen van overdosering gerapporteerd Farmacologische eigenschappen Farmacodynamische eigenschappen Er zijn geen conventionele farmacodynamische studies voor ChondroCelect uitgevoerd. Klinische werkzaamheid De werkzaamheid van ChondroCelect werd onderzocht in een fase III-, multicentrische, gerandomiseerde, gecontroleerde studie (TIG/ACT/01/2000) en de eerste twee jaar van de vier jaar durende verlengingsfase daarvan (TIG/ACT/01/2000EXT). ChondroCelect werd vergeleken met de microfractuurprocedure voor het herstel van symptomatische enkelvoudige kraakbeenlaesies van de femorale condyli van de knie. 51 patiënten werden met ChondroCelect behandeld, terwijl 61 patiënten met microfracturen werden behandeld. Patiënten in de leeftijd van 18 tot 50 jaar, die een enkelvoudige symptomatische kraakbeenlaesie van de femorale condylus hadden met een oppervlakte tussen 1 en 5 cm 2, voldeden aan de inclusiecriteria. De patiënten konden therapienaïef zijn of konden tevoren een of meer artroscopische of andere chirurgische herstelingrepen hebben ondergaan. Patiënten met een patellofemorale kraakbeenlaesie, OCD, een laesiediepte van meer dan 0,5 cm, een eerdere meniscustransplantatie, een eerdere mozaïekplastiek en een eerdere behandeling met microfracturen binnen de laatste twaalf maanden, werden uitgesloten. De patiënten moesten akkoord gegaan met actieve deelname aan een streng revalidatieprotocol en follow-upprogramma. De mediane tijd sinds het ontstaan van het knieletsel was in de ChondroCelectgroep iets langer dan in de microfractuurgroep (2,0 jaar versus 1,6 jaar). In de groep die met ChondroCelect werd behandeld, hadden meer patiënten eerder een knieoperatie ondergaan dan in de microfractuurgroep (88% versus 77%). In de ChondroCelect-groep had 77% van de patiënten een mediaal en 23% een PI-MED-0077 TGX001-User Manual C4-NL V1 7/10

16 lateraal condylusdefect. Histologisch onderzoek van het herstelbiopt na 12 maanden liet in de ChondroCelect-arm een beter structureel herstel zien dan in de microfractuurarm. In beide behandelingsarmen werd voortschrijdende verbetering tot 36 maanden gezien op de klinische uitkomstmaat KOOS ( Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score ). Het geschatte voordeel was groter in de ChondroCelectgroep, maar de resultaten bleken uiteindelijk toch niet statistisch significant. Op dit tijdstip werden 41 patiënten in de ChondroCelect-arm en 49 patiënten in de microfractuur-arm geëvalueerd. Patiënten bij wie sinds het begin van de symptomen minder dan drie jaar waren verstreken (n = 27 in de ChondroCelect-arm en n = 32 in de microfractuur-arm) hadden het meeste baat van ChondroCelect. Voor de patiënten bij wie de tijdsduur sinds het begin van de symptomen langer was, waren er geen duidelijke verschillen tussen de twee groepen. Re-interventies aan de behandelde laesie vanwege delaminatie van het implantaat of loslating van het periost kwamen bij 2 van 51 patiënten voor binnen 36 maanden na de implantatie van ChondroCelect, en bij 7 van de 61 patiënten die met de microfractuurtechniek waren behandeld; bij deze patiënten was het kraakbeenherstel in het algemeen onvoldoende of ondeugdelijk. Patiënten met laesies groter dan 5 cm² zijn alleen behandeld in het kader van het gebruik voor schrijnende gevallen. De veiligheidsgegevens die bij deze patiënten werden verkregen, wijzen niet op een speciaal veiligheidsprobleem. Naar verwachting zullen in de toekomst meer klinische gegevens bij patiënten met grotere laesies worden verzameld. Zestien patiënten onder de 18 jaar zijn met ChondroCelect behandeld in het kader van het gebruik voor schrijnende gevallen. Bij deze patiënten werden geen specifieke veiligheidsproblemen aangetoond. Indien de verantwoordelijke chirurg op basis van een kosten-batenbeoordeling behandeling van een patiënt onder de 18 jaar overweegt, dient er speciaal op te worden gelet dat de groeiplaat volledig gesloten is Farmacokinetische eigenschappen Het product wordt lokaal geïmplanteerd. De aard en het beoogde gebruik van ChondroCelect zijn zodanig dat conventionele studies inzake farmacokinetiek, absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie niet van toepassing zijn Gegevens uit het preklinische veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens op basis van implantatie van geëxpandeerde kraakbeencellen in geiten en muizen duiden niet op een speciaal risico voor mensen. In studies bij geiten werden tien weken na de ingreep bij de meeste dieren, inclusief de controledieren, lichte tekenen van synovitis gezien. De ontsteking verdween op den duur vanzelf en de parameters bereikten weer hun uitgangswaarde, waarbij bij een klein aantal dieren slechts enkele zeer lichte en PI-MED-0077 TGX001-User Manual C4-NL V1 8/10

17 lokale tekenen van synovitis resteerden. Hoewel deze reacties waarschijnlijk grotendeels met de ingreep verband houden, kan een mogelijke invloed van de geëxpandeerde chondrocyten niet volledig worden uitgesloten. In een studie bij schapen werd bij de meeste dieren penetratie van de getransplanteerde cellen in het subchondrale bot gezien; in twee van deze gevallen was sprake van volledige penetratie van het onderliggende beenmerg. Deze bevinding houdt mogelijk verband met het feit dat deze modellen niet in staat zijn om onder de niet-gewichtdragende omstandigheden na de ingreep een progressieve belasting uit te voeren en kan daarom niet helemaal als zodanig naar de situatie bij de mens worden geëxtrapoleerd Farmaceutische gegevens Lijst van hulpstoffen Dulbecco s Modified Eagles Medium (DMEM) (bevat aminozuren, vitaminen, zouten en koolhydraten) Gevallen van onverenigbaarheid In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen gemengd worden Houdbaarheid 48 uur Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren tussen 15 C 25 C. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. Bewaar de geneesmiddelflacon(s) in de falcon-buis in de buitenverpakking met plastic schroefdeksel, ter bescherming tegen licht en besmetting met bacteriën/schimmels. Niet bestralen Aard en inhoud van de verpakking en speciale benodigdheden voor gebruik, toediening of implantatie ChondroCelect wordt geleverd als een individuele behandelingsdosis (falconbuis) die in 1 tot 3 glazen type I-flacons van 1 ml zit. Elke flacon bevat 0,4 ml van een suspensie met autologe humane kraakbeencellen en is afgesloten met een chlorobutyl stop en een aluminium verzegeling. De flacons zijn in een steriele falcon-buis met een plastic schroefdeksel geplaatst. De falcon-buis is geplaatst in een houder met een plastic schroefdeksel, tezamen met operatiematerialen (1 steriele spuit van 1 ml, 1 intraveneuze katheter van 18 G en twee stuks Vicryl 6.0) en een temperatuurmonitor. PI-MED-0077 TGX001-User Manual C4-NL V1 9/10

18 4.6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies ChondroCelect is uitsluitend voor autoloog gebruik bedoeld. Controleer voor de operatie of de naam van de patiënt overeenkomt met de identificatie van de patiënt/donor op de zendingsdocumentatie en de geneesmiddelflacon. ChondroCelect moet voor de toediening opnieuw worden gesuspendeerd door voorzichtig op de flacon te tikken om de cellen weer in suspensie te brengen. ChondroCelect mag niet worden gesteriliseerd. Indien de ChondroCelect-flacon beschadigd is of als de steriliteit gecompromitteerd is, mag het middel niet worden gebruikt en moet het naar TiGenix worden teruggestuurd. Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Tigenix NV Romeinse straat 12/2 B-3001 Leuven Belgium 4.8. Nummer(s) van de vergunning voor het in de handel brengen EU/1/09/563/ Datum van eerste verlening van de vergunning/hernieuwing van de vergunning 5 oktober Datum van herziening van de tekst Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelenbureau (EMEA) PI-MED-0077 TGX001-User Manual C4-NL V1 10/10

19 5. ChondroCelect 5.1. Pivotal Study De werkzaamheid van ChondroCelect is onderzocht in een multicenter, gerandomiseerd, gecontroleerd fase III-onderzoek (TIG/ACT/01/2000) envenals gedurende de eerste twee jaar van de verlengingsfase ervan (TIG/ACT/01/2000EXT). ChondroCelect (CC) werd vergeleken met microfractuur (MF) bij het herstel van symptomatische, enkelvoudige kraakbeenletsels op de femurcondylen van de knie. Er werden een en vijftig patiënten behandeld met ChondroCelect en 61 patiënten middels microfractuurtechniek. Patiënten tussen de jaar met een enkelvoudig, symptomatisch kraakbeenletsel tussen de 1-5 cm 2 op de femurcondylen voldeden aan de inclusiecriteria. Zowel patiënten die nog niet eerder behandeld waren als patiënten die voordien een chirurgische procedure hadden ondergaan, kwamen in aanmerking. Uitgesloten van deelname waren patiënten met een patellofemoraal kraakbeenletsel, OCD, een letsel met een diepte > 0,5 cm, of bij wie in de voorafgaande 12 maanden een meniscustransplantatie, mozaïekplastie of een microfractuur uitgevoerd was. De patiënten stemden ermee in om actief deel te nemen aan een strikt revalidatieschema en follow-upprogramma. De mediane tijdsduur sinds de eerste symptomen van de kniekwetsuur was iets langer in de ChondroCelect-groep dan in de behandelingsgroep waar microfractuur werd toegepast (2,0 jaar vs. 1,6 jaar). In de ChondroCelect-groep waren meer patiënten die een eerdere knieoperatie hadden ondergaan (88% versus 77% in de microfractuur-groep). In de ChondroCelect-groep had 77% van de patiënten een defect op de mediale femurcondyl en 23% een defect op de laterale femurcondyl. Fig. 1: Patiëntenverdeling tot 12 maanden 118 Pts Randomized 57 ChondroCelect (CC) 61 Microfracture (MF) 6 Pts 5 negative CC score, 1 cells did not grow (6 CC) 112 Pts had Surgery (51 CC 61 MF) 2 Pts discontinued 1 Pt withdrew consent (3 MF) 109 Pts at 12 Months (51 CC - 58 MF) 2 Pts reached Endpoint at 12 Months (1CC - 1 MF) 7 Pts Refused entering EXT (4 CC 3 MF) 100 Pts Included in EXT (46 CC 54 MF) PI-MED-0078 TGX001-User Manual C5-NL V1 1/9

20 5.2. Resultaten van de pivotal study op 12 maanden structureel/klinisch resultaat 1 jaar na de implantatie werd het structureel herstel beoordeeld door histopathologen die niet op de hoogte waren (blinded) van de toegepaste behandeling d.m.v. hitomorfometrie en de Overall Histology Assessment Score. Het klinisch resultaat werd gemeten aan de hand van de KOOS (de Knee injury and Osteoartritis Outcome Score ) en de veiligheid werd gedurende het gehele onderzoek gemonitord. Op 12 maanden werden de volgende primaire eindpunten beoordeeld: 1. histomorfometrische score gebaseerd op kleuring met Safranine O (Saf O) en anti-collageen-ii-antilichaam (Coll II); 2. gemiddelde Overall Histology Assessment Score (ICRS II-score); 3. verandering ten opzichte van de uitgangssituatie in de Algemene KOOS en de individuele KOOS-subdomeinen. ChondroCelect resulteerde in een beter structureel herstel op 1 jaar postoperatief vergeleken met Microfractuur, volgens de beoordeling aan de hand van histomorfometrie (P = 0,003) en de Overall Histology Assessment Score (P = 0,010). De structurele herstelparameters in verband met het chondrocytenfenotype en de weefselstructuur waren eveneens superieur met ChondroCelect. Het klinisch resultaat was vergelijkbaar tussen de twee armen op dat moment. Deze resultaten zijn gepubliceerd in het februarinummer van 2009 van het American Journal of Sports Medicine (1). Fig. 2: Superieur structureel herstel op 12 maanden Histomorfometrie P = 0, Algemene histologie (ICRS P = 0, ChondroCelect 0 ChondroCelect Microfractuur Microfractuur PI-MED-0078 TGX001-User Manual C5-NL V1 2/9

21 5.3. Resultaten van de pivotal study op 36 maanden klinisch resultaat Honderd patiënten gingen verder met de verlengingsfase van het hoofdonderzoek (46 CC 54 MF). Op 36 maanden postoperatief waren er 87 patiënten nog actief in de follow-up fase van de studie(42 CC 45 MF). Fig. 3: Patiëntenverdeling tot 36 maanden 100 Pts included in EXT (46 CC - 54 MF) 1 Pt lost ot follow-up (1 CC) 1 Pt reached Endpoint (1 MF) 98 Pts at 18 Months (45 CC - 53 MF) 1 Pt withdrew consent (1 CC) 1 Pt followed via mail (1 MF) 2 Pts reached Endpoint (2 MF) 94 Pts at 24 Months (44 CC - 50 MF) 3 Pts followed via mail (1 CC - 2 MF) 4 Pts reached Endpoint (1CC - 3 MF) 87 Pts at 36 Months (42 CC - 45 MF) In beide armen was er tot 36 maanden sprake van voortdurende verbetering van de KOOS. Het geschatte voordeel op 36 maanden was groter in de ChondroCelect-groep (P = 0,0481), als weergegeven in figuur 4. Op dit tijdstip werden 39 patiënten in de CC-arm en 43 patiënten in de MF-arm beoordeeld. Er werd bij 2 van de 51 patiënten binnen 36 maanden na implantatie van ChondroCelect een tweede ingreep verricht aan het behandelde letsel vanwege delaminatie van het transplantaat of loskomen van de periostflap. Dit in vergelijking tot 7 van de 61 patiënten die een microfractuur hadden ondergaan en bij wie sprake was van onvoldoende of gebrekkig kraakbeenherstel. PI-MED-0078 TGX001-User Manual C5-NL V1 3/9

22 Fig. 4: Klinisch resultaat alle gegevens tot 36 maanden (gemengd model met de tijd als categorische variabele) 5.4. Resultaten van het hoofdonderzoek op 36 maanden responderanalysen Er werden verschillende responderanalysen uitgevoerd gebaseerd op KOOS en VAS. Een KOOS-responder werd gedefinieerd: Indien ten minste één van onderstaande zich voordoet: een toename van de algehele KOOS van minstens 10 procentpunten; een toename van minstens 10 procentpunten in minstens 3 van de 4 KOOS-subdomeinen (Symptomen & Stijfheid, ADL (Activiteiten in het Dagelijks Leven), Pijn of Levenskwaliteit (Qol) en Sport indien de gegevens beschikbaar zijn bij start (voor de procedure) én op het relevante tijdstip van opvolging). een vermindering van de graad van de ernst van de knieaandoening van minstens 1 categorie. Op 24 en op 36 maanden was er een duidelijk verschil tussen het percentage patiënten dat als responder op de behandeling met ChondroCelect werd beschouwd in vergelijking tot de patiënten die een microfractuurbehandeling hadden ondergaan; en dit ten gunste van de CC-groep. PI-MED-0078 TGX001-User Manual C5-NL V1 4/9

23 Fig. 5: KOOS-responder op 36 maanden Responder op 36 maanden ChondroCelect (N=41) Microfractuur (N=50) Verbeterd N (%) 34 (83%) 31 (62%) Onveranderd N (%) 5 (12%) 12 (24%) Verslechterd N (%) 2 (5%) 7 (14%) Een VAS-responder werd gedefinieerd: Bij patiënten werden een afname in de visueel analoge pijnschaal (VAS) van minstens 20% en/of een vermindering van de graad van de ernst van de knieaandoening van minstens één categorie beschouwd als verbetering. Fig. 6: VAS-responder op 36 maanden Responder op 36 maanden ChondroCelect (N=41) Microfractuur (N=50) Verbeterd N (%) 34 (83%) 33 (66%) Onveranderd N (%) 5 (12%) 10 (20%) Verslechterd N (%) 2 (5%) 7 (14%) 5.5. Resultaten van de pivotal study op 36 maanden subgroepanalyse Patiënten bij wie minder dan 3 jaar verstreken waren sinds de eerste symptomen (N = 27 in de CC-arm en N = 32 in de MF-arm) ondervonden het meeste voordeel van ChondroCelect. Voor de patiënten bij wie de tijdsduur sinds het begin van de symptomen langer was, waren er geen duidelijke verschillen tussen de twee groepen. PI-MED-0078 TGX001-User Manual C5-NL V1 5/9

24 5.6. Resultaten van de pivotal study op 36 maanden MRI Er werden MRI-scans gemaakt op 12, 24 en 36 maanden. Deze werden beoordeeld door middel van de Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue - score (MOCART) en 9 aanvullende punten (2). Met MRI waren diverse parameters, zoals de opvulling van het defect, vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen. Er werd echter bij meer patiënten in de MFgroep melding gemaakt van een reactie van het subchondrale bot en een verdikking van de subchondrale botplaat op 36 maanden in vergelijking tot de CC-groep. Dit leidde tot een dunnere deklaag van kraakbeen, wat mogelijk het falen na MF zou kunnen verklaren. In een review door Minas et al. van 329 patiënten bleek dat na een eerdere behandeling waarbij het subchondrale bot bewerkt wordt, defecten drie maal sneller tekenen van achteruitgang vertoonden dan onbehandelde defecten. Deze gegevens tonen aan dat mergstimulerende technieken een sterk negatieve invloed hebben op daaropvolgend kraakbeenherstel en dat deze pas na zorgvuldige afweging moeten worden toegepast bij kraakbeendefecten die in aanmerking komen voor ACI (3) Neveneffecten Volgens de vereisten voor geneesmiddelen werd een intensieve pharmacovigilantie uitgevoerd tijdens het TIG/ACT/01/2000-onderzoek; er werden geen onverwachte veiligheidsproblemen waargenomen. Evenmin was er een uitgesproken toename van het aantal neveneffecten in de tijd (36 maanden in vergelijking tot 18 maanden) en er bestond geen verschil in het veiligheidsprofiel tussen de twee behandelingsgroepen. Er werd de chirurg gevraagd of deze van mening was of het neveneffect verband zou kunnen houden met de procedure. De meest gemelde neveneffecten waren pijn (artralgie), zwelling van het gewricht, crepitaties in het gewricht en kraakbeenhypertrofie. In de literatuur wordt kraakbeenhypertrofie in verband gebracht met het gebruik van de periostflap. PI-MED-0078 TGX001-User Manual C5-NL V1 6/9

25 Fig. 7: Gerelateerde neveneffecten, naar oordeel van de onderzoeker (1) N (%) patiënten ChondroCelect (N=51) Microfractuur (N=61) 18 mnd 36 mnd 18 mnd 36 mnd Aantal patiënten met ten minste één gerelateerd AE (%) 38 (75) 40 (78) 36 (59) 38 (62) Musculoskeletale & bindweefselafwijkingen 36 (71) 39 (76) 35 (57) 36 (59) Artralgie 20 (39) 24 (47) 25 (41) 26 (43) Zwelling van het gewricht 7 (14) 7 (14) 3 (4.9) 3 (4,9) Kraakbeenhypertrofie 14 (27) 14 (27) 7 (11) 7 (11) Crepitaties in het gewricht 7 (14) 9 (18) 1 (1.6) 2 (3.3) Artrofibrose 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,6) 1 (1,6) Chondropathie 3 (5,9) 3 (5,9) 2 (3,3) 1 (1,6) Kraakbeenletsel 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,6) Synovitis 1 (2,0) 1 (2,0) 2 (3,3) 2 (3,3) Gewrichtseffusie 2 (3,9) 5 (16) 2 (3,3) 3 (4,9) NB: dit zijn alle gerelateerde AE s tot de sluiting van de database op 4 juli 2006 (voor 18 maanden) en op 4 januari 2008 (voor 36 maanden). Fig. 8: Neveneffecten gerelateerd aan de procedure, naar oordeel van de onderzoeker (2) N (%) patiënten ChondroCelect Microfractuur (N=51) (N=61) 18 mnd 36 mnd 18 mnd 36 mnd Musculoskeletale & bindweefselafwijkingen Letsel, complicaties van de procedure Delaminatie van het transplantaat 0 (0,0) 1 (2,0) 0 (0,0) 1 (1,6) Complicatie van het transplantaat 3 (5,9) 3 (5,9) 0 (0,0) 0 (0,0) Algemene afwijkingen Therapeutisch product ineffectief 0 (0,0) 4 (5,3) 0 (0,0) 9 (15) NB: dit zijn alle gerelateerde AE s tot de sluiting van de database op 4 juli 2006 (voor 18 maanden) en op 4 januari 2008 (voor 36 maanden). PI-MED-0078 TGX001-User Manual C5-NL V1 7/9

26 5.8. Resultaten van het hoofdonderzoek op 36 maanden - samenvatting ChondroCelect heeft in vergelijking tot de microfractuur op 36 maanden een beter klinisch profiel: o voortdurende klinische verbetering tot 36 maanden; o groter klinisch voordeel in de ChondroCelect groep; o responderstatus in het voordeel van ChondroCelect; o minder falen bij ChondroCelect. Er waren geen onverwachte veiligheidsproblemen en er bestond geen verschil in het veiligheidsprofiel tussen de 2 behandelingsgroepen. Uit de subanalysen kan geconcludeerd worden dat vroegtijdige behandeling leidt tot een beter klinisch resultaat. De subchondrale botproblemen die met MRI in de microfractuurgroep werden waargenomen, zouden een mogelijke indicator van toekomstig therapiefalen kunnen zijn. PI-MED-0078 TGX001-User Manual C5-NL V1 8/9

27 Literatuurlijst (1) Saris DB, Vanlauwe J, Victor J, Haspl M, Bohnsack M, Fortems Y, et al. Characterized chondrocyte implantation results in better structural repair when treating symptomatic cartilage defects of the knee in a randomized controlled trial versus microfracture. Am J Sports Med 2008 Feb;36(2): (2) Marlovits S, Singer P, Zeller P, Mandl I, Haller J, Trattnig S. Magnetic resonance observation of cartilage repair tissue (MOCART) for the evaluation of autologous chondrocyte transplantation: Determination of interobserver variability and correlation to clinical outcome after 2 years. Eur J Radiol 2005 Sep 30. (3) Minas T, Gomoll AH, Rosenberger R, Royce RO, Bryant T. Increased Failure Rate of Autologous Chondrocyte Implantation After Previous Treatment With Marrow Stimulation Techniques. Am J Sports Med 2009 Mar 4. PI-MED-0078 TGX001-User Manual C5-NL V1 9/9

28 6. Klinisch Zorgpad Knieprobleem bijv. pijn, zwelling, blokkeren, knarsen, klikken... Consultatie huisarts Consultatie orthopedisch chirurg Klinisch onderzoek Technisch(e) onderzoek(en) Documentatie patiëntendossier aanvullen Beoordeling of de patiënt in aanmerking komt voor behandeling met ChondroCelect Ja Nee Bespreek andere behandeloptie(s) Ziekenhuisopname en ok-planning Checklist: huisarts + fysiotherapeut Patient informed consent (moet vóór de artroscopie ingevuld worden!) Controleer de thuissituatie en regel zo nodig thuishulp Regel een fysiotherapeut en controleer of andere assistentie/hulp nodig is Productinformatie ChondroCelect Poliklinisch: artroscopie + biopsie Biopt wordt naar de celexpansiefaciliteit van TiGenix verzonden Controle biopt aan toelatingscriteria Celkweek Controle ChondroCelect aan afgiftecriteria ChondroCelect wordt verzonden naar het ziekenhuis Ziekenhuisopname (4 tot 6 weken na de biopsie) Implantatie van ChondroCelect Klinisch zorgpad in het ziekenhuis Controleer of de huisarts geïnformeerd is en of thuishulp geregeld is Fysiotherapeut: ondersteuning van actieve revalidatie (zie Hoofdstuk 10) Patiënt ontslagen uit het ziekenhuis Postoperatieve revalidatie (zie Hoofdstuk 10 of Postoperatieve follow-up: evaluatie PI-MED-0079 TGX001-User Manual C6-NL V1 1/1

29 7. Transportdoos voor biopten 7.1. Inhoud i. 4 koelelementen (zie afbeelding b) ii. Envelop met documenten iii. Isolerende luchtkussenfolie (zilverkleurig) iv. Isolerend deksel v. Biopsiekit: plastic cilinder met schroefdop, met 1. een TempTale (temperatuurmonitor) 2. een centrifugebuis met bioptmedium 3. 2 bloedbuisjes voor serologie (oranje) met toebehoren 4. een schuimrubberen inzetstuk (wit) Afbeelding a Transportdoos voor biopten Afbeelding b Geopende doos met biopsiekit, 4 koelelementen, envelop met documenten Afbeelding c - Biopsiekit Afbeelding d - TempTale, centrifugebuis met medium voor het transport van biopten, 2 bloedbuisjes (oranje) met toebehoren PI-MED-0080 TGX001-User Manual C7-NL V2 1/4