Werken met de Cortisol Awakening Rise in NESDA

Transcriptie

1 Werken met de Cortisol Awakening Rise in NESDA Boudewijn Kruijtzer Klinische Chemie, LUMC Sophie Vreeburg VUMC/ / GGZBA

2 Inhoud HPA-as fysiologie en cortisol-dagritmen dagritmen. De Cortisol Awakening Rise (CAR) in NESDA: onderscheidend vermogen en mogelijke confounders. Optimaliseren van het ontwerp van cortisol studies. De CAR en depressieve stoornissen (S. Vreeburg).

3 HPA-as fysiologie Langere termijn stress-response response: Bloedsuiker via eiwit,, vet. Suppressie immuun systeem. Verstoorde HPA-as kan tot psychosociale stoornissen leiden.

4 The Stress Response Stress Stress Stress Short term Nervous system (nor)adrenalin Metabolic Rate Energy Cardiovasc. + Resp. Immune Suppression Long term CRH ACTH Blood stream Gluco- + Mineralocorticoids Glucose Metabolism e.g. from protein

5 Cortisol dagritmen Serum Mean diurnal cortisol (saliva) of 110 healthy controls (Westermann et al.,

6 Speekselverzameling en -analyse Pool saliva cortisol Salivette (Sarstedt). E-170 random access analyzer (Roche), competitieve electrochemiluminescentie immunoassay (ECLIA) Cortisol (nmol/l) series (172 over 3 months) CV=9.63% pool h pool m pool l CV=11.02% CV=25.87% Lage cross-reactivity, functional detection limit 2.0 nmol/l (Aken et al., Clin Chem 49 (2003), 1409)

7 Proefopzet in NESDA 2850 proefpersonen,, van ~ 1300 is speekselcortisol bepaald. Subgroepen: controles, depressieve- en angststoornissen. Speekselcortisol wordt op zeven tijdspunten afgenomen: ontwaken (T1) 30, 45, 60 min na ontwaken (T2, T3, T4) 22:00u en 23:00u (T5, T6) Dexamethason na T6 Ontwaken dag 2 (T7)

8 Eerste 102 NESDA proefpersonen

9 CAR in NESDA controles

10 De CAR in NESDA,, werkdag/niet- werkdag CAR in controles, werkdag (N=150)/niet-werkdag (N=92) 25 cortisol (nmol/l) working day non-working day 10 (Mean T1-T4 0 ± s.e.m.) Tijd na ontwaken (min)

11 Uitsplitsing controles in werkdag/ niet- werkdag: mogelijke confounders. CAR van NESDA controles op een werkdag en nietwerkdag (t-toets analyse voor mogelijke confounders) Controles: AUC G (nmol/l*h) Tijd van ontwaken (uur) Werkdag, N=150 (Mean±SD) Niet-werkdag, N=92 (Mean±SD) 20.02± ± P-waarde :02 ± :51 ± 60.9 <0.001 Leeftijd 42.8± ±

12 NESDA controles werkdag/niet- werkdag: verklaringen voor het verschil Mixed Model analyse (Cortisol log-getransformeerd): F-waarde P-waarde Werkdag/niet-werkdag <0.001 Werkdag/niet-werkdag + Leeftijd + Tijd van ontwaken Werken*Leeftijd Werken*Tijd van ontwaken Geen effect van werkdag/niet-werkdag (stress): Confounding door leeftijd en tijdstip van ontwaken.

13 Verband tussen CAR en tijdstip van ontwaken CAR van NESDA controles (AUC G ) tegen tijdstip van ontwaken gespecificeerd voor werkdag/niet-werkdag r= P=0.002

14 Geen verband tussen CAR en Leeftijd CAR van NESDA controles (AUC G ) tegen leeftijd gespecificeerd voor werkdag/niet-werkdag r=0.043 P=0.525

15 Onderzoeksvraag Hoe verhoudt zich de CAR tot het tijdstip van ontwaken? Je kijkt naar twee mogelijke effecten: Het individuele circadiane ritme Een effect van het absolute tijdstip van ontwaken Dus: Heeft een proefpersoon die altijd om 7:00u opstaat, een lagere CAR bij ontwaken om 9:00u? Heeft een proefpersoon die altijd om 9:00u opstaat, een hogere CAR bij ontwaken om 7:00u?

16 Effecten van tijdstip van ontwaken in de literatuur Federenko et al., Psychoneuroendocrinology 29(2004),174

17 Controle experiment voor werkdag/niet-werkdag? werkdag? CAR in healthy controls, working/non-working, N=16 Intra-individueel controleexperiment: -Geen leeftijdseffect cortisol (nmol/l) week day weekend day -No sexe-effect -Gepaarde t.test -P= Time after awakening (min) (Mean T1-T4 ± s.e.m.) Tijdstip van ontwaken werkdag (mean±sd): 7:46±26.4 Tijdstip van ontwaken niet-werkdag (mean±sd): 8:40±88.8

18 Conclusies Tijdstip van ontwaken is een belangrijke factor in het analyseren van de CAR. Verder onderzoek naar de invloed van tijdstip van ontwaken is mogelijk binnen NESDA cortisol: precieze tijdstippen vergelijken, dagen van de week vergelijken. In opzet toekomstige epidemiologische studies naar cortisol kan een strikter protocol worden gebruikt (MASH).

19 Depressie en de hypothalamus-hypofyse hypofyse bijnier as

20 Depressie + Angst HPA-as Autonome zenuwstelsel Gevolgen voor de gezondheid Mentaal Cardiovasculair Voortduren van Inflammatie psychopathologie Metabool syndroom

21

22 Depressie en cortisol Verhoogde HPA-as activiteit Caroll (1976), Holsboer (1984), Gold (1986), Young (1994) Verlaagde HPA-as activiteit Gold and Chrousos (2002) Geen associatie Schlechte (1986), Anisman (1999)

23 Voordelen NESDA Groot cohort Diagnoses en symptomen gemeten Uitgebreide cortisol meting, inclusief dexamethason suppressie test

24 Onderzoeksvragen Is er een associatie tussen depressie en dysregulatie van de HPA-as (cortisol)? Wat is de rol van psychofarmaca in deze associatie? Vergelijken van cortisol waarden in 3 groepen: - Controles - MDD-ers zonder medicatie - MDD-ers met medicatie

25 Indeling van de 3 groepen Controles Geen MDD, geen angst IDS <22 1e lijn en Ariadne Geen antidepressiva of benzo s N=243 MDD zonder medicatie Diagnose MDD huidig(1 maand) IDS 22 Geen antidepressiva of benzo s N=100 MDD met medicatie Diagnose MDD huidig (1 maand) IDS 22 Antidepressiva of benzo s N=134 N totaal = 477

26 Mogelijke confounders: leeftijd geslacht opleiding roken somatische ziektes gebruik van corticosteroïden tijdstip van ontwaken werken op dag van speekselafname

27 Tabel 1: Karakteristieken van de 3 groepen Controles MDD-med MDD+med P N=243 N=100 N=134 Gem. leeftijd 41,5 42,6 44,1 0,24 % Vrouw 61,7% 65,0% 64,7% 0,78 Gem. opleiding 7,4 6,8 7,0 0,06 Gem. tijdstip 7:24 7:28 7:33 0,46 ontwaken % werkend dag 60,5% 51,0% 44,0% 0,03 speekselafname

28 Vervolg: Controles MDD-med MDD+med P N=243 N=100 N=134 Somatische ziektes (%): -hoge bloeddruk 14,0% 15,0% 11,9% 0,77 -hartziekte 4,5% 8,0% 4,5% 0,38 -suikerziekte 3,7% 5,0% 3,7% 0,84 -schildklierziekte 1,6% 3,0% 5,2% 0,14 -andere ziekte 17,7% 23,0% 25,4% 0,18 Roken (%): -ja 21,4% 30,0% 33,6% 0,006 -gestopt 38,7% 46,0% 29,9%

29 Cortisol nmol/l Cortisolcurves voor de 3 groepen Controles MDD z. med MDD m. med P op alle tijdstippen > 0,30 0 T0min T30min T45min T60min T22.00u T23.00u Tijd

30 Tabel 2: Cortisolwaardes voor de 3 groepen, gecorrigeerd Controles MDD-med MDD+med P Gem: N=243 N=100 N=134 C0 16,6 16,2 17,2 0,58 C30 19,6 20,9 21,1 0,29 C45 21,0 20,3 20,4 0,92 C60 16,7 18,4 17,0 0, uur 5,7 6,7 5,6 0, uur 5,7 6,3 5,6 0,66 Covariaten: Geslacht, leeftijd, opleiding, roken, tijdstip van ontwaken, oraal corticosteroidengebruik, werken op dag speekselafname

31 25 Berekening area under the curve (AUC) AUC to increase 10 AUC to ground 5 0 C0 C30 C45 C60

32 0 AUCi nmol/l/uur P AUCg P controles MDD zonder med MDD met med

33 Gecorrigeerd: Controles MDD-med MDD+med P N=243 N=100 N=134 AUCi 2,3 3,0 2,3 0,68 AUCG 18,7 19,0 19,3 0,80 Covariaten: Geslacht, leeftijd, opleiding, roken, tijdstip van ontwaken, oraal corticosteroidengebruik, werken op dag speekselafname

34 Dexamethason suppressie test Feedback systeem 0,5 mg Dexamethason na T6 Berekening ratio T1/T7 Controles MMD MDD P z. med m. med Ratio T1/T7 2,6 2,8 2,5 0,49 Gecorrigeerd: Ratio T1/T7 2,6 2,8 2,5 0,50

35 Non-suppressors: % T1/T7 < 1,5 20 P.82 % Controles MDD zonder med MDD m et m e d

36 Correlatie IDS en AUC P.84

37 Conclusies Goede nieuws: HPA-as data tonen mooie dagcurve, met de verwachte cortisol awakening curve Dexamethason test laat bij 85% een suppressie zien Slechte nieuws : Geen link tussen depressie en speeksel cortisol waarden Geen link tussen depressie en dexamethason suppressie

38 We geven de moed niet op Nog meer te onderzoeken: Is er mogelijk een U-curve tussen depressie symptomen en cortisol waarden? Zijn er subgroepen met verhoogde/verlaagde cortisolwaarden,, en zo ja welke? Associatie met angststoornissen / symptomen? Associatie met metabool syndroom?

39 CAR in NESDA controles