Perinatale infecties, aangepast protocol AMC/VU voor MCA

Transcriptie

1 Perinatale infecties, aangepast protocol AMC/VU voor MCA Voor koorts zonder focus < 1 maand van thuis: zie protocol koorts zonder focus 0-1 maand MCA Bacteriële infecties Inleiding Bacteriële infecties bij de pasgeborene zijn afkomstig van de moeder (perinataal) of van de omgeving (nosocomiaal). De incidentie van neonatale sepsis varieert in de literatuur van 1-4,6 per 1000 voldragen kinderen (Sgro et al 2011). Bij vroeggeborenen is de kans vele malen hoger (tot 10x) en neemt de kans op het krijgen van een bacteriële infectie toe met afname van de amenorroeduur bij geboorte. Er wordt onderscheid gemaakt tussen early onset/perinatale en late onset/nosocomiale infecties, waarbij in de literatuur meestal 72 uur de grens vormt, maar ook een termijn van 7 dagen genoemd wordt. We hebben afgesproken om een termijn van 72 uur als grens te hanteren zowel voor diagnostiek als behandeling. De meest bekende verwekkers van infecties zijn: Escherichia coli, Streptococcus groep B (GBS), Listeria monocytogenes (kan transplacentair het kind infecteren!), Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Enterobacter, Serratia en meer recent de Staphylococcus epidermidis (ook wel coagulase negatieve staphylococ genoemd). Bij termen is perinataal GBS de belangrijkste pathogeen, bij prematuren is dat E.coli (Stoll et al 2011). Nosocomiale infecties komen significant vaker voor bij VLBW- en premature neonaten dan bij terme neonaten, waarbij de belangrijkste verwekkers de coagulase-negative staphylococci (t.g.v. aanwezig zijn van een centrale lijn), S. Aureus. Enterobacteriaceae (waaronder E. coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia), en Acinetobacter baumannii zijn. Verbeterde laboratoriumtechnieken hebben ook herkenning van infecties met Chlamydia trachomatis, Ureaplasma spp. en Mycoplasma hominis mogelijk gemaakt. Ureaplasma spp. kunnen vroeggeborenen koloniseren; een infectie ermee in utero zou ook een oorzaak van chorioamnionitis/prematuriteit en intraventriculaire bloedingen kunnen zijn. In de literatuur bestaat geen consensus over een eventuele associatie met BPD. Klinisch geven M. hominis en de ureaplasma spp. met name het beeld van pneumonie en in mindere mate meningitis (Waites et al 2005).

2 Definities Om een diagnose zo uniform mogelijk te kunnen stellen is het belangrijk om dezelfde definities te hanteren m.b.t. bijvoorbeeld sepsis, meningitis, pneumonie en urineweginfectie. Om die reden hieronder een beknopt overzicht. Sepsis: patiënt met klinische symptomen en laboratorium parameters (zoals bijv. een verhoogd crp, leucopenie/leucocytose, trombopenie etc.) passend bij infectie, met positieve bloedkweek (=gouden standaard). Klinische sepsis/ waarschijnlijke sepsis: Patiënt met klinische symptomen en laboratorium parameters passend bij infectie maar met negatieve bloedkweek. Voor de pediatrische- en volwassen populatie bestaat een classificatie schema voor sepsis met vier categorieën; SIRS, septische shock, ernstige sepsis en sepsis. (Levy et al. international sepsis definition conference. Intensive care medicine 2003). In de neonatologie ontbreekt een dergelijke classificatie waardoor in studies zeer verschillend wordt omgegaan met de definitie, wat vergelijking van onderzoeksresultaten bemoeilijkt. Bacteriële meningitis: positieve liquorkweek (gouden standaard) Klinische/ waarschijnlijke bacteriële meningitis: patiënt met klinische symptomen van meningitis of infectie, met 1) negatieve liquorkweek maar verhoogd aantal cellen (zie diagnostiek) en/ of 2) positieve gram (veel leucocyten/ bacteriën). Bij een traumatische punctie kan eigenlijk geen betrouwbare uitspraak gedaan/diagnose gesteld worden. Pneumonie: de diagnose pneumonie is bij neonaten en met name bij prematuren erg moeilijk te stellen (Baltimore etc al 2003, Cordero et al 2002). Organismen die gekweekt worden uit een endotracheale sputum kweek representeren vaker kolonisatie dan pneumonie (el Biary et al. 1993, Jourdain et al 1995) In de praktijk wordt de diagnose gesteld bij een combinatie van klinische symptomen (o.a. veel secreet, toegenomen fio2 behoefte, afwijkingen bij auscultatie) en afwijkingen op de X thorax. Vaak wordt de uitslag van een bekende sputumkweek toch meegenomen bij de diagnosestelling en het antibiotisch beleid. Urineweg infectie: positieve urinekweek verkregen d.m.v. blaaspunctie (gouden standaard, reincultuur met kiemgetal 10 2 ) of blaas catheterisatie (reincultuur met kiemgetal 10 4 )

3 Klinische symptomen Bij "early onset" infecties (besmetting in utero of durante partu) staan vaak de ademhalingsproblemen op de voorgrond, zoals apneu's, cyanose, kreunen en intrekkingen. De "late onset" infectie begint meestal met gedragsverandering van de baby. Het kind is stiller en de kleur bleker. Apneu-aanvallen zijn bij prematuren vaak het eerste teken van infectie. Er kan koorts zijn, maar vaak is er ondertemperatuur of een instabiliteit van de temperatuur. Verder kan er sprake zijn van voedingsintolerantie, hyperglycemie en glucosurie. Een bolle, gespannen buik (met afwezige peristaltiek) en met eventuele vaattekening kan aanwezig zijn in het kader van een paralytische ileus bij sepsis, maar men dient alert te blijven op het ontstaan van een NEC. Bij meningitis kan er sprake zijn van een geprikkeld kind, convulsies en/of een volle fontanel. Echter, sepsis en meningitis kunnen initieel vaak symptoomarm zijn. Diagnostiek Bij een verdenking op infectie (zowel early als late onset) wordt aanvullend onderzoek verricht. Oppervlakte kweken Alleen bij een pasgeborene met huidafwijkingen verdacht voor infectie (diagnostisch), dan wel na overplaatsing vanaf een andere IC afdeling (om kolonisatie te weten) dienen oppervlaktekweken afgenomen te worden. In alle andere gevallen is het niet zinvol. (zie CAT dd en , ref Butler, Evans). Bloedkweek In alle gevallen wordt een perifere bloedkweek afgenomen. Een bloedweek uit een centraal veneuze dan wel arterielijn hoeft niet afgenomen te worden. Echter indien een perifere bloedkweek niet lukt kan overwogen worden uit een grote centraal veneuze lijn dan wel een arterielijn een bloedkweek af te nemen. De bloedkweek wordt in 1 pediatrische kweekfles afgenomen. Er wordt minimaal 1cc afgenomen om de pakkans te vergroten, in uitzonderlijke gevallen (neonaten < 600 g) wordt minimaal 0,5 cc afgenomen (ref Chirico). Het niet afnemen van kweken maakt het bepalen van vervolgbeleid onduidelijk en kan leiden tot

4 onnodig (lang) gebruik van antibiotica. Ook indien een patiënt onder antibiotica verslechtert en antibiotica wordt geswitcht dient tevoren een nieuwe sepsis work-up te worden verricht. Bloedonderzoek De verdenking op een infectie kan worden ondersteund door afwijkende infectieparameters. Onder afwijkende infectieparameters verstaan we: - verhoogd C-reactive protein (CRP) - leukopenie (<5x10E9/l) of leukocytose (>20 x10e9/l) (in combinatie met neutropenie dan wel verhoogd aantal neutrofielen, of verhoogde ratio immature cellen van de witte reeks (jonge neutro s/totaal aantal neutrofielen > 0,2) - trombopenie Normale infectieparameters sluiten een infectie daarentegen niet uit. CRP is een acute fase eiwit. Synthese vindt pas plaats 6-8u na de stimulus, piekwaarde wordt bereikt na 24 uur en half waarde tijd is 19 uur. Het CRP-gehalte direct op het moment van de infectie heeft dus een zeer beperkte waarde (zeker indien deze normaal is), echter het vervolgen van het CRP kan wel gebruikt worden voor de duur van de antibiotica, aangezien het beloop van het CRP de aanwezigheid van een infectie kan ondersteunen. De negatief voorspellende waarde van tweemaal een CRP < 10 mg/l (24 u tussen de 2 bepalingen) is 99%. (Chirico, McWilliam, Benitz). Daarnaast wordt CRP ook gebruikt voor de beoordeling van het effect van de antibiotica. NB het CRP kan verhoogd zijn ten gevolge van andere oorzaken dan infectie zoals lang gebroken vliezen, asfyxie, intraventriculaire bloeding, pneumothorax, meconium aspiratie, recente operatie etc. Er is onderzoek gedaan naar de betrouwbaarheid van andere parameters om een infectie te bevestigen dan wel uit te sluiten (interleukines (met name Il-6 en Il-8) en procalcitonine gezien de snellere stijging dan CRP). Tot op heden zijn deze parameters onvoldoende onderzocht in grote groepen om op basis hiervan het antibiotica beleid te bepalen. Derhalve hebben deze parameters nog geen toegevoegde waarde ten opzichte van CRP.(ref Lam, Ng, Franz, Stocker, zie ook CAT dd en CATs over procalcitonine in 2010). Urine onderzoek Bij alle verdenking infecties van neonaten > 72u oud of bij verdenking infectie bij neonaten < 72u oud met een aangeboren afwijking van de urinewegen dient urine onderzoek plaats te vinden (Tamim). De meest betrouwbare manier hiervoor is met behulp van een blaaspunctie; ook een catheter is betrouwbaar. Een plaszak is onbetrouwbaar en dient derhalve als diagnosticum niet te worden gebruikt. Aangezien er aanwijzingen zijn dat een catheterisatie minder pijnlijk is en een hoger slagingspercentage heeft in vergelijking met een blaaspunctie

5 dient in de afwezigheid van anatomische afwijkingen (verdenking urethrakleppen, hypospadie met afwijkende inmonding urethra opening) primair gekozen te worden voor catheterisatie (zie CAT dd , ref El-Naggar, Tosif, Kozer). Indien voor een blaaspunctie wordt gekozen, dient eerst een echo te worden verricht of de blaas wel gevuld is met urine. Liquoronderzoek De incidentie van meningitis is het hoogst in de eerste levensmaand en hoger in premature dan in a terme neonaten (Overall). Aangezien een meningitis grote gevolgen kan hebben voor de neurocognitieve ontwikkeling en de symptomatologie op deze leeftijd onbetrouwbaar is dient hier altijd onderzoek naar verricht te worden ten tijde van verdenking op een sepsis. Bij een neonaat < 72 u oud met het klinisch beeld van een sepsis (dwz respiratoire en/of circulatoire insufficiëntie waar geen andere duidelijke verklaring voor is, zoals bv RDS) en bij alle neonaten > 72 u oud dient een liquor punctie te worden verricht. Ook indien een neonaat < 72u oud met verdenking infectie een positieve bloedkweek krijgt met een bacterie die ook een meningitis kan veroorzaken (denk aan o.a GBS, Ecoli) dient alsnog een liquor punctie te worden verricht. Dan kan op basis van het celgetal de antibioticaduur zo nodig worden aangepast. De liquor dient te worden ingezet op cellen, eiwit, grampreparaat, bacteriële kweek en virale diagnostiek. Voor normaal waarden zie tabel 2 (ref MCA Rennie, Roberton 5 e editie, pagina 1321). Een normaal celgetal sluit een bacteriële dan wel candida meningitis niet volledig uit, zeker niet bij premature neonaten. Indien het trombocyten getal van de patiënt niet bekend is, hoeft men niet op het trombocytengetal te wachten alvorens de lumbaalpunctie te verrichten. Indien de patiënt bekend is met een trombocytopenie (grens E 9/L) kan overwogen worden een trombocytentransfusie te geven alvorens de LP te verrichten. Afhankelijk van de conditie van de patiënt moet besloten worden of er al gestart moet worden met antibiotica en nadien pas de LP te verrichten. Indien de lumbaal punctie niet verricht is voor het starten van antibiotica, dient dit op een later moment gedaan te worden met name om een celgetal te bepalen, ook een grampreparaat kan nog zinvol zijn (Brizzi) (NB dit is minder betrouwbaar en dient dus echt vermeden te worden!). In geval van een traumatische punctie is het niet zinvol te corrigeren voor het aantal erythrocyten (Greenberg 2008). Bij een bewezen meningitis (liquorkweek positief) moet overwogen worden de lumbaal punctie te herhalen als de patiënt niet opknapt. Een bij herhaling positieve kweek geeft een verhoogd risico op mortaliteit (Greenberg 2011). Indien de kweek positief blijft (ondanks adequate antibiotica) dient verder beeldvormend onderzoek verricht te worden om na te gaan of er aanwijzingen zijn voor abcesvorming. Het heeft geen toegevoegde waarde om standaard een lumbaalpunctie te herhalen aan het einde van de therapieduur. (NB celaantal

6 geeft onvoldoende garantie dat een meningitis volledig geklaard is) (Heath). Bij een bewezen meningitis moet altijd aanvullend echografisch onderzoek van de hersenen worden verricht. Andere onderzoeken Bloedgas analyse (metabole acidose) en glucose bepaling (zowel hyperglycemie als hypoglycemie) kunnen aanwijzing geven voor een infectie, echter dienen niet op zichzelf als screeningsparameter. Bij pulmonale problemen, zeker als neonaten aan de beademing liggen, kan een thorax foto overwogen worden om diagnostiek te doen naar een pneumonie. Echter ook een normale thoraxfoto sluit een pneumonie niet uit. Tevens kan bij een beademde patiënt met toename van pulmonale problemen een bacteriële sputumkweek afgenomen worden. Dit geeft informatie over kolonisatie en kan helpen om de antibiotica behandeling beter te richten. Een sputumkweek bij een onbeademde patiënt is niet zinvol voor de diagnose van een pneumonie. Ook diagnostiek naar respiratoire virussen moet worden verricht als daar aanwijzingen voor zijn (zie protocol virale infecties). Op indicatie worden kweken afgenomen van een geïnfecteerde plek (bv oog, huid) Tabel 1 Aanvullend onderzoek Neonaat <72 u pp Neonaat > 72u pp VBB Ja Ja CRP (12-24u na begin infectie Ja Ja en herhaling 24u erna) Bloedkweek perifeer Ja Ja Urinekweek (liefst catheter, Nee tenzij anatomische Ja anders blaaspunctie) afwijking Liquor cellen, eiwit, gram en Nee, indien verdenking Ja kweek infectie of bij onbegrepen prematuriteit. Ja, indien klinische tekenen van sepsis (resp/circ insufficientie zonder andere oorzaak) Ja, indien positieve

7 bloedkweek met verwekker die meningitis kan veroorzaken en er direct pp geen LP is verricht Tabel 2: normaal waarden liquor MCA Prematuren < 28 dagen Mean (range) Terme < 28 dagen Mean (range) Leukocyten: /mm3 9 (0-30) 6 (0-21) Eiwit: g/l 1 ( )* 0.6 ( )* Glucose (mmol/l) 3 ( ) 3 ( ) * In de eerste levensweek worden er hogere eiwitwaarden gezien in liquor, afhankelijk van de hoeveelheid rode bloedcellen. Een WBC meer dan 21/mm 3 met een totaal eiwit van > 1 g/l met een aantal erythrocyten < 1000/mm 3 is erg verdacht is voor een meningitis. WBC > 21 mm 3 als bovengrens: sensitiviteit 79%, specificiteit 81 % (Garges, Roberton 5 e Editie, p 1321) Normale RBC: mean 95/mm 3 range traumatische liquor: > 1000/mm 3. Echter < RBC/mm 3 geeft geen effect op aantal WBC, dus je hoeft niet te corrigeren voor RBC (Roberton 5 e editie, p1321) Tabel 3: antibioticabeleid MCA Verdenking infectie < 72 uur Penicilline G en Gentamycine Verdenking > 72 uur Flucloxacilline en Gentamycine tenzij Verd meningitis obv verhoogd celgetal Huidinfectie Meconium aspiratie syndroom NEC Ziek onder antibiotica of binnen 48 uur na stoppen antibiotica Bij bekende verwekker: Gram-negatieve verwekker CNS verhoogde cellen dan amoxicilline hoog gedoseerd en cefotaxim Amoxicilline hoog gedoseerd en Cefotaxim tenzij drain in situ dan Vancomycine en Cefotaxim Flucloxacilline en Gentamycine Penicilline en Gentamycine Augmentin en Gentamycine 1 e keuze: cefotaxim, ev. met vancomycine 2 keuze: meropenem, ev met vancomycine Cefotaxim Vancomycine S. Aureus Flucloxacilline

8 Behandeling bacteriële infecties Naast alle ondersteunende maatregelen ten tijde van infectie (denk aan respiratoire en circulatoire ondersteuning, erythrocyten- en trombocytentransfusies, toediening FFP etc) dient de patiënt ook antibiotisch behandeld te worden. Hierin zijn verschillende scenario s te onderscheiden. In alle gevallen geldt dat na bekend worden van kweekuitslagen op geleide hiervan, indien mogelijk, versmald dient te worden. Standaard antibioticum keuze bij verdenking sepsis: o < 72 uur postpartum (zowel a term/prematuur geboren met verdenking infectie als onverklaarde prematuriteit < 35 weken): penicilline G en gentamycine Bij verdenking Listeria (bv groen vruchtwater) is het niet nodig amoxicilline te geven, penicilline is voldoende. o > 72 uur postpartum: flucloxacilline en gentamycine Ook met centrale lijn in situ is bovenstaand standaard beleid. Op geleide van focus: o Meningitis - indien er verdenking meningitis is op basis van verhoogd celgetal in de liquor: amoxicilline en cefotaxim - indien meningitis niet uit te sluiten is (bv vanwege traumatische punctie of geen liquor verkregen): penicilline en gentamycine (<72u oud) of flucloxacilline en gentamycine (>72u oud). Indien er verdenking meningitis is bij een patiënt met een drain in situ dient vancomycine en cefotaxim te worden gegeven. o Ventilator associated pneumonia: penicilline en gentamycine Bij bewezen VAP (kliniek en foto hierbij passend) en een verwekker in het sputum wel switchen van antibiotica aangezien penetratie amikacine mogelijk niet optimaal is. o Huidinfecties Flucloxacilline en gentamycine o Meconium aspiratie syndroom Indien milde kliniek, m.a.w. alleen extra O2 behoefte via snor of CPAP: geen antibiotica. Indien fulminant beeld van MAS met beademing en/of PPHN: penicilline G en gentamycine (zie CAT )

9 o o o NEC Augmentin en gentamycine. Bij verdenking of bewezen lijnsepsis naast NEC kan gekozen worden voor de combinatie vancomycine en meropenem. Ziek onder antibiotica therapie (of binnen 48u na stop AB) Bij patiënten die zieker worden of niet opknappen onder antibiotica of ziek worden kort na het staken van antibiotica wordt overgegaan op een ander regime. Er wordt dan gekozen voor cefotaxim eventueel in combinatie met vancomycine. Indien de patiënt nog steeds niet opknapt wordt voor meropenem gekozen, indien ook een centrale lijn in situ in combinatie met vancomycine. Meropenem dient gereserveerd te worden voor ernstige infecties die niet met een ander middel behandeld kunnen worden, gezien het risico op multiresistentie. Bij het zieker worden van een NEC patiënt wordt de antibiotica alleen geswitcht na overleg met de infectioloog/microbioloog. Bijzondere situaties Onvolledige diagnostiek voor start AB Indien meningitis niet kan worden uitgesloten dient < 72 uur te worden gestart met penicilline en gentamycine, na > 72 uur dient te worden gestart met flucloxacilline en gentamycine. Ziektes moeder: indien moeder een ernstige infectie heeft gehad tijdens de zwangerschap met risico op transmissie naar de neonaat, dient overwogen te worden de neonaat met antibiotica te behandelen ook gericht op deze bacteriën van moeder. Jaarlijks dient het antibioticabeleid geëvalueerd te worden. Frequentie CNS, staf aureus, gram negatieven en multiresistentie moet hierin meegenomen worden. Duur van behandeling met antibiotica uur na start afname van de kweken en start van de antibiotica wordt geëvalueerd of de infectie verdenking bewezen is. 1. Indien de verdenking wordt verworpen op basis van negatieve kweken, CRP beloop en kliniek worden de antibiotica gestaakt. Ook indien een moeder voorbehandeld is met antibiotica durante partu geldt hetzelfde beleid, op voorwaarde dat de kliniek van de pasgeborene gunstig is. 2. Als de infectieverdenking wordt bevestigd door een positieve kweek is de duur van de behandeling afhankelijk van de verwekker en het focus. Een sepsis dient afhankelijk van de verwekker in principe 1 tot 2 weken behandeld te worden. Met name voor de Gram negatieven en Stafylococcus aureus geldt een behandelduur van 2 weken.

10 Indien er sprake is van een CNS sepsis obv een lijninfectie en de lijn verwijderd is, kan volstaan worden met 3 dagen vancomycine na het verwijderen van de lijn (zie CAT aug 12 en ref Hemel). Een meningitis dient 2-3 weken behandeld te worden, een pneumonie 7-14 dagen. De behandelduur van NEC hangt af van het stadium, zie NEC protocol AMC. 3. Bij negatieve kweken maar sterke verdenking op sepsis op basis van kliniek en infectieparameters kan overwogen worden in totaal gedurende 1 week te behandelen. Hierbij dient bij negatieve kweken de gentamycine 7 dagen gegeven worden. 4. Bij kinderen die langer dan 3 dagen Gentamycine krijgen die een Gentamycine spiegel verricht te worden voor de 4 e gift om 8.00 indien deze 1dd gedoseerd wordt, bij 1 maal per 48 uur voor de 5 e gift.. Deze zal dezelfde dag bekend worden waarna de Gentamycine dosering voor de volgende dag te worden bepaald, zie protocol spiegelbepalingen MCA. Bij neonaten met een slechte start is het raadzaam de 2 e gift Gentamycine pas te geven als het kind voldoende plast, bij twijfel kan je een eenmalige gift geven en 24 uur na de 1 e gift een spiegel doen. Echter onnodig lang behandelen met antibiotica is geassocieerd met een verhoogde kans op NEC en/of overlijden bij extremely low birth weight infants (Cotten, Ped) Groep B streptococcen (GBS) ziekte Preventie Groep B streptococcen (GBS) zijn in westerse landen de belangrijkste verwekkers van neonatale sepsis. Er bestaat een vroege vorm (early onset), die optreedt in de eerste 7 levensdagen, en een late vorm (late onset), die optreedt na de eerste levensweek tot de leeftijd van 3 maanden. Vroege infecties ontstaan doorgaans door verticale transmissie uit het geboortekanaal. In Nederland is circa 20% van alle zwangeren draagster van GBS. Naar schatting zal gemiddeld 50% van alle kinderen, van wie de moeder GBS draagster is, tijdens de geboorte gekoloniseerd raken. Ongeveer 1% van de gekoloniseerde pasgeborenen ontwikkelt een infectie. De belangrijkste symptomen hierbij zijn; kreunen, apnoe-aanvallen, cyanose, temperatuurinstabiliteit, shock, sufheid en convulsies. Vaak is er tevens een pneumonie en

11 bij 30% een meningitis. Uit gegevens van het NSCK blijkt dat bij 70% van de gevallen de eerste symptomen binnen 12 uur na geboorte optreden, bij 93% binnen 24 uur en dat 4% van de kinderen ziek wordt tussen de tweede en zevende dag. Bij late infecties vindt de besmetting plaats via horizontale of verticale transmissie. Ook deze kinderen zijn ernstig ziek. In drie kwart van de gevallen bestaat er een meningitis. Bij 5% van de kinderen worden neurologische restverschijnselen gevonden, vooral na meningitis, dat in circa 10% van de gevallen optreedt. De mortaliteit is ongeveer 5 per 100 aangedane kinderen. Gezien de therapeutische- en mogelijke lange termijn consequenties is het belangrijk om in geval van twijfel over aanwezigheid van meningitis of het hebben van een GBS positieve bloedkweek een LP te verrichten. De incidentie van de vroege vorm van neonatale GBS-sepsis in Nederland wordt geschat op 1,9/1000 pasgeborenen (Trijbels-Smeulders et al in Paediat Perinat Epidemiol 2002) Risicofactoren Er is een aantal factoren waarvan bekend is dat zij, bij aanwezigheid van GBS in het baringskanaal, het risico op een neonatale vroege infectie aanzienlijk vergroten [Oddie et al. BMJ 2002]. Hiertoe worden gerekend: 1. vroeggeboorte (< 37 weken: OR 10,4; 95% BI 3,9 27,6) 2. langdurig gebroken vliezen (> 18 uur: OR 25,8; 95% BI 10,2 64,8) 3. maternale koorts tijdens de baring (> 38 C, rectaal: OR 10,0; 95% BI 2,4 40,8) 4. ernstige maternale GBS-kolonisatie in de huidige zwangerschap, zoals bacteriurie of urineweginfectie door GBS (OR onbekend) 5. eerder kind met GBS-ziekte (OR onbekend). Uit Nederlandse gegevens (NSCK, ) blijkt dat de als eerste twee genoemde risicofactoren het vaakst voorkomen [Trijbels-Smeulders et al. 2002]. Richtlijn NVK/NVOG Gezien de hoge morbiditeit en mortaliteit van een GBS-sepsis is sinds 1998 de door de NVK en NVOG opgestelde richtlijn ter preventie van perinatale groep B streptococcenziekte van

12 kracht. Deze richtlijn is voor het laatst gereviseerd in 2008 en is terug te vinden op de NVK site. Secundaire preventie is mogelijk door toediening van antibiotica aan gekoloniseerde zwangeren vlak voor en/of tijdens de baring. Het dilemma hierbij is dat een brede indicatiestelling voor antibiotica-toediening weliswaar (naar verwachting) de incidentie van deze ziekte doet afnemen, maar dat het niet goed bekend is in welke mate de ongewenste neveneffecten (zoals resistentie-vorming en bijwerkingen) zullen toenemen. De kans op neonatale GBS-kolonisatie blijkt afhankelijk te zijn van de tijdsduur tussen toediening en geboorte: 30% na 1-2 uur, 3% na 2-4 uur en 1% na meer dan 4 uur [11]. De profylaxe wordt in het algemeen als adequaat beschouwd indien het antibioticum intraveneus in de juiste dosering minstens 4 uur vóór de geboorte is toegediend. D.w.z dat er minimaal 2 giften gegeven moeten zijn, wil de profylaxe adequaat genoemd mogen worden. In Nederland wordt tot op heden geadviseerd om tenminste 4 uur vóór de geboorte bij voorkeur te starten met 2 miljoen IE penicilline G intraveneus of als alternatief 2 g amoxicilline/ampicilline intraveneus te geven, waarna elke 4 uur respectievelijk 1 miljoen E of 1 g wordt toegediend tot aan de geboorte. In het MCA wordt wordt het schema van de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) gevolgd door de gynaecologie: 5 miljoen IE Penicilline G als oplaaddosering en 2,5 miljoen IE Penicilline G à 4 uur gegeven. Neonataal Beleid Een kosten-effectiviteitsanalyse heeft aangetoond dat een observatie periode van neonaten geboren uit GBS+ moeders van 24 uur t.o.v. 48 uur de voorkeur heeft mits er antepartum adequate antibiotica profylaxe gegeven is (Berger et al 2012). Zoals hierboven reeds beschreven vertoont 93% van de neonaten met GBS sepsis binnen de eerste 24 uur symptomen. Ontslag na deze eerste 24 uur kan echter alleen plaatsvinden indien er voor de aansluitende periode van 24 uur adequate observatie thuis kan plaatsvinden. Dat wil zeggen: adequate en geïnstrueerde ouders, geregelde kraamzorg en een goede overdracht naar de verloskundige. Indien de moeder geen GBS drager is (recente negatieve GBS kweek) zijn geen speciale maatregelen nodig. In het veel voorkomende geval dat er (nog) geen GBS status van moeder bekend is, dient door de gynaecoloog/verloskundige de afweging gemaakt te worden of er wel of geen antibiotica profylaxe is geïndiceerd. Deze beslissing wordt genomen op basis van de ernst van de risicofactoren (duur gebroken vliezen of mate van prematuriteit).

13 Indien de gynaecoloog besluit dat profylaxe geïndiceerd is dient de neonaat aansluitend 24 uur geobserveerd te worden op de kraamafdeling. Indien de gynaecoloog bij onbekende GBS status van moeder en prematuriteit en/of langdurige gebroken vliezen antibiotica profylaxe niet nodig heeft bevonden, zal de duur van de observatie van de neonaat afhankelijk zijn van de mate van prematuriteit en de daaraan gerelateerde medische problemen. Zie ook beleid bij langdurig gebroken vliezen zoals beschreven in het consulten schema van neonaten op de kraamafdeling MCA.

14 Maternale koorts durante partu De in de literatuur gehanteerde definitie van maternale koorts durante partu is niet eenduidig. In de literatuur en landelijke richtlijnen varieert de definitie van 37,8 ºC tot >38,5 ºC. Soms wordt er überhaupt geen definitie van beschreven. Er is geen evidence voor het gebruik van de verschillende afkapwaarden. Wel is uit een recente publicatie bij neonaten met AD > 34 weken bekend dat er initieel bij temperatuurstijging van ongeveer 37,5 ºC tot 38 ºC een lineaire, langzame stijging is te zien van het risico op neonatale sepsis. Boven de 38 ºC is er een snellere stijging van het risico te zien (Puopolo et al 2011, zie figuur) In deze studie werden meerdere factoren bekeken en werd een predictie model voor neonatale sepsis ontwikkeld. Dit model zal in de toekomst nog geëvalueerd moeten worden. Rate of sepsis according to highest maternal intrapartum temperature. Temperature was measured to the nearest 0.1 F, including values from 97 F to F. Values above F were infrequent. Empirical sepsis relative frequencies were computed in the bootstrapped data set. The dotted line represents the overall sepsis frequency in the base population. The red line represents a local regression (Lowess) smooth of the relationship of temperature to sepsis rate. Om het werkbaar te houden hanteren we hier de definitie van het NVOG/NVK GBS protocol uit 2008 en het protocol van de RCOG (UK), namelijk een rectale temperatuur van 38 ºC. Uit de literatuur blijkt dat vrouwen met epidurale pijnstilling ten tijde van de bevalling een hogere kans hebben op het ontwikkelen van koorts. Zij hebben vaker langer gebroken vliezen, zijn vaker ingeleid en hebben vaak een langere uitdrijvingstijd. Neonaten van moeders met epidurale pijnstilling (zowel moeders met als zonder koorts hierbij) krijgen vaker een sepsis-work up en antibiotica terwijl deze kinderen niet vaker een bewezen infectie

15 hebben (dus overdiagnostiek en overbehandeling). Derhalve dient bij moeders met epidurale pijnstilling en koorts durante partu dan wel koorts bij de neonaat post partum dit niet de enige parameter te zijn waarop besloten wordt kweken af te nemen en te starten met antibiotica en zijn andere factoren van belang om diagnostiek en behandeling te rechtvaardigen. (zie CAT dd juli 2012, ref Philip, Goetzl, Lieberman, Agakadis) In het geval van maternale koorts durante partu (temperatuur 38 ºC) én verdenking op een intra-uteriene infectie, zal bij de moeder infectiediagnostiek worden ingezet en antibiotica worden gestart. De diagnose/mate van verdenking is de inschatting van de gynaecoloog/ verloskundige. Indien de gynaecoloog antepartum bij moeder gestart was of had willen starten met antibiotica dient bij de neonaat eveneens te worden gestart. In geval van twijfel omtrent de mate van intra-uteriene infectie verdenking dient overleg plaats te vinden tussen de gynaecoloog/verloskundige en de kinderarts, zodat een goede afweging gemaakt kan worden of behandeling van de neonaat geïndiceerd is. Indien er sprake is van maternale koorts met een temperatuur 38.5 ºC dient bij de neonaat met antibiotica te worden gestart (na het afnemen van een bloedkweek), ongeacht infectieverdenking en/of het wel of niet antibiotisch behandeld zijn van de moeder of het aanwezig zijn van een epiduraal catheter. Indien er sprake is van maternale koorts durante partu met een maximale temperatuur tussen 38 en 38.5 ºC: - zonder verdenking op een intra-uterine infectie, - zonder andere risicofactoren (AD wkn, > 18 uur gebroken vliezen, eerder kind met GBS ziekte, GBS kolonisatie moeder) - en met een klinisch goed kind kan bij een neonaat met AD >37 weken worden volstaan met een observatieperiode van minimaal 24 uur op de kraamafdeling. In principe worden er in de avond/nacht geen kinderen ontslagen. voor overige indicaties voor observatie/ antibiotica zie flowchart Lang gebroken vliezen In Nederland wordt in de praktijk door de gynaecologie/verloskunde een termijn van 24 uur gehanteerd als definitie van lang gebroken vliezen. Dit heeft vooral te maken met de organisatie van verloskundige zorg in Nederland. In de literatuur wordt over het algemeen 18 uur aangehouden. (GBS richtlijn NVK/NVOG 2012, richtlijnen RCOG, SOGC, AAP). De

16 incidentie van het optreden van PROM is voor à termen, pretermen en midtrimester (16-26 wkn) respectievelijk ongeveer 8, 3, en minder dan 1 procent van de zwangerschappen. In het MCA wordt het NVOG protocol aangehouden waarin als defenitie voor PROM > 24 uur gebroken vliezen aangehouden wordt.hierbij moet wel worden meegenomen dat er vanaf 18 uur gebroken vliezen het risico op een infectie toeneemt. Het beleid van PROM hangt van een aantal factoren af, namelijk: zwangerschapsduur en de klinische conditie van zowel moeder als kind. Het risico op een bewezen neonatale sepsis is 10 keer verhoogd, namelijk tot 1 % indien vliezen > 18 uur gebroken zijn. Het percentage neonatale sepsis bedraagt 0,3% indien de vliezen < 6 uur voor geboorte zijn gebroken. Dit loopt op naar 0,5% voor 6-18 uur, 0,8% voor uur en 1,1% na uur. Odds ratio van 1,29 voor iedere 6 uur extra duur gebroken vliezen. Aangezien het hier om een lineair verband gaat kon geen duidelijke cutoff worden gevonden waarbij het risico exponentieel toeneemt (Herbst et al.2007). In het artikel van Puopolo (zie figuur) wordt een case controle studie beschreven waarbij ook een soortgelijk verband gevonden werd.. Rate of sepsis according to duration of ROM. Puopolo et al. Pediatrics 2011 The dotted line represents the overall sepsis frequency in the base population. The red line represents a local regression (Lowess) smooth of the relationship of duration of ROM to sepsis rate. Beleid bij lang gebroken vliezen Er is weinig bekend over de optimale observatie periode bij een kind van moeder met lang gebroken vliezen. Nagenoeg alle richtlijnen en de literatuur bevelen een periode aan van minimaal 24 uur, maar dit wordt meestal niet onderbouwd. Deze periode van 24 uur is

17 waarschijnlijk afgeleid van het feit dat lang gebroken vliezen (>18 uur) een risico factor is voor neonatale sepsis en dat het merendeel (93%) van de neonaten met een early onset GBS sepsis zich met symptomen presenteert binnen de eerste 24 uur. 70% van de neonaten presenteert zich in de eerste 12 uur (gegevens NSCK, GBS protocol NVK/NVOG 2008). Lang gebroken vliezen bij prematuren AD < 35 weken (PPROM) Starten met antibiotica (penicilline en gentamycine) na afname van een bloedkweek. Er worden geen oppervlakte kweken meer gedaan (CAT 2012) Lang gebroken vliezen bij pasgeborenen AD > 35 weken a) Indien er geen andere risico factoren zijn en de neonaat het klinisch prima doet: consult Kinderarts + observatie gedurende 24 uur op kraamafdeling. Er worden geen oppervlakte kweken gedaan (CAT 2012) b) Indien er een van de onderstaande extra risicofactoren voor het ontstaan van een neonatale infectie aanwezig is : Maternale koorts durante partu / verdenking op intra-uteriene infectie klinische verschijnselen van een infectie bij neonaat zie flowchart Van de volgende items is bekend dat ze ook een verhoogd risico geven op neonatale infectie, echter bij een klinisch goed kind bestaat geen indicatie om hierbij extra onderzoek te doen of behandeling te starten. er is antepartum veel geïnstrumenteerd (bv. Schedelelectrode) er is een cerclage in de graviditeit aangelegd de cervixkweek is positief (kort voor de bevalling afgenomen)

18 Afspraken betreffende het geven van antibiotica aan pasgeboren: 24 uur observatie na het stoppen van de antibiotica is niet nodig, de patiënt mag met ontslag met instructies. Duur van de antibiotica indien moeder is voorbehandeld en het kind gestart is met AB? bij sterke klinische verdenking infectie bij de neonaat direct postnataal i.p. 7 dagen behandelen ongeacht kweekuitslag of infectieparameters bij optimale klinische conditie kind kan bij negatieve bloedkweek en serieël laag blijvend CRP( 2 x CRP < 10 mg/l ) volstaan worden met 72 uur antibiotica.