2 Biomedische Wetenschappen Groep 8

Transcriptie

1

2 2

3 Tumoren en metastasen Sifra Balk Marloes Beudeker Paul Canoy Thierry Franke Alekos Giannis Ron Huis in t Veld Marleen Kamminga Priscilla Ras Brechje Schreinemakers Kim John Sze Véronique Willems Begeleider Dr. H. Sprong 3

4 4

5 Inhoud Inhoud 5 Inleiding 7 1 Persoonlijke oriëntatie Metastasen Biomarkers Het immuunsysteem en kanker Homologe Recombinatie en borstkanker Longkanker WNT-Pathway Prostaatkanker Mesothelioom 26 2 Verdieping Het lymfestelsel Het ontstaan Verscheidene vormen Symptomen Diagnostiek De behandeling Epidemiologie 52 Bronnen 57 5

6 6

7 Inleiding Een project over kanker en metastasen, het klinkt vrij simpel, maar wanneer je gaat bedenken wat er precies voor een dergelijk project gedaan kan worden komen er toch veel vragen naar boven. Wat is kanker eigenlijk precies? Wat gaat er verkeerd, waardoor kanker ontstaat? Wat is het verschil tussen goedaardige en kwaadaardige gezwellen? En wat zijn metastasen? In het begin bleek het nog vrij ingewikkeld te zijn om al deze vragen te beantwoorden. Daarom zijn wij ons project begonnen met een algemeen onderzoek over een aantal kanker gerelateerde onderwerpen die ons persoonlijk interesseerden. De inleiding van ons project is samengesteld uit de deelverslagen die geschreven zijn naar aanleiding van de verschillende onderzoeken die gedaan zijn naar onderwerpen als het immuunsysteem, metastasen, mesotheleomen en nog vele andere. Nadat deze oriëntatiefase afgerond was moest gekozen worden voor een soort kanker, waar de groep zich in zou gaan verdiepen. Wij hebben gekozen voor non-hodgkin Lymfomen. Bij het maken van deze keuze wist niemand wat dit precies inhield, het leek ons gewoon leuk om daarover meer te weten te komen. Het was dus een vrij grote uitdaging om zoveel mogelijk te weten te komen over deze soort kanker. De verschillende aspecten die komen kijken bij non-hodgkin Lymfomen zijn verdeeld over teams binnen de groep. Zo zijn verschillende dingen onderzocht zoals wat het lymfestelsel precies is, hoe non-hodgkin Lymfomen ontstaan, waaraan te merken is dat iemand een non-hodgkin lymfoom heeft, hoe deze ziekte behandeld kan worden en daarnaast is gekeken naar de epidemiologie van deze ziekte. De verwerking van de oriëntatie en de verslagen van alle aspecten van non-hodgkin Lymfomen zijn in dit verdere project te lezen. 7

8 1 Persoonlijke oriëntatie 1.1 Metastasen Sifra Balk Hoe metastasen ontstaan Metastasen beginnen, doordat een cel losraakt van een primaire tumor en dat die cel elders een secundaire tumor vormt. Het ontstaan van metastasen is een actief proces waar tumorcellen en gezonde cellen een rol spelen. Vroeger werd er gedacht dat het ontstaan van metastasen gebeurde, doordat de primaire tumor groeide en de druk in de tumor te hoog werd. Voordat een secundaire tumor gevormd kan worden, moet er veel gebeuren met een tumorcel. Deze moet eerst losraken van de primaire tumor, daarna moet de cel in de bloedbaan komen, waar deze een lange afstand moet afleggen. Daarna moet de tumorcel uit de bloedbaan komen en zich nestelen in een ander weefsel. In elke fase heeft een tumorcel te maken met het afweersysteem. Daarom overleeft minder dan 1 op de cellen het afweersysteem en kan dan een metastase vormen. Invasies door een cel is niet ongewoon in het lichaam. Zo penetreren witte bloedcellen in een bloedvat om de infectie te bereiken. Ook het innestelen van een bevruchte eicel gebeurt door het penetreren van de epitheelcellen van de baarmoeder. Een belangrijk verschil tussen de invasies van gezonde cellen en van tumorcellen is, dat gezonde cellen stoppen als de reden van de invasie verwijderd is. Tumorcellen gaan door. De weg van een tumorcel Het losraken van de primaire tumor Normale weefsels zijn verbonden met elkaar en een basale laag eiwitten. In tumorcellen lijken die moleculen te missen. Doordat ze die moleculen missen, zitten ze niet stevig aan elkaar en aan de basale laag vast en kunnen dus eenvoudig losraken van de primaire tumor. Sommige soorten kanker missen een deel of alles van het eiwit E-cadherin. Het eiwit E-cadherin is betrokken bij adhesie van cellen en signaaltransductie. Er is onderzocht, dat als het E-cadherin geblokkeerd is of inactief is, de adhesie tussen cellen niet goed is en dat de cel van non-invasive, invasive kan worden. Gezonde weefsels hebben de verbindingen nodig om zich te kunnen delen. Als ze niet vast zitten aan andere cellen, kunnen ze zich niet delen en stoppen ze met groeien. Dit wordt veroorzaakt door het eiwit E-CDK2 complex, wat minder actief wordt. Dat eiwit regelt de groei en het delen van een cel. Oncogenen van de tumorcellen zorgen ervoor dat de kern denkt, dat de cel vast zit en zo het E- CDK2 complex actief blijft en dat de cel kan doorgaan met delen. Het bloedvat penetreren Bloedvaten hebben geen poriën of kanalen die groot genoeg zijn om tumorcellen door te laten. Tumorcellen moeten dus door de celwand. Normale cellen kunnen niet door membranen van andere cellen, tumorcellen wel. Ze gebruiken dezelfde manier die de witte bloedcellen gebruiken. De invasie op het membraan is een proces wat in drie stappen gebeurt. Stap 1 is het binden van de tumorcel aan het membraan van een te penetreren cel. Dit gebeurt door receptoren die speciale componenten van het membraan herkennen. Stap 2 is het activeren van enzymen (metalloproteïnases) die de membranen oplossen. Stap 3 is het penetreren van de cel. Alle drie stappen moeten zorgvuldig gecoördineerd en getimed worden. Doordat het bloedvat in de tumor nog niet zo heel lang geleden gevormd is, is de wand nog niet zo sterk. De tumorcellen kunnen dan makkelijker door de celwand heen gaan, de bloedvaten in een tumorcel zijn als het ware lek. 8

9 Grote afstand afleggen in het bloed Eenmaal in het bloed aangekomen zijn de tumorcellen kwetsbaar. De reden daarvoor is niet helemaal bekend. Misschien is de onafhankelijkheid van de tumorcellen niet groot genoeg om het bloedvat te kunnen overleven en gaan ze toch nog dood door apoptose 1. De tumorcel blijft vaak hangen in het eerste netwerk van capillairs 2. Dit komt doordat de tumorcellen groot zijn en de capillairs klein. In de praktijk blijven ze vaak in de longen en in de lever hangen en vormen daar een metastase. Dit, omdat de capillairs van de longen en de lever de eerste capillairs zijn die een tumorcel tegenkomt. Veel bloed gaat namelijk eerst terug naar de longen om zuurstof op te nemen om dan door te gaan naar andere weefsels. Ook in de lever komt veel bloed vanuit andere weefsels terecht. Nestelen in een ander weefsel Na het weer penetreren van het bloedvat, kan een tumorcel zich nestelen in een ander weefsel. Een sluitende verklaring voor het nestelen van tumorcellen in andere weefsels is nog niet gevonden. Verschillende concentraties van groeistimulerende factoren en hormonen kunnen een rol spelen, net zoals concentraties van specifieke eiwitten. Eiwitten die een rol spelen bij het uitzaaien van een tumor Metalloproteïnases Metalloproteïnases zijn een enzymfamilie die eiwitten kunnen knippen. Alle metalloproteïnases worden geproduceerd in een inactieve vorm, veroorzaakt door 9 aminozuren aan het einde van de metalloproteïnases-moleculen. Het cysteïne vormt een binding met het metaal ion, die in de actieve kant van het enzym zit. Daarom is de actieve kant van het enzym geblokkeerd. Het enzym wordt actief als de binding tussen cysteïne en de rest van de aminozuren wordt verbroken. Het enzym stoot dan het cysteïne af, en dan is het verder voor de rest van zijn leven actief. Metalloproteïnases kunnen inactief worden als er een TIMP aan gebonden is. Metalloproteïnases zijn voor een tumorcel nodig, omdat hij zonder deze enzymen de cel niet kan penetreren. Deze enzymen knippen de eiwitten van de cel door, zodat de tumorcel de cel door kan. TIMP s Er zijn twee bekende soorten TIMP s: TIMP-1 en TIMP-2. TIMP s die geproduceerd worden in normale weefsels, zorgen ervoor dat cellen niet worden afgebroken door enzymen en reguleren de celgroei in bloedvezels en in het beenmerg. Ook beschermen ze zenuwen, zodat deze niet afgebroken worden. TIMP-2 wordt gemaakt in veel tumorcellen om zo de concentratie van metalloproteïnases te regelen. TIMP-1 en TIMP-2 kunnen het proces van metastasen stop zetten. Ook kunnen ze het maken van nieuwe bloedvezels voor nieuwe tumoren, stop zetten. Een precieze verklaring is hiervoor nog niet. Nm23 Uit een onderzoek bleek dan in tumoren die uitzaaiden een eiwit niet aanwezig was en in een tumor die niet uitzaaiden datzelfde eiwit wel aanwezig was. Dat eiwit werd bekend als nm23 (non-metastatic 23). Het nm23 eiwit heeft een enzymactiviteit, dat fosfaatgroepen aan eiwitten bindt. Verder is er weinig bekend over het eiwit. Verder zijn de al eerder besproken het eiwit E-cadherin en het eiwitcomplex E-CDK2 ook betrokken bij het uitzaaien van tumoren. Behandeling Naast de gebruikelijke behandelingen, zoals chemotherapie, zijn er nog een aantal behandelingen in onderzoek. RGD is een tripeptide bestaande uit arginine, glycine en asparaginezuur. RGD kan zich aan receptoren binden, zodat de tumorcellen zich niet kunnen binden aan die receptoren en zo zich kunnen binden aan het weefsel. Ook kan RGD voorkomen dat er nieuwe bloedvaten in de tumor ontstaan om zo de tumor te voeden. CAIs. Als CAIs (carboxyamide aminoimidazoles) oraal worden ingenomen, kan het de groei van metastasen blokkeren. Ook reguleren de CAIs de stroom van calciumionen die de cel in komen. 1 Geprogrammeerde celdood 2 De haarvaten in weefsels 9

10 1.2 Biomarkers Brechje Schreinemakers en Véronique Willems Definitie Een biomarker is een stof, die in het bloed of andere lichaamsvloeistoffen kan worden aangetroffen. Een biomarker wordt gebruikt om de aanwezigheid en/of activiteit van een bepaald proces aan te wijzen. Voorbeelden van biomarkers zijn: de (verandering van de) concentratie van een bepaald eiwit of andere (lichaamseigen) stof in het bloed of andere vloeistof en genetische mutaties waardoor de genexpressie kan veranderen. Het detecteren van biomarkers die specifiek zijn (in verhoogde concentratie voorkomen) voor een bepaalde ziekte zoals kanker, kan helpen bij de identificatie, diagnose en behandeling van zowel patiënten als mensen die een risico lopen de ziekte te krijgen, maar nog geen symptomen hebben. Voor- en nadelen De zoektocht naar goede biomarkers is lang. Als men bij een zieke patiënt zonder diagnose elk afwijkend eiwit zou moeten onderzoeken is men veel geld en tijd kwijt. Daar komt nog eens bij dat niet elke verhoogde eiwitconcentratie verontrustend hoeft te zijn. Elk mens kan van nature een verhoogde eiwitproductie hebben die niet schadelijk voor de gezondheid hoeft te zijn. Een dieet of eetpatroon kan ook nog eens bijdragen aan afwijkende concentraties. Bovendien zijn monsters van bloed en urine erg complex en daarmee moeilijk te onderzoeken. Toch hebben biomarkers vele voordelen. Een vroege diagnose is het geval van kanker van levensbelang. Vele soorten van kanker hebben in vroege stadia geen symptomen en zaaien zonder behandeling uit. Vaak is er dan geen gunstige toekomst meer voor de patiënt. Met een biomarker kunnen zoals gezegd afwijkende concentraties in het bloed worden opgespoord en zo kan worden uitgezocht met welk soort kanker men te maken heeft. Aan de hand daarvan kan een behandelmethode worden aangepast. Tijdens de behandeling kan er dan steeds bloed worden afgenomen om te zien of de medicijnen aanslaan. Wanneer dit niet het geval is, kan men een nieuwe behandelmethode proberen. Dit onderzoek kan leiden tot identificatie van verschillende subtypes van kanker en dit is goed voor nieuw onderzoek. Analysemethoden SPE staat voor solid phase extraction. De SPE-analysemethode maakt gebruik van een vaste en een vloeibare fase om een stof uit een bepaalde oplossing te filteren. Bij SPE wordt door een cartridge een oplossing van bepaalde stoffen, bijvoorbeeld bloed, vastgehouden. Vervolgens worden de ongewenste elementen weggespoeld en daarna worden met een ander elutiemiddel de gewenste analyten uitgespoeld. Tenslotte worden ze vanuit de cartridge op een HPLC (High Pressure Liquid Chromatografie) kolom aangebracht. Je kunt deze HPLC kolom vergelijken met vloeistofchromatografie: er wordt een stof in een buisje, de cartridge, gedaan en vervolgens met een andere stof gemengd. Monoklonale antistoffen, die heel specifiek (een van deze) analyten kunnen herkennen, worden op de HPLC kolom aangebracht. Vervolgens kunnen ze reageren met de analyt. Meestal wordt bij SPE maar één stof onderzocht, maar er wordt steeds vaker gekeken naar meerdere stoffen tegelijk. Deze SPE-analyse wordt bijvoorbeeld toegepast bij het onderzoek naar darmkanker en specifiek de carcinoïd tumoren. Deze tumoren ontwikkelen zich langzaam, maar moeten toch in een vroeg stadium ontdekt worden voordat er uitzaaiingen kunnen optreden. Een carcinoïd tumor produceert overmatig de neurotransmitter serotonine. Deze serotonine is te vinden in het bloed en de urine. Ook het afbraakproduct van serotonine 5-HIAA is meetbaar en kan gebruikt worden als biomarker. De ontwikkeling van SPE-analyse kwam er, omdat 5-HIAA niet altijd verhoogd was bij patiënten of dat bepaalde voeding invloed had op de concentratie. De nieuwe methode zorgt ervoor dat de concentratie serotonine te meten is in de bloedplaatjes. In combinatie hiermee wordt ook de concentratie 5-HIAA gemeten en naar de concentratie tryptofaan, het aminozuur waaruit serotonine wordt gevormd. Dankzij de SPE kunnen deze bepalingen gelijktijding worden gedaan voor een beter resultaat. 10

11 1.3 Het immuunsysteem en kanker Priscilla Ras Het basisprincipe van immunotherapie voor kanker is het stimuleren van het immuunsysteem zodat kanker beter behandeld en wellicht genezen kan worden. Immunotherapie is gebaseerd op het stimuleren van de antitumor reactie (B en T lymfocyten), verlaging van onderdrukkingsmechanismen, veranderen van tumorcellen waardoor de immunogeniteit verhoogd wordt en de tumoren vatbaarder zijn voor de defensie van het immuunsysteem, en verhoging van de tolerantie van het lichaam voor giftige medicatie en radiotherapie. Kanker wordt veroorzaakt door een genetisch defect in genen die coderen voor eiwitten die een rol spelen in celgroei. Hierdoor worden abnormale eiwitten geproduceerd, waar onze antilichamen en T- cellen op reageren. T-cellen, antilichamen en het bijbehorende systeem werken in ons lichaam nauw samen, maar spelen toch ieder een andere rol in ons immuunsysteem. Antilichamen en het bijbehorende systeem Antilichamen zijn eiwitten die gemaakt worden door witte bloed cellen (B cellen) wanneer een onbekende stof in het lichaam aangetroffen wordt. Deze antilichamen zorgen voor herkenning van de antigenen die geproduceerd worden door kankercellen. Ze zijn in staat om op twee verschillende manieren de aanval in te zetten: de directe aanval of door activatie van het bijbehorende systeem. De directe aanval kan op verschillende manieren plaats vinden. Bijvoorbeeld door agglutinatie, dit is het ontstaan van een klont grotere deeltjes met antigenen op hun oppervlak. Maar ook door middel van precipitatie 3, neutralisatie 4 en door lysis 5. Hiernaast hebben antilichamen ook de mogelijkheid het groeimechanisme van een cel te blokkeren, dit gebeurt doordat het groeifactor-eiwit HER-2/neu wordt gebonden door een antilichaam, waardoor het groeisignaal geblokkeerd wordt. Ondanks het feit dat antilichamen goed in staat zijn om met behulp van deze verschillende directe aanvallen kankercellen te remmen in groei of zelfs kapot te maken, zijn deze vormen van aanval vaak niet afdoende om het lichaam geheel te beschermen. Het bijbehorende systeem is een verzameling van ongeveer twintig verschillende eiwitten die in normale toestand inactief zijn. Deze kunnen geactiveerd worden door de antigen-antilichaam reactie. Wanneer een antigen aan een antilichaam bindt wordt een reactieve plaats op het antilichaam geactiveerd, deze plaats bindt aan molecuul van het bijbehorend systeem en zet een reeks reacties in gang. Door deze reacties wordt fagocytose door neutrofielen en macrofagen geactiveerd (ADCC: antibody dependent cell mediated cytotoxicity) en T-cel activiteit wordt gekatalyseerd. T-cellen: CD4+ en CD8+ Er zijn 2 belangrijke soorten T-cellen, namelijk de cytotoxische (CD8+) en de hulp T-cellen (CD4+). De CD8+ zijn specifiek voor klasse I MHC moleculen, ze reageren op peptide antigenen 6 die aan het MHC 7 zitten. De T-cel bindt met het MHC-peptide complex en perforeert dan het membraan met behulp van enzymen of door een zelfdestructie van de cel op gang te zetten. Hierna gaat de T-cel naar het volgende MHC-peptide complex en doet hier precies hetzelfde. De CD4+ zijn specifiek voor klasse II MHC moleculen, ze reguleren bijna alle activiteit van het immuunsysteem. Wanneer een CD4+ cel een MHC klasse II molecuul herkent volgt hierop afscheiding van lymfokynen, die ervoor zorgen dat het immuunsysteem kan functioneren en de reactie van macrofagen en efficiëntere fagocytose stimuleren. Daarnaast worden ook cytokinen afgescheiden die een reactie van de cytotoxische (CD8+) T-cellen of van antilichamen stimuleren. De problematiek van het immuunsysteem Er zijn een aantal problemen waar ons immuunsysteem mee te maken heeft wanneer we het hebben over de aanval op kankercellen. De reactie die uitgelokt wordt door de tumor antigenen is niet echt sterk. Daarnaast zijn de meeste tumor antigenen eigen eiwitten die dus getolereerd worden door het immuunsysteem, hierdoor kan kanker aan ons immuunsysteem ontduiken. Wanneer een tumor groeit, scheidt het immuun onderdrukkende factoren uit waardoor de immuunactiviteit verlaagd wordt. Ook 3 Neerslag 4 Antilichamen bedekken de giftige plaatsen van de antigenen 5 Antilichamen vallen het celmembraan van de kanker cel aan waardoor deze cel kapot gaat 6 Verteerde eiwitten 7 Dit is de buitenkant van de cel, major histocompability complex 11

12 raken genen, die coderen voor chemokynen en cytokinen, die er normaal voor zorgen dat het immuunsysteem functioneert, verloren in cellen die tumoren worden. Er zijn twee verschillende immunotherapeutische strategieën, namelijk door gebruik te maken van passieve immuniteit en van actieve immuniteit. Bij passieve immuniteit worden antilichamen en cytotoxische T-cellen ingebracht die het immuunsysteem zelf niet activeren. Dit moet constant herhaald worden omdat er geen uitbreiding van het immuunsysteem (helper T-cellen) plaats vindt. Het principe van actieve immuniteit is, om te proberen het immuunsysteem een tumor als gevaarlijk te laten herkennen in plaats van als lichaamseigen. Dit is nog niet succesvol bij patiënten met ver verspreide ziekte, maar al wel gebruikt bij patiënten met minimale ziekte. Vaccin voor baarmoederhalskanker Baarmoederhalskanker is een van de weinige vormen van kanker die veroorzaakt wordt door een virusinfectie, het gaat om het zeer besmettelijke humane papillomavirus (HPV). Ongeveer achttien van de meer dan honderd verschillende typen HPV leidden daadwerkelijk tot kanker. Hierbij zijn HPV 16 en HPV 18 verantwoordelijk voor het grootste gedeelte van alle gevallen van baarmoederhalskanker. Een immunotherapeutische behandelmethode voor deze vorm van kanker is nu in een vergevorderd stadium. Het HPV virus zit in een soort eiwit envelop. Dit eiwit wordt (zonder het virus) ingespoten in het lichaam, waar het geen schade aanricht maar wel het immuunsysteem op scherp zet waardoor het lichaam beschermd is tegen het echte virus. Het vooruitzicht van deze behandelmethode is dat met een vaccin voor deze twee soorten van het HPV virus meer dan 70% van alle baarmoederhalskanker voorkomen kan worden. Conclusie Het voorkomen van kanker is in veel gevallen erg moeilijk, omdat er maar weinig soorten kanker zijn die door een virus veroorzaakt worden. Wel kan vaccinatie worden ingezet bij de behandeling van kanker of na een chirurgische ingreep om te zorgen dat de ziekte niet weer terugkeert. Vaccinatie met een kleine hoeveelheid antigenen zorgt ervoor dat het immuunsysteem effectief geactiveerd wordt, waardoor het lichaam er zelf voor kan zorgen dat de kanker niet terugkeert. In theorie zou dit voor alle soorten kanker kunnen werken, het probleem is echter dat van lang niet alle tumoren de verantwoordelijke antigenen bekend zijn (elke tumor heeft namelijk een eigen antigen). Wanneer bekend is welk antigeen voor welke tumor verantwoordelijk is zal een zeer gerichte therapie mogelijk zijn, in plaats van bijvoorbeeld de vrij algemene chemotherapie die naast de kankercellen ook gezonde lichaamscellen aantast. Bij deze therapie zijn er naar verwachting ook veel minder bijwerkingen. Deze ASCI-aanpak (Antigeen Specifiek Kanker Immunotherapie) bevindt zich onder andere bij borstkanker in een vroeg stadium. Er is al bekend dat wanneer naast chemotherapie een aanvullende behandeling wordt gegeven tegen het specifieke Her-2/neu antigeen, de terugkeer van borstkanker aanzienlijk wordt verkleind. De vaccins tegen het Her-2/neu antigeen en andere borstkankerantigenen zijn op dit moment in ontwikkeling. Wellicht zou in de toekomst een preventieve vaccinatie plaats kunnen vinden bij mensen die door erfelijke belasting een verhoogd risico hebben op een bepaalde soort kanker. Maar voor dit stadium bereikt is moet er nog veel onderzoek plaatsvinden. Op dit moment zullen we immunotherapie moeten zien als een therapie die helpt bij de onderdrukking van kanker, misschien dat we het later zullen zien als de therapie die kanker kan genezen. 12

13 1.4 Homologe Recombinatie en borstkanker Marleen Kamminga Inleiding Er zijn vele verschillende soorten kanker. Elke soort kanker is een andere ziekte, die verschillend zijn wat betreft oorzaak, symptomen, behandeling en overlevingskansen. Hetgeen waarin alle kankersoorten overeenkomen is dat er sprake is van ongecontroleerde celdeling, waardoor een gezwel kan ontstaan. Tumoren worden kwaadaardig genoemd, als deze aangrenzende weefsels verdrukken of beschadigen. Kanker ontstaat nooit spontaan, maar door opeenvolgende gebeurtenissen, die uiteindelijk leiden tot een tumor. Dat is de reden waarom de meeste mensen pas op latere leeftijd kanker krijgen. Als er op jonge leeftijd al kanker ontstaat, gaat het in veel gevallen om een erfelijke vorm van kanker, zoals ook de erfelijke vorm van borstkanker. Een belangrijke oorzaak van erfelijke borstkanker is een genmutatie, in genen die betrokken zijn bij een van de DNA-herstelsystemen, homologe recombinatie, namelijk BRCA1 en BRCA2. In dit verslag wordt dit systeem in een gezond lichaam uitgelegd. Vervolgens wordt uitgelegd wat deze vorm van erfelijke borstkanker inhoudt. Het herstel van DNA-dubbelstrengsbreuken. Per dag vinden er tussen de en DNA-beschadigingen in onze cellen plaats. Deze beschadigingen kunnen ernstige gevolgen hebben, wanneer er hierdoor, middels de bekende processen, een verkeerd eiwit wordt gesynthetiseerd. DNA-schade wordt veroorzaakt door verschillende factoren, zoals radicalen 8, ioniserende straling, UV-licht en replicatiefouten. Onder invloed van deze factoren kunnen er enkele of dubbele breuken ontstaan in het DNA, verkeerde basen of nucleotiden ingebouwd worden, of kunnen basenparingen tussen twee naast elkaar gelegen pyrimidines plaatsvinden. Wanneer deze schade niet wordt hersteld, vindt er dus een mutatie in het DNA plaats, die erfelijk is. Tegen deze verschillende soorten mutaties in het DNA heeft het lichaam zelf vier hoofdmechanismen ontwikkeld, om de schade te reparen: Base Excision Repair (BER) - Enkelstrengsbreuken of verkeerd ingevoegde base(n) wordt hersteld door een reeks basen uit het DNA te verwijderen en de juiste opnieuw in te bouwen. Nucleotide Excision Repair (NER) - De nucleotiden van naast elkaar gelegen gebasenpaarde pyrimidines, of DNA adducts 9 worden verwijderd om de juiste nucleotiden opnieuw in te bouwen. MisMatch Repair(MMR) - Replicatiefouten worden hersteld Homologe Recombinatie(HR) - Dubbelstrengsbreuken in het DNA worden hersteld met behulp van de identieke zusterchromatide. Deze chromatide is alleen aanwezig tijdens de S-fase, waardoor dit systeem alleen tijdens deze fase van de celcyclus in werking is. Het laatstgenoemde DNA herstelsysteem, homologe recombinatie, is van belang bij het ontstaan van erfelijke borstkanker en daarom wordt dit systeem, zoals het in een gezonde lichaamscel in werking is, nu verder uitgewerkt. Homologe Recombinatie 8 Atomen die een elektron hebben opgenomen of afgestaan, waardoor deze zeer reactief zijn 9 Een binding van een carcinogene stof aan het DNA 13

14 Wanneer in het lichaam een DNA-dubbelstrengsbreuk (DSB) is ontstaan, komt dit systeem in actie. Homologe recombinatie bestaat uit drie hoofdfasen namelijk: Fig 1.1 schematische weergave Pre-synapsis. Bron: Homologous Recombination-mediated doublestrand break repair. In Elsevier: DNA repair Pre-synapsis (voor de chromosomenparing) Tijdens deze fase moet allereerst de DNA-schade herkend worden. Het eiwit Replication Protein A (RPA) zorgt voor deze herkenningen, door aan beide strengen aan het 3 uiteinde van de breuk een deel van de ruggengraat richting het 5 uiteinde van het DNA te binden. Vervolgens zorgt het eiwitcomplex RAD50/MRE11/NBS1 ervoor dat een deel van beide strengen in de richting van het 3 uiteinde verwijderd wordt. Als laatste gaan de eiwitten RAD50, RAD52 en RAD54 op zoek naar de overeenkomende volgorde van het DNA in de identieke zusterchromatide. 2. Synapsis (tijdens de chromosomenparing) Tijdens deze fase worden beide homologe chromatiden door cohesin-eiwitten dicht tegen elkaar aan getrokken, zodat de sequentie van het DNA in de ene streng, precies tegenover de identieke sequentie van het DNA in de andere streng komt te liggen. Vervolgens werkt het RAD54 eiwit op het onbeschadigde DNA in, zodat de niet covalente bindingen tussen de basenparen worden verbroken en de strengen uit elkaar getrokken worden. Hierdoor kan er een kruisverbinding ontstaan tussen beide strengen. 3. Post-synapsis (na de chromosomenparing) Tijdens deze fase vindt er DNA synthese plaats, volgens de normale weg. Het enige verschil is, dat de beide DNA-strengen van het onbeschadigde DNA dienen als template-streng. Nadat het DNA is gesynthetiseerd worden de kruisverbindingen verbroken door ligaseeiwitten. Vervolgens worden de kleine open delen in de ruggengraat van het DNA gedicht door resolvase-eiwitten, waardoor de dubbele breuk in het DNA hersteld is. Fig 1.2 Schematische weergave synapsis. Bron: Homologous Recombination-mediated double-strand break repair. In Elsevier: DNA repair 3. Fig 1.3 Schematische weergave post-synapsis. Bron: Homologous Recombination-mediated double-strand break repair. In Elsevier: DNA Repair 3. Erfelijke Borstkanker De vraag is dus, hoe een mutatie in dit gen kan leiden tot borstkanker. Het gen BRCA1 is gelegen op chromosoom 17, BRCA2 op chromosoom 13. BRCA1 is korter dan het BRCA2 gen, maar van BRCA1 zijn tot nu toe veel meer functies bekend, dan van BRCA2. Het BRCA1 gen blijkt een aantal zeer belangrijke functies te hebben, bij processen die een rol kunnen spelen bij de vorming van kanker, namelijk celcyclus-checkpoint controle, eiwitafbraak (door het toevoegen van ubiquitin aan de af te breken eiwitten), chromatide terugvorming en DNA herstel. In de laatste functie komen de genen overeen, aangezien BRCA2 ook betrokken is bij het DNA herstelsysteem homologe recombinatie. De functie bij de homologe recombinatie wordt in het vervolg verder uitgewerkt. 14

15 Fig. 1.4 BRCA 1 en BRCA2, gelegen op chromosoom 13 en 17. Bronnen: en National Library of Medicine, NCBI Het BRCA1 eiwit bindt aan het RAD51 eiwit in clusters. Wanneer een DSB is ontstaan, lokaliseren BRCA1 en RAD51 zich in de beschadigde regio, waar BRCA1 gefosforyleerd wordt. Door deze fosforylering kunnen andere eiwitten zich binden aan BRCA1, waardoor een signaal afgegeven wordt, dat de verdere celdeling nog niet mag plaatsvinden. Dit is nodig, aangezien het proces homologe recombinatie gebruik maakt van de identieke zusterchromatide, die alleen aanwezig is in de S-fase van de celcyclus. Het BRCA2 eiwit bindt aan het RAD51 eiwit, door de BRC repeats en een bepaald domein in de C-terminus. BRCA2 en RAD51 vormen een complex, waarbij het RAD51 inactief gehouden wordt. RAD51 moet inactief gehouden worden, zolang er geen DNA schade hersteld hoeft te worden. Zodra dit wel het geval is, transporteert BRCA2 het RAD51 eiwit naar de juiste plek. Wanneer het BRCA2 eiwit ontbreekt worden er geen RAD51 foci (nucleaire foci, bestaande uit DNA-herstel complexen, ontstaan na DNA beschadiging) gevormd na de DNA beschadiging. Een defect in een van de genen leidt tot een overgevoeligheid voor invloeden, die DSB s veroorzaken en kruislingse verbindingen doen aangaan tussen DNA strengen. Deze DSB s kunnen niet worden hersteld door homologe recombinatie, aangezien het RAD51 eiwit niet juist kan functioneren, zoals hierboven beschreven, maar wel door een ander recombinatie mechanisme dat veel fouten veroorzaakt: non homologous end-joining. Simpel gezegd worden bij dit systeem de gebroken uiteinden van de DNA strengen aan elkaar gelijmd. Dit kan leiden tot herverdeling van genen in de chromosomen en dus instabiliteit van het genoom, wat weer kan leiden tumorvorming. Een intrigerende vraag hierbij is, waarom er juist tumorvorming ontstaat in de borsten, eierstokken en prostaat, aangezien de functies van BRCA1 zeer uiteenlopend zijn en in het gehele lichaam tot expressie komen. Dus de vraag is waarom de mutaties in BRCA1 genen zo specifiek zijn, terwijl de functies van de genen zo algemeen zijn. Een mogelijke verklaring is dat de afwezigheid van het BRCA1 of BRCA2 eiwit door een mutatie in het BRCA1 of BRCA2 gen - de aanleiding is voor een toename van weefsel-specifieke carcinogenen zoals oestrogeen, dat natuurlijk specifiek werkzaam is in de borsten en eierstokken. Door een combinatie van deze twee factoren toename van het carcinogene oestrogeen en een afname in de werking van homologe recombinatie is de kans op borst- of eierstokkanker groter bij mensen met een mutatie in een van de BRCA genen. 15

16 Erfelijkheidsonderzoek Meer dan de helft van de erfelijke borstkanker (en eierstokkanker) wordt veroorzaakt door een mutatie in het BRCA1 en/of BRCA2 gen. Vrouwen die deze genen dragen hebben 55% tot 85% meer kans op het ontstaan van borstkanker voor het 80e levensjaar. De kans dat mannelijke dragers van dit gen borstkanker ontwikkelen is 5%. Ook is de kans op eierstokkanker vergroot bij vrouwelijke dragers van dit gen, voornamelijk wanneer de mutatie heeft plaatsgevonden in het Ovarian Cancer Cluster Region (OCCR) in het BRCA2 gen. Dit in tegenstelling tot mannelijke dragers van een mutatie in het BRCA2 gen, die buiten dit OCCR-centrum ligt. Deze mannen bleken namelijk een groter risico op prostaatkanker te hebben. Erfelijke borstkanker erft autosomaal dominant over. Dit wil dus zeggen dat zowel mannen als vrouwen dit gen kunnen overdragen op het nageslacht en dat ieder kind van een mutatiedragende ouder 50% kans heeft dit gen te erven. Aangezien erfelijke borstkanker in dit geval dus veroorzaakt wordt door een overdraagbare mutatie kan er door middel van genetisch onderzoek bepaald worden of een man of vrouw drager is van dit gemuteerde gen. Onderzoeken als deze worden vaak uitgevoerd, wanneer er sprake is van een of meerdere van de volgende criteria: Twee of meer eerste- of tweedegraads verwanten aan moeders- of vaderszijde heeft borstkanker en/of eierstokkanker (gehad). Een eerstegraads verwant heeft borstkanker (gehad) voor het 50e jaar. Een eerstegraads verwant heeft borstkanker en eierstokkanker (gehad). Een eerstegraads verwant heeft borstkanker (gehad) en een andere eerstegraads verwant heeft eierstokkanker (gehad). Bij dit predicatieve onderzoek wordt eerst het DNA van een van de bovenstaande verwanten getest op een mutatie in een van de genen. De borst- en/of eierstokkanker van deze verwanten is in geval van mutatie zonder twijfel een vorm van erfelijke borstkanker. Na dit onderzoek kunnen alle naaste vrouwelijke verwanten getest worden op deze erfelijke mutatie. Wanneer er bij een vrouw een mutatie in een van deze genen wordt gevonden wordt het advies afgegeven om de borsten elke maand zelf grondig te onderzoeken. Bovendien wordt om de zes maanden klinisch onderzoek van de borsten en eierstokken door een arts gedaan. Daarnaast wordt er elk jaar met behulp van technische middelen zoals een echografie onderzoek gedaan naar de borsten en eierstokken. Dit alles vanaf het 30e levensjaar. Ook kunnen vrouwen ervoor kiezen vanaf het 35e levensjaar, en wanneer er geen kinderwens meer is, de eierstokken en borsten predicatief chirurgisch te laten verwijderen. De kans op borstkanker is dan zeer miniem geworden. Hoe dan ook is de ontdekking van een mutatie in een van de BRCA-genen zeer ingrijpend voor een vrouw. Daarom zal er in de toekomst nog veel onderzoek moeten plaatsvinden om de behandeling van deze mutatie en de erfelijke borstkanker te verbeteren. 16

17 1.5 Longkanker Marloes Beudeker en Alekos Giannis Twee soorten longkanker Er zijn twee verschillende vormen van longkanker. Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) en Small Cell Lung Cancer (SCLC). SCLC is een zeldzame vorm en komt maar 15 % voor, deze vorm is zeer agressief en de kans op overleven is heel klein. Wij hebben ons meer gericht op de soort die vaker voorkomt: NSCLC. Drie verschillende soorten van NSCLC Er bestaan drie soorten NSCLC. De eerste vorm heet Squamous cell carcinoma (SCC). Deze komt voor bij 25-30% van de longkankerpatiënten. Deze vorm is erg afhankelijk van roken en bevindt zich vooral in het binnenste van de longen. Een tweede vorm van NSCLC is Adenocarcinoma. Adenocarcinoma komt voor bij 40% van alle lonkkankerpatiënten. Deze kankervorm ontwikkelt zich vooral aan de buitenkant van de longen. De derde en laatste vorm van NSCLC heet Large Cell Carcinoma (LCC) en komt voor bij 10-15% van alle longkankerpatiënten. LCC is een snel groeiende tumor en heeft een slecht toekomstperspectief. Twee typen kanker verwante genen Er bestaan tumor-onderdrukkende genen (surpressorgenen) en kanker-promotende genen (oncogenen). Bij longkanker zou je verwachten dat deze door oncogenen wordt gepromoot, maar dat is niet het geval. Deze kankersoort ontstaat door een mutatie van de eiwitten p53 en Rb. Dit zijn tumor surpressorgenen. Voorbeelden van oncogenen zijn c-myc, tas en bcl-2, maar deze spelen bij longkanker geen rol. Verdieping in het p53 eiwit Om iets specifieker te werk kunnen gaan hebben wij ons verdiept in het eiwit p53. Dit eiwit regelt het overleven en het afsterven van cellen. Het zorgt er dus voor, dat er niet te veel en niet te weinig cellen zijn. Het DNA dat door carcinogenen 10 in rook beschadigt is, wordt door p53 herstelt of als het onherstelbaar is, verwijderd. Als dit eiwit inactief is in het lichaam, leidt dit tot structurele veranderingen in het DNA die niet hersteld worden. Deze veranderingen in het DNA leiden tot interacties tussen eiwitten die er niet horen te zijn, wat leidt tot ongecontroleerde celdeling, oftewel kanker. Het p53-gen in het lichaam wordt de wild-type vorm, dat is het gen zoals het in een gezond lichaam functioneert, genoemd en heeft het lichaam nodig. Maar door stoffen die in een sigaret zitten, wordt het eiwit gemuteerd in een schadelijke vorm van p53. Dit eiwit controleert de celdelingen niet meer en herstelt het DNA niet meer, maar versnelt juist het aantal mutaties. In het volgende schema zijn ook die verschillende tussen wild-type p53 en mutant p53 duidelijk weergegeven. Fig. 1.5 Verschillen tussen wild-type p53 en mutant p53. Bron: 10 Kankerverwekkende stoffen 17

18 Hoe ontstaat een mutatie op het p53 gen? Een mutatie op het p53 gen heeft tot gevolg dat een cel zich ongeremd kan delen en dus een tumor vormt. Twee stoffen in sigarettenrook kunnen tot een dergelijke mutatie leiden: Polycyclic aromatic hydrocarbonds (PAH) en Nicotine-derived nitrosamines of tabacco-specific nitrosamines (TSNA). In een sigaret zorgt PAH ervoor dat de sigaret goed brandt en waar TSNA voor dient, is ons onbekend. Meespelende factoren In sigarettenrook zitten meer dan 60 moleculen die als carcinogene stoffen zijn in het menselijk lichaam. Twee daarvan die veel te maken hebben met longkanker zijn benzo(a)pyrene en N- nitrosamine NNK. Deze moleculen binden aan het DNA en aan eiwitten en vormen zo adducts. De aanwezigheid van deze adducts vergroot de kans op een genmutatie en dus een fout in de werking van het gevormde eiwit. Adducts zijn er alleen als men rookt. Wanneer iemand stopt met roken daalt het aantal adducts meteen. Wat voor mutatie vind plaats op het p53 gen? Er zijn twee verschillende soorten mutaties die uiteindelijk kunnen leiden tot tumorgroei, weergegeven in figuur 1.6 en figuur 1.7. Fig. 1.6 Missense mutatie: hierbij wordt er een codon verkeerd vertaald. Dit heeft tot gevolg dat er een verkeerd aminozuur in het eiwit voorkomt. Hierdoor kan het eiwit zijn functie behouden of verliezen of een andere functie krijgen. Meestal richt een dergelijk eiwit niet veel schade aan in een mens. Bron: Fig. 1.7 Frameshift mutatie: Hier zien we hoe een codon verloren gaat en alle volgende codons een plaats opschuiven. Alle volgende aminozuren zijn nu anders dan normaal, door het veranderde leesraam. Dit is een grote verandering en kan daarom ook grote nadelen hebben voor het menselijke lichaam. Bron: 18

19 Het eiwit p53 Functies van het eiwit: De groei van cellen in de gaten houden tijdens de mitose. Het doden van cellen als de celdeling te snel gaat. (apoptose) Het herstellen van beschadigt DNA door fosforylisatie aan de N-terminus. Reguleert genen bij het activeren van transcriptie. PARP is een eiwit dat het eiwit p53 in werking stelt. P53 repareert het beschadigde DNA of vernietigt het. P53 zorgt ook voor een continue groei van cellen. Er moeten niet te veel en niet te weinig cellen zijn. Fig. 1.8 De rol van het eiwit P53: in werking stellen van ofwel DNA herstel of apoptose, door de cel cyclus stil te zetten. Bron: Mechanism of benzo (a) pyrene-induced accumulation of p53 tumour suppressor protein in mouse, Oulu University Library Eerst was de mutante vorm ervan bekend daarom is het ook wel bekend als oncogen. Later werd p53 bekend als een tumor suppressor. Net als p52, p54 en andere p eiwitten doodt dit eiwit het baculovirus. Het eiwit bestaat uit een N-terminus, een C-terminus en een tussenstuk dat uit DNA bestaat. Het DNA bestaat uit β- sheets en een zinkatoom dat voor stabiliteit van het eiwit zorgt. Het eiwit is betrokken bij het tegengaan van carcinogenetische processen als DNA beschadiging. Dit eiwit wordt ook niet voor niets the guardian of the genome genoemd. Veel eiwitten gaan interactie aan met p53 en zijn dus ook betrokken bij de regulatie van de processen door het p53 eiwit. Het eiwit zit in de nucleus van een cel en de activiteit van het eiwit wordt gereguleerd door nucleair import en nucleair export. Veranderingen in conformatie beïnvloedt de functies van het eiwit. De mutaties op het eiwit vinden plaats op het DNA-binding gedeelte, dat uit zes aminozuren bestaat, waardoor het contact tussen eiwit en DNA wordt beïnvloed en de conformatie kan veranderen. 19

20 1.6 WNT-Pathway Ron Huis in t Veld Inleiding Darmkanker, of colonkanker, is één van de meest voorkomende kankers in de westerse samenleving. Ongeveer 1 op de 20 mensen wordt geconfronteerd met deze soort kanker. 40% van de mensen die aan darmkanker lijdt sterft. Een van de hoofdoorzaken van deze darmkanker is een dieet rijk aan vetten en weinig vezels. Ook spelen 2 bepaalde genen een hoofdrol bij darmkanker. In de darm ontstaan door een teveel aan die dierlijke vetten poliepen. Dit zijn uitstulpingen in de epitheelcellen aan de binnenwand van je darm. Door mutaties in 1 of beide van die 2 genen kunnen er ongecontroleerde delingen ontstaan waardoor een dergelijk poliep kan uitgroeien tot een kwaadaardig kankergezwel. De kans op een dergelijk kankergezwel is 5%. Doktoren kunnen mensen controleren op bezit van poliepen door middel van periodieke controle, waarbij ze met een cameraatje de anus van de patiënt binnendringen en zo met beeld de darmwand afzoeken. Als men een poliep heeft kunnen deze operatief verwijderd worden. De darm Aan de binnenkant van je de darm liggen veel cellen met veel verschillende functies. De bovenste laag van al deze cellen is het darmepitheel. Het darmepitheel is een zeer dynamisch weefsel dat zichzelf snel en onafgebroken vernieuwt. Het darmepitheel van de dunne darm is opgebouwd uit buisvormige instulpingen: De darmvlokken of villi. Deze herkenbare structuren zorgen ervoor dat de darm enorm veel en snel kan absorberen. Op de bodem van deze villi in de darmen bevindt zich een groepje stamcellen dat zich steeds blijft delen. De cellen die hierbij ontstaan differentiëren zich en krijgen zo allemaal functies in de darm. Cellen die geen functie krijgen komen bovenop de villi terecht en worden verwijderd door geprogrammeerde celdood. Er is dus sprake van een dynamisch evenwicht tussen celdeling, celdifferentiatie en celdood. Als dit evenwicht verstoord raakt dan is de kans dat er kanker ontstaat stukken groter. Het evenwicht tussen celdeling en celdood wordt door middel van signaaltransductie geregeld. Wnt-pathway Een belangrijk onderdeel van deze signaaltransductie is de Wnt-pathway. Hierbij spelen het APC gen en bèta-catenine een belangrijke rol. De eiwitproducten van deze 2 genen maken deel uit van de Wntpathway. In deze pathway zal een gesecreteerd eiwit, de Wnt-factor, aan de buitenkant van de cel een signaal doorsturen, via een receptor op het membraan, naar de binnenzijde van de cel. Deze receptoren behoren tot de zogenaamde Frizzled (Fz) familie van de transmembraan eiwitten. Fig. 1.9 weergave van WNT-pathway. Bron: /rdonlyres/ec7b4a8d-e8a8-4f9f-abac- 20

21 In figuur 1.9 kun je zien dat wanneer een Wnt-factor bindt aan de receptoreiwit op het membraan, dat er een signaal wordt doorgegeven naar binnen waardoor eiwitten binnen de cel taken krijgen. In de cel zijn 3 eiwitten met elkaar verbonden, samen met het bèta-catenine. Dit knooppunt van eiwitten bestaat uit glycogen synthase kinase-3b (GSK-3B), dat het bèta-catenine fosforyleerd en zorgt voor afbraak ervan wanneer deze geactiveerd is. Het adenomatous polyposis coli (APC) is het gen dat ervoor zorgt dat de signaaltransductie remt in het afwezig zijn van het Wnt. Het derde eiwit is axin, en dit eiwit houd het complex bij elkaar. Wanneer er geen Wnt signaal van buitenaf komt(zie links) dan zorgt het dan geactiveerde GSK-3B ervoor dat bèta-catenine afgebroken wordt en dan zijn de doelwitgenen van Wnt-pathway uitgeschakeld en de cel zal dan stoppen met delen, en hij zal zich gaan specialiseren en op het juiste moment sterven. Zo lang Wnt wel een signaal blijft sturen(zie rechts) dan wordt het GSK- 3B gedeactiveerd, waardoor bèta-catenine zich ophoopt in de cel en niet vernietigd wordt. In de celkern zijn de doelwitgenen van het Wnt-pathway geblokkeerd door een complex van genregulatie eiwitten, waaronder Groucho. Doordat het bèta-catenine zich ophoopt in het cytoplasma en in de kern zelf geeft dit de mogelijkheid dat bèta-catenine zich gaat binden met dit regulatie-enzym, waardoor Groucho niet langer kan blokkeren. Dit heeft tot gevolg dat er transcriptie optreedt van de doelwitgenen waaronder het c-myc, dat codeert voor een enzym dat een krachtige stimulator voor celgroei deling. Mutatie APC Wanneer er nu een mutatie plaatsvindt in een APC eiwit, dan kan dit tot gevolg hebben dan APC het GSK-3B kan deactiveren terwijl er helemaal geen Wnt-signaal wordt doorgegeven. Hierdoor zal ook zonder toestemming van de controleur, Wnt, bèta-catenine ophopen in de cel en celkern, en zo zal er weer transcriptie plaatsvinden. Omdat er nu geen eiwit is die deze transcriptie en translatie van het C- Myc gen kan stoppen zal de cel oneindig gaan groeien en delen, waardoor een kankergezwel ontstaat. 21

22 1.7 Prostaatkanker Paul Canoy en Kim John Sze Wat houdt prostaatkanker in? Prostaatkanker komt steeds vaker voor. Daarom deze aandacht voor dit type kanker. Het is namelijk zo dat bijna alle mannen ooit prostaatkanker zullen krijgen. Wij mannen kunnen echter alleen prostaatkanker krijgen als wij niet op jonge leeftijd zijn gecastreerd en als ons lichaam het geslachtshormoon testosteron 11 produceert en afgeeft aan het bloed. Er is aangetoond dat de overgrote meerderheid van alle mannen van negentig jaar en ouder kankercellen in hun prostaat hebben. Dit wil niet zeggen dat we dan allemaal prostaatkanker hebben op deze leeftijd want gelukkig groeit prostaatkanker over het algemeen vrij langzaam, zodat de meeste van hen er nooit last van zullen krijgen. Als op jonge leeftijd de prostaat sneller groeit dan normaal dan is dat echter minder voordeel, waardoor bij deze prognose vroegtijdig ingrijpen waarschijnlijk noodzakelijk is om uitzaaiing van de kankercellen naar andere delen van het lichaam te voorkomen. Overigens is het niet zo dat prostaatkanker altijd na verloop van tijd zal uitgroeien of uitzaaien; in een aantal gevallen zal de prostaatkanker 'slapend' aanwezig blijven en nooit problemen veroorzaken. Als er kankercellen bij iemand wordt gevonden is het niet te voorspellen wat er dan daadwerkelijk zal gebeuren. Zullen de cellen actief worden of zullen ze slapend aanwezig blijven. Dit kan men helaas niet aan de kankercellen zien Het is niet bekend waardoor prostaatkanker wordt veroorzaakt, echter testosteron is noodzakelijk voor het eventueel krijgen van prostaatkanker. Het wordt niet veroorzaakt door een prostatitis 12 of door een goedaardige vergroting van de prostaat. Prostaatkanker ontstaat aan de buitenrand van de prostaat. De dokter kan dan ook prostaatkanker goed voelen door van uit de endeldarm te voelen. Als er een knobbel aan het oppervlak te voelen is duidt dit meestal op prostaatkanker. Doordat prostaatkanker in het begin weinig of geen klachten geeft kan het pas vaak laat worden ontdekt door bijvoorbeeld een verminderde straalkracht bij het plassen omdat de tumor de plasbuis dicht drukt. Ook is het zo dat prostaatkanker bijna nooit pijnklachten. Als dit gebeurt dan is dat pas nadat de kanker is uitgezaaid. Doordat de uitzaaiing van kankercellen meestal via de lymfeklieren, via de bloedvaten, of via beide, is de kans op genezing nihil. In het eerste geval worden de lymfeklieren in de omgeving van de prostaat vergroot, waarna de kankercellen dan weer verder in het lichaam verspreid worden; de lymfeklieren werken hierbij als laatste verdedigingslinie, maar dat houden ze slechts zeer kort vol. Bij verspreiding direct via de bloedvaten, maar ook via de lymfeklieren zullen de kankercellen zich meestal uitzaaien naar de botten. 11 Testosteron is een zogenaamd steroïd-hormoon, een vetachtig molecuul dat wordt geproduceerd in de testis, de mannelijke zaadbal. In feite is het een schoolvoorbeeld van de economie waarmee levensprocessen zijn georganiseerd want het vervult een groot aantal verschillende functies. Het zorgt voor de vorming van secundaire geslachtskenmerken zoals een mannelijke lichaamsbouw, een zwaardere stem en baardgroei; bij volwassenen bevordert het onder meer de opbouw van spiereiwitten, waardoor het in de jaren tachtig populair werd als dopingmiddel, en vanaf de puberteit reguleert het samen met andere geslachtshormonen de productie van zaadcellen. Terwijl de meeste stamcellen van meet af aan actief zijn, is dat in de testis pas het geval als daar op grote schaal geslachtshormonen geproduceerd worden. Dat proces komt op gang nadat de hersenen daartoe een signaal hebben gegeven. Dat signaal brengt via een ingewikkeld proces van hormonale activiteit de productie van mannelijke (androgene) geslachtshormonen op gang. En die zetten de stamcel weer aan tot delingen waaruit zaadcellen ontstaan. 12 Prostatitis (prostaatontsteking). Bij een prostaatontsteking is er sprake van een infectie (met bacteriën) van het klierweefsel van de prostaat. Deze infectie komt bijna altijd voort uit een eerdere blaasontsteking. In plasbuis en blaas komen altijd wel bacteriën voor; het is er vochtig, warm en er worden via de urine een heleboel voedingsstoffen aangereikt. Het zijn eigenlijk bijna altijd de 'bekende' eigen darmbacteriën die hier rondhangen, en die doen normaliter weinig kwaad: het zijn nuttige bacteriën, die in het darmkanaal helpen bij de spijsvertering. Via de urine worden deze bacteriën, die natuurlijk eigenlijk niet in plasbuis en blaas thuishoren, regelmatig naar buiten gespoeld, voordat er (want het zijn net konijnen) teveel van komen. In de blaas is er overigens op gerekend dat er een aantal bacteriën zijn, en die kan dan ook wel tegen een stootje. 22

23 Uitzaaiing zal vooral naar het bekken en de ruggenwervels optreden maar in principe kan uitzaaiing naar alle botten optreden. Eenmaal uitgezaaid kunnen er pijnklachten optreden doordat het kankerweefsel het normale botweefsel opzij drukt Risicofactoren Prostaatkanker is in de industriële landen na longkanker de meest frequente kanker bij mannen, tevens een kanshebber voor de eerste plaats. Men verwacht dat het aantal prostaatkankergevallen tegen het jaar 2015 zal zijn verdubbeld. Dit heeft te maken met het feit dat de mensen steeds ouder worden. Ook wordt prostaatkanker tegenwoordig veel eerder ontdekt door nieuwe methoden op deze kankervorm te ontdekken. Ook is het zo dat steeds meer mannen zich behoeden op de vorm van kanker dat ze zich eerder zouden willen laten onderzoeken of zei mogelijke vorm van prostaatkanker hebben. De schatting is dan ook dat: in de meeste Westerse landen het risico op een microscopisch kleine prostaatkanker 30% bedraagt. het risico op een klinische kanker, die gepaard gaat met klachten, ongeveer 10% is, aangezien deze kankers traag groeien. het risico om aan prostaatkanker te sterven uiteindelijk slechts 3% is. Tot nu toe sterven nog steeds meer mannen mét hun kanker dan van hun kanker. Prostaatkanker wordt steeds vroeger ontdekt, wat niet altijd een voordeel is. Men weet namelijk nog niet welke tumoren zich snel zullen ontwikkelen en welke totaal schadeloos tot in het graf kunnen meegedragen worden. Erfelijkheid: Er bestaat een verhoogd risico op prostaatkanker bij mannen die op zijn minst één eerstegraads verwante hebben met prostaatkanker. Uit bepaalde studies is gebleken dat mannen met een directe verwante met prostaatkanker een drie keer hoger risico lopen. De leeftijd: vanaf 50 jaar gaat het risico op prostaatkanker in stijgende lijn: tussen 50 en 54 wordt het risico geschat op minder dan 1%, tussen 55 en 59 stijgt dit tot 2%, tussen jaar tot bijna 7%, tussen tot 14%, tussen tot 26% en tussen tot 40%. Ongeveer de helft van de mannen boven 80 hebben prostaatkanker. Voeding: In Westerse landen komt Prostaatkanker veel meer voor. Bij Chinese mannen zou tot 100 keer minder prostaatkanker voorkomen dan bij Europeanen. De voornaamste verklaring hiervoor is de voeding. Voeding wat rijk is aan dierlijke vetten zou een risicofactor zijn, terwijl een vetarme voeding, rijk aan selenium, vitamine E en D en sojaproducten het risico op prostaatkanker zou doen dalen. Seksuele activiteit: Is nog niks over te zeggen. Sommige studies zeggen dat een hoge seksuele activiteit een verhoogde kans geeft op prostaatkanker terwijl andere studies juist laten blijken dat bij een verhoogd seksuele activiteit juist de kans op prostaatkanker zou doen dalen. Als laatste risicofactor cadmium. Bij professionele blootstelling aan cadmium (onder meer in de rubber en de bandenindustrie) zou de kans op prostaatkanker juist worden verhoogd. Voor deze risicofactor is echter nog geen verklaring. 23