Epilepsie Hoe pak ik het aan?

Transcriptie

1 Epilepsie Hoe pak ik het aan? 1 INTERVISIE 18 FEBRUARI 2014 Epilepsie 2 Epilepsie is een neurologische aandoening gekarakteriseerd door het terugkerend optreden van epileptiforme aanvallen die niet uitgelokt zijn Epilepsie 3 De aanvallen treden plotseling en onverwacht op Ze manifesteren zich als een verandering in gedrag en/of een verstoring van het bewustzijn 1

2 Epilepsie Mensen (en dieren) kunnen een aanval krijgen zonder dat er sprake is van epilepsie Mensen met epilepsie hebben aanvallen 4 Humaan: 5-10% krijgt in zijn/haar leven 1 epileptiforme aanval 0.5-1% heeft epilepsie (terugkerende aanvallen) Epilepsie 5 Bij honden liggen de prevalentie cijfers op 0.5-2% maar voor bepaalde rassen in bepaalde geografische gebieden kan dat oplopen tot 18.3% (genetische epilepsie) Epilepsie 6 Bij mensen komt epilepsie met name voor: - op jonge leeftijd -op oude leeftijd (cerebrovasculair insult) Bij honden zien we epilepsie vaak op jong volwassen leeftijd 2

3 Epilepsie Epilepsie kun je indelen in Gegeneraliseerd Focaal 7 De indeling is gebaseerd op het klinisch beeld en evt. het EEG bij mensen; bij honden (en katten?) alleen op het 1 e Epilepsie 8 Primaire epilepsie (idiopathisch) Secundaire epilepsie (Cryptogene epilepsie) (oorzaak wordt vermoed) De indeling is gebaseerd op een onderliggende oorzaak Epilepsie bij de hond 9 Secundaire epilepsie kun je indelen in Symptomatisch: (structurele afwijking hersenen) Reactief (oorzaak buiten hersenen) 3

4 Epilepsie bij de hond 10 Secundaire epilepsie kun je indelen in Symptomatisch: (structurele afwijking binnen hersenen): Afwijkingen in de hersenen kunnen maar tot enkele uitingsvormen leiden waaronder epileptiforme aanvallen Of een afwijking in de hersenen tot aanvallen leidt hangt ook af van de balans tussen excitatie en inhibitie van de neuronen Epilepsie bij de hond 11 Secundaire epilepsie Symptomatisch: (structurele afwijking binnen hersenen) Progressief (stapelingsziekten, meningoencefalitis, neoplasie, etc) Non-progressief (hydrocefalus, trauma, hypoxie, meningoencefalitis) Reactief (oorzaak buiten hersenen) Extracraniale prikkel (HE, hypoglycemie, uremie, hypoca, intoxicaties, overigen) Epilepsie bij de hond Wanneer een patiënt met epilepsie wordt aangeboden is het zaak om kritisch te kijken of het wel om epilepsie gaat. 12 4

5 Epilepsie bij de hond Gaat het eerder om een syncope (cardiovasculair)? 13 Epilepsie bij de hond of om iets anders neurologisch? narcolepsie-kataplexie, episodische zwakte tgv neuromusculaire aandoeningen exercise induced collaps episodische vestibulaire symptomen movement disorders gedrag 14 Epilepsie 15 Een epilepsie aanval kan op 1 punt beginnen en daar blijven hangen of zich al dan niet direct verspreiden. Dit kan zowel bij echte epilepsie voorkomen als bij een secundaire epilepsie! 5

6 Epilepsie 16 Een epilepsie aanval kan op 1 punt beginnen en daar blijven hangen of zich al dan niet direct verspreiden. Dit kan zowel bij echte epilepsie voorkomen als bij een secundaire epilepsie! Partiëel Gegeneraliseerd Partiëel gegeneraliseerd Partiële epilepsie een simpele partiële aanval gaat niet gepaard met bewustzijnsverlies Een complexe partiële aanval brengt verandering in bewustzijn met zich mee Mogelijke symptomen: - motorisch ( trekken, knipperen -spier, ledemaat-, tremor), 17 - gedrag (angst, onrust, staren), - parasympathische symptomen( braken, speekselen) Kenmerken primaire epilepsie 18 de aandoening komt tot uiting op een leeftijd van ongeveer ½ tot vijf jaar* de toevallen treden niet op in relatie tot eten, inspanning of stress de toevallen zijn iedere keer gelijk qua type de uitingsvorm bij primaire epilepsie is niet meer relevant: gegeneraliseerd of partiëel, al dan niet generaliserend de toevallen treden met een bepaalde regelmaat op (>1) 6

7 Epilepsie Genetisch locus voor idiopathische epilepsie is aangetoond in Belgische Herder Lagotto Romagnolo (goedaardige jeugdepilepsie) Boerboel 19 Veel rassen in onderzoek ivm verdenking 20 Epilepsie 21 Enkele belangrijke punten: hoe ziet de aanval er uit? krampen (fietsen/ rennen ), verstijven bewustzijn duur van de aanval hoe is de herstelfase na de aanval? (is er een herstelfase?) wat triggert de aanval? wat is de tussentijd tussen aanvalsmomenten? clustering? (= meer aanvallen binnen 1 serie ) 7

8 Epilepsie Een klassieke aanval kenmerkt zich door een voorstadium (prodroma en/of aura) een ictus = de aanval zelf een herstelfase (post-ictus) 22 Epilepsie Bij een klassieke aanval zie je Ontstaan vanuit een rustsituatie (1e aanval) Krampen Trekkingen Urine en ontlastingsverlies Kwijlen/schuimbekken 23 Gegeneraliseerde epilepsie 24 Badi 8

9 Gegeneraliseerde epilepsie 25 Blue 26 Y T 27 Budha YT Kruising 9

10 28 Bob Djoeke Littel Dorus Joe Loena Post-ictus 29 Yoep Epilepsie Kayla D herder 9 jaar 30 10

11 Epilepsie Rocky, J Russell terrier, 11 jr Epilepsie is een neurologische aandoening gekarakteriseerd door het terugkerend optreden van epileptiforme aanvallen die niet uitgelokt zijn (unprovoked) De medicijnen zorgen of voor in mindere mate ontstaan van prikkels of voor betere afremming of een combinatie van beiden 33 11

12 Fenobarbital (Phenoral R ) 34 Fenytoïne-slow release (Epitard R ) Kaliumbromide (Epikal R ) Imepitoïne (Pexion R ) 60-70% van de mensen met epilepsie reageert goed op medicatie en kan zelfs in de loop vd tijd zonder medicatie (2-5 jaar) 70-80% van de honden met epilepsie komen goed onder controle met de conventionele anti-epileptica (vermoedelijk voor een groot deel met fenobarbital alleen) 35 Het deel wat niet reageert heeft een refractaire epilepsie; bij mensen gaat het dan vaak om partiële epilepsie Wanneer spreek je hiervan? Wat is een bevredigende controle (wat verwacht je?) 36 12

13 Doel 37 Wat is een bevredigende controle (wat verwacht je?) De 20-30% niet reagerende honden tonen minder dan 50% reductie in aanvalsfrequentie 38 Omdat epilepsie een fluctuerend beeld kan zijn wordt bij mensen voor een goede evaluatie een periode van 1 jaar genomen om te zien of er sprake is van controle of van refractair zijn 39 Het lijkt mij gezien het beeld wat ik bij honden zie dat dit veterinair gezien ook reëel kan zijn 13

14 Het deel wat niet reageert heeft een refractaire epilepsie; bij mensen gaat het dan vaak om partiële epilepsie Wanneer spreek je hiervan? Wat is een bevredigende controle (wat verwacht je?) Type aanval 40 Bij mensen: hoeveel % s nachts Bijwerkingen (in principe geen) 41 Adequaat behandelen betekent bij voorkeur behandelen met 1 medicatie (monotherapie), indien nodig kun je denken aan het toedienen van combinaties van anti-epileptica Humaan: van de groep die behandeld wordt met een 2 e of 3 e medicijn reageert een extra 14% Hoe meer medicaties geprobeerd worden, des te minder reactie Huidige hypothese humaan: 60% heeft een goede prognose na starten behandeling: ze worden symptoomloos na 1 of 2 medicaties De andere groep van 40% heeft mogelijk vanaf het begin een farmacoresistentie! Tussen deze twee groepen zit een grijze zone met een groep patiënten die mogelijk op combinatietherapie reageert 42 14

15 Voorspellen van farmacoresistentie: 43 al vroeg in het verhaal veel aanvallen of frequent aanvallen (bijv clusters) type aanval onderliggende aandoening Farmacoresistentie: Multidrug transporter hypothesis Verlaagde AE spiegels thv het gebied waar dit nodig is Drug target hypothesis Verminderde gevoeligheid van het gebied waarop de medicijnen zich richten Change in the neuronal network properties 44 Humaan is compliantie ook een belangrijk gegeven Men vermoedt dat 20% van de patiënten met een ongecontroleerde complex partiële aanval in werkelijkheid non compliant is! Veterinair?? 45 15

16 46 Life-style Humaan: Slaap tekort Alcohol Veterinair? structuur Humaan refractair: Chirurgie: curatief (resective) of palliatief (disconnective) Gecompliceerd Specifieke indicatie Groot multi-disciplinair team en grondige voorbereiding Implanteren electrodes Deels lokaal! Deelname aan clinical trials: 7% verbetert Ketogeen dieet (kinderen) Nervus vagus stimulatie Humaan refractair: Ketogeen dieet (kinderen) Het dieet is hoog in vet en laag in eiwit en koolhydraten. biochemische veranderingen die je ziet optreden bij vasten worden nagebootst ketose treedt op. cerebrale stofwisseling gaat over van glucose gebruik naar gebruik van ketonen verandering in het metabolisme van neurotransmitters (?) 16

17 49 Humaan refractair: Nervus vagus stimulatie pacemaker-achtig kastje: electrische impulsen aan afferente vezels van de nervus vagus in de nek via electrodes via die weg pathologische weefsel stimuleren in de hoop een symptomatisch of genezend effect te hebben in de tijd wordt het effect beter - zelden aanvalsvrij Medicamenteuze behandeling In 1857, Queen Victoria's physician found that bromide helped epilepsy 50 Medicamenteuze behandeling 51 Achtergrond: een aanval is in staat om de hersenen gevoeliger te maken voor nieuwe aanvallen, ofwel, hoe meer aanvallen er komen, des te groter de kans dat er nog meer aanvallen komen ( kindling effect). 17

18 Uitgangspunt: verminderen van de ernst van epilepsie: Tussentijd Aantal aanvallen Heftigheid van de aanvallen zorgen voor zo min mogelijk bijwerkingen 52 Wanneer behandelen we niet? Bij een 1 e aanval 53 Bij een aanval die ergens door opgewekt/uitgelokt is Wanneer er een lange periode tussen 2 aanvallen zit (arbitrair) Wanneer behandelen we wel? Bij een status epileticus zonder oorzaak Bij het optreden van meerdere toevallen binnen een bepaalde, korte, periode Wanneer de etiologie progressief is Wanneer het ziekteverloop progressief is (toenemende ernst vd aanvallen, toenemende frequentie) Bij een oorzaak binnen de hersenen (structurele lesie, hersenaandoening in het verleden) Ernstig post-ictaal beeld 54 18

19 Medicatie Evidence based medicine! 55 Maar: Prospectief: open label nu versus baseline (voorheen of base-line in de bewuste trial) Geen controle Niet geblindeerd Medicatie Placebo effect in 3 gerandomiseerde gecontroleerde trials Gem. afname in aanvallen 26-46% Responders 30%! (50% reductie in aanvallen of meer) Humaan placebo effect: Placebo response rates 10-20% 56 Waarom placebo effect? Het natuurlijke beeld wisselt Medicatie 57 Er wordt iets nieuws geprobeerd wanneer het slecht gaat, er is een redelijke kans dat het daarna weer een tijdje beter gaat Bias (eigenaar, onderzoeker) - open label Compliance Betere kwaliteit van leven gerapporteerd los van medicatie!! 19

20 58 Wat mij betreft: - placebo effect gaat ook op voor inzetten van diëten! - kan een groot deel vd op internet gemelde verhalen over diëten verklaren!!! - wetenschappelijke onderbouwing. Fenobarbital (Phenoral R ) Medicatie 59 Fenytoïne-slow release (Epitard R ) Kaliumbromide (Epikal R ) Imepitoïne (Pexion R ) Fenobarbital 60 Start met 1-3,5 mg/kg 2 x daags, geen max. dosis 1 e keuze?? Goedkoop Effectief vaak bij bloedspiegels van mg/l (mono) Op effect verhogen (bijwerkingen) 20

21 Fenobarbital Bijwerkingen: PU/PD Polyfagie Sedatie Hyperkinetisch gedrag: dosering verhogen?? Hepatitis Dosis gerelateerd?? Na kort of langer behandelen Combinaties van AE (Primidone) Hematologisch: leucopenie, anemie, trombopenie 61 Fenytoine slow-release mg/kg/dag; 2-6 mg/l (lager dan humaan!!) Geen PU/PD, polyfagie, sedatie 62 Fenytoine slow-release Anorexie, vermageren, diarree Vermageren: Soms hepatitis Idiosyncratisch: soms al na enkele dagen combinatie van medicijnen hoge dosis 63 Controle leverfunctie bijv. 1-2x/jaar of bij klachten 21

22 Kaliumbromide mg/kg/dag; 50 mg/kg monot Combinatie therapie (vaak) Sedatie, dermatitis, bromisme (intoxication), pancreatitis (FB + KBr?) Hind limb paresis interactie De t ½ is ongeveer 28 dagen! SS 4 maanden spiegel controle (of 6 wkn?) mg/l combit; -3000mg/l monot Imepitoïne Imepitoine: sinds afgelopen voorjaar Persoonlijke ervaringen beperkt Dosering is 2 x daags mg/kg 65 Imepitoïne Imepitoïne bindt aan de benzodiazepine (BZD) site van de GABA- receptor Imepitoïne is een partiële agonist met een lage affiniteit voor de receptor Door de aanwezigheid van Imepitoïne wordt het effect van GABA versterkt: Chloor ionen kunnen de cel in en maken deze negatiever 22

23 67 Marketing Imepitoïne Effectief Minder bijwerkingen Veilig Kwaliteit van leven 23

24 Marketing Imepitoïne Doeltreffende behandeling Snel? Effectief? Marketing Imepitoïne Minder bijwerkingen: bij andere AE sedatie, polyurie, polydipsie, polyfagie (uitstellen behandeling?): Tot op heden moesten de voordelen van de behandeling worden afgewogen tegen de nadelen Imepitoïne Bijwerkingen (productinformatie): mild en over het algemeen voorbijgaand zelden werd polyfagie gemeld hyperactiviteit, polyurie, polydypsie, slaperigheid, speekselen, braken, ataxie, apathie, diarree, derde ooglid prolaps, verminderd zicht en gevoeligheid voor geluid 72 24

25 Marketing Imepitoïne Risico op hepatotoxiciteit en overdosering is laag Geen bewijs voor leverenzyminductie Geen AF, ALT, AST verhoging Geen bloedspiegelbepaling nodig Marketing Imepitoïne Kwaliteit van leven Bijwerkingen Tolerantie Ontwenningsverschijnselen/afhankelijkheid Regelmatig bloedonderzoek Patiënten Mijn patiënten vaak Langer onder behandeling Meerdere medicaties Al dan niet bijwerkingen Geen monotherapie patiënten in mijn groep Minimaal 1 en vaak 2 andere medicijnen (soms 3!) Vrij hoge doseringen 25

26 Patiënten Overschakeling Geconstateerde bijwerkingen Dosering 77 Patiënten Overschakeling Geconstateerde bijwerkingen Dosering 26

27 een plaats voor? 1 e keuze? Prijs? Bijwerkingen? Controle op termijn? Fenobarbital Kaliumbromide Fenytoine-Slow release Humane anti-epileptica 1 e keuze? Prijs? Bijwerkingen? Controle op termijn? Fenobarbital Kaliumbromide Pexion Fenytoine-Slow release Humane anti-epileptica 27

28 Medicatie Andere middelen: humane geneesmiddelen therapieresistentie, 82 adviezen vanuit de humane geneeskunde overgezet op honden (denk bijv. aan een arts met een hond met epilepsie) Humane geneesmiddelen 83 Veel humane medicaties werken niet bij honden Farmacokinetiek Bijwerkingen Carbamazepine, vigabatrin, lamotrigine, tiagabine, oxcarbazepine Medicatie: 2 e generatie AE Andere middelen: humane geneesmiddelen Levetiracetam Felbamaat Gabapentin Zonisamide Pregabaline 84 28

29 Levetiracetam (Keppra) 3 dd mg/kg Zelden bijwerkingen Medicatie: 2 e generatie AE 85 Medicatie: 2 e generatie AE 86 Felbamaat 3 dd 20 mg/kg Bloed dyscrasieën, leveraandoeningen (mens) Gabapentin (1994) 3 dd 10 mg/kg Sedatie Medicatie: 2 e generatie AE O.a. 2 studies in honden met FB +/- KBr 87 29

30 Medicatie: 2 e generatie AE 88 Zonisamide 2 dd 5-10 mg/kg Add-on Add-on bij mensen: dramatische reductie in t 1/2 Sedatie, ataxie, braken (voorbijgaand), KCS, beenmergsuppressie, polyarthritis Sulfonamide-basis (overgevoeligheid: niet geven) Pregabaline (2007) Medicatie: 2 e generatie AE Follow-up drug van Gabapentin 3 dd 2-4 mg/kg, evt. 2 dd 2-4 mg/kg Sedatie (erger dan bij Gabapentin) 1 studie.. 89 Medicatie Voor zonisamide en levetiracetam wordt het bestaan van een honeymoon period beschreven (4-6 maanden) Positieve lange termijn controle blijft twijfelachtig 90 30

31 Advies bij behandelen Niet geregistreerde middelen!!! Wees er zeker van dat je met epilepsie te maken hebt Wees er zeker van dat je een evt. onderliggende aandoening in beeld hebt en behandelt als dat mogelijk is Start een behandeling zo snel mogelijk (binnen de richtlijnen) 91 Advies bij behandelen 92 Overleg met de eigenaar wat een realistisch en acceptabel doel is in de behandeling Wees er zeker van dat de conventionele antiepileptische behandeling optimaal geprobeerd is (controles, serum spiegels, co-medicatie) voordat je iets anders probeert Zorg dat je binnen het wettelijk kader blijft (nu 4 middelen voor handen!) Aanvalsclassificatie Epilepsie bij de kat Oorzaken van epileptiforme aanvallen 93 31

32 Epilepsie bij de kat veel minder bekend dan bij honden primaire epilepsie? specifieke rassen? (volgens mij is hierover veel te weinig bekend) Genetische basis? (niet vastgesteld) 20-60% primair?? 94 Epilepsie bij de kat Status epilepticus vaker dan bij honden: soms atypisch, zonder convulsies! 95 Epilepsie bij de kat Hoe is de aanvalsclassificatie? (onvoldoende bekend?) 96 32

33 Epilepsie bij de kat Complex partiële epilepsie bij de kat: Zitten en staren; speekselen, spiertrekking in de kopmusculatuur, smakken, kauwen en/of slikken Soms agressie verschijnselen (misinterpretatie) Feline Hippocampal Necrosis J Feline Med Surg Dec;6(6): Necrosis of hippocampus and piriform lobe: clinical and neuropathological findings in two Italian cats. Brini E, Gandini G, Crescio I, Fatzer R, Casalone C. Department of Veterinary Clinical Sciences, University of Bologna, Via Tolara di Sopra 50, Ozzano, Emilia, Italy. Reactieve epilepsie: Encefalopathie (?) Hyperthyreoidie Hypoglycemie Na/K Nierfalen Polycythaemie Nutritioneel (thiamine def.) toxinen Epilepsie bij de kat 99 33

34 Epilepsie bij de kat 100 Symptomatische epilepsie: Neoplasie Infecties (FIP, FIV, toxo, rabies, cryptococcosis, GME) Trauma Vasculair (hypertensie; embolie) 101 Denk aan het uitgesproken verschil in farmacokinetiek tussen hond en kat! Compliance belangrijker dan bij de hond 102 Fenobarbital 2 dd 2 mg/kg Diazepam: fulminant hepatic failure gerapporteerd, daardoor wat minder gebruikt Kaliumbromide : 40% krijgt een asthmatishe bronchitis Anecdotische info over gabapentin, zonisamide, levetiracetam Imepitoine? 34

35 103 Enkele andere aanvalsgewijs optredende neurologische aandoeningen 104 Kataplexie/Narcolepsie 105 Dscn8065.mov 35

36 Snel ontstaan Kortdurend Kataplexie/Narcolepsie 106 Snelle uitval van alle spieren behalve ademhalingsspieren en oogbolspieren Snel ontstaan van een REM slaap Kataplexie/Narcolepsie Storingen in neurotransmitters in de hersenen Reticulaire systeem 107 Kataplexie/Narcolepsie 108 Zwak worden en neervallen - kataplexie In slaap vallen - narcolepsie Ras gebonden: Dobermann Pinscher, Labrador retriever, teckels DNA test (NARC test; Optigen) Nut van testen? Mignot/Stanford University 36

37 Retriever Werkhonden Exercise induced collapse 109 Lijkt op Malignant hyperthermia Stofwisseling op erg hoog peil door stress, omgevingstemperatuur of inspanning Exercise induced collapse 110 Vanaf 5 mnd 3 jaar Zwakte achterpoten Zwakte voorpoten Collaps Exercise induced collapse Spontaan herstel na stoppen inspanning Sterfte

38 112 Exercise induced collapse 113 Afwijking in een specifiek gen Is verantwoordelijk voor communicatie tussen de zenuwen onderling Het gen waar het foutje in zit zorgt voor de aanmaak van synaptische blaasjes

39 Exercise induced collapse 115 De inspanning moet behoorlijk zijn Het beeld treedt op na 5-10 minuten; herstel meestal binnen een half uur Onderzoek in Minnesota: vermoedelijk 3-5 % aangetast 30% is drager Getest bij Fieldtrials in Amerika en Canada 39