Oorzaken van laaggradige

Transcriptie

1 ZIEK DOOR ONTSTEKING (2a) Oorzaken van laaggradige ontsteking (1) ANALYSE Door: drs. H. de Valk, arts In deel 1 van deze artikelenserie heb ik aangetoond dat laaggradige ontsteking een belangrijke oorzaak is voor veel aandoeningen. Samengevat: bij atherosclerose en coloncarcinoom zijn de bewijzen voor een oorzakelijke rol van laaggradige ontsteking overtuigend. Type II-diabetes ontstaat op zijn minst mede door ontsteking. Bij de ziekte van Alzheimer, diverse maligniteiten, depressie en slapeloosheid lijkt laaggradige ontsteking een rol te spelen. In dit tweede deel van de serie, dat in twee afleveringen (2a en 2b) zal worden gepubliceerd, bespreek ik de oorzaken van de ziekmakende laaggradige ontsteking. Ik zal globaal het biochemisch proces schetsen. Daarnaast wil ik aangeven hoe deze ongunstige biochemie kan ontstaan door fouten in lifestyle en/of voeding. Als de biochemie bekend is, wordt preventie en behandeling mogelijk. Als daarbij ook de oorzaken bekend zijn kan men dit in een oorzakelijke behandeling betrekken. Behandeling komt in deel 3 aan bod. 19 Inleiding Laaggradige ontsteking betekent niets anders dan ontsteking met een lagere intensiteit. Door de lage intensiteit ontbreken de klassieke symptomen. Bij laaggradige ontsteking is sprake van verhoogde niveaus van pro-inflammatoire markers zoals IL-6, TNF-, fibrinogeen en CRP. De belangrijke vraag is hoe het komt tot deze verhoogde activiteit van het immuunsysteem. Laaggradige ontsteking, het biochemisch mechanisme Het is in feite vrijwel steeds hetzelfde mechanisme dat uiteindelijk wordt getriggerd. Er ontstaat een overmaat aan arachidonzuur uit linolzuur of door rechtstreekse opname uit de voeding (vlees, landdieren) en/of dit arachidonzuur wordt onder invloed van een overactief cox-2 enzym omgezet in pro-inflammatoire eicosanoïden, bijvoorbeeld het sterk

2 inflammatoire PGE2. Eicosanoïden zijn zeer vluchtige moleculen die gevormd worden uit vetzuren (arachidonzuur en EPA) en tal van lichaamsprocessen beïnvloeden. Arachidonzuur wordt omgezet in pro-inflammatoire eicosanoïden. EPA wordt omgezet in antiinflammatoire eicosanoïden. Overigens kunnen uit linolzuur ook anti-inflammatoire eicosanoïden ontstaan. Het evenwicht tussen de eicosanoïden is beïnvloedbaar doordat de hoeveelheid arachidonzuur én de activiteit van cox-2 beïnvloedbaar zijn. De opname van vetzuren uit voeding bepaalt de hoeveelheid arachidonzuur. Linolzuur wordt voornamelijk omgezet in arachidonzuur. Voeding die rijk is aan linolzuur en/ of arachidonzuur is daarom pro-inflammatoir. Ook de cox-2-activiteit wordt beïnvloed door voeding: bijvoorbeeld EPA en fytonutrienten zoals xanthonen, salicylzuur en gember remmen cox-2. Vetzuren en fytonutriënten kunnen bovendien de transcriptiefactor NFkappa B beïnvloeden en zo de productie van pro-inflammatoire cytokinen mee bepalen. NF-kappa B bepaalt namelijk via genetische expressie de cytokinenproductie en daarmee ook de cox-2-activiteit, want pro-inflammatoire cytokinen zoals IL-6 stimuleren cox-2! Een goed evenwicht tussen ontstekingsbevorderende en -remmende eicosanoïden is van levensbelang. Dit wordt evident grotendeels bepaald door voeding wegens de aanvoer van vetzuren waaruit eicosanoïden ontstaan en wegens voedingsstoffen die cox-2 en transcriptiefactoren kunnen beïnvloeden (zie FIGUUR 1). De cox-2-activiteit varieert onder andere door: vetzuren; fytonutriënten, diverse werken remmend, bijvoorbeeld xanthonen; cytokinen, bijvoorbeeld IL-6 e.a. stimuleren; transcriptiefactoren, NF-kappa B, bevordert cytokinenproductie, deze stimuleren cox-2; vrije radicalen, activeren genexpressie, verhogen daardoor cytokinen en stimuleren dus cox-2 [ref. 1, 2, 3 e.a.]. Inflammatie ontstaat door een cascade in de biochemie waarin uiteindelijk door cox-2-activiteit inflammatoire cytokinen gevormd worden. Cox-1 antagoneert dit door de productie van ontstekingsremmende eicosanoïden te bevorderen. Is cox-2 dan alleen maar slecht en cox-1 alleen maar goed? Omdat de werkelijkheid ingewikkelder is dan wij kunnen bevatten, zijn wij mensen geneigd om voor ons overzichtelijke indelingen te maken. Deze indelingen doen de werkelijkheid altijd geweld aan. Zo is het ook met de indeling cox-1 en cox-2. Ten gevolge van cox-2 FIGUUR 1: Beïnvloedingen en overgangen bij het inflammatieproces. Voeding, linolzuur, arachidonzuuur Inflammatie IL-6, TNF-α, e.a. ARACHIDONZUUR Inflammatoire eicosanoïden CRP COX-2 - Genen NF-Kappa-B Vrije radicalen - Voeding, fytonutriënten TvOG. 3/2007

3 ANALYSE Insulineresistentie, overgewicht Inflammatie Inflammatoire cytokinen ARACHIDONZUUR COX-2 Inflammatoire eicosanoïden FIGUUR 2: Metabool syndroom door inflammatie én inflammatie door metabool syndroom. zouden slechte eicosanoïden en ten gevolge van cox-1 zouden goede eicosanoïden ontstaan. Ook de zogenaamd slechte eicosanoïden hebben we nodig, namelijk om acute bedreigingen het hoofd te kunnen bieden. Zonder de zogenaamd slechte eicosanoïden zouden we niet lang leven! Cox-2 is echter hoofdzakelijk pro-inflammatoir en cox-1 is meer actief in bescherming van weefsels van bijvoorbeeld maagwand en nier, en speelt een rol bij de bloedplaatjesaggregatie. De oorzaken voor laaggradige ontsteking: De volgende oorzaken zijn van invloed op de biochemie van ontsteking: 1. metabool syndroom; 2. stress; 3. tekorten aan bepaalde voedingsstoffen; 4. overmaat aan omega-6 vetzuren; 5. voedselallergieën; 6. darmproblemen; 7. verzuring van het lichaam; 8. infecties; 9. leeftijd. 1 Metabool syndroom Bij het metabool syndroom (type II-diabetes, overgewicht, hypertensie) bestaat een sterk verhoogde inflammatie. Dit lijkt vooral het gevolg van metabool actief (visceraal) vet. Dit vet produceert de pro-inflammatoire substanties CRP, TNF- en interleukine 6 [ref. 4, 5]. Inflammatie is (mede)oorzaak van type IIdiabetes/metabool syndroom [ref. 6], maar is hier dus ook een gevolg van. Insulineresistente ratten blijken een overactief cox-2 te hebben [ref. 7]. De pro-inflammatoire cytokinen stimuleren cox-2. Cox-2 activering leidt tot aanmaak van pro-inflammatoire eicosanoïden, zoals PGE2, dus tot inflammatie (zie FIGUUR 2). Het metabool syndroom is een uiterst ernstige aandoening die de levensverwachting sterk bekort. Het is in feite een zeer nadelige ontregeling van de biochemie, welke ook in voorstadia, zonder dat dit al heeft geleid tot type II-diabetes of hypertensie, al leidt tot verhoogde inflammatie en een slechtere gezondheid. In feite gaat het dan steeds om situaties waarin visceraal vet leidt tot verhoogd CRP en interleukine 6, welke pro-inflammatoir zijn. Insuline heeft bovendien zelf ook een onafhankelijke pro-inflammatoire werking [ref. 8]. 2 Stress Uit onderzoek blijkt dat bij stress de ontstekingsmarkers in het bloed stijgen. Het aantal witte bloedcellen (neutrofielen) en de CRPwaarde stijgen onder invloed van stress [ref. 9]. Stress geeft in het algemeen verergering van allerlei aandoeningen, uiteenlopend van eczeem, reuma, hypertensie, tot astmatische bronchitis e.a. De verhoogde ontstekingsactiviteit speelt hierbij vermoedelijk een heel belangrijke rol, naast de hormonale effecten die stress heeft, zoals het oplopen van het cortisolgehalte in het bloed, waardoor het lichaam zich tegen ongewenste ontstekingseffecten beschermt. Zodra stress aanvangt, stijgt bovendien de adrenalinespiegel. Hierdoor verhoogt het metabolisme, met als gevolg verhoogde oxidatie en dus ontsteking (zie deel 1). Adrenaline 21

4 FIGUUR 3: Overactiviteit van TH1 leidt tot productie van inflammatoire cytokinen. TH0 TH1 TH2 TNF-α IL-2! Het bovenstaande betekent echter niet dat, zoals nu lijkt te gebeuren, heel Nederland aan de visolie moet. Slechts onder bepaalde voorwaarden kan men visolie veilig gebruiken, namelijk aangevuld met voldoende antioxidanten uit voeding of supplementen (zie deel 3). Tekort aan fruit en groente Uit onderzoek blijkt hoe belangrijk fruit en groenten in dit verband zijn. Eind 2005 werd een studie gepubliceerd die aantoonde dat bij acht porties groente en fruit per dag de zogenaamde CRP-waarde in het bloed met eenderde daalt. Fruit en groente verminde- IL is bovendien zelf sterk oxidatiegevoelig. Stress leidt dus tot verhoging van ontstekingsactiviteit. 3 Voedingstekorten Tekort aan omega-3 vetzuren Tekort aan omega-3 vetzuren kan inflammatie in de hand werken. De aard van de vetzuren die we eten bepaalt welke prostaglandinen gevormd worden. Vetzuren uit de voeding worden ingebouwd in de fosfolipidenlaag van de celmembraan. De samenstelling van de fosfolipiden wordt dus voor een belangrijk deel bepaald door de vetzuren die men eet. Onder invloed van het enzym fosfolipase A2 worden de vetzuren vrijgemaakt en voor de prostaglandinesynthese gebruikt. Hoewel dit een uitermate gecompliceerd proces is en met vele mitsen en maren gepaard gaat, kan men toch wel stellen dat in grote lijnen omega-3 vetzuren leiden tot ontstekingsremmende eicosanoïden en dat omega-6 vetzuren leiden tot vooral ontstekingsbevorderende eicosanoïden. Dat omega-3 vetzuren ontstekingsremmend kunnen werken blijkt ook uit klinisch onderzoek. De Lyon Diet Heart Study [ref. 10] onderzocht de werking van een alfa-linoleenzuurrijk voedingspatroon en de invloed op harten vaatziekten. Het onderzoek richtte zich op hartpatiënten. Naast de alfa-linoleenzuurgroep werd een controlegroep, die een Frans voedingspatroon aanhield, ingesteld. Na 46 maanden bleken in de groep met de essentiële vetzuren, vergeleken met de controlegroep, aanzienlijk minder (fatale) hartaanvallen en sterfgevallen te hebben plaatsgevonden. Uit onderzoek blijkt bovendien dat door inname van alfa-linoleenzuur de ontstekingsmarker CRP daalt [ref. 11, 12, 13, 14]. Mannen moeten mogelijk oppassen met alfa-linoleenzuur en lijnzaadolie (een rijke bron van alfa-linoleenzuur) wegens de kans op prostaatkanker [ref. 13]. Omega-3 vetzuren blijken in hoge dosering inflammatoire darmziekten te kunnen verbeteren [ref. 15]. Inname van visolie maakt het mogelijk om bij chronische ontstekingsaandoeningen de dosering van de reguliere ontstekingsremmende middelen te verlagen [ref. 16]. TvOG. 3/2007

5 ren dus de ontstekingsactiviteit. Opmerkelijk was dat dit gunstige effect in de groep van 63 proefpersonen pas ontstond bij een hoeveelheid van acht porties van 100 g per dag. Vijf porties liet geen verschil zien met twee porties [ref. 17]. Mogelijk biedt dit een verklaring voor de tegenstrijdige resultaten van epidemiologisch onderzoek. Fruit, groente en vooral ook tuinkruiden bevatten vele ontstekingsremmende fytonutriënten. Het zeer interessante resveratrol blijkt bijvoorbeeld ook anti-inflammatoir. De relatief onbekende maar zeer aanbevelenswaardige xanthonen (uit de schil van de mangosteen) zijn ook fytonutriënten, met zeer potente ontstekingsremmende eigenschappen. Ik zal dit in deel 3 verder bespreken. Tekort aan vitamine D Bij vitamine D-tekort blijken ontstekingsparameters (o.a. CRP) te stijgen. Bij aanvullen van het tekort verbeteren deze waarden aanzienlijk [ref. 18]. Vitamine D-tekort wordt in verband gebracht met osteoporose, borstkanker, harten vaatziekten, MS, darmkanker e.a. De ADH is overigens onderwerp van discussie, alsmede de maximaal toegestane hoeveelheid vitamine D. E. Valstar meldde recentelijk in dit tijdschrift [ref. 19] dat bij 60 mcg vitamine D per dag geen te hoog calcium ontstaat, bij 95 mcg wel. De EFSA geeft een veilig bovenniveau (UL, Upper Level) van 50 mcg (2.000 IE) inclusief de vitamine D-vorming door de zon. De gemiddelde opname in Nederland is slechts 3,7 mcg per dag (148 IE), welke onder de ADH (5 mcg ofwel 200 IE) ligt. Een mogelijke verklaring voor de inflammatoire effecten van vitamine D-tekort is dat vitamine D (in-vitro) de Th1-cellen remt en dus de productie van TNF-α en IL-2 [ref. 20] (zie FIGUUR 3). De biologisch actieve vitamine D-metaboliet 1,25-dihydroxycholecalciferol stimuleert echter wel de rijping van de Th1-cel na contact met een allergeen(presenterende cel), hetgeen de weerstand zou kunnen verbeteren [ref. 21]. Een te lage vitamine D-spiegel leidt dus mogelijk tot ontsteking, maar ook tot een verminderde weerstand. Zie ook TABEL 1. Tekort aan vezels Uit onderzoek blijkt dat mensen met het hoogste vezelverbruik een risico op een verhoging van de ontstekingsmarker CRP hebben dat 36% lager is dan bij hen die de minste vezels aten. De auteurs berekenden dat voor elke bijkomende dagelijkse gram vezels het risico op een verhoogd CRP met 2% afnam [ref. 23]. 4 Overmaat aan omega-6 vetzuren Een overmaat aan omega-6 vetzuren leidt tot inflammatie. Linolzuur wordt in het lichaam omgezet in arachidonzuur, dat omgezet wordt in pro-inflammatoire eicosanoïden. Hier telt echter ook de verhouding omega- 3 tot omega-6 vetzuren. Als men in absolute zin voldoende omega-3 in de vorm van alfalinoleenzuur binnenkrijgt en grote hoeveelheden linolzuur gebruikt, krijgt men onvoldoende omzetting van alfa-linoleenzuur in EPA en DHA omdat dezelfde enzymen (delta-5-desaturase en delta-6-desaturase) worden gebruikt in de stofwisseling van zowel omega-3 als van omega-6. Grote hoeveelheden linolzuur remmen dus de vorming van EPA uit alfa-linoleenzuur doordat de enzymen delta-5-desaturase en delta-6-desaturase worden verbruikt in het metabolisme van linolzuur. Doordat minder EPA ontstaat worden ook minder anti-inflammatoire eicosanoïden gevormd. Meer informatie over de oorzaken van laaggradige ontsteking kunt u lezen in deel 2b van deze artikelenserie, dat in het volgende nummer van dit tijdschrift zal worden gepubliceerd. TH1 TH2 Allergie Ontsteking IL-2 IFN-γ - TNF-α IL-3 /- IL IL-4 - IL-5 - IL-6 - /- /- IL-9 - IL TABEL 1: Th1-overactiviteit leidt direct tot ontsteking, Th2-overactiviteit leidt tot allergie en ontsteking. ANALYSE 23

6 Een dagje naar het strand is gunstig voor de vitamine D-spiegel want onder invloed van zonlicht wordt door de huid vitamine D aangemaakt. Een te lage vitamine D-spiegel leidt mogelijk tot ontsteking, maar ook tot een verminderde weerstand. Foto: R. Eggstein Referenties 1. Uit: Verschraegen CF, Padilla-Paz LA, Smith HO: New Strategies In The Prevention And Treatment Of Cervical Cancer ; The Internet Journal of Oncology Vol. 2, No 1, journals/ijo/vol2n1/cervical.xml. 2. Moon DO et al: Inhibitory effects of eicosapentaenoic acid on lipopolysaccharide- induced activation in BV2 microglia ; Int. Immunopharmacol. 7(2): , Kim HH et al: Photoprotective and anti-skin-aging effects of eicosapentaenoic acid in human skin in vivo ; J. Lipid Res. 47(5): , Fishel MA et al: Hyperinsulinemia provokes synchronous increases in central inflammation and beta-amyloid in normal adults ; Arch. Neurol. 62(10): , You T, Yang R, Lyles MF, Gong D, Nicklas BJ: Abdominal adipose tissue cytokine gene expression: relationship to obesity and metabolic risk factors ; Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab 288(4):E741-E747, De Valk HB: Ziek door ontsteking (1) ; TvOG 22(2):8-17, april Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 282(6):H2060-H2065, Fishel MA: Hyperinsulinemia provokes synchronous increases in central inflammation and beta-amyloid in normal adults ; Arch. Neurol. 62(10): , Psychosom. Med , sept De Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N: Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study ; Circulation 99(6): , Basu A, Devaraj S, Jialal I: Dietary factors that promote or retard inflammation ; Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 26(5): , Zhao G, Etherton TD, Martin KR, West SG, Gillies PJ, Kris-Etherton PM: Dietary alpha-linolenic acid reduces inflammatory and lipid cardiovascular risk factors in hypercholesterolemic men and women ; J. Nutr. 134(11): , Katan M, Zock P: Dietary Linolenic Acid Is Associated with Reduced Risk of Fatal Coronary Heart Disease, but Increased Prostate Cancer Risk: A Meta-Analysis ; J. Nutr. 134(4): , Rallidis LS et al: Dietary alpha-linolenic acid decreases C-reactive protein, serum amyloid A and interleukin-6 in dyslipidaemic patients ; Atherosclerosis 167(2): , Belluzi A, Boschi S, Brignola C et al: Polyunsaturated fatty acids and inflammatory bowel disease ; Am. J. Clin. Nutr. 71(1): , Br. J. Rheumatology. 32(11): , Watzl B, Kulling SE, Moseneder J, Barth SW, Bub A: A 4-wk intervention with high intake of carotenoid-rich vegetables and fruit reduces plasma C-reactive protein in healthy, nonsmoking men ; Am. J. Clin. Nutr. 82(5): , Timms PM et al: Circulating MMP9, vitamin D and variation in the TIMP-1 response with VDR genotype: mechanisms for inflammatory damage in chronic disorders? ; QJM 95(12): , Valstar E: Over non-toxiciteit en (vermeende) toxiciteit van voedingssupplementen (2b) ; TvOG 22(1):47-55, febr DeLuca HF: The Vitamin D story: A collaborative report of basic science and clinical medicine ; FASEB J. 2: , Lemire JM, Archer DC, Beck L, Spiegelberg HL: Immunosuppressive actions of 1,25 dihydroxyvitamin D3: Preferential inhibition of Th1 functions ; J. Nutr. 125: 1704S-1708S, Medische immunologie ; 2e druk, ISBN King DE, Egan BM, Geesey ME: Relation of dietary fat and fiber to elevation of C-reactive protein ; Am. J. Cardiol. 92(11): , TvOG. 3/2007