Onderzoeksprojecten (1-500 van 989)

Transcriptie

1 Jan :02:59 Onderzoeksprojecten (1-500 van 989) Zoekfilter: Classificaties: Genetica, cytogenetica ZW09-03 InfraMouse. Abstract: InfraMouse brings together groups with expertise in experimental mouse genetics form KULeuven and VIB that will establish shared research facilities in appropriate infrastructure in new buildings, and use sets of integrated new equipment. An Clementine Zwijsen Bart De Strooper Jan Tack Peter Carmeliet Kristian Meurrens Zebravis als een Model voor Glycosylatiedefecten. Vissen achter de Rol van TMEM165 Abstract: Aangeboren glycosylatiedefecten (CDG) vertegenwoordigen een heterogene groep van erfelijke ziekten gekenmerkt door foutieve N- en O-glycosylering, en lipidenglycosylering. Defecten in eiwit N-glycosylering, die variëren in ernst en systemische presentatie, worden traditioneel verdeeld in twee groepen. De grootste groep, type I CDG (CDG-I), is het gevolg vandefecten in enzymen die betrokken zijn in de biosynthese van de lipide-gekoppelde oligosaccharide precursor Glc3Man9GlcNAc2-PP-dolichol (G3M9Gn2-PP-Dol) of in de overdracht naar de pas gevormde eiwitketen in het endoplasmatisch reticulum (ER). De tweede groep, type II CDG (CDG - II), ontstaat uit een verstoring van het knippen en plakken van suikers aan de N-glycaanketen in het ER/intermediair compartiment of in de cis-/trans-golgi cisternen. Bovendien, en in tegenstelling tot CDG- I, blijken deze defecten niet enkel geassocieerd te zijn met glycosylatie-enzymen maar ook met defecten in ER-Golgi of intra-golgi transport. Als gevolg va Gert Matthijs Riet Bammens Yeast Systems Biology and Genetics Centr. Microbiële en Plantengenetica Kevin Verstrepen Abbas Jariani Wordkstation for high speed and resolution imaging of living animals byconfocal multiphoton laser scanning microscopy. Abstract: Intravitale microscopie met behulp van multifoton laserscanning is een nieuw en opwindend veld binnen de biologische beeldvorming. Dankzij de mogelijkheid om levende weefsels te doordringen, laat deze techniek toe om biologische processen te bestuderen in de complexe omgeving die levende wezens vormen, een actuele uitdaging voor vele biologische studies. Een voorbeeld is de studie van het vasculair system, de onderzoeksfocus van VRC en CMVB: door de afhankelijkheid van meerdere factoren (bloedstroom, oxygenatie, rol van meerdere celtypes van het immuunsysteem en omgevende weefsels), moet de functie van de bloedvaten bestudeerd worden in fysiologische omstandigheden die slechts deels reproduceerbaar zijn in in vitro of ex vivo modellen. Recente vooruitgang in optica en laserwetenschappen opent de mogelijkheid om beeldvorming via multifoton laserscanning microscopie toe te passen met ongekende resolutie en gevoeligheid. De creatie van dit beeldvormingswerkstation zal toelaten om hoge-res Labo voor Vasculaire Patroonontwikkeling Henri Lijnen Ludo Van Den Bosch Wim Robberecht Peter Carmeliet Massimiliano Mazzone Holger Gerhardt Wnt signaaltransductie en aggressie in Drosophila melanogaster van neurogenetica tot kandidaat-drugtargets. Abstract: Buitensporig agressief gedrag vormt een groeiend sociaal en medisch probleem en is frequent geassocieerd met neuropsychiatrische aandoeningen. Agressie wordt beïnvloed door zowel genetische- als omgevingsfactoren. Recente studies toonden aan dat agressie op een kwantitatieve manier beïnvloed wordt door tientallen epistatisch interagerende genen. Vaak gaat het om pleiotrope genen waarvan de eigenlijke functie veelal ongekend is.om inzicht te verwerven in de rol van pleiotrope genen in agressie maken we gebruik van Drosophila melanogaster, een genetisch modelsysteem dattoegangelijk is voor genetische manipulatie en kwantificering van agressie. Het hier voorgestelde project heeft als doelstelling om de onderdelen van het zenuwstelsel die tussenkomen bij agressie in kaart te brengenen de rol van individuele genen daarin te bestuderen. De specifieke doelstellingen beogen (i) de rol van de Wnt signaaltransductieweg in agressie en afwijkende agressie in kaart te brengen, (ii) het spatiotempor Patrick Callaerts Rudi D'Hooge Marijke Versteven

2 Werkingskrediet FWO aspirantschap Pattyn Filip (Identificatie en functionele analyse van kandidaat MYCN transcriptionele doelwitgenen en moleculaire afbakening van het 11q13 amplicon in neuroblastoom) Abstract: Neuroblastoom is de meest voorkomende extracraniale vaste tumor bij kinderen. Ondanks multimodale behandeling blijft de prognose voor de meeste patiënten zeer ongunstig. Een subgroep van agressieve neuroblastoomtumoren wordt gekenmerkt door amplificatie van de MYCN transcriptiefactor. De identificatie van nieuwe MYCN-doelwitgenen kan resulteren in betere behandelingsstrategieën. Vakgroep Pediatrie en genetica Franki Speleman VUB Onderzoekscontingent Sabbatical Leave 2014 (Call 2013). Toekenning aan Prof. dr. Karen Sermon: Human pluripotent stem cells as models for disease. Vrije Universiteit Brussel Abstract: Humane pluripotente stamcellen (hpsc) zoals humane embryonale stamcellen (hesc) en geïnduceerde pluripotente stamcellen (ipsc) worden meer en meer gebruikt in het modelleren van genetische ziekten omdat ze kunnen bekomen worden van patiënten en omdat ze kunnen gedifferentieerd worden in elk weefseltype van het menselijk lichaam. Men bekomt ofwel hesc na preimplantatie genetische diagnose, of ipsc van bv een huidbiopt van een patiënt. Deze hpsc kunnen in vitro worden gedifferentieerd naar om het even welk weefsel aangetast door de ziekte. Wij willen een platform ontwikkelen voor ziektemodellering voor monogene aandoeningen. Door onze uitgebreide PGD activiteit en patiëntencontacten kunnen wij onze reeds grote collectie aan hpsc dragers van een monogene ziekte uitbreiden. Bovendien willen we bestaande protocols voor differentiatie van HPSC implementeren en verbeteren. Wij zullen starten met myotone dystrophie type 1, een ziekte waar we reeds lang op werken en waarvoor we een samenwerking hebben met Prof. C. Pearson, een erkend expert op dit gebied. We zullen onze hpsc differentiëren in neuronen en cardiomyocyten om de mutatie en het effect van de mutatie op deze cellen in vitro te kunnen bestuderen. Dit type modellering kan ook een platform zijn voor ontwikkeling van behandelingen, zonder dat hiervoor proefdieren moeten gebruikt worden. Embryologie en Menselijke Genetica KAREN SERMON Vlinders in gefragmenteerde bossen als modelorganismen voor de studie van de relatie tussen ontwikkelingsinstabiliteit en genetische variatie. Abstract: Fluctuerende asymmetrie (FA) -kleine verschillen tussen de linker en rechter zijde van een bilateraal symmetrisch kenmerk die het resultaat zijn van 'developmental noise' en 'developmental stability' -is een potentieel interessante indicator van stress. Tal van studies hebben aangetoond dat zowel omgevings- (parasieten, abiotische tactoren) als genetische stress (inbreeding, breakup van co-adapted gene complexes) gepaard gaan met een taename in FA op zowel individueel als populatie niveau (Polak, 2003). FA wordt verondersteld een maat te zijn vaor ontwikkelingsinstabiliteit, waarbij deze laatste gekarakteriseerd wardt daor ontwikkelings ruis (waardaor een ontwikkelend kenmerk gaat afwijken van zijn ontwikkelingsschema) en antwikkelingsstabiliteit (die de gevolgen van ruis verkleint) (Van Dongen & Lens, 2002). Belangrijk is op te merken dat ontwikkelingsinstabiliteit niet direct meetbaar is en dat FA als surrogaat gebruikt wardt. De hypothese dat de toename in FA ten gevalge van stress reeds Qptreedt bij relatiet lage stress in vergelijking met de niveaus waarbij er zich een belangrijke reductie in fitness manitesteert, heeft ertoe geleid te veranderstellen dat FA a's zgn. 'early warning system' een belangrijk instrument kan vormen bij de identificatie van soorten en populaties die natuurbeschermende maatregelingen nodig hebben (Clarke, 1995). Het systematisch gebruik van FA als biomanitoring tool wordt echter bemoeilijkt door heterogeniteit in verbanden tussen FA en stress. Vooral het gebrek aan algemene richtlijnen die voorspellen wanneer -voor welke soarten(-groepen), vormen van stress en kenmerken -FA toeneemt met stress, maakt het algemeen gebruik onmogelijk. Het onderzoek voargeste'd in deze projectaanvraag beaogt onderzoek naar de bruikbaarheid van FA als bio-indicatar voor mogelijk negatieve gevolgen van inteelt bij twee relatiet nauw verwante dagvlindersoorten (P. aegeria en Cymothae teita). P. aegeria is een vrij algemene Europese dagvlinder en C. teita een bedreigde en endemische vlindersoort van de Taita Hills, Kenia. Beide soorten komen voor in boshabitaten die wereldwijd sterk onderhevig zijn aan versnippering en degradatie. P. aegeria zal intensiet bestudeerd worden onder zawellaba- als veldcondities. Dit luik van het anderzaek zal ons toelaten om een aantal tundamentele aspecten van de FA-heterozygositeits relatie te bestuderen (voor details zie verder). Hiervoar wordt (i) een kweek-experiment onder gecontroleerde condities opgestart waarbij inbreeding experimenteel gemanipuleerd zal worden, (ii) de FA-inteelt relatie onder natuurlijke omstandigheden bestudeerd, (iii) FA gemeten bij een ruime waaier van kenmerken met verschillend tunctianeel belang en (iv) genetische variatie geschat a.d.h.v. verschillende genetische merkers waarvan de selectieve neutraliteit varieert (microsatelliet vs. allozymes, waarbij deze laatste enkel bestudeerd kunnen warden door de vlinder te doden). Dit type van onderzoek kan uitgevaerd worden bij een soort zoals P. aegeria die vrij algemeen is en relatiet eenvoudig artificieel gekweekt en gemanipuleerd kan worden. Bij onderzoek op bedreigde argansimen, zoals C. teita, moet getracht warden om de impact van het onderzoek op het organisme te minimalizeren. Daarom zal het onderzaek op C. teita zich beperken tot het meten van FA a.d.h.v. digitale toto's en het schatten van genetische variatie m.b.v. microsatelliet merkers op basis van DNA uit kleine weetselstalen. Deze niet-invasieve methades zullen ap punt gesteld en gevalideerd worden bij P. aegeria. De tundamentele inzichten die voortvloeien uit het onderzoek ap P. aegeria om trend de cantroversie rand de relatie tussen FA en inbreeding, zullen verder gebruikt worden om patronen bij C. teita te evalueren en de bruikbaarheid van FA als monitoring tool in te schatten. Evolutionaire ecologie (EVECO) Stefan Van Dongen Visualisering van GABAa Receptor deficiënties bij patiënten met het fragiele-x-syndroom door middel van PET-scans. Abstract: De laatste jaren zijn onze inzichten in de pathosfysiologie van het fragiele X syndroom enorm toegenomen. Echter, een gerichte behandeling is nog niet mogelijk. In eerdere studies toonden wij aan dat de hoeveelheid GABA(A) receptoren significant is verminderd bij in diermodellen van het fragiele X syndroom. De GABA(A) receptor is een uitermate geschikte target voor drug therapie. Echter, voor we drug trials kunnen initiëren op patiënten met het fragiele X syndroom, moeten we de bevindingen van diermodellen bevestigen op patiënten. Metingen van de GABA(A) receptor in patiënten kunnen op een non-invasieve manier door middel van project position emission tomography (PET) scan na toediening van gelabeld flumazenil. In dit project stellen wij voor om PET scans van een aantal patiënten te vergelijken met die van een aantal controles. Op deze manier willen wij onze hypothese versterken en drug trials op patiënten stimuleren. Cognitieve Genetica (COGNET) Frank Kooy

3 Visualisering van de GABA (A) receptor deficiënties bij fragiele X patiënten met behulp van PET-scans. Abstract: Het fragiele X syndroom is de meest voorkomende vorm van erfelijke mentale retardatie, met een incidentie van 1:2500. Ondanks het dat het causatieve FMR1 gen gekloneerd werd in 1991, is weinig bekend over de precieze functie van het FMR1 eiwit, FMRP en de rol daarvan in de pathophysiologie van het ziektebeeld. Er is geen gerichte behandeling van dit syndroom mogelijk. In de afgelopen periode hebben wij en anderen een afwijking aan het GABAerge systeem is in diermodellen van het fragiele X syndroom vastgesteld. Het GABAerge systeem is het voornaaste indicerende systeem in de hersenen en een verminderde functie hiervan is compatibel met de klinische symptomen waargenomen bij patiënten, inclusief hyperactiviteit, anxiety en epilepsie. Er zijn diverse drugs op de markt die aan de GABA(A) receptor binden. Dergelijke drugs zijn dus kandidaat-drugs voor behandeling van het fragiele X syndroom. Echter, voor we dergelijke trials kunnen initiëren, moeten de observaties in diermodellen gevalideerd worden op humane patiënten. Daar autopsie materiaal van patiënten niet voorhanden is, willen wij de hoeveelheid GABA(A) receptor in fragiele X patiënten meten met Positron Emission Tomografie (PET) met [11C]flumazenil. Wij zullen de hoeveelheid GABA(A) receptoren tussen fragiele X patiënten en controles vergelijken. Cognitieve Genetica (COGNET) Frank Kooy Virus host interplay at the early stages of infection. Moleculaire Virologie en Gentherapie Zeger Debyser VIND: Vlaamse Impulsfinanciering voor Netwerken voor Dementie-onderzoek. Abstract: In het kader van het project wil men aan de hand van een multidimensionale aanpak nieuwe therapeutica voor ND aandoeningen (e.g. AD en FTLD) creëren. Het consortium wenst via de transformatie van basisonderzoek naar translationeel-gefocuste pijpleidingen en het genereren van nieuwe strategieën voor een verbeterde identificatie en zorg een translationele focus creëren. Stuart Maudsley VIB-Validatie en prognostische waarde van biomerkers voor de ziekte van Charcot-Marie-Tooth 1A (CMTA1). Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds een privé-instelling. UA levert aan de privé-instelling de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. VIB DMG - Neurogenetica Peter De Jonghe VIB-Transcriptoom genetica van Alzheimer dementie. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds SAO. UA levert aan SAO de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Kristel Sleegers VIB-Toepassing van 'next generation sequencing' om de genetische architectuur van erfelijke sensorische en autonome neuropathieën te ontrafelen. Abstract: Erfelijke perifere neuropatieën zijn klinisch en genetisch heterogenen aandoeningen die bij 1 op 2500 personen voorkomen. Het gemeenschappelijke kenmerk is een progressieve lengte-afhankelijke axonal degeneratie in het perifere zenuwstelsel resulterend in gangmoeilijkheden en distaal gevoelsverlies. In het huidige project focussen we op een minder gekarakteriseerde subgroep namelijk de hereditaire sensorische en autonome neuropathieën (HSAN). Deze aandoeningen zijn zeer heterogeen en de meeste patiënten hebben de dag van vandaag geen moleculaire diagnose. In dit project zullen we exoomwijde sequencing technologie toepassen op een cohorte van 20 patiënten uit 10 families met HSAN met als doel een majeure doorbraak te maken in onze kennis van de genetische oorzaken van HSAN. Zodoende kunnen we de genetische diagnose bij patiënten verbeteren, nieuw licht werpen op de onderliggende ziektemechanismen om uiteindelijk doelwitten te vinden voor toekomstige therapeutische strategieën. VIB DMG - Neurogenetica Jonathan Baets VIB-Systeembiologie van signaalpaden betreffende de veroudering van hersenen (AgedBrainSYSBIO). Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds EU. UA levert aan EU de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Kristel Sleegers

4 VIB-Serum progranuline is een nieuwe diagnostische test voor neurodegeneratie: gepersonaliseerde gezondheidszorg. Abstract: In 2006 ontdekten we een nieuwe oorzaak voor frontaalkwabdementie. Mutaties in het gen progranuline bleken bij 1 op 10 patiënten de ziekte te verklaren, en ook een rol te spelen bij andere neurodegeneratieve hersenziekten. Deze oorzaak van neurodegeneratie verschilt in belangrijke mate van de andere gekende oorzaken van dementie, zoals de neerslag van het amyloïde eiwit in de hersenen. Maar op basis van de klachten en symptomen van de patiënten is geen onderscheid te maken. Toch is het belangrijk om de onderliggende oorzaak aan te kunnen tonen, met name vanaf het moment dat er een medicijn of behandeling beschikbaar is die deze specifieke oorzaak kan aanpakken. Daarom ontwikkelden we een ELISA die deze vorm van neurodegeneratie op eenvoudige wijze kan opsporen, door de hoeveelheid progranuline in het bloed te meten. Mensen met een nulmutatie in progranuline die dementie veroorzaakt hebben de helft minder progranuline dan anderen, en met deze test kunnen we dit met 100% betrouwbaarheid in het bloed aantonen. Het blijkt bovendien al aantoonbaar voor de eerste klachten zich openbaren, dus de ELISA is ook in staat te voorspellen wat de kans is op het krijgen van dementie door een tekort aan progranuline. In 2009 ontvingen we de Santkin Prijs van de Nationale Alzheimer Liga voor dit werk. Marc Cruts Kristel Sleegers VIB-Rol van het RNA metabolisme in de ziekte Charcot-Marie-Tooth veroorzaakt door mutaties in HSPB1. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds ABMM. UA levert aan ABMM de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Delphine Bouhy VIB-Rol van de AMPA sub-eenheid GluR2 in de pathogenese van ALS. Abstract: Er zijn resultaten die aantonen dat excitotoxiciteit een rol speelt in de pathogenese van amyotrofe laterale sclerose (ALS). Excitotoxische dood van motorische neuronen wordt gemedieerd door de influx van Ca2+ via het AMPA-type van de glutamaat (Glu) receptor. De Ca2+ permeabiliteit van het AMPA receptor ionenkanaal wordt bepaald door de aanwezigheid van de GluR2 subeenheid: hoe meer GluR2 aanwezig is in het complex hoe lager de Ca2+ permeabiliteit is. Men kan dan ook verwachten dat hoe beter we de regulatie van de expressie van GluR2 begrijpen, hoe meer we weten van de pathogenese van ALS, en in het bijzonder over de oorzaak van de selectieve dood van de motorische neuronen in ALS. In dit project bestuderen we drie aspecten van de regulatie van GluR2 expressie. We onderzoeken het mechanisme van de gliale-neuronale regulatorische interactie. We onderzoeken de rol van VEGF in de GluR2 expressie in vitro en in vivo. En we evalueren de potentiële rol van GluR2 expressie niveaus in sporadische ALS door middel van genetische associatie studies met GluR2 promotor polymorfismen. VIB-Opheldering van het pathologisch mechanisme voor DI-CMTC. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds NIH. UA levert aan NIH de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica Albena Jordanova VIB-Ophelderen van de causale SORL1 varianten en hun bijdrage aan de ziekte van Alzheimer bij de Vlaams-Belgische bevolking. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds SAO. UA levert aan SAO de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende vorm van dementie. Deze ongeneeslijke neurodegeneratieve ziekte heeft een genetisch complex overervingspatroon. Variaties in het SORL1 gen zijn een belangrijke risicofactor voor AD. Eerder konden wij een genetische associatie aantonen met veel voorkomende SORL1 variaties (SNPs) in een Vlaams-Belgische studie populatie. In dit onderzoeksproject willen we deze genetische risicofactor verder in kaart brengen door de ziekteveroorzakende variaties te identificeren. We beogen om de juiste bijdrage, effect grootte en functionele rol van veel voorkomende en minder voorkomende genetische SORL1 variaties in AD te ontrafelen. Dit zullen we doen door eerst de SNP associatie uit te breiden a.d.h.v. het genotyperen van meerdere genetische variaties in een uitgebreide Vlaams-Belgische populatie van Alzheimer patiënten en neurologisch gezonde individuen. We zullen de variaties, die beschreven zijn in de replicatie fase van het grootschalige IGAP (International Genomics of Alzheimer's) Project, verder uitbreiden. Ten tweede zullen we een hoog technologische re-sequenerings assay ontwikkelen om het volledige allelische spectrum aan variaties in dit gen te ontdekken. Alzheimer patiënten die drager zijn van de geassocieerde SORL1 haplotypes (zowel patiënten met latere aanvangsleeftijd als familiale patiënten met een vroege aanvang voor 65 jaar) zullen hierbij gesequeneerd worden met deze assay. Ten derde zullen we het actiemechanisme van nieuwe genetische SORL1 variaties in AD onderzoeken, door het effect te bepalen op SORL1 transport en verdere verwerking van het amyloide eiwit in celsystemen. Dit project zal bijdragen tot onze kennis van de AD pathogenese en verdere aangrijpingspunten vormen voor vroege biomerkers en gerichte therapeutische strategieën. Karolien Bettens VIB-Op biomarker gebaseerd adaptief ontwikkelingsprogramma in de vroegste stadia van de ziekte van Alzheimer (BioAdaptAD).

5 Abstract: Het project focust op de klinische ontwikkeling van een beta-secretase (BASE)-inhibitor voor ziektemodificatie bij de ziekte van Alzheimer (AD) en het verkennen van de ontwikkeling van een vroege prodromale AD populatie, waar nog geen specifieke therapieën of diagnoses voor bestaan. Er worden tevens nieuwe methodes en instrumenten ontwikkeld voor klinische proeven. Kristel Sleegers VIB-Ontrafelen van de moleculaire basis van erfelijke spasmodische paraplegieën - bijdrage van Europese zigeuners. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds TWS. UA levert aan TWS de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica Albena Jordanova VIB-Ontrafelen van de genomische complexiteit van herhalingssequentie expansies in C9orf72 geassocieerd met FTLD. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds SAO. UA levert aan SAO de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Ilse Anne-Maria Leo Gijselinck VIB-Ontcijfering van de moleculaire mechanismen van neuronale dysfunctie veroorzaakt door DI-CMTC geassocieerde mutaties in YARS met behulp van een Drosophila DI-CMTC model. Abstract: VIB-Ontcijfering van de moleculaire mechanismen van neuronale dysfunctie veroorzaakt door DI-CMTC geassocieerde mutaties in YARS met behulp van een Drosophila DI-CMTC model. VIB DMG - Neurogenetica Albena Jordanova VIB-Onderzoek naar de genen die van invloed zijn op progranulin-gemedieerde neurodegeneratie. Abstract: VIB-Onderzoek naar de genen die van invloed zijn op progranulin-gemedieerde neurodegeneratie. Marc Cruts VIB-Nieuwe genomische technologieën om de etiologie van de ziekte van Alzheimer met vroege aanvangsleeftijd te ontrafelen. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de USAMRAA. UA levert aan de USAMRAA de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Kristel Sleegers VIB-Neurotropische factoren in de pathofysiologie van depressie: focus op VEGF (DEPVEGF). Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. VIB DMG - Toegepaste Moleculaire Genomica Jean-Pierre Timmermans Jurgen Del-Favero VIB-Multiplex Amplican Quantificatie (MAQ). Abstract: VIB-Multiplex Amplican Quantificatie (MAQ). VIB DMG - Toegepaste Moleculaire Genomica Jurgen Del-Favero VIB-Molecular biological aspects of neurogenic muscular atrophy. Abstract: VIB-Molecular biological aspects of neurogenic muscular atrophy.

6 Moleculaire genetica VIB DMG - Perifere Neuropathieën Joy Ijeoma Irobi-Devolder Vincent Timmerman VIB-Moleculaire genetica van tau-negatieve dementie gekoppeld met chromosoom 17. Abstract: Gelieve aan te vullen a.u.b. Marc Cruts Rosa Rademakers VIB-Moleculaire genetica van perifere neuropathieën. Abstract: VIB-Moleculaire genetica van perifere neuropathieën. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Vincent Timmerman VIB-Moleculaire genetica van Lewy Body hersenziekten. Abstract: 'Lewy body' pathologie is aanwezig in meer dan 40% van de onderzochte Alzheimer hersenen en vice versa, Alzheimer pathologie wordt in verschillende gradaties gedetecteerd in DLB hersenen. Dit suggereert overlappende of interagerende pathogene mechanismen. DLB is een autosomaal dominante vorm van dementie met een tot nog toe ongekende oorzaak en is de tweede meest frequente vorm van dementie bij ouderen. Het doel van deze studie is de identificatie van het genetisch defect dat leidt tot DLB in de Belgische familie DR246 via het gebruik van een positionele kloneringstrategie. Deze bevindingen zullen onze kennis over het onderliggende pathophysiologisch proces van DLB en andere neurodegeneratieve hersenziekten met klinische en pathologische overlap verder verbeteren. Er wordt verwacht dat de nieuwe (aspecten van) pathways ook een rol kunnen spelen in de genetische susceptibiliteit voor andere dementies zoals de ziekte van Alzheimer. Jessie Theuns VIB-Moleculaire genetica van Lewy Body dementies. Abstract: De 'Lewy body' hersenziekten vormen een spectrum gaande van de ziekte van Alzheimer (AD) tot de ziekte van Parkinson (PD). Centraal binnen dit spectrum situeert zich dementie met Lewy bodies (DLB), de tweede meest frequente vorm van neurodegeneratieve dementie na AD. Ondanks de hoge prevalentie blijft de moleculair genetische etiologie van deze aandoening tot op heden onbekend. We identificeerden recent een nieuwe locus voor DLB op chromosoom 2q35-q36 in een Belgische autosomaal dominante DLB familie. In deze studie zullen we met behulp van 'state of the art' sequencing technologieën het causale gendefect in deze familie identificeren. Dit zal leiden tot de identificatie van het eerste DLB gen en een toegangspoort vormen tot het ontrafelen van onderliggende ziektemechanismen, niet alleen voor DLB maar ook voor overlappende hersenziekten zoals AD. Deze studie zal op lange termijn dus ook nieuwe targets en aangrijpingspunten opleveren voor diagnostiek en therapie. Jessie Theuns VIB-Moleculaire genetica van Lewy Body dementie. Abstract: Via erfelijkheidsonderzoek in zeldzame families waarin hersenziekten worden doorgegeven van de ene generatie naar de volgende heeft men ontdekt dat veranderingen in specifieke eenheden (genen) van het erfelijk materiaal kunnen leiden tot het ontstaan van deze ziekten. Onze huidige kennis over de mechanismen die aan de basis liggen van hersenziekten komt voornamelijk voort uit de studie van deze veranderingen en hun effect op de bijhorende eiwitten. De zeldzame families waarbinnen deze hersenziekten worden overgeërfd zijn dus cruciaal voor het vergaren van deze kennis. 'Lewy body' dementie behoort tot een groep van hersenziekten die gekenmerkt worden door specifieke letsels in de hersenen, 'Lewy bodies' genaamd. Deze hersenletsels komen ook frequent voor in de hersenen van patiënten met de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer. Dit doet vermoeden dat de onderliggende ziektemechanismen gelijkenissen vertonen of gedeeltelijk overlappen. Momenteel zijn wij op zoek naar het gendefect dat leidt tot een gemengd ziektebeeld van dementie en parkinsonisme in een grote Belgische familie met een erfelijke vorm van 'Lewy body' dementie. We gaan hierbij op zoek naar veranderingen in het erfelijk materiaal die de functie, activiteit of hoeveelheid van belangrijke eiwitten beïnvloeden maar. De identificatie van de erfelijke drager van deze aandoening in deze Belgische familie zal in de toekomst leiden tot een snellere en meer accurate diagnose van 'Lewy body' dementie. Dit onderzoek zal tevens bijdragen tot onze kennis van de mechanismen die aan de basis liggen van deze vorm van dementie alsook van deze van overlappende hersenziekten zoals de ziekte van Alzheimer. Jessie Theuns VIB-Moleculaire genetica van het geheugen en AD. Abstract: De ziekte van Alzheimer (AD) wordt gekenmerkt door een toenemende verslechtering van het kenvermogen, waarbij geheugenverlies met betrekking tot specifieke persoonlijke gebeurtenissen het meest opvallend is. Het pathologische proces dat tot de ziekte van Alzheimer leidt, vindt al jaren voor de ziekte zich duidelijk manifesteert, plaats. In dat stadium kunnen er zich tekenen van matige cognitieve beperking voordoen. Wij trachten genetische factoren te vinden die het risico om de ziekte van Alzheimer te krijgen kunnen beïnvloeden en wij willen nagaan of die genetische risicofactoren al een onderscheid maken tussen goede en slechte geheugenprestaties voordat de ziekte zich duidelijk manifesteert. Kennis over genen die betrokken zijn bij de ziekte van Alzheimer en het geheugen zal duidelijk maken welke moleculaire processen cruciaal zijn bij

7 de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer, wat de aangrijpingspunten voor de toekomstige ontwikkeling van medicijnen zal helpen definiëren. Bovendien willen wij correlaties onderzoeken tussen geïdentificeerde genetische risicofactoren, slechte geheugenprestaties of de ziekte van Alzheimer en wijzigingen in biomerkers, zoals het hersenvolume of de activiteit op MRI-scans, of de samenstelling van de cerebrospinale vloeistof. Als wij in staat zijn om genetische factoren te identificeren die de ziekte van Alzheimer veroorzaken en die correleren met specifieke biomerker profielen, kan dat helpen bij toekomstig onderzoek om risicoprofielen te bepalen voor preventiestrategieën Kristel Sleegers VIB-Moleculaire genetica van erfelijke sensorische neuropathieën. Abstract: VIB-Moleculaire genetica van erfelijke sensorische neuropathieën. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Vincent Timmerman VIB-Moleculaire genetica van erfelijke distale motorische neuropathieën. Abstract: VIB-Moleculaire genetica van erfelijke distale motorische neuropathieën. VIB DMG - Neurogenetica Eva E.P. Nelis VIB-Moleculaire genetica van dominante intermediaire Charcot-Marie-Tooth neuropathie (CI-CMT). Abstract: VIB-Moleculaire genetica van dominante intermediaire Charcot-Marie-Tooth neuropathie (CI-CMT). VIB DMG - Perifere Neuropathieën Vincent Timmerman Albena Jordanova VIB-Moleculaire genetica en functionele analyse van HSP22/HSP27 mutaties in relatie tot motorische neuropathieën. Abstract: Ons project heeft al doel een moleculaire genetische en functionele studie van 2 kleine heat shock proteïnes (HSP22, HSP27) in dewelke mutaties geassocieerd zijn met erfelijke distale motorische zenuwaandoeningen. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Vincent Timmerman Peter De Jonghe VIB-Karakterisering van het risicoverhogende effect van progranuline missense mutaties: aanmaak van een Grn knock-in muismodel. Abstract: Recent werden nulmutaties, die resulteren in haploïsufficientie, in het progranuline gen (GRN) geïdentificeerd als oorzaak van autosomaal dominante frontaalkwabdegeneratie (FTLD). Naast nulmutaties werden ook verscheidene missense mutaties gevonden in FTLD, maar ook in aanverwante neurodegeneratieve dementies zoals de ziekte van Alzheimer (AD). De bijdrage van GRN missense mutaties tot het risico op neurodegeneratie blijft tot op heden echter onduidelijk. In dit project zullen we het risicoverhogende effect van GRN missense mutaties in vivo onderzoeken aan de hand van een Grn knock-in muismodel voor een geselecteerde missense mutatie. Het effect van de Grn missense mutatie zal gestaafd worden door de knock-in muizen te onderwerpen aan een batterij van gedrags- en cognitieve testen. Voorts zullen we, omdat het verwachte effect van GRN missense mutaties eerder mild is, het gegenereerde muismodel kruisen met bestaande muismodellen voor AD of FTLD om zo na te gaan of GRN missense mutaties het neurodegeneratie fenotype beïnvloeden. Deze analyses zullen in belangrijke mate bijdragen aan het ophelderen van de mechanismen betrokken in GRN gerelateerde neurodegeneratie, en kunnen nieuwe aangrijpingspunten voor nieuwe therapieën opleveren. Nathalie Brouwers VIB-Karakterisering van het risicoverhogende effect van GRN missense mutaties aan de hand van een knock-in muismodel. Abstract: Dementie is een ernstige neurodegeneratieve aandoening van het centrale zenuwstelsel en wordt gekarakteriseerd door een progressieve achteruitgang in het geheugen en het functioneren van de patiënt. De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende oorzaak van dementie, nl. 50 tot 70 % van alle dementie patiënten. Naast AD komen nog andere subtypen dementie voor, zoals bijv. frontaalkwabdementie (FTLD). Onderzoek heeft aangetoond dat genetische factoren betrokken zijn bij de ontwikkeling van deze ziekten. Zo werden gendefecten gevonden in het gen coderend voor een groeifactoreiwit, nl. granuline, als oorzaak van FTLD. Daarnaast blijken veranderingen in het granuline gen ook een rol te spelen bij de AD. Omdat dit groeifactoreiwit in staat is de groei en zelfs de overleving van cellen te stimuleren, en omdat genetische veranderingen resulteren in een verminderde productie of de productie van een minder functioneel eiwit, wordt aangenomen dat verlies van granuline eiwit het risico op het ontwikkelen van dementie verhoogd. Dit project heeft als doel om het risicoverhogend effect van een specifiek type mutatie in het granuline gen na te gaan. Het gaat hierbij om mutaties die slecht één aminozuur in het eiwit wijzigen (missense mutatie). Om het effect van deze mutaties na te gaan zal in dit project een diermodel aangemaakt worden, nl. één geselecteerde mutatie zal aangebracht worden in het progranuline gen van de muis. Dit diermodel kan dan als basis dienen voor het in kaart brengen van het risicoverhogend effect van dit type granuline mutaties en zal bijdragen tot een beter inzicht in de processen die plaatsvinden in de hersenen van dementiepatiënten.

8 Nathalie Brouwers VIB-Karakterisatie van een nieuw APPT714I muismodel. Abstract: VIB-Karakterisatie van een nieuw APPT714I muismodel. Jessie Theuns Samir Kumar-Singh VIB-Identificatie van ziekte mechanismen en therapeutische doelstellingen voor CMT neuropathie in Drosophila. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds AFM. UA levert aan AFM de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica Albena Jordanova VIB-Identificatie van nieuwe genen voor frontotemporale kwabdegeneratie door een geïntegreerde strategie (CoEN). Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds IWT. UA levert aan IWT de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Marc Cruts VIB-Identificatie van nieuwe gendefecten en post-genomische consequenties die leiden tot Lewy Body hersenziekten. Abstract: De ziekte van Parkinson, Lewy body dementie en de Lewy body variant van Alzheimer dementie behoren tot de groep van de Lewy body hersenziekten. Door de vergrijzing stijgt het aantal patiënten elk jaar substantieel en we hebben dringend nood aan testen om de ziekte vroeg in het proces te diagnosticeren en therapieën die het ziekteproces vertragen of tegenhouden. Om dat doel te bereiken hebben we een diepgaande kennis nodig van de actoren en mechanismen die aan de basis liggen van deze hersenziekten. Moleculair genetische studies hebben substantieel bijgedragen tot onze huidige kennis van de ziekteprocessen maar slechts een klein percentage van de patiënten kan op dit ogenblik verklaard worden door de gekende genen wat doet vermoeden dat er nog andere genen betrokken zijn bij het ontstaan. Door de recente technologische ontwikkelingen, meer bepaald de 'Massive parallel sequencing', hebben we nu de mogelijkheid om de identificatie van nieuwe genetische alteraties te versnellen maar het vaststellen van de causaliteit van de geïdentificeerde genetische alteraties blijft een uitdaging. Hete belangrijkste doel van dit project is om de efficiëntie van het ontrafelen van de onderliggende ziekteprocessen te verhogen door meerdere bronnen van biologische evidentie te integreren, inclusief deze die het biologische effect van genetische variaties weerspiegelen. De gecombineerde informatie zal ons helpen om de ziekteprocessen beter te begrijpen, vroegdiagnostische testen te ontwikkelen obv de onderliggende genetische actoren en ziektemodellen te genereren die helpen bij de ontwikkeling en opvolging van nieuwe doelgerichte therapieën. Jessie Theuns VIB-Identificatie van nieuwe FTLD-TDP genen door moleculaire genomische analyse van een 9p-gekoppelde FTLD-TDP familie. Abstract: Frontotemporale kwab degeneratie (FTLD) is een ernstige neurodegeneratieve hersenziekte met een gelijkaardige prevalentie als de ziekte van Alzheimer in patiënten met een vroege aanvang van de ziekte. Een therapie is echte nog niet beschikbaar. Klinische kenmerken van FTLD gaan dikwijls gepaard met symptomen van amyotrofe lateraal sclerose (ALS). Pathologisch vertonen de meeste patiënten TDP-43-positieve inclusies in de hersenen (FTLD-TDP). Genetische factoren spelen een essentiële rol in the etiologie van de ziekte aangezien mutaties geïdentificeerd werden in verschillende sleutelgenen MAPT, GRN, VCP en CHMP2B en koppeling gevonden werd met een regio op chromosoom 9p13-p21 in verschillende FTLD-ALS families wereldwijd. FTLD-TDP neuropathologie werd beschreven in GRN en VCP mutatie dragers en in 9p13-p21 gekoppelde families. Daarom zijn deze genen waarschijnlijk betrokken in gemeenschappelijke ziektemechanismen. Verder worden niet alle patiënten met TDP-43 inclusies verklaard door mutaties in één van de gekende genen wat er op wijst dat er nog andere ongekende genen moeten betrokken zijn in de pathway(s) die tot TDP-43 pathologie leiden. Het doel van dit project is om een nieuw FTLD-TDP gen te identificeren als een belangrijke factor van de FTLD-TDP pathway(s). Dit zal bekomen worden via de identificatie van het genetisch defect in een FTLD-ALS familie met FTLD-TDP pathologie, gekoppeld met de gekende FTLD-ALS locus op chromosoom 9p, door middel van een moleculair genomische aanpak. Dit onderzoek zal sterk bijdragen tot de opheldering van biologische processen en ziektemechanismen betrokken in FTLD, ALS en aanverwante neurodegeneratieve aandoeningen. Ilse Anne-Maria Leo Gijselinck VIB-Identificatie van nieuwe frontotemporale kwabdegeneratie genen met massale parallel sequenering. Abstract: Frontotemporale kwabdegeneratie (FTLD) is een klinisch heterogene groep van aandoeningen die worden veroorzaakt door degeneratie van de frontale en temporale hersenkwabben. De klinische kenmerken waaronder veranderingen in persoonlijkheid en gedrag en taalstoornissen verschijnen op volwassen leeftijd, gemiddeld rond 60 jaar. In de gevorderde stadia van FTLD kan dementie deel uitmaken van het ziektebeeld.

9 FTLD treft ongeveer 10 op de mensen over de hele wereld, maar in de leeftijdsgroep < 65 jaar is het de tweede meest voorkomende oorzaak van dementie, na de ziekte van Alzheimer (AD). Er is weinig bekend over de ziektemechanismen. Het identificeren van ziektegenen is een efficiënte eerste stap in de richting van het karakteriseren van betrokken moleculaire pathways en het begrijpen van de biologie van de ziekte. We hopen dat een beter begrip van de ziektemechanismen indicaties zal bijdragen tot de ontwikkeling van op dit moment ontbrekende effectieve therapieën. Tot 50% van de patiënten met FTLD hebben een erfelijke afwijking en in de meeste FTLD families is het overervingspatroon in overeenstemming met een autosomaal dominant gendefect. in ongeveer de helft van FTLD families is dit genetisch defect gekend, maar nog andere, ongekende genen met sterk penetrante mutaties moeten bestaan. Identificatie van zeldzame mutaties in kleine, nucleaire families of zelfs onverwante patiënten is in de afgelopen jaren nieuw leven ingeblazen dankzij de technologische vooruitgang van de moleculaire genetica en genomica. Vooral exoom- en genoomsequencing hebben de mogelijkheid gecreëerd om Mendeliaanse mutaties te identificeren in nucleaire families of onverwante patiënten. In dit project zullen we nieuwe FTLD-genen identificeren met behulp van genoomsequencing. De ontdekking van nieuwe FTLD genen zal leiden tot een betere diagnostiek van en potentiële biomarkers voor FTLD en zal door opvolging in celbiologische studies ziektemechanismen blootleggen die de gerichte ontwikkeling van efficiënte therapieën zal vergemakkelijken. Marc Cruts VIB-Identificatie van moleculaire spelers en drug targets voor Charcot-Marie-Tooth neuropathieën.. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds MDA. UA levert aan MDA de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. VIB DMG - Neurogenetica VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica Albena Jordanova VIB-Identificatie van het gendefect in een FTD-MND pathologie op chromosoom 9p door middel van "next generation" genomica. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de SAO. UA levert aan de SAO de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Marc Cruts VIB-Identificatie van het eerste familiale DLB gen en dissectie van het mutatie-spectrum in Lewy body hersenziekten. Abstract: Lewy body ziekten (LBD) zijn hersenziekten die zowel klinische symptomen als specifieke hersenletsels delen. Om vroeg-diagnostische tests te ontwikkelen en therapie die interventie toelaat in vroege ziektestadia hebben we een grondige kennis nodig van de onderliggende ziekteprocessen en efficiënte vertaling ervan naar verbeterde patiëntenzorg. Gezien de overlap in kliniek en hersenletsels postuleren we dat de ziekteprocessen overlappen en dat gemeenschappelijke erfelijke factoren het risico op de verschillende manifestaties kunnen beïnvloeden. Onze huidige kennis is beperkt en grotendeels gebaseerd op de identificatie van gendefecten die leiden tot het ontstaan van familiale vormen van LBD. De identificatie van nieuwe genen zal dan ook leiden tot nieuwe inzichten in de ziekteprocessen. Een interessante plaats om dit onderzoek te starten is dan ook het centrum van dit ziektespectrum, Dementie met Lewy bodies (DLB), met een gecombineerd ziektebeeld van cognitieve en motorische defecten. DLB is de tweede meest voorkomende vorm van dementie en de primaire oorzaak is tot op heden onbekend. We zullen gebruik maken van geavanceerde technologieën om het eerste DLB gen te identificeren en om de impact ervan op het ontstaan van andere LBD in de Belgische populatie te bestuderen. Dit zal leiden tot een verbeterd inzicht in het ontstaan van DLB maar ook inzicht geven in hoe deze defecten leiden tot de verschillende manifestaties van deze ziekte. We zullen ook het potentieel van dit nieuwe gen als kwantitatieve en specifieke biomerker exploreren om een vroege diagnose mogelijk te maken en om effecten van nieuwe therapieën op te volgen. Jessie Theuns VIB-Identificatie van genen voor dominante intermediaire CMT neuropathie. Abstract: Dominant Intermediaire Charcot-Marie-Tooth (DI-CMT) is een genetische en fenotypische variant van de ziekte van CMT gekarakteriseerd door intermediaire zenuwgeleidingen en histologische evidentie voor zowel axonale als demyeliniserende kenmerken. De eerste locus voor DI-CMT werd gelokaliseerd op chromosoom 10q24.1-q25.1 in een Italiaanse familie (DI-CMTA) en de tweede locus werd gelokaliseerd op 19p12-p13.2 in een Australische familie (DI-CMTB). Tot op heden werden er nog geen genen voor DI-CMT gevonden. Wij lokaliseerden een nieuwe en derde DI-CMTC locus op 1p34-p35 in twee niet-verwante families uit Bulgarije en de USA. Haplotype analyse in beide families liet toe het DI-CMTC gen binnen een 6.3 cm koppelingsinterval te lokaliseren op de korte arm van chromosoom 1. Dit project heeft als doel het gen voor DI-CMTC te vinden. Door genetische analyse van deze twee families zullen we het gebied fijnlokaliseren via in silico kloneringstechnieken. Bijkomende families zullen onderzocht worden op koppeling met DI-CMTC. Positionele en functionele kandidaatgenen zullen onderzocht worden via DNA sequentiebepaling. Nucleaire families en geïsoleerde patiënten met een vergelijkbaar fenotype zullen onderzocht worden op pathogene mutaties. Gedetailleerde klinische en electrofysiologische data zijn reeds ter beschikking van beide families en worden gebruikt voor de genotypefenotype correlaties. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Vincent Timmerman Peter De Jonghe Albena Jordanova VIB-Identificatie van gemeenschappelijke moleculaire mechanismen in erfelijke sensorische zenuwaandoeningen.

10 Abstract: Dit project heeft als doel een Drosophila model te ontwikkelen voor Charcot-Marie-Tooth type 2B (CMT2B) en erfelijke sensorische neuropathie type I (HSAN-I). VIB DMG - Perifere Neuropathieën Katrien Janssens Vincent Timmerman VIB-Identificatie van een nieuw gen betrokken in Charcot-Marie-Tooth neuropathie dmv massale parallele transcriptoom sequenering. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VIB. UA levert aan VIB de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica Albena Jordanova VIB-Identificatie van een nieuw gen betrokken bij Charcot-Marie-Tooth neuropathieën gebruik makend van massieve parallelle sequentiebepaling van het volledige genoom. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VIB. UA levert aan VIB de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. VIB DMG - Neurogenetica VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica Albena Jordanova VIB-Identificatie van differentiële eiwit-eiwit interactie netwerken in CMT. Abstract: VIB-Identificatie van differentiële eiwit-eiwit interactie netwerken in CMT. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Vincent Timmerman VIB-Identificatie van de moleculaire signaalwegen van mutant YARS-gerelateerde DI-CMTC in Drosophila. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds VIB. UA levert aan VIB de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica Albena Jordanova VIB-High-profile translationeel genetisch onderzoek van dementie met vroege aanvangsleeftijd. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds SAO. UA levert aan SAO de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Dit onderzoeksproject stelt een geïntegreerde aanpak voor tot hoogstaand translationeel genetisch onderzoek naar jongdementie. Het steunt hierbij op twee onderzoeksstrategieën: genetische onderzoek naar jongedementie, en translationele biobanking. Met ons jongedementie onderzoek trachten we de nog ongekende genetische oorzaken van dementie in kaart te brengen door te focussen op patiënten met een extreme fenotype in termen van jonge aanvangsleeftijd of zware familiale belasting. Onderzoek van deze genetisch zwaar belaste patiënten gecombineerd met de nieuwste technologieën voor massieve parallelle sequentiebepaling (next-generation sequencing, NGS)) zal leiden tot de ontdekking van nieuwe genetische oorzaken van dementie. Met translationele biobanking, bouwen we op onze bestaande humane weefselbank (biobank) van de VIB-Neurodegeneratieve Hersenziekten Groep. We zullen verder investeren in het systematische verzamelen van biosamples van uitgebreid gekarakteriseerde jongdementie patiënten via nationale en internationale samenwerkingen. Dit zal toelaten om genetische ontdekkingen verder te onderzoeken in biomaterialen afkomstig van patiënten. Dit is een essentiële stap om te zorgen voor een snellere vertaling van doorbraken in het genetisch basis onderzoek naar een verbeterde diagnose, en behandeling van de patiënten, zowel voor jongedementie als voor ouderdomsdementie. Specifiek zullen we met het budget van deze Pilot Grant een diep-genetische screening uitvoeren van 250 jongdementie patiënten aan de hand van de NBD MASTR assay. We hebben hiervoor een nieuwe diagnostische screening tool ontwikkeld voor de snelle en kost-effectieve genetische screening van alle genen geassocieerd met neurodegeneratieve hersenziekten (neurodegenerative brain diseases, NBD) in één enkele assay. Deze NGS-gebaseerde resequencing assay, de NBD MASTR assay genaamd, zal gebruikt worden voor de diep-genetische screening van jongdementie patiënten die worden opgenomen in onze translationele biobank. Julie van der Zee VIB-Het ophelderen van het allelische spectrum van risico genen bij de ziekte van Alzheimer. Abstract: De ziekte van Alzheimer (AD) is een ongeneeslijke neurodegeneratieve vorm van dementie met een complex overervingpatroon. Recente genoom wijde associatie (GWA) studies hebben nieuwe genetische genen ontrafeld die het risico op de ziekte van Alzheimer verhogen. Toch blijven de onderliggende risico varianten die de GWA associatie verklaren en hun precieze bijdrage tot de ziekte grotendeels onverklaard. In dit project, zullen we nieuwe risico varianten, die delen van de ontbrekende heritabiliteit van AD kunnen verklaren, identificeren en in detail bestuderen.

11 Doordat we deel uitmaken van het internationaal globaal AD project (IGAP), waarin een mega meta-analyse van de GWA SNP data van 4 grootschalige AD consortia gaande is, hebben we een snelle toegang hebben tot associatie data met nieuwe AD genen. Ons doel is dan ook om IGAP SNPs die geassocieerd zijn met het risico op AD en/of aanvangsleeftijd van de ziekte, verder te onderzoeken in een uitgebreide, goed gekarakteriseerde Vlaams-Belgische AD patiënten/controle populatie. Deze populatie bestaat uit 1100 AD patiënten en 1000 cognitief gezonde controle individuen. Naast de associatie analyse met 'common' of veel voorkomende risico varianten voor AD, beogen we ook om de onderliggende genetische varianten te identificeren met 'deep-sequencing' technieken van significant geassocieerde risico genen. Voor dit doeleinde, zullen we MASTR assay(s) ontwikkelen die een 'high-throughput' multiplexing en parallele resequencing van coderende en regulatorische delen van risico genen toestaan.het integreren van de informatie van 'common' en 'rare' AD varianten, zal leiden tot betere inzichten in de etiologie van de ziekte van Alzheimer. Bovendien zal dit leiden tot een betere voorspelling van het risico op de ziekte. Karolien Bettens VIB-Grootschalige genetische benadering voor moleculaire karakterisering van autosomaal recessief-charcot-marie- Tooth ziekte. Abstract: VIB-Grootschalige genetische benadering voor moleculaire karakterisering van autosomaal recessief-charcot-marie-tooth ziekte. VIB DMG - Neurogenetica Albena Jordanova VIB-Genotyperingen van polymorphismes (SNPs) geassocieerd met de ziekte van Parkinson - Michael J.F. Fox Validatie studie. Abstract: Het doel van de MJFF Validatie studie is om na te gaan of de 13 SNPs die eerder werden geïdentificeerd in een MJFF gefinancierde genomische associatie studie ("Perlegen/Mayo Studie") geassocieerd zijn met de ziekte van Parkinson. De kracht van deze validatie studie is gelegen in het gebruik van meerdere onafhankelijke patiënt/controle groepen die beschikbaar zijn via de door MJFF gefinancierde Edmond J. Safra Genetische Consortia of via andere bronnen. De resultaten (positieve of negatieve) van deze collaboratieve studie zullen gepubliceerd worden in een groepspublicatie. Door de bundeling van krachten, hoopt de MJFF een wetenschappelijk aanvaardbare test te voorzien van de originele resultaten verkregen in de Perlegen/Mayo studie om op die manier klaarheid en inzicht te verkrijgen in de genetische etiologie van de ziekte van Parkinson. VIB-Genotype-fenotype correlaties en identificaties van het gen voor dominante intermediaire CMT neuropathie type C. Abstract: VIB-Genotype-fenotype correlaties en identificaties van het gen voor dominante intermediaire CMT neuropathie type C. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Vincent Timmerman VIB-Genidentificatie in een nieuwe Mendeliaanse FTLD-MND locus. Abstract: Frontotemporale kwabdegeneratie (FTLD) is een neurodegeneratieve hersenziekte met een prevalentie die in de leeftijdsgroep beneden de 65 jaar vergelijkbaar is met die van de ziekte Alzheimer. FTLD-patiënten lijden aan een progressieve degeneratie van gedrag, persoonlijkheid en taal met initieel een relatief goed behoud van geheugenfuncties. In sommige patiënten komt FTLD samen voor met tekenen van parkinsonisme of motorneuronziekte (MND). De klinische symptomen komen voort uit de degeneratie van de frontale en/of anterieure temporale neocortex. Genetische factoren spelen een belangrijke rol in de etiologie van de ziekte gezien familiehistoriek werd waargenomen in 40 tot 50% van de patiënten. Vandaag zijn mutaties gekend in de genen die coderen voor het met microtubuli geassocieerde proteïne tau (MAPT), progranuline (PGRN), 'charged multivesicular body' proteïne 2B (CHMP2B) en het valosine bevattende proteïne (VCP). Verder zijn twee loci op chromosoom 9q21-q22 en 9p13-21 gekoppeld met FTLD met motorneuronziekte (FTLD-MND). Over verschillende studies onderzochten we mutaties in de FTLD-genen in 49 familiale, Belgische FTLD patiënten en identificeerden een mutatie in 17 patiënten (17/49=35%). Deze data impliceren dat 65% familiale FTLD patiënten onverklaard blijven door mutaties in deze genen. We hebben DNA van familieleden van 1 van deze patiënten verzameld voor genetische studies. Deze patiënt kreeg een diagnose van FTLD-MND. In een genomische koppelingsstudie identificeerden we een nieuwe locus die voor zover bekend niet gekoppeld werd met FTLD of MND. In deze studie zullen we het gekoppelde gebied verkleinen door segregatieanalyses en mutaties zoeken in positionele en functionele kandidaatgenen. Identificatie van dit gen zal directe toepassing hebben in moleculaire diagnose van FTLD. Vervolgstudies van de functies en disfuncties van dit nieuwe FTLD-gen in cellulaire en diermodellen zal toelaten verder bij te dragen tot de kennis van neurodegeneratieve mechanismen in FTLD. Marc Cruts VIB-Genetische Service Faciliteit: Ondersteuning Centrale Service Faciliteiten. Abstract: De Genetische Service Faciliteit (GSF) werd opgericht als centrale faciliteit in het VIB - Departement voor Moleculaire Genetica om aan de onderzoekers verschillende genetische analyses aan te bieden via een robotica platform zoals DNA/RNA extracties, DNA sequentieanalyses, STR en SNP genotyperingen. Hiertoe beschikt de genetische faciliteit over Biomek FX en Biomek NX robotplatformen (Beckman) voor de automatisering van het samenstellen van PCR - reacties, drie "3730xl DNA analyzers" (Applied Biosystems) voor DNA sequentiebepaling en de analyse van microsatellieten, een SEQUENOM platform voor high throughput mass array spectrometrische SNP bepaling. De GSF beschikt eveneens over een 454 Life Sciences Genome Sequencer FLX voor ultra hoge doorvoer genoom sequentie analyses. Ook de isolatie van DNA en RNA uit verschillende bronnen en de aanmaak van EBV-getransformeerde cellijnen zijn gecentraliseerd in de GSF. Dankzij een geoptimaliseerd databanksysteem LIMS (Laboratory Information Management System) en GLP ("good laboratory practice") omgeving gebeurt de dataverwerking grotendeels automatisch en in optimale condities. De GSF voorziet eveneens capaciteit voor genetische services aan derden binnen de Universiteit

12 van Antwerpen, maar ook binnen het VIB en extern. Gebruikers van binnen het VIB instituut krijgen via de financiële ondersteuning van de GSF als VIB GSF, DNA sequentie analyses aangeboden tegen marginale prijzen. Jurgen Del-Favero VIB-Genetische en genomische studies van progranuline in FTD. Abstract: Frontotemporale dementie (FTD) is een degeneratieve aandoening van het voorste deel van de hersenen die klinisch gekenmerkt wordt door ingrijpende wijzigingen in persoonlijkheid, gedrag en sommige denkprocessen. Neuropathologisch worden sommige FTD-patiënten gekenmerkt door ophoping van tau-proteïnen in hun hersenen. Bij die patiënten zijn mutaties in het tau-gen (MAPT) verantwoordelijk voor de ziekte. Sommige FTD-patiënten hebben echter geen tau-ophopingen in hun hersenen en die patiënten hebben ook geen mutaties in het MAPT-gen. In twee families met tau-negatieve FTD identificeerden we een regio op chromosoom 17 die de ziekteveroorzakende mutatie herbergt, maar we hebben die mutatie nog niet geïdentificeerd. Onze recente onderzoeken tonen aan dat dat type van FTD een veel voorkomende oorzaak van dementie is. In dit project trachten wij die tau-negatieve FTD-mutatie te identificeren. Aangezien de kandidaat-regio groot is en ongeveer 250 genen bevat, zullen we die regio eerst reduceren door de identificatie van kleinere regio's die een groep van niet-verwante Belgische FTD-patiënten gemeenschappelijk heeft. Vervolgens zullen wij het genetische defect dat zich in die regio bevindt, identificeren. De identificatie van het defect zal onze kennis van de neurodegeneratieve processen die FTD veroorzaken, vergroten. Bovendien verwachten wij dat die kennis zal bijdragen tot ons inzicht in ziekteprocessen die andere typen van dementie veroorzaken, onder meer de ziekte van Alzheimer. Marc Cruts VIB-Genetica van de neuromusculaire junctie: mechanismen en ziektemodellen. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds een privé-instelling. UA levert aan de privé-instelling de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. VIB DMG - Neurogenetica VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica Albena Jordanova VIB-geïntegreerd Europees omics-onderzoeksproject voor de diagnose en therapie van zeldzame neuromusculaire en neurodegeneratieve ziekten (NEUROMICS). Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds EU. UA levert aan EU de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. Neuromics (FP7 kaderprogramma) onderzoekt 10 zeldzame neurodegeneratieve en neuromusculaire aandoeningen met als doel: 1. identificatie van met ziekte geassocieerde genen, 2. verbetering van diagnostiek, en 3. ontwikkeling van nieuwe therapeutische mogelijkheden voor deze aandoeningen. Bijkomende gegevens zijn te vinden op de www-site: VIB DMG - Perifere Neuropathieën Vincent Timmerman VIB-Geïntegreerde studies van progranuline en TDP-43 in neurodegeneratieve ziekten. Abstract: VIB-Geïntegreerde studies van progranuline en TDP-43 in neurodegeneratieve ziekten. Marc Cruts Samir Kumar-Singh VIB-Geïntegreerde moleculaire studie van het spectrum van Lewy Body aandoeningen Abstract: 'Lewy body hersenziekten' is een verzamelnaam voor aandoeningen met specifieke hersenletsels, Lewy bodies genaamd. De ziekte van Parkinson, Parkinson dementie en Lewy body dementie zijn belangrijk spelers in dit ziektespectrum en vertonen sterk overlappende klinische kenmerken die leiden tot een significante invaliditeit en beperking van de levenskwaliteit. Een accurate differentiële diagnose in de vroegste stadia van de ziekte is belangrijk voor prognose en behandeling, maar wordt bemoeilijkt door de klinische overlap. Lewy body hersenziekten vormen dus een belangrijk sociaal-economisch probleem in afwezigheid van vroeg-diagnostische hulpmiddelen en therapieën die gericht zijn op de bescherming van hersencellen. Om deze ontwikkelingen te bespoedigen is een grondige kennis nodig van de oorzaken en mechanismen van de Lewy boy hersenziekten. Onze huidige kennis vloeit voornamelijk voort uit de identificatie en studie van defecten in erfelijke dragers die leiden tot familiale vormen van de ziekte van Parkinson. Ongeveer 80% van de erfelijke factoren die een rol spelen in het ontstaan van Lewy body hersenziekten is momenteel nog niet gekend en het is dus van groot belang dat we gebruik maken van de allernieuwste technologieën en onze jarenlange ervaring om nieuwe factoren, genen genaamd, te identificeren. We beginnen onze zoektocht met de identificatie van nieuwe genen in Belgische families en zullen verder het spectrum van erfelijke variaties bestuderen in een uitgebreide groep patiënten met Lewy body hersenziekten. We zullen ook de effecten van de erfelijke defecten op de functie van hersencellen verder onderzoeken omdat dit zeer belangrijk is in de verdere dissectie van de onderliggende ziektemechanismen. De combinatie van erfelijke, klinische en functionele informatie zal leiden tot het ontdekken van gelijkenissen en verschillen tussen de verschillende ziekten van het spectrum wat zal bijdragen aan een meer accurate diagnose en gepersonaliseerde behandelingen.

13 Jessie Theuns VIB-Gebruik van transgene muismodellen voor de studie van pathomechanismen in de ziekte van Charcot-Marie-Tooth veroorzaakt door mutaties in de HSPB1 en HSPB8 genen. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de ABMM. UA levert aan de ABMM de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. VIB DMG - Perifere Neuropathieën Delphine Bouhy VIB-Functionele karakterisatie van progranuline missense mutaties. Abstract: We trachten de pathogeniciteit te bepalen van drie patiënt-specifieke progranuline (GRN) missense mutaties (V514M, D33E/G35R en C105R). Meer bepaald willen we het effect van de mutatie nagaan op de gekende GRN eigenschappen zoals secretie, proteolytische verwerking en neurotrofische eigenschappen van het eiwit. Daarom hebben we isogene cellijnen gegenereerd die het wild-type of mutante vormen van mens GRN stabiel tot expressie brengen onder controle van een induceerbare promoter. In eerste instantie zullen we de cellijnen gebruiken om secretie van mutant GRN te analyseren door gebruik te maken van zowel klassieke pulse-chase experimenten als een voordien ontwikkelde ELISA. De resultaten zullen verder bevestigd worden door de GRN secretie in geïmmortaliseerde lymfoblasten van patiënten te onderzoeken. Aangezien de balans tussen progranuline en zijn proteolytische klievingsproducten (6kDa granulines) belangrijk lijkt te zijn voor neuronale homeostase, zullen we het effect van mutant GRN op de proteolytische verwerking door neutrofiel elastase analyseren met behulp van immunoblotting. Tenslotte zal het effect van mutant GRN op neuronale overleving en neuriet uitlopers bestudeerd worden met behulp van corticale neuronen die afgezonderd zijn uit een door ons ontwikkeld GRN knock-out muismodel. De resultaten van deze studie zullen cruciaal zijn om de pathogeniciteit van de onderzochte missense mutaties en zouden de causale link ervan met neurodegeneratie kunnen versterken. Gernot Kleinberger VIB-Functionele implicaties van RAB7-mutaties in de pathogenese van een ulcero-mutilerende neuropathie Abstract: VIB-Functionele implicaties van RAB7-mutaties in de pathogenese van een ulcero-mutilerende neuropathie VIB DMG - Perifere Neuropathieën Katrien Janssens Vincent Timmerman VIB-Frontotemporale dementie met ubiquitine-positieve neuronale inclusies. Abstract: In dit project ligt de nadruk op het identificeren en karakteriseren van genetische defecten die depositie van tau-negatieve, ubiquitinepositieve neuronale inclusie pathologie veroorzaken in frontotemporale dementia gekoppeld aan chromosoom 17q21 (FTDU-17). Frontotemporale vormen van dementie vormen met Alzheimer dementie (AD) de meest frequent voorkomende types van neurodegeneratieve dementies. Om de pathofysiologie in cellen en diermodellen te modelleren is een betere kennis van de moleculaire oorzaken van neurodegeneratie in FTDU noodzakelijk. Deze modellen vormen de basis voor onderzoek naar de biologie van neurodegeneratie en de ontwikkeling van afdoende therapieën. Ongeveer 5% van patiënten met dementie lijdt aan FTD. Bij patiënten met een aanvangsleeftijd beneden 65 jaar is dit 10-20%. FTD-patiënten presenteren persoonlijkheidstoornissen en disinhibitie, vaak met graduele en progressieve taalstoornissen. Neuropathologisch onderscheidt men 3 types van FTD: patiënten met tau-positieve pathologie of FTD, patiënten met tau-negatieve, ubiquitine-positieve pathologie of FTDU en patiënten zonder typische histopathologische kenmerken of DLDH. Ongeveer 1/3de van alle FTD-patiënten heeft FTD. De relatieve frequenties van FTDU en DLDH variëren significant in verschillende studies. Ongeveer 40% van FTD-patiënten heeft een positieve familiegeschiedenis van dementie en in de meeste families wordt de ziekte autosomaal dominant overgedragen. Recente studies toonden aan dat 10-43% van alle familiale FTDpatiënten geassocieerd zijn met mutaties in het gen dat codeert voor het tau-eiwit (MAPT), gelegen op chromosoom 17q21. Wereldwijd zijn er zijn 36 verschillende MAPT mutaties gevonden in 106 dementie families. In ten minste 4 autosomaal-dominante FTD-families gekoppeld aan 17q21 werd geen MAPT-mutatie gevonden. Dat stimuleerde veel onderzoekers om grote FTD-families met ongekende genetische oorzaak te onderzoeken, wat leidde tot een groeiend aantal FTDU-17 families. Dit was suggestief voor een hogere frequentie van FTDU-17 dan oorspronkelijk voorspeld. Ook uitgebreide neuropathologische studies toonden aan dat de meeste, zoniet alle tau-negatieve families tot het FTDU type behoren. De identificatie van het gendefect in FTDU-17 kan dus significant bijdragen tot onze begrip van het pathomechanisme dat leidt tot neurodegeneratie in dit type van dementie. Wij zullen moleculair genetische en neuropathologische studies ondernemen om het defect in FTDU-17 te identificeren. Eerder definieerden we het kleinste kandidaatgebied van 4.8 cm in de Nederlandse FTDU-17 familie Recent identificeerden we 3 Belgische FTDU-17 families en toonden door haplotype-analyse de aanwezigheid van een foundereffect aan in Vlaanderen, het Nederlands taalgebied van België. Daarnaast streven we naar de karakterisering van de inclusiepathologie en proteïnopathie door immunohistochemie en/of massaspectrometirsche analyses van door laser-dissectie aangerijkte ubiquitine-positieve aggregaten van bevroren FTDU-17 hersenen. We verwachten dat de identificatie van het moleculair defect in FTDU-17 zal bijdragen tot een betere differentiële diagnose van FTD en het ontwikkelen van cel- en diermodellen van FTDU-17. Uiteindelijk zal dit leiden tot een betere kennis van het neurodegeneratieve proces in het algemeen en zal het bijdragen tot de ontwikkeling van een meer effectieve therapie voor dementie. Marc Cruts Samir Kumar-Singh VIB-Follow-up van genoom-wijde associatiestudies in a krachtige studiepopulatie van Belgische FTLD patiënten. Abstract: De voorbije jaren werd veel vooruitgang geboekt in het identificeren van causale genen en de onderliggende hersenpathologie voor Frontotemporale kwab degeneratie (in het Engels: frontotemporal lobar degeneration of FTLD), één van de belangrijkste oorzaken van dementie. Echter, de genen die vandaag gekend zijn veroorzaken allemaal relatief zeldzamere autosomaal dominante vormen van de ziekte en laten een aanzienlijke fractie van de patiënten onverklaard (ongeveer 80%).Om hieraan tegemoet te komen werden de eerste genoom-wijde associatie (GWA) studies opgestart op zoek naar meer frequente genetische variaties die het risico op FTLD kunnen beïnvloeden.

14 Een essentieles stap in de identificatie van nieuwe genetische risicofactoren voor complexe aandoeningen is de replicatie en confirmatie van GWA associatie signalen in onafhankelijke studiepopulaties. De doelstelling van dit onderzoeksproject is een dergelijke waardevolle replicatie studie uit te voeren in een krachtige, uitgebreid-gedocumenteerde Vlaamse studiepopulatie. Recent namen we deel aan een GWA studie van FTLD met TDP43 pathologie, het meest voorkomende pathologische subtype van FTLD. De studie identificeerde frequente genetische variatie in het TMEM106B gen als potentiële risico factor voor FTLD-TDP. DNA stalen voor een tweede grootschalige internationale GWA studie van patiënten met een klinische diagnose van FTLD, waaraan wij 256 patiënten hebben bijgedragen, werden verzameld en de resultaten van deze studie worden verwacht voor eind Voor het huidige onderzoeksproject plannen we een uitgebreide follow-up studie van deze twee GWA studies. Hiertoe zullen we associatie testen van de GWA top SNPs (single nucleotide polymorphisms) in onze Vlaams-Belgische FTLD sample; kandidaatgenen sequencen in de geassocieerde regio's, de loci verzadigen met SNPs en de minimaal geassocieerde risico haplotype blokken bepalen aan de hand van allelische, genotypische, en hapoltype-gebaseerde associatie analyse; en uiteindelijk trachten de genetische varianten te isoleren die verantwoordelijk zijn voor het risico modificerende effect via genomische sequencing van de minimaal geassocieerde locus. Een betere kennis van de genen en eiwitten betrokken in de pathologische cascades die leiden tot FTLD is van cruciaal belang voor de ontwikkeling van doelgerichte therapeutische strategieën om het leed van deze patiënten te verlichten. Julie van der Zee VIB-Europees medisch informatie raamwerk (EMIF). Abstract: Voortuitgang in medisch onderzoek vraagt om een toenemende kwantiteit en kwaliteit aan gezondheidsgegevens om de steeds complexere en gedetailleerde onderzoeksvragen te kunnen beantwoorden. In feite worden deze data al op grote schaal gegenereerd en bijgehouden, maar veelal gefragmenteerd en met verschillende systemen, waardoor de data geïsoleerd worden gebruikt. We kunnen dus stellen dat het potentieel van de data nog onvoldoende benut wordt. Het door IMI gefinancierde Europese Medische Informatie Framework (EMIF) project beoogt een omgeving te creëren die efficient hergebruik van bestaande data mogelijk maakt, waarbij privacy, wettelijke en ethische overwegingen op de juiste wijze in acht worden genomen. Het project bevat twee ziekte georienteerde thema's waarvan Alzheimer dementie (AD) er een is (EMIF-AD). EMIF-AD heeft als doel een informatie framework te construeren voor het ontdekken en valideren van biomerkers voor predictie en progressie van AD, om ontwikkeling van medicijnen en opzet van klinische trials in prodromale AD te faciliteren. In dit project gaan wij amplicon-gebaseerde massieve parallel sequentiebepalingen uitvoeren van causale en risicogenen voor AD op een groep van 1000 zorgvuldig geselecteerde Europese individuen in de prodromale stadia van AD (asymptomatisch met biomerker tekenen van AD, subjectieve cognitieve achteruitgang en milde cognitieve achteruitgang). We gaan de data gebruiken voor geavanceerde genetische risicoprofilering en genotype-fenotype correlatie studies. Aan de hand hiervan gaan we bepalen wat het potentieel is van genetische risicoprofilering voor de identificatie van individuen met een verhoogd risico gedurende een stadium van het ziekteproces waarin therapeutisch ingrijpen het meest efficient is. Daarnaast zal de genetische data worden gealigneerd met andere omics data verkregen in dezelfde groep, evenals klinische, neuropsychologische, biochemische en hersenbeeldvormingsmerkers, in een geïntegreerde data analyse. Kristel Sleegers VIB-ESF/EUROCORES Programma "Functionele genoomvariatie bij epileptische aandoeningen". Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds de ESF. UA levert aan de ESF de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. VIB DMG - Neurogenetica Peter De Jonghe VIB-Erfelijke perifere neuropathieën en aminoacyl-trna synthetases- identificatie van ziekte-gerelateerde pathways en therapeutische mogelijkheden. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds een privé-instelling. UA levert aan de privé-instelling de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica Albena Jordanova VIB-Een genoomwijde zoektocht naar structurele genetische variatie in de gevoeligheid voor de ziekte van Alzheimer. Abstract: Het menselijke genoom kent verschillende vormen van variaties die kunnen bijdragen tot het risico op het krijgen van ziekten. Een vorm van genetische variatie is de kopij-nummer variatie (CNV). Er zijn steeds meer aanwijzingen dat deze vorm van genetische variatie ook een rol kan spelen bij vrij veel voorkomende aandoeningen. Voor de ziekte van Alzheimer is dit nog niet systematisch onderzocht. Het doel van dit project is te onderzoeken of er CNVs zijn die het risico op Alzheimer dementie kunnen vergroten, in een geselecteerde groep van 175 Belgische Alzheimer patienten. Wanneer we aanwijzingen vinden voor een rol van CNVs in deze groep zullen we ze verder analyseren in een grotere groep patienten en controles (>1700). Het vinden van kopij-nummer variaties in het genoom die betrokken zijn bij de ziekte kan ons inzicht in de ontstaanswijze van Alzheimer dementie vergroten, en wanneer ze tot een te veel of te kort in bepaalde eiwitten leiden zou dat aanwijzingen kunnen geven voor het ontwikkelen van gerichte diagnostische tests en betere behandelingsmethoden. Kristel Sleegers VIB-Een genomische studie van niet coderende mutaties in frontotemporale kwab degeneratie. Abstract: Frontotemporale dementie (FTLD) is een neurodegeneratieve hersenziekte die gekenmerkt wordt door een ernstige verstoring van gedrag en persoonlijkheid, en taalstoornissen. De eerste symptomen treden meestal optreden rond de leeftijd van 60 jaar. De ziekte wordt veroorzaakt

15 door het afsterven van neuronen in specifieke delen van de hersenen, namelijk de voorhoofds- en slaapkwabben. Waarom precies deze neuronen afsterven is slecht begrepen. De ziekte verloopt progressief en is onomkeerbaar. In een gevorderd ziektestadium kan dementie optreden. In de leeftijdsgroep beneden 65 jaar is FTLD na de ziekte van Alzheimer de tweede oorzaak van dementie. Ons onderzoek richt zich op het verwerven van nieuwe biologische inzichten in het ontstaan en het verloop van FTLD. Omdat familiale aanleg een uitgesproken rol speelt in FTLD, sporen we genetische defecten op in het erfelijk materiaal. Het spectrum van genen die een defect vertonen in FTLD zal de ziektemechanismen blootleggen. In heel wat neurologische aandoeningen, waaronder FTLD, werden de laatste jaren genetische defecten gevonden die niet zozeer leiden tot de aanmaak van een defect eiwit, maar eerder tot de aanmaak van een abnormaal kleine of grote hoeveelheid van een bepaald eiwit in het centrale zenuwstelsel. Recente technologische ontwikkelingen die de sequentiebepaling van het volledige genetisch materiaal het genoom van de patiënt toelaten zijn bijzonder geschikt om die genetische defecten op te sporen. In dit onderzoeksproject zullen we deze nieuwe technologie toepassen in kleine FTLD families en geïsoleerde patiënten om deze regulatorische afwijkingen op te sporen. Daarop volgend onderzoek naar de functies van de aangetaste genen zal bijdragen tot nieuwe inzichten in de biologische processen die leiden tot FTLD. Deze inzichten zullen bijdragen tot de gerichte ontwikkeling van afdoende therapieën, die vandaag niet voorhanden zijn. Daarnaast zal dit onderzoek op korte termijn ook bijdragen tot een verbeterde diagnostiek door de identificatie van specifieke genetische en biochemische merkers voor FTLD. Marc Cruts VIB-Een familie-gebaseerde genoomwijde zoektocht naar genetische factoren die de aanvangsleeftijd van frontaalkwab dementie bepalen. Abstract: Mutaties in het gen progranuline (GRN) zijn een belangrijke oorzaak voor frontaalkwab dementie (FTLD). Kenmerkend is een grote variabiliteit in aanvangsleeftijd, waarbij verschillen van 40 jaar binnen 1 familie niet ongewoon zijn. Dit duidt erop dat een of meer factoren een sterke invloed hebben op het tot uiting komen van de ziekte. Kennis van deze factoren zou kunnen bijdragen tot het ontwikkelen van een behandelstrategie die het optreden van de ziekte zou kunnen uitstellen of mogelijk zelfs voorkomen. In dit project zullen we een familie-gebaseerde aanpak volgen om de genetische factor(-en) te vinden die van invloed zijn op de aanvangsleeftijd. In een zeer grote Belgische FTLD stamboom identificeerden we eerder een GRN nulmutatie. Deze stamboom telt 7 generaties en 226 klinisch gedocumenteerde personen, waarvan 42 patiënten (aanvangsleeftijden variërend van 45 tot 76 jaar) en verscheidene gezonde mutatie dragers. De stamboom biedt een uitstekende situatie voor identificatie van genetische factoren die de aanvangsleeftijd beïnvloeden. Segregatie analyse gaf aanwijzing voor het bestaan van een sterke genetische locus voor aanvangsleeftijd (QTL) in deze stamboom. We zullen een combinatie van methoden gebruiken om de QTL te identificeren: een genoomwijde koppelingsanalyse, SNP fijnmappen en next generation sequencing. Transcriptoom data op hersenmateriaal en serum proteoom data zijn beschikbaar voor een aantal familieleden, en zullen bijdragen aan de identificatie van de QTL. Kristel Sleegers VIB-De genetische basis van psychiatrische ziekten: een multidisciplinaire benadering. Abstract: VIB-De genetische basis van psychiatrische ziekten: een multidisciplinaire benadering. VIB DMG - Toegepaste Moleculaire Genomica Jurgen Del-Favero Diego Forero VIB-De genetische basis van hoogbegaafdheid. Abstract: De doelstelling van het project is het initiëren van moleculair genetisch/genomisch onderzoek naar hoogbegaafdheid vertrekkende van de unieke populatie aanwezig binnen het CBO. De mijlpalen van dit project zijn: - Uitbouw van biobank - Identificatie van kandidaatgenen voor hoogbegaafdheid via een genoom-wijde associatiestudie - Associatiestudies tussen hoogbegaafdheid en cognitie-gerelateerde genen - De studie van de relatie tussen "copy number variations" (CNV) en hoogbegaafdheid VIB DMG - Toegepaste Moleculaire Genomica Jurgen Del-Favero VIB-Decoderen van Alzheimer dementie en verwante aandoeningen Abstract: Het onderzoeksproject van de MetLife Award for Medical Research is gefocust op de genetica van complexe neurologische ziekten van het centrale zenuwstelsel zoals Alzheimer dementie en aanverwante ziekten. Deze ziekten hebben gemeenschappelijk dat ze een ernstige bedreiging vormen voor de levenskwaliteit van ouderen doordat ze hun gedrag (bv. geheugen en cognitie) met inbegrip van hun persoonlijkheid, emotie en menselijke waardigheid aantasten. Pioniersonderzoek in neurodegeneratieve hersenziekten omvat meerdere belangrijke doorbraken zoals de identificatie van het amyloïde voorlopereiwit (APP) als een sleuteleiwit in het Alzheimer ziekteproces, en meer recent in frontaalkwabdegeneratie, de erkenning van een belangrijke rol voor de groeifactor progranuline en de identificatie van het C9orf72 eiwit dat een verband legt tussen frontaalkwabdegeneratie en de spierziekte ALS. Het huidige genetische onderzoek legt de focus op de zoektocht naar nieuwe causale genen voor jongdementie en de identificatie van genetische risicofactoren voor dementie met inbegrip van geslaagde samenwerkingen in genomische associatiestudies. In het onderzoek wordt gebruik gemaakt van de nieuwste genetische technologieën inclusief sequentieanalyses van ganse genomen. Verder worden door functionele genomica nieuwe muismodellen aangemaakt voor de verschillende proteinopathieën. Ook wordt er intensief geïnvesteerd in translationeel onderzoek om een beter begrip te ontwikkelen van de biologie van de verschillende neurodegeneratieve processen die we observeren in Alzheimer en in frontaalkwabdegeneratie en om deze kennis te vertalen in methoden en instrumenten voor een vroeg diagnose van deze ziekten.

16 VIB-Chemisch genetische screen voor kandidaat-geneesmiddelen die CMT-geassocieerde fenotypes tenietdoen in Drosophila. Abstract: Dit project kadert in een onderzoeksopdracht tussen enerzijds UA en anderzijds ABMM. UA levert aan ABMM de onderzoeksresultaten genoemd in de titel van het project onder de voorwaarden zoals vastgelegd in voorliggend contract. VIB DMG - Moleculaire Neurogenomica Albena Jordanova VIB-Biosampling en uitgebreide fenotypering van FTLD patienten. Abstract: De doelstelling van dit onderzoeksproject is het verzamelen van een uitgebreide en goed gekarakteriseerde collectie van biologisch materiaal afkomstig van patiënten met frontotemporale dementie. Frontotemporale dementie vertegenwoordigd na de ziekte van Alzheimer één van de meest frequente vormen van dementie. In het kader van dit project willen we biologisch materiaal zoals DNA, serum, plasma en hersenmateriaal verzamelen van een grote groep Belgische frontotemporale dementie patiënten samen met uitgebreide klinische en pathologische informatie. Om genetische bevindingen van deze patiënten te kunnen vergelijken met de gezonde populatie, zullen we tevens neurologisch gezonde individuen verzamelen uit dezelfde geografische regio. Dit project zal toelaten om genetische veranderingen over het hele genoom te vergelijken tussen patiënten met frontotemporale dementie en neurologisch normale individuen. Op die manier kunnen we nagaan of bepaalde veranderingen meer frequent voorkomen bij patiënten dan bij gezonde mensen. Deze aanpak wordt een genoomwijde associatiestudie genoemd. De uitgebreide klinische, pathologische en biologische informatie die we zullen verzamelen, gecombineerd met genoomwijde informatie verkregen uit genoomwijde associatiestudies zal ons meer inzicht verschaffen in de ziekteprocessen die leiden tot frontotemporale dementie. Deze inzichten zijn essentieel om vooruitgang te kunnen boeken in een verbeterde en vroege diagnose, preventie en therapie van deze dodelijke ziekte. Julie van der Zee VIB-Afwijkende eiwitten in de pathogenese van neurodegeneratieve aandoeningen (APOPIS). Abstract: Neurodegeneratieve hersenziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer, Parkinson en Huntington, en motorneuron- en prionziekte, vormen een zware budgettaire last voor sociale en gezondheidszorg in Europa. Tijdens het ziekteverloop gaan alle functies van het centrale zenuwstelsel progressief verloren en uiteindelijk sterven de patiënten in een staat van volledige afhankelijkheid. Een klein deel van de patiënten wordt verklaard door een eenvoudige genmutatie, maar over het algemeen is de onderliggende etiologie van de ziekten slecht gekend. Een gemeenschappelijk kenmerk van alle neurodegeneratieve ziekten is de depositie van abnormale proteïneaggregaten. Er is geen behandeling beschikbaar die de degeneratie van de neuronen kan stopzetten, voorkomen of omkeren. Het APOPIS project is ontworpen om de unieke informatie die voortvloeit uit de kennis van de humane genoomsequentie toe te passen om deze verwoestende ziekten beter te begrijpen en behandelingen te ontwikkelen. Door integratie van Europa's meest excellente wetenschapscentra voor klinisch onderzoek, humane genetica, celbiologie, genomica, proteomica en bioinformatica, heeft de VERUM-stichting een consortium verwezenlijkt om de betrokken genen te identificeren, hun biologische functies te onderzoeken, hun rol in de pathofysiologische processen te bepalen en nieuwe opportuniteiten te ontwikkelen voor vroege diagnose, behandeling en preventie. De benadering is gebaseerd op humane genetica en identificatie van risicogenen in modelorganismen die wildtype en mutante varianten van gekende ziektegenen expresseren. Het consortium voldoet aan de hoge eisen die dit project stelt: toponderzoek in functionele genomica van de menselijke gezondheid, samenbrengen van nationale onderzoeksprojecten en biotechnologische en farmaceutische bedrijven voor de ontwikkeling van diagnostische tools en nieuwe geneesmiddelen, en voorzien in opleiding en mobiliteit om de vaardigheden van jonge onderzoekers te verbeteren. Marc Cruts Samir Kumar-Singh Verwerven van cdna banken voor functioneel genetisch onderzoek naar de resistentie van Mus spretus tegen LPS Abstract: Aan de basis van dit project ligt de waarneming dat SPRET/Ei muizen een extreme en dominante resistentie vertonen tegen LPSgeinduceerde shock. Door differentiele expressiestudies trachten we een aantal kandidaatgenen naar voor te schuiven. Met behulp van een SPRET/Ei cdna library zullen we deze genen sequeneren, overexpresseren in LPS sensitieve muizen en functioneel genetisch onderzoek verrichten. Vakgroep Biomedische Moleculaire Biologie Claude Libert Verstoorde signaalwegen in kanker: van genetische inzichten tot doelgerichte therapie. Abstract: Normal.dotm K.U.Leuven - VIB nbsp;nbsp;nbsp; 18pt18 pt00nbsp;nbsp;nbsp;nbsp; <!-- /* Font Definitions */@fontface {font-family:arial; panose-1: ; mso-font-charset:0; mso-generic-font-family:auto; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature: ;}@font-face {font-family:calibri; panose-1: ; mso-font-charset:0; mso-generic-font-family:auto; mso-font-pitch:variable; msofont-signature: ;} /* Style Definitions */p.msonormal, li.msonormal, div.msonormal {mso-style-parent:""; margin-top:0cm; margin-right:0cm; margin-bottom:10.0pt; margin-left:0cm; line-height:115%; mso-pagination:widow-orphan; font-size:11.0pt; font-family:"times New Roman"; mso-asciifont-family:calibri; mso-fareast-font-family:calibri; mso-hansi-font-family:calibri; mso-bidi-font-family:"times New Roman"; mso-ansi-language:nl- BE;}@page Section1 {size:612.0pt 792.0pt; margin:72.0pt 90.0pt 72.0pt 90.0pt; mso-header-margin:36.0pt; mso-footer-margin:3 Maria Debiec-Rychter Eric Legius Peter Vandenberghe Peter Marynen

17 Iwona Krajewska Raphael Sciot Jan Cools Verstoorde MYCN transcriptie in neuroblastoom: onderzoek naar direct mrna en mirna gereguleerde doelwitgenen Abstract: Neuroblastoom is de meest voorkomende extracraniale vaste tumor bij kinderen. Ondanks multimodale behandeling blijft de prognose voor de meeste patiënten zeer ongunstig. Een subgroep van agressieve neuroblastoomtumoren wordt gekenmerkt door amplificatie van de MYCN transcriptiefactor. De identificatie van nieuwe MYCN-doelwitgenen kan resulteren in betere behandelingsstrategieën. Vakgroep Pediatrie en genetica Franki Speleman Verschillende expressie profielen in normale hesc en hesc drager van FSHD Vrije Universiteit Brussel Abstract: Menselijke embryonale stamcellen vertonen twee belangrijke kenmerken: ten eerste kunnen ze in primitieve (ongedifferentiëerde) vorm behouden blijven, en ten tweede kunnen ze met de juiste stimulansen differentiëren naar alle weefsels van het lichaam. Daarom zijn deze cellen een bron van hoop voor toekomstige toepassingen in regeneratieve geneeskunde. Daarenboven zijn deze cellen belangrijk om moleculaire fysiologie veroorzaakt door specifieke mutaties te onderzoeken. Bij preimplantatie genetische diagnose (PGD) worden embryo's bekomen in vitro onderworpen aan een genetische test. Aangedane embryo's worden afgestaan voor onderzoek en kunnen dan vb gebruikt worden voor derivatie van stamcellijnen die drager zijn van monogene ziekten. Zo waren we in staat om twee stamcellijnen te bekomen die drager zijn van het gen voor fascio-scapulo-humerale dystrofie (FSHD). In een parallel project, waren we in staat om nog drie andere FSHD cellijnen uit Australië te bekomen. Wij willen nu de genexpressie in deze cellijnen vergelijken met de genexpressie in normale cellijnen, om zo verstoringen van het normale expressiepatroon door de aanwezigheid van de FSHD mutatie te identificeren. Reproductie en Genetica Embryologie en Menselijke Genetica Kimberly DEE Anna Katarzyna BACZMANSKA KAREN SERMON CLAUDIA SPITS Mieke GEENS Vergelijking van de DNA-rapair capaciteit in moeder-pasgeboren dochter paren. Vrije Universiteit Brussel Abstract: Bij het doseren van medicatie, het bepalen van NOEL (no effect level) of het aanvaarden van blootstellingslimieten worden kinderen in het algemeen beschouwd als kleine volwassenen. Men houdt geen rekening met het feit dat de efficiëntie van de enzymen die verantwoordelijk zijn voor biotransformatie, DNA replicatie, transcriptie, repair, celcyclus controle, immuun response, enz... verschillend zou kunnen zijn bij kinderen en volwassenen. Daarom is het essentieel om de functionele activiteit van de enzymen op cellulair niveau tijdens de eerste levensmaanden en tijdens de groeiperiode te onderzoeken voor een betere bescherming tegen de blootstelling aan chemicaliën. Het doel van dit project is de vergelijking van moeders en hun pasgeboren dochter voor het repair fenotype in functie van het genotype enerzijds, en van de genotoxische effecten van twee referentie mutagenen (EMS en H2O2) anderzijds. Hiervoor zal het genotype bepaald worden voor drie belangrijke repair polymorfismen: hogg1326, XRCC1 codons 194, 280, 399 and XRCC3241 voor 20 niet-rokende moeders en hun pasgeboren dochter (navelstrengbloed). De genotoxische effecten zullen geanalyseerd worden met de comet assay voor de inductie van DNA-schade en met de in vitro cytochalasin-b micronucleus assay voor de inductie van chromosoom/genoom mutaties. Dit project maakt deel uit van een EU-netwerk project (QLK4-CT CHILDGENET) en beoogt aanvullende financiële ondersteuning. Biologie MICHELINE VOLDERS Vergelijkende genoomwijde studie van mutaties in neuroblastomen in muis en mens Abstract: Muis modellen van een bepaalde kanker zijn een bijzonder waardevol hulpmiddel bij de studie van die kanker. Het gedrag en de genetische afwijkingen in een dergelijk muis model zijn vaak serk gelijkend aan die van de menselijke ziekte. Pre klinische trails op muis modellen zijn momenteel dan ook de beste manier om nieuwe therapeutische opties te gaan valideren. Door het genoom van de tumoren van deze muis modelen te gaan profileren en via next generation sequecing mutaties op te gaan sporen hopen we nieuwe inzichten te verwerven in de pathogenese van neuroblastoom wat uiteindleijk een aanzet kan zijn tot nieuwe therapeutische opties. Vakgroep Pediatrie en genetica Jo Vandesompele Verfijning van genetische risicobepaling van type 1 diabetes bij verwanten en in de algemene bevolking: samenstellen van homogene studiepopulaties voor evaluatie van interventies ter preventie van diabetes Vrije Universiteit Brussel Abstract: Type 1 diabetes is een vooralsnog ongeneeslijke aandoening waarvan de chronische invaliderende complicaties niet door insulinebehandeling kunnen vermeden worden. In België wordt het absoluut risico om type 1 diabetes te ontwikkelen voor 40 jaar geschat op 0.4%. De chronische complicaties verminderen de levenskwaliteit en -verwachting van de patiënt, veroorzaken psychosociale problemen, en eisen een hoge financiële tol. De meeste gevallen van type 1 diabetes zijn het gevolg van een wisselwerking tussen gedeeltelijk geïdentificeerde voorbeschikkende genetische factoren en nog grotendeels onbekende omgevingsfactoren welke een immuun-gemedieerde aanval tegen de pancreatische betacellen in gang zetten. Dosage van betacel-specifieke auto-antilichamen laat toe om in de preklinische fase de immuunaanval te identificeren en vormt de hoeksteen voor predictie. Preventie of uitstel van de klinische manifestatie van de ziekte zal een gunstig effect hebben op het ontstaan van chronische complicaties. Er bestaan actueel niet-toxische kandidaat-interventies (o.a. profylactische insulinetoediening, nicotinamide) welke bij het proefdier effectief blijken te zijn. Deze preventieve maatregelen worden actueel getest bij verwanten van gekende diabetespatiënten geselecteerd op antilichaam-positiviteit; in geval van bewezen werkzaamheid kunnen ze ook in de algemene bevolking uitgetest worden. Wil men op termijn de incidentie van de ziekte en van de chronische complicaties doen dalen, dan moet elk schema voor predictie en preventie finaal ook toepasbaar zijn in de algemene bevolking omdat het aantal sporadische gevallen van type 1 diabetes veel hoger (85%) is dan

18 het aantal familiale gevallen. Er bestaan echter grote interindividuele verschillen in progressiesnelheid van betaceldestructie in de preklinische fase. Alhoewel veel antilichaam-positieve personen op zeer jonge leeftijd de ziekte zullen krijgen, stelt men vast dat het aantal antilichaam-positieve kinderen veel hoger is dan het aantal patiënten dat snel diabetes zal ontwikkelen. Type 1 diabetes verschijnt dan ook meestal op volwassen leeftijd en met een doorgaans milder fenotype (verminderde neiging tot ketosis en insulinebehoeften, grotere residuele betacelmassa weerspiegeld door hogere residuele C-peptidespiegels), en met gemiddeld lagere spiegels van bepaalde diabetes-specifieke autoantilichamen (tegen eilandjescellen, ICA; insuline, IAA; en IA-2-eiwit, IA2-A). Sommige merker-positieve personen zullen niet of slechts traag evolueren naar hyperglycemie en klinische diabetes, zelfs zonder preventieve behandeling. Deze heterogeniteit heeft aldus tot gevolg dat - om enig significant therapeutisch effect te kunnen waarnemen - er grote aantallen personen in een preventiestudie moeten opgenomen worden, waarvan een deel nodeloos zou blootgesteld worden aan preventieve medicatie. Er zijn aanwijzingen dat HLA klasse II allelen de progressiesnelheid naar diabetes kunnen moduleren. Gecombineerd gebruik van antilichaammerkers en genetische merkers zou dan toelaten om proefpersonen met een meer homogeen risico op diabetes te selecteren voor preventiestudies. Vooraleer dit in de praktijk te kunnen brengen moeten de genetische determinanten van het ontstaan of de bevordering van diabetes (± 15 loci) beter gekend zijn. Zij vormen op zich echter vrij zwakke predictoren voor het later ontstaan van diabetes. De belangrijkste zijn HLA klasse II genen op chromosoom 6, vnl. HLA-DQ en in mindere mate DR genen, die samen ongeveer 50% van het genetisch risico vertegenwoordigen, andere genen uit de HLA regio (klasse I en klasse III) en een aantal niet-hla genen waarvan het insulinegen-promotergebied (5' INS) het best gekarakteriseerd is. Een aantal van deze genetische merkers blijkt geassocieerd te zijn met een jongere leeftijd bij diagnose (HLA- DQA1*-DQB1* / [klasse II], MICA [klasse I]), het mannelijk overwicht aan diabetespatiënten (mogelijke rol van X-chromosoomlocus), of een kleinere residuele betacelcapaciteit bij diagnose (HLA-A24 [klasse I]). De associaties van het MICA- en HLA-A-gen met type 1 diabetes zijn tot dusver onvoldoende bestudeerd geworden in HLA-DQ-identieke studiepopulaties. De ontrafeling van de rol van deze genetische factoren bij de etiologie van type 1 diabetes en bij de progressiesnelheid van betaceldestructie wordt echter bemoeilijkt door onderlinge interactie van deze genen of hun genproducten bv. tussen DQ en 5'INS, of door sterk 'linkage disequilibrium' tussen HLA-loci bv. DQB1*03 en DRB1*04 (DR4). Het schatten van de elk op zich zwakke bijdrage van deze additionele HLA en niet-hla factoren moet bovendien gebeuren tegen de achtergrond van de relatief sterke HLA-DQ invloed. De meest specifieke genetische merker (heterozygoot HLA-DQA1*-DQB1* genotype / ) komt voor bij niet meer dan 2% van de algemene bevolking tegen ongeveer 30% van de type 1 patiënten; aanwezigheid van deze merker verleent op zich slechts 5-10% absoluut risico op het ontwikkelen van diabetes.verfijning van de genetische risicobepaling door betere kennis van de interacties tussen verschillende genetische risicofactoren en van de interacties tussen genetische risicofactoren en antilichaammerkers bij diagnose en in de preklinische fase kan de selectie van verwanten voor preventiestudies verbeteren. Deze selectie zou ook toelaten om de selectie van risicopersonen uit de algemene bevolking te stroomlijnen aangezien eerstelijns genetische screening gevolgd door opvolging voor het verschijnen van antilichamen als de meest aangewezen strategie beschouwd wordt voor de selectie van proefpersonen voor preventiestudies van sporadische gevallen. Medische Biochemie BART VAN DER AUWERA Verderzetting v/h onderzoek naar Ontwikkeling v/e gebruiksvriendelijk informatiesysteem v/h chemisch risico in beroepsomgeving vr/d preventieraadgevers, de administraties v/h FMP en de vertegenwoordigers v/d sociale partners. Vrije Universiteit Brussel Abstract: De doelstelling van dit project is het ontwikkelen van een beheersinstrument van het scheikundig risico ten behoeve van de preventieraadgevers, de administraties (bijvoorbeeld Tewerkstelling en Arbeid, Volksgezondheid), het Fonds voor Beroepsziekten en de organisaties die de sociale partners vertegenwoordigen. Ter aanvulling van de vaak zeer academische wetenschappelijke publicaties beoogt dit instrument het ter beschikking stellen van informatie, een toenaderingsweg en rechtstreeks nuttige en praktische aanbevelingen, die zeer snel toegankelijk zijn en regelmatig bijgehouden worden dankzij internet-technologie. Het instrument richt zich op het toxicologische aspect van de verplichtingen voorzien door de Codex over het Welzijn op het Werk die vrij dikwijls tot moeilijkheden leidt in de dagelijkse praktijk. In bepaalde gevallen (bijvoorbeeld de KMOs) bestaat de moeilijkheid eruit de informatie te vinden, in andere situaties zit het probleem in het sorteren van deze soms zeer omslachtige informatie, er de krijtlijnen uithalen, of nog, het verwoorden van praktische aanbevelingen voor de medische opvolging van blootgestelde werknemers. Tot op heden werden twee onafhankelijke instrumenten ontwikkeld, die elk een bijzonder aspect van het scheikundige risico dekt. Enerzijds een methodologische benadering van de evaluatie van het scheikundige risico verenigbaar met de preventiepolitiek in de schoot van de ondernemingen, KMO's inbegrepen (REGETOX: Dit eerste lijn-instrument werd ontwikkeld aan de Universiteit van Luik. En daarnaast een evaluatie-instrument van het carcinogeen/mutageen risico (Carcinogenic Risk in Occupational Settings, CRIOS: ontwikkeld aan de VUB, de KUL, de ULg, de RUG, en de UCL. Het huidige project is toegespitst op de potentiële complementariteit van deze twee initiatieven waarvan de promotoren de interactie in partnerschap met het FBZ wensen te promoveren. Cellulaire Genetica MICHELINE VOLDERS Verbeterde risico-definitie in acute lymfatische leukemia bij kinderen door middel van diepgaande moleculaire karakterisatie Abstract: Met deze studie beogen wij de risico-classificatie in lymfatische leukemia bij kinderen te verfijnen om zo tot betere overlevingspercentages te komen en toxische effecten van de behandeling te verminderen. We zullen evalueren welke nieuwe moleculaire veranderingen in het genoom potentieël belangrijke prognostische merkers zijn. Vakgroep Pediatrie en genetica Barbara De Moerloose Tim Lammens Verbeterde risico-defenitie in acute lymfatische leukemia bij kinderen door middel van een bloed/beenmerk mirnasignatuur voor prognose tot herval Abstract: Met deze studie beogen wij de risico-classificatie in lumfatische leukemia bij kinderen te verfijnen om zo tot betere overlevingspercentages e komen en toxische effecten van de behandeling te verminderen. Concreet zullen microrna expressie evalueren in pediatrische acute lymfoblasten leukemie en prognostische signatuur opstellen, bruikbaar in beenmerg en serum stalen. Vakgroep Pediatrie en genetica

19 Yves Benoit Ventriculair-arteriële koppeling in een algemene populatie Hypertensie & Cardiovasc. Epidemiologie Jan D'hooge N. N. Tatiana Kouznetsova Van gen tot aortadissectie - Gedetailleerde studie van de etiopathogenese en cardiovasculaire kenmerken van erfelijk bepaalde thoracale aorta aneurysmata en dissecties Abstract: Aorta aneurysmata gaan gepaard met een belangrijke mortaliteit en morbiditeit. Studie van erfelijke vormen van aorta aneurysmata laat ons toe een beter inzicht te verkrijgen in de onderliggende pathogenese van deze aandoening en van daaruit eventueel de behandeling te optimaliseren. Met dit project wensen wij te zoeken naar nieuwe genen en een beter inzicht te verwerven in de moleculaire pathways van aneurysmavorming. Vakgroep Inwendige ziekten Julie De Backer Van genen tot netwerken: de evolutie van species-specifieke communicatie in Drosophila. Abstract: Alle leven op aarde wordt beïnvloed door evolutie. Dit is misschien in geen enkel ander domein van debiologie zo evident als in de complexecommunicatiesystemen bij dieren die instaan voor de herkenning van een partner. Partnerkeuze omvat de fundamentele uitdagingen van de herkenning van geslacht en species, alsook de meer gesofistikeerde oefening om defitheid en reproductiecapaciteit van de partner in te schatten. Omwillevan haar belang, betreffende beslissingen omtrent paring, beroepen dieren zich meestal op signalen die ze opvangen via meerdere gevoelsorganen.de akoestische signalen zijn in het bijzonder op ontelbare manieren geëvolueerd en evolutie heeft de patronen gevormd van specifiek paringsgezang, haar detectie, opeenvolgend verwerken, en ten slotte selecteren van de adaptieve respons. Een sprekend voorbeeld is het akoestische paringsgedrag van fruitvliegjes van het genus Drosophila.Als deelvan hun paringsritueel zingen mannelijke vliegen een liefdeslied voorhun vrouwtjes. De Stein Aerts Van Alg tot Arabidopsis: Comparatieve studie van genoomcomplexiteit Abstract: Na de annotatie van het Ostreococcus tauri genoom (ééncellige groene alg), zal een comparatieve genoomanalyse uitgevoerd worden tussen Ostreococcus tauri en Chlamydomonas reinhardtii waarbij de verschillende genfamilies in kaart gebracht zullen worden. Vervolgens zal de opgedane kennis binnen de algen, die aan de basis staan van de groene plantenlijn, gebruikt worden om biologische processen te verklaren binnen de landplanten (Arabidopis). Vakgroep Plantenbiotechnologie en Genetica Yves Van de Peer Validering van biomerkers SMRP en osteopontine bij longvlieskanker Abstract: Longvlieskanker of mesothelioom is een agressieve, asbest-gerelateerde kanker. Het gebruik van biomerkers voor mesothelioom in het beleid rond aan asbest blootgestelden kan zorgen voor betere en vroegere diagnose, screening in risicopopulaties, opvolgen van de therapierseepons, etc. In deze multicentrische studie van 600 deelnemers/patiënten, zullen SMPR en osteopontine, twee waardevolle biomerkers, verder gevalideerd worden, samen met de zoektocht naar andere potentiële biomerkers in mesothelioom. Vakgroep Inwendige ziekten Jan Van Meerbeeck Validation of small molecule inhibitors of MALT1 protease for the treatment of auto-immune disorders and NF-kappaBaddicted lymphomas. Peter Marynen Patrick Chaltin Validatie van mirnas betrokken in chemoresistentie van kankercellen Abstract: De behandeling van kinderen met kanker berust onder andere op het gebruik van chemotherapie. Chemotherapie heeft echter enkele belangrijke nadelen zoals dosisafhankelijke bijwerkingen en de ontwikkeling van chemoresistente tumoren. De doelstelling van dit onderzoek is de identificatie van ontregelde mirna netwerken die bijdragen tot het onstaan van chemoresistentie in kankercellen.

20 Vakgroep Pediatrie en genetica Franki Speleman Daisy Flamez Jo Vandesompele Validatie van methodes voor het opsporen van nieuw opduikende ziekteverwekkende Escherichia coli. (STECTRACK) Abstract: Validatie van methodes voor het opsporen van nieuw opduikende ziekteverwekkende Escherichia coli. (STECTRACK) VIB DMG - Toegepaste Moleculaire Genomica Jurgen Del-Favero Validatie van kandidaat genen in granulosacel en eicel met voorspellend vermogen voor ontwikkelingscompetentie Vrije Universiteit Brussel Abstract: Uiteenzetting van het voorgestelde project De onderzoeksgroep Follikel Biologie (FOBI), die bestaat uit 7 vorsers heeft vorige 2 jaren door middel van microarrays op precies geidentificeerde cellen uit ovariële follikelkweek een reeks specifieke gekende en nog ongekende genen geidentificeerd binnen de eicel en de granulosacellen die haar omringen. Thans is het werk van de verschillende vorsers toegespitst op de validatie van deze genen die wellicht een belangrijke rol kunnen gaan vervullen als merker voor ontwikkelingscompetente eicellen (deze die zullen kunnen een embryo vormen) en binnen de verbetering van kultuuromstandigheden. Deze validatie dient te gebeuren door kwantitatieve RT-PCR op een klein aantal cellen (enkele honderden granulosacellen uit 1 follikel) van individuele follikels die dagelijks in kweek worden gezet in microtiterplaat met vele honderden tegelijk. Daar het de ultieme bedoeling is van relaties te vinden in cumuluscel (= de granulosacellen die de eicel omringen) en de bijbehorende eicel, zijn de vorsers thans genoodzaakt veel tijd te spenderen aan het uitvoeren van de extracties van RNA uit deze cellen. De vorsers werken rond verschillende projekten die volgende thema's omvatten: 1. het opsporen van merkers in cumuluscellen die een voorspellende waarde hebben voor de eicelkwaliteit en de regulatie van eicelspecifieke groeifactoren. 2. de invloed van farmaca en kultuurmilieu componenten op het primaire imprintingspatroon in de eicel. 3. de karakterisatie van genen in cumuluscellen van follikelaspiraten van infertiele vrouwen die de follikelrijping en de eicelkwaliteit kunnen bepalen. In het kader van het derde thema worden ter gelegenheid van routine ICSI behandelingen binnen het UZ Brussel bij één enkele patiënte gewoonlijk een gemiddelde van eicellen opgepikt. Van de overeenkomstige cumuluscellen dient het RNA liefst in één enkele manipulatie zo snel mogelijk geextraheerd te worden. Deze stap is zeer laborieus en onderhevig aan variabiliteit indien deze per follikel dient te gebeuren. Samengevat: het werken met een gerobotiseerd systeem dat de extracties voor zijn rekening kan nemen en het uitvoeren van de PCR stappen in één plaat kan de uitvoeringscapaciteit van de onderzoeksgroep sterk verhogen. Er wordt verwacht dat de repetitieve manipulaties op deze wijze zullen gehalveerd worden en dat door deze automatisering de reproduceerbaarheid van de analyses gevoelig zal verbeteren. Hierna worden de thema's van de lopende projecten, waarvoor de gevraagde apparatuur zal ingezet worden kort uiteengezet. Thema 1: Processen in cumuluscellen gerelateerd aan eicelkwaliteit bij muis en mens Doel is het wetenschappelijk onderbouwen van de verschillen in genexpressie in de CC gerelateerd aan eicelkwaliteit die gevonden werden met behulp van RNA microarrays. Het project spitst zich toe op genen die verband houden met Ca2+-gerelateerde processen. Calcium en inositol 1,4,5,-trifosfaat (IP3) hebben een direct effect op de eicelcompetentie en beïnvloeden de steroïdogenese tijdens de follikulo-luteale transitie (Webb-2002,Amano- 2005). Bijgevolg zou het calcium metabolisme een merker kunnen zijn voor onder andere een verdere graad van differentiatie/luteïnisatie en eicelcompetentie of -maturiteit. (Veldhuis 1982, Younglai 2005). Verschillen in graad van follikelontwikkeling liggen aan de basis van eicelmaturatie verschillen. Dit kunnen we bevestigen door gebruik te maken van een goed gekarakteriseerd in vitro muismodel (Smitz en Cortvrindt 2002). In dit model worden individuele geïsoleerde vroeg preantrale follikels in cultuur gezet onder equivalente condities, waardoor er een synchrone ontwikkeling plaatsvindt gedurende 13 dagen. Hierdoor kan men de regulatie van de genen opvolgen tijdens de maturatie van de follikel en de eicel. Op deze wijze kan de invloed op het genexpressiepatroon ten gevolge van een verschil in follikelmaturatie (invloed van de grootte van de aangeprikte follikels) in kaart gebracht worden evenals de variatie in de tijd na toediening van de ovulatoire stimulus. De relevantie van de verschillen in genexpressiepatroon zal verder onderbouwd worden aan de hand van studies op proteïne-niveau met behulp van agonist en antagonist effect studies in het in vitro muismodel. De geselecteerde genen zullen aldus in vitro gemoduleerd worden om het effectief belang ervan na te gaan op eicelkwaliteit. In een tweede fase zal in de IVF-kliniek voor dit project een prospectieve studie opgezet worden. Deze zal voor de gekarakteriseerde genen de predictieve waarde, de patiënt-patiënt variatie en de invloed van stimulatieprotocols vastleggen. Dit onderzoek uitgevoerd op muis en mens zoekt een reeks genen met hoog predictief potentieel voor eicelkwaliteit en zal verwerkt worden tot een eicel kwaliteitstest. Om een geselecteerde genenpanel snel en efficiënt te kunnen valideren voor een cohorte eicel-cumulus complexen (gewoonlijk een 10- tal per patiënte) is een snelle, reproduceerbare en betrouwbare techniek noodzakelijk. Een automatisatie dringt zich dus op. Thema 2: Verstoring in imprintingspatroon na Medisch Begeleide Bevruchting: Studie naar de relatie tussen DNA methylatie in eicel en follikel cultuur omstandigheden in een muismodel. Om het hoofd te kunnen bieden aan de groeiende ongerustheid met betrekking tot imprinting stoornissen in kinderen die sporadisch zijn opgemerkt na geassisteerde voortplantingstechnologie, wensen we pro-actief de rol van wijziging in cultuurmedium en medicatie te onderzoeken in een goed gevalideerd diermodel. Het vermoeden is gerezen dat er een associatie bestaat tussen geassisteerde voortplantingstechnologie en aandoeningen met verstoorde imprinting in kinderen zoals het Beckwith-Wiedemann syndroom. Dit model kan een belangrijke rol spelen in de optimalisatie van in-vitro cultuurcondities van eicellen en dus de efficiëntie en veiligheid van in-vitro fertilisatie met gekweekte eicellen verhogen, ook in humane reproductie. Imprinted genen hebben een regulerende functie in proliferatie en differentiatie van cellen en spelen een essentiële rol in o.a. embryo en placenta ontwikkeling, postnatale groei, tumorsuppressie en humane genetische aandoeningen (zoals Beckwith-Wiedemann syndroom). In de muis werd aangetoond dat imprinting op verschillende tijdstippen tijdens de oögenese (postnataal) wordt verworven voor de verschillende imprinted genen: DNA methylatie start voor sommige imprinted genen op een vroegtijdig tijdstip tijdens oögenese en voor andere later (in bijna volgroeide eicellen). Deze epigenetische modificaties gedurende oögenese zijn noodzakelijk voor embryo overleving a term. Wijzigingen in het imprintingspatroon kunnen aan de basis liggen van het lage rendement van in-vitro gegroeide embryo's, hetgeen voorkomt in alle species. Er werd eveneens aangetoond dat in-vitro maturatie (IVM) van eicellen in mens en muis kan leiden tot verstoorde DNA methylatie van imprinted genen. De epigenetische en fenotypische punten van overeenkomst in het Large Offspring Syndrome (LOS) na embryo cultuur (in schaap en rund) en Beckwith-Wiedemann syndroom kunnen wijzen op een gezamenlijk mechanisme. De hypothese werd naar voor gebracht dat de combinatie van methionine depletie van eicellen in vrouwen tegen de 40 jaar met een methionine-vrij embryo cultuur medium kan leiden tot een tekort aan methionine in pre-implantatie embryos, met als gevolg hypomethylatie van DNA thv imprint controle centra, verantwoordelijk voor Beckwith- Wiedemann syndroom. Literatuurgegevens wijzen erop dat de metabole weg van methionine een belangrijke rol speelt in DNA methylatie en mogelijk liggen wijzigingen ervan aan de basis van verstoorde imprinting in pre-implantatie embryo cultuur en IVM. Er zijn belangrijke verschillen in methionine concentratie in gecommercialiseerde media voor embryo cultuur. Superovulatie werd geassocieerd met verstoorde imprinting in eicellen bij de muis en de mens. De hoge dosissen toegediend follikel stimulerend hormoon (FSH) spelen dus mogelijk een rol in verstoorde imprinting in eicellen. Dit kan te wijten zijn aan een direct effect van FSH of aan een indirect effect door verhoogde oestrogenen. Er werd immers aangetoond in de muis dat perinatale blootstelling aan diethylstilbestrol, een synthetisch niet-steroïde oestrogeen, kan leiden to demethylatie van DNA ter hoogte van verschillende genen. Doel van de studie: Voor onze studie gebruiken we het muis follikel cultuur model van Cortvrindt en Smitz, dat toelaat op reproduceerbare wijze onvolgroeide eicellen (vroeg preantraal) in een tijdspanne van 14 dagen te laten uitrijpen tot fertiliseerbare eicellen. Tijdens deze fase treedt een methylatie op van de imprinted genen Snrpn, Peg3 en Igf2r. Dit follikel cultuur systeem is geschikt als bioassay om de effecten van cultuur condities op DNA methylatie van imprinted genen gedurende eicel groei en maturatie na te gaan. We willen de effecten thv Igf2r en