Dravetsyndroom: bouwen aan de toekomst

Transcriptie

1 Dravetsyndroom: bouwen aan de toekomst Myra de Groot Boudewijn Gunning Landelijke informatiedag EVN EpilepsiePlus 9 oktober 2010

2 Quiz: waar / niet-waar 1. Ongeveer 80% van de Dravetpatiënten heeft een genetische afwijking, namelijk een verandering in het zg. SCN1A-gen. Heeft je kind geen mutatie, dan heeft hij/zij geen Dravet. 2. Iemand met een afwijking in het SCN1A-gen heeft het Dravetsyndroom. 3. Als je een kindje hebt met het Dravetsyndroom, heb je bij iedere volgende zwangerschap 25% op herhaling. 4. Een afwijking in het SCN1A-gen ontstaat meestal in de 9 e week van de zwangerschap.

3 Quiz: waar / niet-waar 5. Er zijn ongeveer evenveel jongens als meisjes met het Dravetsyndroom. 6. Kinderen met borderline Dravet hebben een betere prognose (IQ, aanvallen, gedrag) dan kinderen met typisch Dravet. 7. Kinderen met een truncating mutatie hebben doorgaans een ernstiger Dravet dan kinderen met een missense mutatie. 8. Als je heel veel met je kind oefent, kan je zoon/dochter met Dravetsyndroom leren lezen en schrijven. 9. Al hebben kinderen met Dravet soms autistische kenmerken, je mag het geen autisme noemen, want dat is een andere ziekte.

4 Quiz: waar / niet-waar 10. Aanvallen moet je snel proberen te stoppen met medicatie, want hoe langer een aanval duurt, des te moeilijker te stoppen. 11. Uit een zeer recent onderzoek blijkt dat het geven van stripentol met lamotrigine het meest succesvol is bij Dravet. 12. Een hersenoperatie is nooit zinvol bij Dravet. 13. Als je iemand vertelt dat het de laatste tijd best goed gaat met je zoon of dochter, dan krijgt je kind binnen 24 u een aanval.

5

6 Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy Epileptische encefalopathie met 1e aanval < 72 uur na kinkhoestvaccinatie had 79% SMEI (Dravet syndroom) ( de meeste kinderen met SMEI ontwikkelen een MTS maanden tot jaren na langdurige febriele convulsies) X: vanaf leeftijd 3 m (na DKTP) complexe febriele convulsies (trekkingen R>L, wegdraaien ogen naar R, temp 38.2), met CBZ hemiconvulsies met neiging status. MRI leeftijd 12 maanden: g.a. MRI leeftijd 4 jaar: mesiotemporaalsclerose links

7 MRI-afwijkingen bij kinderen met Dravet Striano. Epilepsia 2007; 48: Cohort van 58 SMEI-patiënten met MRI. 35/58 (60%) had een SCN1A-mutatie. 13/58 (22%) had afwijkingen op de MRI: 2x corticale atrofie 1x corticale dysplasie (bij kind met SCN1A-mut.) 1x hippocamp sclerose (bij kind met SCN1A-mut.) Meer kans op afwijkende MRI bij kk zonder mutatie

8 PCDH19 is het gen betrokken bij EFMR (epilepsy, female-restricted, with mental retardation) en kan een Dravet-achtig syndroom geven (PCDH19-DS) Meisje 10 jaar, school voor ZMLK: ongecompliceerde start, vanaf leeftijd 7 m retardatie en autisme, vanaf leeftijd 12 m aanvalletjes van 90 sec. met staren, cyanose, speekselvloed, urineincontinentie, steeds uitgelokt door koorts, snel aanvalsvrij met VPA, na 2 j afgebouwd, jaren zonder medicatie 3-4/j een aanval, vanaf 7 jaar ook myoclone aanvallen. Geen SCN1A-mutatie, daarom op zoek gegaan naar PCDH19. Klinische verschillen met Dravet syndroom: - iets later debuut ( m) - niet vaak myoclonieën, atypische absences of fotosensitief - slechts 50% status epilepticus en minder vaak onbehandelbaar - de verstandelijke beperking is iets minder diep - Dravet 25% SCN1A-neg. = 25% PCDH19-DS (EFMR is breder)

9 Syndroom van Dravet (SMEI) Geen hersenschade voordat de epilepsie begint Normale ontwikkeling tot debuut van de epilepsie Debuut epilepsie vóór leeftijd 12 m met vaak hemiconvulsies, meestal aangezet door koorts Myoclonische aanvallen (schokjes) (niet altijd) Met medicatie niet goed onder controle te krijgen Meestal psychomotore retardatie binnen 2 j na begin

10 Reden tot familieonderzoek als bij het kind een pathogene SCN1A-mutatie is gevonden Als de mutatie de novo is, kunnen familieleden worden gerustgesteld en is het herhalingsrisico enkele procenten Wordt bij een van de ouders kiemcelmozaïcisme gevonden, dan is risico hoger, afhankelijk van graad mozaïcisme Wordt bij een van de ouders de mutatie gevonden, dan is de kans op erven van die aanleg voor volgende kind 50% Bij kinderen met een de novo mutatie komt het geregeld voor dat een GEFS+ achtig ziektebeeld in de familie rondwaart: in dat geval rekening houden met tweede gendefect in de familie (onderzoek familietak met GEFS+) Volgende kind: vlokkenmateriaal of navelstrengbloed

11 The spectrum of SCN1A-related infantile epileptic encephalopathies (Harkin et al., Brain 2007; 130: 843) SMEI SMEB Cryptogenic generalized epilepsy Cryptoghenic focal epilepsy Severe infantile multifocal epilepsy Sz onset (m) Hemiclonic or gener Always Always Often Often Often Myoclonic sz s Always Often Often Occas. Often Other focal sz s Often Often Occas. Always Always Other gener. sz s Often Often Often Occasional Rare EEG gener. SW Always Occas. Often Rare No EEG multifocal EA Occas. Occas. Occas. Occas. Always SCN1A mutation 52 (79%) 25 (69%) 6 (24%) 1 (8%) 3 (60%) SCN1A truncation SCN1A missense SCN1A splice site

12 Zuurstofsaturatiemeting door pulsoximetrie lichtbron fotodetector

13

14 Gebruik van antipyretica Paracetamol en ibuprofen helpen na een eerste febriele convulsie nieuwe niet voorkomen, maar geven wel comfort Op de combinatie VPA + paracetamol (+ TPM of STP) zijn torenhoge transaminasen waargenomen (paracetamol + VPA lijkt toxische combinatie), advies: gebruik ibuprofen (bescherm maag)

15 Stress voor de ouders Nolan, Camfield, Camfield. DMCN 2006; 48: 761. Stadium 1: langdurige, levensbedreigende convulsies, nog geen ontwikkelingsproblemen. Onzekerheid over de diagnose en aanvalscontrole. Stadium 2: andere aanvalstypen ontwikkelen zich en cogn., gedrags- en mot. problemen; medicatie slaat iets beter aan, maar aanvalscontrole blijft grootste zorg; moeite om mantelzorgers te vinden; relatieproblemen met familie, vrienden en partner. Stadium 3: betere aanvalscontrole, maar cognitief en gedrag problemen, zorg voor fysiek groot kind.

16 Ketogeen dieet bij Dravet Horacio Caraballo. Epilepsia 2005; 46: kinderen stonden min. 1 jaar op klassiek KD. Na 1 jaar had 10/13 (77%) > 75 sz-reduction. We consider that children with Dravet should be offered the KD immediately after three adequate trials of AED s have failed (KH: VPA, TPM, STP)

17 SCN1A-gen komt ook in het hart tot expressie Deel aanvallen verlengt QT. Idea League ieder jaar paar kinderen SUDEP. Stoornis ritme/geleiding? Kindercardiologisch onderzoek, ECG, Holter. Variabiliteit hartfrequentie, lengte QT-interval (kans op ventrikelfibrilleren) Relateren aan SCN1Amutatie

18 Hoe voortijdig overlijden te voorkomen? 1. Ongelukken door en na aanvallen (verdrinking) 2. De complicatie van een aanval (verstikking) 3. Het onderliggend lijden (stofwisselingsziekte) 4. Sudden Unexpected Death in Epilepsy * 5. Status epilepticus (gegeneraliseerd, convulsief) 6. Suicide (depressie, psychose) 7. Fatale bijwerkingen van de behandeling (KD QTc) * The sudden, unexpected, nontraumatic, nondrowning death in an individual with epilepsy, witnessed or unwitnessed, in which postmortem examination does not reveal an anatomical or toxicological cause for the death (Nashef, 1997)

19 Aanvallen

20 Dravet: lopen gaat achteruit in de adolescentie Toenemende flexie heup en knieën met dorsoflexie van de voet Op den duur o.m. heupdysplasie Relatie met obtundation status?

21 Dravet: vooruitzichten tot in de volwassenheid (Japan, 31 patiënten) Inmiddels jaar oud, was (slechts) 16% één of meer jaren aanvalsvrij. Bleven er aanvallen, dan waren dit GTCS (bij 73% overwegend s nachts, bij 27% overdag). Waren de aanvallen nog steeds koortsgevoelig, dan leidde dit niet tot een status of tot clustering. Een convulsieve status epilepticus had zich na het 10 e jaar niet meer voorgedaan. 16% overleed (als kind). Tijdens het onderzoek kwamen TPM en STP in gebruik, aanvalsfrequentie nam daarmee af. (Slechts) 6% was myoclone aanvallen en nonconvulsieve status epilepticus blijven krijgen, bij de andere patiënten waren myoclone aanvallen en atypische absences voor het 20 e jaar verdwenen, fotosensitiviteit was dan bij 30/31 weg. 16% was ZML/ML, kon enigszins lezen, de anderen lager IQ. 16% ging in adolesc./volwassenheid cogn / motor. achteruit (hadden allemaal > 5 GTCS per maand). Akiyama, 2009

22 Dravet: vooruitzichten tot in de volwassenheid (Italië, 37 patiënten) De eerste 4 jaar van de ziekte loopt het IQ snel terug, tot 7 jaar heeft ⅓ een normale intelligentie, daarna geen enkel kind meer, boven 10 jaar zijn de meesten ernstig VB (met het uiteenlopen van mentale en kalenderleeftijd zakt het IQ) We observed that patients with similar epileptic history may have different cognitive outcome, and that a few patients develop neurological deficits, such as extrapyramidal signs, hardley ascribable to epileptic activity; these observations suggest that the channelopathy itself may contribute in determining the final outcome Ragona, 2009

23 Dravet: vooruitzichten in de kinderjaren (Frankrijk, 20 patiënten) Deze kinderen zijn gemiddeld 5 jaar gevolgd. De kinderen ontwikkelen zich eerst normaal, het stagneren van de ontwikkeling zet het 2 e levensjaar in, kinderen gingen na het 6 e jaar niet verder achteruit. De meeste kinderen komen op KDC-niveau te functioneren. Die kinderen laten allemaal hyperactiviteit zien en autistische kenmerken (in het contact en in de vorm van stereotypieën). Kinderen met minder dan 5 convulsies in de maand functioneren beter dan kinderen met meer aanvallen Wolff & Dravet, 2006

24 Volwassenen bij wie alsnog de diagnose Dravetsyndroom werd gesteld (Australië, 2006) (1) Ze waren verwezen met een medicatieresistente epilepsie, verstandelijke beperking, geen specifieke diagnose. Er is gezocht naar Dravetkenmerken: debuut 1 e levensjaar, vaak koortsgevoelig, meerdere aanvalstypen waaronder myoclonieën, absences, complex partiële en atone aanvallen, stagnatie of teuggang in ontwikkeling, MRI niet specifiek afw. 14 volwassenen: bij 10 SCN1A-mutatie, bij één GABRG2. Hoe waren ze er op de leeftijd van jaar aan toe? Ze hadden allemaal nachtelijke GTCS. De meesten hadden absences en complex partiële aanvallen, myoclone aanvallen meestal niet meer, geen enkele patiënt was aanvalsvrij. Jansen & Berkovic, 2006

25 Volwassenen bij wie alsnog de diagnose Dravetsyndroom werd gesteld (Australië, 2006) (2) 10/14 hadden pyramidale (hypertonie, Babinski, gestoorde fijne motoriek), extrapyramidale (rigiditeit, dystonie) of cerebellaire symptomen (ataxie, intentietremor). 1/14 had een laaggemiddeld IQ, 2/14 waren licht verstandelijk beperkt, er trad geen verdere cognitieve achteruitgang op. 2/14 hadden een relatie, 1 had een kind, 1 had werk. Jansen & Berkovic, 2006

26 Heeft vaccinatie met DTP effect op het uitbreken en op de prognose bij Dravetsyndroom (Australië, 2006) In een groep patiënten met Dravetsyndroom was bij 40 bekend op welke dag de 1 e convulsie was en op welke dagen het kind de eerste DTP-vaccinaties (2, 4, 6 m) had gekregen. Bij 3 was 1 e aanval voor de 1 e DTP, bij 37 na de 1 e, 2 e of 3 e. 12/37 kreeg de 1 e convulsie op de dag van de DTP of dag erna 25/37 kreeg de 1 e convulsie twee of meer dagen na de DTP. De leeftijd 1 e convulsie was resp. op leeftijd 18 en 26 weken, er was tussen de groepen echter geen verschil in outcome: IQ, aanvalstypen en type SCN1A-mutatie. Conclusie: Vaccination might trigger earlier onset of Dravet syndrome in children who, because of an SCN1A mutation, are destined to develop the disease. However, vaccination should not be withheld from these children because we found no evidence that vaccinations affect outcome. McIntosh, 2010