MODULE I : ALGEMENE GEGEVENS Datum : 18 september : Productinformatie Bladzijde : 1

Transcriptie

1 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Atorvastatine Teva 10 mg, Atorvastatine Teva 20 mg, Atorvastatine Teva 40 mg, Atorvastatine Teva 80 mg, 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke 10 mg filmomhulde tablet bevat 10 mg atorvastatine (als atorvastatinecalcium). Elke 20 mg filmomhulde tablet bevat 20 mg atorvastatine (als atorvastatinecalcium). Elke 40 mg filmomhulde tablet bevat 40 mg atorvastatine (als atorvastatinecalcium). Elke 80 mg filmomhulde tablet bevat 80 mg atorvastatine (als atorvastatinecalcium). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. 10 mg: Atorvastatine 10 mg zijn witte tot gebroken witte, ellipsvormige, biconvexe en gladde. De afmetingen van elke tablet zijn ongeveer 9,7 mm x 5,2 mm. 20 mg: Atorvastatine 20 mg zijn witte tot gebroken witte, ellipsvormige, biconvexe en gladde. De afmetingen van elke tablet zijn ongeveer 12,5 mm x 6,6 mm. 40 mg: Atorvastatine 40 mg zijn witte tot gebroken witte, ellipsvormige, biconvexe en gladde. De afmetingen van elke tablet zijn ongeveer 15,6 mm x 8,3 mm. 80 mg: Atorvastatine 80 mg zijn witte tot gebroken witte, ellipsvormige, biconvexe en gladde. De afmetingen van elke tablet zijn ongeveer 18,8 mm x 10,3 mm. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Hypercholesterolemie

2 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 2 Atorvastatine Teva is geïndiceerd als adjuvans bij een dieet ter verlaging van verhoogd totaal cholesterol (totaal-c), LDL-cholesterol (LDL-C), apolipoproteïne B en triglyceriden bij volwassenen, jongeren en kinderen ouder dan 10 jaar met primaire hypercholesterolemie waaronder heterozygote familiaire hypercholesterolemie of gecombineerde (gemengde) hyperlipidemie (overeenkomend met types IIa en IIb van de Fredrickson classificatie), als de reactie op een dieet en andere nietfarmacologische maatregelen niet voldoende is. Atorvastatine Teva is ook geïndiceerd voor de verlaging van het totaal-c en LDL-C bij volwassenen met homozygote familiaire hypercholesterolemie, als adjuvans bij andere lipiden-verlagende behandelingen (zoals LDL-aferese) of indien dergelijke behandelingen niet beschikbaar zijn. Preventie van hart- en vaataandoeningen Atorvastatine Teva is geïndiceerd voor de preventie van cardiovasculaire voorvallen bij volwassene patiënten, waarvan verwacht wordt dat ze een hoge kans op een eerste cardiovasculaire gebeurtenis hebben (zie rubriek 5.1), als aanvulling op correctie van andere risicofactoren 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering De patiënt dient op een standaard cholesterolverlagend dieet te worden gezet alvorens Atorvastatine Teva wordt voorgeschreven. Tijdens de behandeling met Atorvastatine Teva dient de patiënt dit dieet vol te houden. De dosis dient individueel te worden aangepast, op basis van uitgangs-ldl-cholesterolwaarden, de therapiedoelstelling en de reactie van de patiënt op de behandeling. De gebruikelijke aanvangsdosering bedraagt 10 mg éénmaal daags. Aanpassing van de dosering dient te geschieden met tussenpozen van tenminste 4 weken. De maximale dosering bedraagt 80 mg éénmaal daags. Primaire hypercholesterolemie en gecombineerde (gemengde) hyperlipidemie Een passende dosering voor de meeste patiënten is 10 mg Atorvastatine Teva per dag. Een therapeutische respons is binnen 2 weken waarneembaar, terwijl een maximale therapeutische respons meestal binnen 4 weken wordt bereikt. Deze respons blijft tijdens langdurige behandeling gehandhaafd. Heterozygote familiaire hypercholesterolemie De aanvangsdosering is 10 mg Atorvastatine Teva per dag. Doseringen dienen op individuele basis, iedere 4 weken, te worden aangepast tot 40 mg per dag. Daarna kan de dosis, indien noodzakelijk, worden verhoogd tot een maximum van 80 mg per dag, of kan eenmaal daags 40 mg atorvastatine

3 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 3 worden gecombineerd met een galzuurbindend middel. Homozygote familiaire hypercholesterolemie Enkel beperkte gegevens zijn beschikbaar (zie rubriek 5.1). De dosering atorvastatine bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie bedraagt 10 tot 80 mg per dag (zie rubriek 5.1), als adjuvans bij andere lipiden-verlagende behandelingen (zoals LDLaferese) of indien dergelijke behandelingen niet beschikbaar zijn. Preventie van hart- en vaataandoeningen In de primaire preventie-onderzoeken was de dosis 10 mg per dag. Hogere doseringen kunnen nodig zijn om (LDL)-cholesterolwaarden te verkrijgen volgens de geldende richtlijnen. Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen Bij patiënten die de antivirale middelen elbasvir/grazoprevir tegen hepatitis C gelijktijdig met atorvastatine innemen, dient de dosis atorvastatine niet hoger te zijn dan 20 mg/dag (zie rubriek 4.4 en 4.5). Nierinsufficiëntie Een aanpassing van de dosering is niet nodig (zie rubriek 4.4). Leverinsufficiëntie Atorvastatine Teva dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een verminderde leverfunctie (zie rubriek 4.4 en 5.2). Atorvastatine Teva is gecontra-indiceerd bij patiënten met een actieve leveraandoening (zie rubriek 4.3) Ouderen De werkzaamheid en veiligheid bij gebruik van de aanbevolen doseringen bij patiënten ouder dan 70 jaar is vergelijkbaar met gebruik bij andere volwassenen. Pediatrische patiënten Hypercholesterolemie Gebruik door kinderen dient uitsluitend door ervaren specialisten te worden begeleid bij de behandeling van pediatrische hyperlipidemie en patiënten moeten regelmatig worden geëvalueerd om zo het verloop in kaart te brengen. Bij patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie van 10 jaar en ouder is de aanbevolen startdosis 10 mg atorvastatine per dag (zie rubriek 5.1). De dosis kan verhoogd worden tot dagelijks 80

4 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 4 mg navenant de respons en de verdraagzaamheid. Doses dienen per persoon te worden bepaald navenant het aanbevolen doel van de therapie. Aanpassingen dienen met intervallen van 4 weken of langer te worden doorgevoerd. De dosistitratie tot dagelijks 80 mg wordt ondersteund door onderzoeksgegevens bij volwassenen en door beperkte klinische gegevens van onderzoeken bij kinderen met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (zie rubrieken 4.8 en 5.1). Er zijn beperkte gegevens uit open-label onderzoeken beschikbaar met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen met heterozygote familiaire hypercholesterolemie in de leeftijd van 6 tot 10 jaar. Atorvastatine is niet aangewezen voor de behandeling van patiënten onder 10 jaar. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven Andere farmaceutische vormen/sterkten kunnen meer geschikt zijn voor deze populatie. Wijze van toediening Atorvastatine is voor oraal gebruik. Elke dagelijkse dosis atorvastatine moet in één keer worden ingenomen en kan op elk tijdstip van de dag met of zonder voedsel worden ingenomen. 4.3 Contra-indicaties Atorvastatine Teva is gecontra-indiceerd bij patiënten: - met overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen - met een actieve leveraandoening of een onverklaarde en aanhoudende verhoging van de serumtransaminasewaarden groter dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarden - die zwanger zijn of borstvoeding geven en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptieve maatregelen treffen (zie rubriek 4.6). - behandeld met de antivirale middelen glecaprevir/pibrentasvir tegen hepatitis C 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Invloed op de lever Het wordt aanbevolen om leverfunctietesten uit te voeren vóór het begin van de behandeling of verhoging van de dosis en vervolgens periodiek tijdens de behandeling (b.v. om de 6 maanden). Leverfunctietesten dienen ook uitgevoerd te worden wanneer verschijnselen van mogelijke leverschade worden waargenomen. Patiënten bij wie de serumtransaminasen stijgen, dienen goed gecontroleerd te worden totdat de waarden weer genormaliseerd zijn. Indien stijgingen tot waarden groter dan 3 maal de

5 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 5 bovengrens van de normaalwaarden (ULN) aanhouden, wordt aanbevolen de dosering van Atorvastatine Teva te verlagen of de behandeling te staken (zie rubriek 4.8). Atorvastatine Teva dient met voorzichtigheid te worden gebruikt door patiënten die veel alcohol gebruiken en/of een voorgeschiedenis met een leveraandoening hebben. Voorkomen van beroerte door sterke reductie van de cholesterolspiegels (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol levels SPARCL) In een post-hoc analyse van subtypes van beroerte bij patiënten zonder coronaire hartziekten (CHD) die recent een beroerte of een transient ischemisch attack (TIA) hadden doorgemaakt, was er een hogere incidentie van hersenbloedingen bij patiënten die waren gestart met 80 mg atorvastatine vergeleken met placebo. Het verhoogde risico werd in het bijzonder waargenomen bij patiënten die vóór opname in de studie al een hersenbloeding of lacunair infarct hadden gehad. Bij patiënten die eerder een hersenbloeding of lacunair infarct hebben gehad is de balans tussen risico en nut van 80 mg atorvastatine onduidelijk en de mogelijke kans op een hersenbloeding dient zorgvuldig overwogen te worden alvorens met de behandeling te beginnen (zie rubriek 5.1). Invloed op de skeletspieren Atorvastatine kan, zoals andere HMG-CoA reductaseremmers, in zeldzame gevallen invloed hebben op de skeletspieren en myalgie, myositis en myopathie veroorzaken, zich voortzettend in rhabdomyolyse, een potentieel levensbedreigende aandoening die gekenmerkt wordt door duidelijk verhoogde creatininekinase (CK) spiegels (meer dan 10 maal de bovengrens van de normaalwaarden), myoglobinemie en myoglobinurie die tot nierfalen kunnen leiden. Er zijn zeer zeldzame meldingen gedaan van immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM) gedurende of na behandeling met sommige statines. IMNM wordt klinisch gekenmerkt door persisterende proximale spierzwakte en verhoogd serumcreatinekinase, die aanhouden ondanks stopzetting van de statinebehandeling. Vóór de behandeling Atorvastatine dient met voorzichtigheid voorgeschreven te worden aan patiënten met predispositie voor ontwikkeling van rhabdomyolyse. In de volgende situaties dient de CK spiegel bepaald te worden voordat begonnen wordt met statinebehandeling: - Nierinsufficiëntie, - Hypothyreoïdie, - Persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van erfelijke spierziekten, - Voorgeschiedenis van spiertoxiciteit met een statine of fibraat, - Voorgeschiedenis van leverziekte en/of aanmerkelijk alcoholgebruik, - Bij ouderen (leeftijd > 70 jaar) dient de noodzaak van dergelijke bepalingen overwogen te worden, in samenhang met andere factoren die de kans op rhabdomyolyse vergroten.

6 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 6 - Situaties waarbij een verhoging in plasmawaarden voorkomen, zoals interacties (zie rubriek 4.5) en speciale populaties inclusief genetische subpopulaties (zie rubriek 5.2). In dergelijke situaties dient het risico van de behandeling afgewogen te worden tegen het mogelijk voordeel; regelmatige controle wordt aanbevolen. Als de uitgangswaarde van de CK spiegel significant verhoogd is (meer dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden) dient niet met de behandeling begonnen te worden. Creatininekinase bepaling Creatininekinase (CK) spiegels dienen niet bepaald te worden na zware inspanning of bij aanwezigheid van enig andere plausibele reden tot CK verhoging, aangezien dit de interpretatie van de waarden bemoeilijkt. Als de uitgangswaarde van de CK spiegel significant verhoogd is (meer dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden), dient de waarde binnen 5 tot 7 opnieuw bepaald te worden om de resultaten te bevestigen. Tijdens de behandeling - Patiënten moet gevraagd worden direct melding te maken van spierpijn, kramp of spierzwakte, in het bijzonder indien er ook sprake is van malaise of koorts. - Als dergelijke symptomen zich voordoen terwijl een patiënt behandeld wordt met atorvastatine, dienen CK spiegels bepaald te worden. Indien deze waarden significant verhoogd blijken te zijn (meer dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden) dient de behandeling te worden gestopt. - Als de spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, zelfs bij CK spiegels die minder dan 5 maal of 5 maal de bovengrens van de normaalwaarden verhoogd zijn, dient overwogen te worden om de behandeling te staken. - Als de symptomen vanzelf verdwijnen en de CK spiegels normaliseren kan hertoediening van atorvastatine of toediening van een alternatief statine overwogen worden in de laagste dosering en onder strikte begeleiding. - Behandeling met atorvastatine moet gestaakt worden bij klinisch significant verhoogde CK spiegels (meer dan 10 maal de bovengrens van de normaalwaarden) of indien rhabdomyolyse wordt vermoed of gediagnosticeerd. Gelijktijdige behandeling met andere geneesmiddelen Het risico van rhabdomyolyse is groter wanneer atorvastatine gelijktijdig wordt gebruikt met bepaalde geneesmiddelen die de plasmaconcentratie van atorvastatine kunnen verhogen zoals potente CYP3A4-remmers of transportproteïnen (zoals ciclosporine, telitromycine, claritromycine, delavirdine, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol en HIV-proteaseremmers zoals ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). De kans op myopathie kan ook

7 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 7 worden verhoogd bij gelijktijdig gebruik van gemfibrozil en andere fibrinezuurderivaten, antivirale middelen voor de behandeling van hepatitis C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir / grazoprevir), erytromycine, niacine of ezetimibe. Indien mogelijk dienen alternatieve therapieën (die geen interactie vertonen), overwogen te worden in plaats van deze geneesmiddelen. In de gevallen waarbij gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met atorvastatine noodzakelijk is, dienen het nut en het risico van gelijktijdige behandeling zorgvuldig te worden overwogen. Indien patiënten geneesmiddelen krijgen die de plasmaconcentratie van atorvastatine verhogen, wordt een lagere startdosering van atorvastatine aanbevolen. Als toevoeging, in het geval van potente CYP3A4-remmers dient een lagere maximale dosis van atorvastatine te worden overwogen en een geschikte klinische controle van deze patiënten wordt aanbevolen (zie rubriek 4.5). Atorvastatine mag niet gelijktijdig met systemisch fusidinezuur worden toegediend of binnen zeven na het stoppen van een fusidinezuur behandeling. Bij patiënten waar het gebruik van systemisch fusidinezuur essentieel wordt geacht, dient de statine behandeling te worden gestaakt tijdens de gehele duur van de fusidinezuur behandeling. Er zijn meldingen van rhabdomyolyse (waaronder fatale gevallen) bij patiënten die gecombineerd fusidinezuur en statines kregen toegediend (zie rubriek 4.5). De patiënt moet worden geadviseerd onmiddellijk medisch advies te zoeken indien zij symptomen van spierzwakte, pijn of gevoeligheid ervaren. Statine behandeling mag zeven na de laatste dosis van fusidinezuur worden hervat. In het geval van uitzonderlijke omstandigheden, waarbij langdurig systemische fusidinezuur nodig is, bijvoorbeeld voor de behandeling van ernstige infecties, moet de noodzaak voor gelijktijdige toediening van pravastatine en fusidinezuur alleen per geval worden overwogen en mag alleen plaatsvinden onder streng medisch toezicht. Interstitiële longaandoening Uitzonderlijke gevallen van interstitiële longaandoeningen zijn opgemerkt bij statine gebruik, vooral bij behandelingen op lange termijn (zie rubriek 4.8). De symptomen zijn dyspneu, niet productief hoesten, vermindering van de algemene gezondheid (moeheid, gewichtsverlies en koorts). Bij patiënten die vermoedelijk interstitiële longaandoeningen ontwikkelen zou de statine behandeling gestaakt moeten worden. Diabetes Mellitus Er zijn gegevens beschikbaar die erop duiden dat statines als klasse het bloedglucosegehalte verhogen. Bij sommige patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van diabetes kan een mate van hyperglykemie optreden waarbij behandeling zoals bij diabetes nodig is. Dit risico weegt echter niet op tegen de reductie van het vasculaire risico van statines en dient daarom geen reden te zijn om te stoppen met de behandeling met statines. Patiënten met een verhoogd risico (nuchter

8 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 8 glucose van 5,6 tot 6,9 mmol/l; BMI>30 kg/m 2, verhoogde triglycerigden-waarden; hypertensie) dienen zowel klinisch als biochemisch in de gaten te worden gehouden, conform de nationale richtlijnen. Pediatrische patiënten Er werd geen klinisch significant effect op de groei en geslachtsrijping waargenomen in een 3 jaar durend onderzoek, gebaseerd op de beoordeling van totale rijping en ontwikkeling, de beoordeling van het Tanner stadium en de meting van lengte en gewicht (zie rubriek 4.8). Atorvastatine Teva bevat natrium. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per filmomhuld tablet, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het effect van gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen op atorvastatine Atorvastatine wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en is een substraat van de levertransporters, de organisch anion-transporterend polypeptide 1B1 (OATP1B1) en 1B3 (OATP1B3) - transporter. Metabolieten van atorvastatine zijn substraten van OATP1B1. Atorvastatine is ook geïdentificeerd als substraat van het multi-drug resistance eiwit 1 (MDR1) en breast cancer resistance protein (BCRP), waardoor de intestinale absorptie in de darmen en de biliaire klaring van atorvastatine beperkt kan worden (zie rubriek 5.2). Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die CYP3A4remmers of proteïnetransporters zijn kunnen leiden tot een verhoogde atorvastatine plasmaconcentraties en een verhoogde kans op myopathie. De kans is ook groter als atorvastatine gelijktijdig wordt gebruikt met andere geneesmiddelen die mogelijk myopathie kunnen induceren, zoals fibrinezuurderivaten en ezetimibe (zie rubriek 4.4). CYP3A4-remmers Potente CYP3A4-remmers kunnen leiden tot verhoogde atorvastatine concentraties (zie tabel 1 en specifieke informatie hieronder). Gelijktijdig gebruik van potente CYP3A4 remmers (zoals ciclosporine, telitromycine, claritromycine, delavirdine, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, sommige antivirale middelen gebruikt bij de behandeling van HCV (zoals elbasvir/grazoprevir) en HIV proteaseremmers inclusief ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) moet indien dit mogelijk is worden vermeden. In gevallen waar gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen met atorvastatine niet vermeden kan worden moet een lagere startdosis en maximale dosis atorvastatine worden overwogen en een geschikte klinische controle van deze patiënten wordt aanbevolen (zie tabel 1). Matige CYP3A4-remmers (zoals erytromycine, diltiazem, verapamil en fluconazol) kunnen de

9 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 9 plasmaconcentraties van atorvastatine verhogen (zie tabel 1). Een verhoogd risico op myopathie komt voor bij het gebruik van erytromycine in combinatie met statinen. Interactiestudies die het effect van amiodaron of verapamil op atorvastatine evalueren zijn niet uitgevoerd. Het is bekend dat zowel amiodaron als verapamil de activiteit van CYP3A4 remt en gelijktijdig gebruik met atorvastatine kan resulteren in een verhoogde atorvastatineblootstelling. Daarom moet een lagere maximale dosis van atorvastatine worden overwogen en wordt een geschikte klinische controle van deze patiënten aanbevolen bij gelijktijdig gebruik met matige CYP3A4-remmers. Geschikte klinische controle is aanbevolen na de start of dosisaanpassing van de CYP3A4-remmer. CYP3A4-induceerders Gelijktijdig gebruik van atorvastatine met cytochroom P450 3A induceerders (zoals efavirenz, rifampicine, Sint Janskruid) kunnen leiden tot variabele reducties van de atorvastatine plasmaconcentratie. Als gevolg van het tweezijdige interactiemechanisme van rifampicine (cytochroom P450 3A inductie en remmer van de hepatische uptake transporter OATP1B1) is gelijktijdig gebruik van atorvastatine met rifampicine aanbevolen, omdat een vertraagde toediening van atorvastatine na toediening van rifampicine geassocieerd is met een significante verlaging van de atorvastatine plasmaconcentraties. Het effect van rifampicine op de atorvastatineconcentraties in hepatocyten is echter onbekend en als gelijktijdig gebruik niet vermeden kan worden dient de patiënt zorgvuldig gecontroleerd te worden op de werkzaamheid. Transportremmers Proteïnetransportremmers (zoals ciclosporine) kan de systemische blootstelling van atorvastatine verhogen (zie tabel 1). Het effect van de remming van hepatische uptake transporters op atorvastatineconcentraties in hepatocyten is onbekend. Als gelijktijdig gebruik niet vermeden kan worden dient de patiënt zorgvuldig gecontroleerd te worden op de werkzaamheid (zie tabel 1). Gemfibrozil en fibrinezuurderivaten Het gebruik van fibraten alleen is soms geassocieerd met spiergerelateerde gebeurtenissen, inclusief rhabdomyolyse. De kans op deze gebeurtenissen zijn verhoogd bij het gelijktijdig gebruik van fibrinezuurderivaten en atorvastatine. Als gelijktijdig gebruik niet vermeden kan worden, moet de laagst mogelijke dosis atorvastatine om een therapeutisch effect te krijgen worden gebruikt en dienen de patiënten op geschikte wijze te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Ezetimibe Het gebruik van ezetimibe alleen wordt in verband gebracht met spiergerelateerde gebeurtenissen, inclusief rhabdomyolyse. De kans op deze gebeurtenissen kan daardoor verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik van ezetimibe en atorvastatine. Het is aanbevolen om deze patiënten op geschikte wijze te controleren.

10 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 10 Colestipol Plasmaconcentraties van atorvastatine en zijn actieve metabolieten zijn lager (ratio van de concentratie atorvastatine: 0,74) wanneer colestipol gelijktijdig wordt toegediend met atorvastatine. Effecten op lipiden waren echter groter wanneer atorvastatine en colestipol gelijktijdig werden toegediend dan wanneer zij apart van elkaar werden toegediend. Fusidinezuur De kans op myopathie waaronder rhabdomyolyse kan verhoogd worden door het gelijktijdig gebruik van systemische fusidinezuur met statines. Het werkingsmechanismen van deze interacties (farmacodynamisch, farmacokinetisch of beiden) is niet bekend. Er zijn meldingen van rhabdomyolyse (waaronder enkele met een fatale afloop) bij patiënten die deze combinatie krijgen toegediend. Als de behandeling met systemisch fusidinezuur nodig is, dient de behandeling met atorvastatine te worden gestaakt zolang de behandeling met fusidinezuur duurt (zie rubriek 4.4). Colchicine Hoewel er geen interactiestudies met atorvastatine en colchicine zijn uitgevoerd, zijn gevallen van myopathie gemeld bij gelijktijdige toediening van atorvastatine met colchicines. Voorzichtigheid is geboden indien atorvastatine wordt voorgeschreven met colchicine. Het effect van atorvastatine op gelijktijdig toegediende geneesmiddelen Digoxine Bij gelijktijdige toediening van meerdere doseringen digoxine en 10 mg atorvastatine is er een lichte stijging van de steady-state plasmaconcentraties van digoxine. Patiënten die digoxine gebruiken dienen derhalve goed gecontroleerd te worden. Orale anticonceptiva Gelijktijdige toediening van atorvastatine met een oraal anticonceptivum leidde tot toename van de norethisteron en ethinyl-oestradiol plasmaconcentraties. Warfarine In een klinische studie waarbij patiënten een chronische warfarinebehandeling kregen leidde de gelijktijdige toediening van 80 mg atorvastatine per dag met warfarine tot een kleine stijging van ongeveer 1,7 seconde van de protrombinetijd tijdens de eerste 4 van toediening. Deze stijging normaliseerde binnen 15 tijdens de atorvastatinebehandeling. Hoewel in alleen zeer zeldzame gevallen klinisch relevante anticoagulantia interacties zijn voorgekomen, moet de protrombinetijd bepaald worden voordat de atorvastatinebehandeling wordt gestart bij patiënten die coumarine anticoagulantia gebruiken en regelmatig tijdens het begin van de behandeling om er zeker van te zijn dat er geen significante wijziging van de protrombinetijd voorkomt. Als een stabiele protrombinetijd is

11 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 11 bereikt moeten de protrombinetijden worden gecontroleerd met intervallen die aanbevolen zijn voor patiënten die coumarine anticoagulantia innemen. Als de atorvastatinedosering wordt gewijzigd of gestaakt moet dezelfde procedure worden gestart. Atorvastatinebehandeling is niet geassocieerd met bloedingen of veranderingen in protrombinetijd bij patiënten die geen anticoagulantia gebruiken. Pediatrische patiënten Interactiestudies zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen. De mate van interacties bij de pediatrische populatie is niet bekend. Met de hierboven genoemde interacties voor volwassenen en de waarschuwingen in rubriek 4.4. moet rekening worden gehouden bij de pediatrische populatie. Interacties met geneesmiddelen Tabel 1: Effect van gelijktijdige toediening van geneesmiddelen op de farmacokinetiek van atorvastatine Gelijktijdig toegediend geneesmiddel en doseringsregime Glecaprevir 400 mg OD/ Pibrentasvir 120 mg OD, 7 Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 (dag 14 t/m 21) Telaprevir 750 mg, q8h, 10 Ciclosporine 5,2 mg/kg/dag, stabiele dosis Elbasvir 50 mg OD/ Grazoprevir 200 mg OD, 13 Atorvastatine Dosis (mg) Ratio van AUC & Klinische aanbeveling # 10 mg OD voor Gelijktijdige toediening met producten die glecaprevir of pibrentasvir bevatten, is gecontraindiceerd (zie rubriek 4.3). 40 mg op dag 1, 10 mg op dag mg, enkele dosis mg OD gedurende In gevallen waarin gelijktijdige toediening met atorvastatine nodig 8.7 is, niet meer dan 10 mg atorvastatine per dag geven. Bij deze patiënten wordt klinische controle aanbevolen. 10 mg, enkele dosis 1.95 De dosis van atorvastatine dient niet hoger te zijn dan een dagelijkse dosis van 20 mg tijdens gelijktijdige toediening met producten die elbasvir of grazoprevir

12 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 12 Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 Claritromycine 500 mg BID, 9 Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID van dag 5-7, verhoogd tot 400 mg BID op dag 8), dag 5-18, 30 min. na atorvastatinetoediening Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 Itraconazol 200 mg OD, 4 Fosamprenavir 700 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 Nelfinavir 1250 mg BID, 14 Grapefruitsap (pompelmoessap), 240 ml OD* Diltiazem 240 mg OD, 28 Erytromycine 500 mg QID, 7 20 mg OD gedurende 4 80 mg OD gedurende 8 40 mg OD gedurende 4 10 mg OD gedurende 4 bevatten. 5.9 In gevallen waarin gelijktijdige toediening met atorvastatine nodig is, worden lagere 4.5 onderhoudsdoses van atorvastatine aanbevolen. Bij atorvastatinedoses van meer dan 20 mg wordt klinische controle van deze patiënten aanbevolen. 3.9 In gevallen waarin gelijktijdige toediening met atorvastatine nodig is, worden lagere onderhoudsdoses van mg, enkele dosis mg OD gedurende atorvastatine aanbevolen. Bij atorvastatinedoses van meer dan 40 mg wordt klinische controle van deze patiënten aanbevolen. 10 mg OD gedurende mg OD gedurende Geen specifieke aanbeveling. 40 mg, enkele dosis 1.37 Gelijktijdige inname van grote hoeveelheden grapefruitsap en atorvastatine wordt niet aangeraden. 40 mg, enkele dosis 1.51 Na instelling of dosisaanpassingen van diltiazem wordt adequate controle van deze patiënten aanbevolen. 10 mg, enkele dosis 1.33 Bij deze patiënten worden een lagere maximumdosis en

13 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 13 Amlodipine 10 mg, enkele dosis Cimetidine 300 mg QID, 2 weken Colestipol 10 g BID, 24 weken Antacidasuspensie van magnesium en aluminiumhydroxiden, 30 ml QID, 2 17 Efavirenz 600 mg OD, 14 Rifampicine 600 mg OD, 7 (tegelijktijdig toegediend) Rifampicine 600 mg OD, 5 (in gescheiden doses) Gemfibrozil 600 mg BID, 7 Fenofibraat 160 mg OD, 7 Boceprevir 800 mg TID daags, 7 klinische controle aanbevolen. 80 mg, enkele dosis 1,18 Geen specifieke aanbeveling. 10 mg OD gedurende Geen specifieke weken aanbeveling. 40 mg OD gedurende ** Geen specifieke weken aanbeveling. 10 mg OD gedurende Geen specifieke aanbeveling. 10 mg OD gedurende Geen specifieke aanbeveling. 40 mg, enkele dosis 1.12 Als gelijktijdige toediening niet kan worden vermeden, wordt exact 40 mg, enkele dosis 0.20 gelijktijdige toediening van atorvastatine en rifampicine aanbevolen, met klinische controle. 40 mg, enkele dosis 1.35 Bij deze patiënten wordt een lagere startdosis en klinische controle aanbevolen. 40 mg, enkele dosis 1.03 Bij deze patiënten wordt een lagere startdosis en klinische controle 40 mg, enkele dosering aanbevolen. 2.3 Bij deze patiënten wordt een lagere startdosis en klinische controle aanbevolen. De atorvastatine dosering dient niet de dagelijkse dosis van 20 mg te overschrijden bij gelijktijdige toediening met boceprevir & Geeft de ratio van behandelingen (gelijktijdig toegediend geneesmiddel plus atorvastatine versus alleen atorvastatine) weer.

14 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 14 # Zie rubrieken 4.4 en 4.5 voor klinische significantie. * Bevat één of meer bestanddelen die CYP3A4 remmen en kan plasmaconcentraties verhogen van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP3A4. Het drinken van één glas grapefruitsap van 240 ml resulteerde ook in een verlaagde AUC van 20,4% voor de actieve orthohydroxymetaboliet. Grote hoeveelheden grapefruitsap (meer dan 1,2 l per dag gedurende 5 ) verhoogden de AUC van atorvastatine 2,5 maal en de AUC van werkzame (atorvastatine en metabolieten) HMG-CoA reductaseremmers 1,3 maal. ** Ratio gebaseerd op één monster dat 8-16 uur na de dosis werd afgenomen.. OD= eenmaal daags, SD = enkele dosering, BID=tweemaal daags, TID=driemaal daags QID=viermaal daags Tabel 2: Effect van atorvastatine op de farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen Atorvastatine en doseringsregime 80 mg OD gedurende mg OD gedurende 22 Geneesmiddel/dosis (mg) Digoxine 0,25 mg OD, 20 Orale contraceptie OD, 2 maanden - norethisteron 1 mg - ethinylestradiol 35 μg * Fenazon, 600 mg, enkele dosis 80 mg OD gedurende mg, SD Tipranavir 500 mg BID /ritonavir 200 mg BID, 7 10 mg, OD gedurende 4 10 mg, OD gedurende 4 Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 Fosamprenavir 700 mg BID /ritonavir 100 mg BID, 14 Gelijktijdig toegediend geneesmiddel Ratio van AUC & Klinische aanbeveling Patiënten die digoxine gebruiken dienen adequaat te worden gecontroleerd Geen specifieke aanbeveling Geen specifieke aanbeveling Geen specifieke aanbeveling Geen specifieke aanbeveling Geen specifieke aanbeveling. & Geeft de ratio van behandelingen (gelijktijdig toegediend geneesmiddel plus atorvastatine versus alleen atorvastatine) weer. * Gelijktijdige toediening van meerdere doses atorvastatine en fenazon leidde tot een gering of niet waarneembaar effect in de klaring van fenazon. OD=eenmaal daags, SD = enkele dosering, BID=tweemaal daags

15 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vruchtbare vrouwen Vruchtbare vrouwen moeten adequate anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling (zie rubriek 4.3). Zwangerschap Atorvastatine is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap (zie rubriek 4.3). De veiligheid van atorvastatine bij zwangere vrouwen is niet aangetoond (zie rubriek 4.3). Er zijn geen gecontroleerde klinische onderzoeken met atorvastatine uitgevoerd bij zwangere vrouwen. Zelden komen meldingen voor over afwijkingen als gevolg van intra-uteriene blootstelling aan HMG-CoA-reductaseremmers. Proefdierstudies tonen geen reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Behandeling met atorvastatine bij de moeder kan de foetale mevalonaatwaarden verlagen wat een precursor is van de cholesterolbiosynthese. Atherosclerose is een chronisch proces en gewoonlijk heeft een staking van lipideverlagende geneesmiddelen tijdens de zwangerschap weinig effect op de lange termijn risico s die geassocieerd zijn met primaire hypercholesterolemie. Daarom moet atorvastatine niet gebruikt worden door vrouwen die zwanger zijn, zwanger willen worden of denken dat de zwanger zijn. De behandeling met atorvastatine moet uitgesteld worden tijdens de zwangerschap of totdat er bewezen is dat de vrouw niet zwanger is (zie rubriek 4.3). Borstvoeding Het is niet bekend of atorvastatine of zijn metabolieten voorkomen in de moedermelk. In ratten zijn de plasmaconcentraties van atorvastatine en zijn actieve metaboliet gelijk aan deze in de moedermelk (zie rubriek 5.3). Vanwege de kans op ernstige bijwerkingen moeten vrouwen die atorvastatine gebruiken geen borstvoeding aan hun kind geven (zie rubriek 4.3). Atorvastatine is gecontra-indiceert tijdens het geven van borstvoeding (zie rubriek 4.3). Vruchtbaarheid In proefdierstudies had atorvastatine geen effect op de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen (zie rubriek 5.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Atorvastatine heeft een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen

16 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 16 In de database van de placebogecontroleerde klinische onderzoeken met atorvastatine van patiënten (8775 Lipitor vs placebo) die gedurende een gemiddelde periode van 53 weken zijn behandeld, stopte 5,2% van de atorvastatinepatiënten als gevolg van bijwerkingen in vergelijking met 4,0% van de patiënten die placebo kregen. Aan de hand van gegevens uit klinisch onderzoek en uitgebreide post-marketing ervaring wordt in de volgende lijst het bijwerkingenprofiel voor atorvastatine weergegeven. De geschatte frequenties van bijwerkingen zijn als volgt onderverdeeld: vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden ( 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak: nasofaryngitis. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms: trombocytopenie. Immuunsysteemaandoeningen Vaak: allergische reacties. Zeer zelden: anafylaxe. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak: hyperglykemie. Soms: hypoglykemie, gewichtstoename, anorexie. Psychische stoornissen Soms: nachtmerries, slapeloosheid. Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn. Soms: duizeligheid, paresthesie, hypesthesie, dysgeusie, amnesie. Zeer zelden: perifere neuropathie. Oogaandoeningen Soms: wazig zicht. Zeer zelden: visusstoornis.

17 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 17 Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms: tinnitus. Zeer zelden: gehoorverlies. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Vaak: faryngolaryngeale pijn, neusbloeding. Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: obstipatie, flatulentie, dyspepsie, misselijkheid, diarree. Soms: braken, hogere en lagere buikpijn, oprispingen, pancreatitis. Lever- en galaandoeningen Soms: hepatitis. Zelden: cholestatische icterus. Zeer zelden: leverfunctiestoornis. Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: urticaria, huiduitslag, pruritus, alopecie. Zelden: angioneurotisch oedeem, bulleuze dermatitis (waaronder erythema multiforme), Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale necrolyse. Bot-, skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: myalgie, arthralgie, pijn in ledematen, spierkrampen, gewrichtszwelling, rugpijn. Soms: nekpijn, spiervermoeidheid. Zelden: myopathie, myositis, rhabdomyolyse, tendinopathie, soms gecompliceerd met een ruptuur. Niet bekend: immuungemedieerde necrotiserende myopathie (zie rubriek 4.4) Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Zeer zelden: gynecomastie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: malaise, asthenie, pijn op de borst, perifeer oedeem, vermoeidheid, pyrexie. Onderzoeken Vaak: abnormale leverfunctietesten, verhoogde bloedcreatininekinase. Soms: aanwezigheid van witte bloedcellen in de urine. Zoals bij andere HMG-CoA-reductaseremmers zijn verhoogde serumtransaminasen gerapporteerd bij patiënten die atorvastatine gebruikten. Deze veranderingen waren meestal mild en voorbijgaand van

18 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 18 aard en onderbreking van de behandeling was niet noodzakelijk. Klinisch belangrijke (meer dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarden) stijgingen van serumtransaminasen traden op bij 0,8% van de patiënten die met atorvastatine werden behandeld. Deze stijgingen waren dosisafhankelijk en reversibel bij alle patiënten. Verhoogde serum creatininekinase (CK) spiegels (meer dan 3 maal de bovengrens van de normaalwaarden) traden op bij 2,5% van de patiënten die met atorvastatine werden behandeld gelijk aan andere HMG-CoA-reductaseremmers in klinische studies. Concentraties hoger dan 10 maal de bovengrens van de normaalwaarden, traden op bij 0,4% van de met atorvastatine behandelde patiënten (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiënten Met atorvastatine behandelde pediatrische patiënten in de leeftijd van 10 tot 17 jaar hadden een profiel van ongewenste ervaringen dat over het algemeen overeenkomstig was met dat van met placebo behandelde patiënten, waarbij de ongewenste ervaringen die in beide groepen het meest werden waargenomen, ongeacht de beoordeling van causaliteit, infecties waren. Er werd geen klinisch significant effect op de groei en geslachtsrijping waargenomen in een 3 jaar durend onderzoek, gebaseerd op de beoordeling van totale rijping en ontwikkeling, de beoordeling van het Tanner stadium en de meting van lengte en gewicht. Het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel was bij pediatrische patiënten overeenkomstig met het bekende veiligheidsprofiel van atorvastatine bij volwassen patiënten. De klinische veiligheidsdatabase bevat veiligheidsgegevens van 520 pediatrische patiënten die atorvastatine kregen, waaronder 7 patiënten die jonger dan 6 jaar waren, 121 patiënten van 6 tot 9 jaar en 392 patiënten van 10 tot 17 jaar. Volgens de beschikbare gegevens zijn de frequentie, het type en de ernst van bijwerkingen bij kinderen overeenkomstig met die bij volwassenen. De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij een aantal statines - seksuele disfunctie - depressie - uitzonderlijke gevallen van interstitiële longaandoeningen, voornamelijk bij behandeling op lange termijn (zie rubriek 4.4). - diabetes mellitus: De frequentie is afhankelijk van de aan- of afwezigheid van risicofactoren (glucose nuchter 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, verhoogde triglyceriden, geschiedenis van hypertensie).. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden

19 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 19 gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: Overdosering Er is geen specifieke behandeling voor een overdosering met atorvastatine. Indien een overdosering zou optreden, dient de patiënt symptomatisch behandeld te worden met, al naar gelang de situatie, ondersteunende maatregelen. Leverfunctietesten en bepaling van serum CK concentraties dienen te worden verricht. Vanwege de sterke plasma-eiwitbinding van atorvastatine is een vergroting van de klaring van atorvastatine door hemodialyse niet waarschijnlijk. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Vetmodificerende middelen, HMG-CoA-reductaseremmers ATC-code: C10A A05 Werkingsmechanisme Atorvastatine is een selectieve, competitieve remmer van HMG-CoA-reductase, het enzym dat de snelheidsbepalende stap vormt bij de omzetting van 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym A naar mevalonaat, een voorganger van sterolen, zoals cholesterol. In de lever worden triglyceriden en cholesterol opgenomen in very low-density lipoproteins (VLDL) en uitgescheiden in het plasma voor transport naar perifere weefsels. Low-density lipoproteïne (LDL) wordt gevormd uit VLDL en wordt voornamelijk gekataboliseerd via de "high affinity" LDL receptor. Atorvastatine verlaagt de plasmacholesterol- en lipoproteïneserumspiegels doordat het HMG- CoAreductase en vervolgens de cholesterolbiosynthese in de lever remt. Het aantal LDL receptoren op het leverceloppervlak neemt toe en is zo verantwoordelijk voor een verhoogde opname en afbraak van LDL. Farmacodynamische effecten Atorvastatine vermindert de LDL aanmaak en het aantal LDL deeltjes. Atorvastatine veroorzaakt een sterke en blijvende toename van LDL receptor activiteit, gekoppeld aan een gunstige verandering in de samenstelling van circulerende LDL deeltjes. Atorvastatine verlaagt het LDL-C bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie, een populatie die gewoonlijk niet reageert op lipiden verlagende middelen.

20 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 20 Klinische werkzaamheid en veiligheid In een dosis-respons studie verlaagde atorvastatine de concentraties van totaal-c (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), apolipoproteïne B (34% - 50%) en triglyceriden (14% - 33%) terwijl de concentraties van HDL-C en apolipoproteïne A1, in wisselende mate, stegen. Deze resultaten zijn vergelijkbaar bij patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie, niet-familiaire vormen van hypercholesterolemie en gemengde hyperlipidemie, waaronder patiënten met niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus. Verlagingen van totaal-c, LDL-C en apolipoproteïne B hebben bewezen de kans op cardiovasculaire gebeurtenissen en cardiovasculaire mortaliteit te verlagen. Homozygote familiaire hypercholesterolemie Aan een multicentra, 8 weken durende open-label compassionate-use studie met een optionele extensie fase met variabele lengte deden 335 patiënten mee, waarvan 89 patiënten met homozygote familiare hypercholesterolemie. De gemiddelde procentuele daling in LDL-C bij deze 89 patiënten was ongeveer 20%. Atorvastatine werd toegediend met doses tot 80 mg per dag. Atherosclerose In de Reversing Artherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL) studie is bij patiënten met coronaire hartziekte het effect onderzocht van intensieve lipidenverlaging met 80 mg atorvastatine en van de standaard mate van lipidenverlaging met 40 mg pravastatine op atherosclerose van de kransslagaders door middel van intravasculaire ultrasound (IVUS), gedurende angiografie. In dit gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde klinisch onderzoek in meerdere centra, is IVUS bij 502 patiënten uitgevoerd op uitgangsniveau en na 18 maanden behandeling. In de atorvastatinegroep (n= 253) was er geen progressie van de atherosclerose. Het mediane percentage verandering in totaal atheroomvolume (het primaire criterium van de studie) ten opzichte van het uitgangsniveau was 0,4% (p= 0,98) in de atorvastatinegroep en +2,7% (p= 0,001) in de pravastatinegroep (n= 249). Vergeleken met pravastatine waren de effecten van atorvastatine statistisch significant (p= 0,02). Het effect van intensieve lipidenverlaging op de cardiovasculaire eindpunten (bijvoorbeeld de noodzaak tot revascularisatie, een niet fataal myocardinfarct, dood ten gevolge van coronaire hartziekten) is in deze studie niet onderzocht. In de atorvastatinegroep werd het LDL-C gereduceerd tot een gemiddelde van 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) vanaf het uitgangsniveau 3,89 mmol/l ± 0,7 (150mg/dl ± 28) en in de pravastatinegroep werd LDL-C gereduceerd tot een gemiddelde van 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) vanaf het uitgangsniveau 3,89 mmol/l ± 0,7 (150mg/dl ± 26) (p<0,0001). Atorvastatine reduceerde ook het gemiddelde totaal cholesterol (TC) significant met 34,1% (pravastatine: -18,4%, p<0,0001), de gemiddelde triglyceridenspiegels met 20% (pravastatine: -6,8%, p<0,0009) en het gemiddelde

21 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 21 apolipoproteïne B met 39,1% (pravastatine: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatine verhoogde het gemiddelde HDL-cholesterol met 2,9% (pravastatine: +5,6%, p=ns). Er was een gemiddelde reductie van CRP (C-reactief proteïne) van 36,4% in de atorvastatinegroep vergeleken met een reductie van 5,2% in de pravastatinegroep (P<0,0001). De studieresultaten zijn verkregen met de 80 mg dosering. Zij kunnen daarom niet geëxtrapoleerd worden naar de lagere doseringen. De veiligheids- en verdraagbaarheidsprofielen van de twee behandelgroepen waren vergelijkbaar. Het effect van intensieve vetverlaging op ernstige cardiovasculaire eindpunten is niet onderzocht in dit onderzoek. Daarom is de klinische significantie van deze resultaten betreffende primaire en secundaire preventie van cardiovasculaire voorvallen onbekend. Acuut coronair syndroom In de MIRACL studie is atorvastatine 80 mg geëvalueerd bij patiënten (atorvastatine n=1.538; placebo n=1.548) met een acuut coronair syndroom (non-q-wave infarct of instabiele angina pectoris). Met de behandeling werd begonnen in de acute fase na opname in het ziekenhuis en duurde 16 weken. Behandeling met 80 mg atorvastatine per dag verhoogde de tijd tot het vóórkomen van het gecombineerde primaire eindpunt, gedefinieerd als dood door alle oorzaken, niet fataal myocardinfarct, reanimatie na hartstilstand of angina pectoris met bewijs van ischemie van de hartspier die ziekenhuisopname vereist. Dit indiceert een risicoverlaging van 16% (p=0,048). Dit was voornamelijk te danken aan een reductie van 26% van hernieuwde ziekenhuisopname voor angina pectoris met bewijs van ischemie van de hartspier (p=0,018). De andere secundaire eindpunten bereikten op zichzelf geen statistische significantie (overall: placebo 22,2%; atorvastatine 22,4%). Het veiligheidsprofiel van atorvastatine in de MIRACL studie was consistent met wat is beschreven in rubriek 4.8. Preventie van hart- en vaataandoeningen In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, de Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), werd het effect bepaald van atorvastatine op fatale en niet-fatale coronaire hartaandoeningen. De patiënten hadden hypertensie, waren 40 tot 79 jaar oud, hadden niet eerder een myocardinfarct gehad, waren niet eerder behandeld voor angina pectoris en hadden een totaal cholesterol spiegel 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Alle patiënten hadden tenminste 3 van de vooraf gedefinieerde cardiovasculaire risicofactoren: mannelijk geslacht, 55 jaar of ouder, roker, diabetes, voorgeschiedenis van coronaire hartziekten bij familie in de eerste graad, verhouding van totaal cholesterol tot HDL-C > 6, perifere vaataandoening, linkerventrikelhypertrofie, eerder doorgemaakt cerebrovasculair voorval, specifieke afwijking in het ECG, proteïnurie/albuminurie.

22 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 22 Van niet alle geïncludeerde patiënten was verwacht dat ze een hoge kans op een eerste cardiovasculair voorval zouden hebben. De patiënten werden behandeld met antihypertensieve therapie (ofwel amlodipine of een atenolol gebaseerd regime) en ofwel atorvastatine 10 mg per dag (n=5.168) ofwel placebo (n=5.137). Het absolute en relatieve risicoverlagende effect van atorvastatine was als volgt: Relatieve risico reductie (%) Aantal voorvallen (atorvastatine vs placebo) Absolute Risico Reductie 1 (%) Voorval P waarde Fatale CHD plus niet-fataal MI 36% 100 vs % Totaal aantal cardiovasculaire voorvallen en revascularisatie procedures 20% 389 vs % Totaal aantal coronaire voorvallen 29% 178 vs % Gebaseerd op de verschillen in ongecorrigeerde verhoudingen van voorvallen, die optraden gedurende een mediane follow-up periode van 3,3 jaar. CHD = coronaire hartziekte; MI = myocardinfarct De totale mortaliteit en cardiovasculaire mortaliteit namen niet significant af (185 vs. 212 voorvallen, p=0,17 en 74 vs. 82 voorvallen, p=0,51). In de geslachtsgebonden subgroepanalyse (81% mannen, 19% vrouwen) werd een gunstig effect van atorvastatine geconstateerd bij mannen maar kon niet bevestigd worden bij vrouwen, mogelijk door het lage aantal voorvallen in de vrouwelijke subgroep. De algemene en cardiovasculaire mortaliteit waren numeriek hoger bij de vrouwelijke patiënten (38 vs. 30 en 17 vs. 12), maar dit was niet statistisch significant. Er was een significante behandelingsinteractie door de antihypertensieve basistherapie. Het primair eindpunt (fataal CHD plus niet-fataal MI) was significant verminderd bij patiënten die met amlodipine waren behandeld (HR 0,47 (0,32-0,69) p=0,00008), maar niet bij patiënten die met atenolol werden behandeld (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287). Het effect van atorvastatine op fatale en niet-fatale cardiovasculaire aandoeningen is ook onderzocht bij patiënten met type 2 diabetes, 40 tot 75 jaar oud, zonder voorgeschiedenis van cardiovasculaire aandoeningen en met LDL-C 4,14 mmol/l (160 mg/dl) en triglyceriden 6,78 mmol/l (600 mg/dl), in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in meerdere centra, de Collaborative Atorvastatine Diabetes Study (CARDS). Alle patiënten hadden tenminste 1 van de volgende risicofactoren: hypertensie, huidig roker, retinopathie, micro-albuminurie of macroalbuminurie.

23 1.3.1 : Productinformatie Bladzijde : 23 De patiënten werden behandeld met ofwel atorvastatine 10 mg per dag (n=1.428) ofwel placebo (n=1.410) gedurende een mediane follow-up periode van 3,9 jaar. Het absolute en relatieve risicoverlagende effect van atorvastatine was als volgt: Voorval Belangrijke cardiovasculaire voorvallen (fataal en niet-fataal AMI, stil MI, acute dood door coronaire hartziekten, instabiele angina pectoris, CABG, PTCA, revascularisatie, beroerte) MI (fataal and niet-fataal AMI, Relatieve risico reductie (%) Aantal voorvallen (Atorvastatine vs placebo) Absolute Risico Reductie 1 (%) P waarde 37% 83 vs % % 38 vs % stil MI) Beroertes (fataal and niet-fataal) 48% 21 vs % Gebaseerd op de verschillen in ongecorrigeerde verhoudingen van voorvallen, die plaatsvonden gedurende een mediane follow-up periode van 3,9 jaar AMI= acuut myocardinfarct; MI= myocardinfarct; CABG= coronaire arterie bypass operatie; PTCA= percutane transluminale coronair angioplastiek. Er was geen bewijs van een verschil in effect van de behandeling met betrekking tot het geslacht van de patiënt, leeftijd of uitgangswaarde van de LDL-C spiegel. Een gunstige trend werd waargenomen betreffende de mortaliteitsratio (82 doden in de placebogroep vs. 61 doden in de atorvastatinegroep, p=0,0592). Terugkerende beroerte In de Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol levels (SPARCL) studie, werd het effect van 80 mg atorvastatine per dag of placebo op beroerte geëvalueerd bij 4731 patiënten die een beroerte of een TIA hadden gehad in de 6 voorafgaande maanden en die geen voorgeschiedenis van coronaire hartziekten (CHD) hadden. Van de patiënten was 60% man, jaar oud (gemiddelde leeftijd 63 jaar) en was het gemiddelde LDL-uitgangsniveau 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Het gemiddelde LDL-C was 73 mg/dl (1,9 mmol/l) gedurende de behandeling met atorvastatine en 129 mg/dl (3,3 mmol/l) gedurende de behandeling met placebo. De mediane follow-up was 4,9 jaar.