nader bekeken

Transcriptie

1 nader bekeken Wetenschapskatern MS Research

2 1. Voorwoord De Stichting MS Research subsidieert wetenschappelijk onderzoek naar multiple sclerose en geeft voorlichting over deze ziekte aan een breed publiek. Om u een goed idee te geven van de stand van dit wetenschappelijk onderzoek en de verschillende gebieden waarop onderzoek plaatsvindt, hebben wij dit Wetenschapskatern samengesteld. Het katern bestaat uit een algemene inleiding, waarin beschreven wordt op welke gebieden onderzoek naar MS wordt gedaan en waarom. Deze algemene inleiding wordt gevolgd door een beschrijving van de 32 projecten en programma s die momenteel worden uitgevoerd met door de Stichting MS Research verstrekte onderzoekssubsidies. Er is getracht om de projecten zoveel mogelijk in algemeen gangbaar Nederlands te beschrijven, zodat iedereen de essentie van de projecten kan begrijpen. Om deze reden is bovendien achterin een woordenlijst bijgevoegd. De betekenis van de vet en cursief gedrukte woorden in de inleidende teksten worden in deze woordenlijst uitgelegd. De projecten met de laatste resultaten zijn door de onderzoekers zelf beschreven. Er is een lijst bijgevoegd met functies binnen de wetenschap voor diegenen die graag meer zouden willen weten over de wijze waarop wetenschappelijk onderzoek is georganiseerd. Schematische weergave van het ziekteproces in multiple sclerose. Beschadiging van de myeline - schede van een zenuwcel leidt tot een verminderde geleiding. Een axon is een zenuwvezel. (Bewerkt naar een illustratie afkomstig uit de Scheringuitgave Informatie voor werkers in de gezondheidszorg, december 1996.) Omslag: De jaarringen (met barsten) van een boom symboliseren het effect van MS in het leven van een mens. 2

3 Inhoudsopgave 1. Voorwoord 2 2. Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding 5 3. MS-centra voor onderzoek 3.1 Inleiding MS Centrum Amsterdam, onderzoeksprogramma s Vroeg en op maat ErasMS, Rotterdams MS-centrum voor patiëntenzorg en onderzoek De Hersenbank voor MS 4.1 Inleiding Nederlandse Hersenbank voor multiple sclerose Onderzoek naar ontwikkeling van nieuwe therapieën 5.1 Inleiding Het functioneren van MS-patiënten tien jaar na de diagnose Effectiviteit van cliëntgerichte ergotherapie bij MS Onderzoek naar elektrische stimulering van bij het heiligbeen gelegen zenuwen voor behandeling van blaasproblemen bij MS-patiënten Onderzoek naar de effectiviteit van multidisciplinaire behandeling van vermoeidheid bij patiënten met multiple sclerose Pre-klinische evaluatie van alkalische fosfatase als een kandidaat MS-therapeuticum Onderzoek naar lichaamseigen en erfelijke factoren 6.1 Inleiding Het verband tussen neurologische verschijnselen en het afweersysteem tijdens de zwangerschap van MS-patiënten Opsporen van genen voor multiple sclerose in een grote groep verwante personen Immunogenetica van MS MS en immunogenetische risicofactoren als markers voor ziekteverloop en therapeutische mogelijkheden Onderzoek van het immuunsysteem in MS 7.1 Inleiding Regulatie van ontsteking door macrofagen in buiten de vaten: implicaties voor MS-laesie expansie Nabootsing van MS-laesies met kweken van plakjes van het mensenlijke Brein De rol van het eiwit CD200 in de onderdrukking van het immuunsysteem in MS De invloed van statines (mogelijke nieuwe MS-remmers) op de productie en functie van moleculen, die de activiteit van het immuunsysteem regelen, op hersencellen Aanmaak van stoffen met suikerketens en eiwitten die deze ketens binden in hersenen en ruggenmerg van mensen met en zonder MS Onderzoek naar schade bij ontsteking en littekenvorming 8.1 Inleiding Biologische rol en therapeutische mogelijkheden van lichaamseigen antioxidant-enzymen bij MS Versterken van de deltawerken van de hersenen De rol van het enzym weefseltransglutaminase bij littekenvorming in de hersenen tijdens MS Mitochondriële dysfunctie in multiple sclerosis Onderzoek naar myelinevormende cellen en stoffen die deze cellen beïnvloeden 9.1 Inleiding De ontwikkeling van een nieuwe methode om myelinevorming te stimuleren: het maken en testen van een antilichaam, dat aanmaak van myeline kan bevorderen 41 3

4 9.3 Onderzoek naar het gedrag van uit stamcellen verkregen oligodendrocyten na transplantatie Onderzoek naar de stimulerende rol van microglia in de vorming van oligodendrocytes uit neurale stamcellen Mogelijke activatie en rol van δ-gfap-positieve stamcellen in MS Onderzoek naar het verloop van de ziekte 10.1 Inleiding Het grijze gebied van MS: klinische relevantie van grijze-stofafwijkingen op MRI Grijze stof pathologie in MS Hippocampale afwijkingen in MS Het klinische effect van diffuus aangedane witte stof bij MS Het effect van de stress-as op de activiteit van MS-ontstekingen en ernst van MS Analyse van de activiteit van genen bij MS: opsporen van biologische veranderingen die een rol spelen bij het ziekteproces en gebruik hiervan om verschillende vormen van MS te onderscheiden Functies binnen de wetenschap Woordenlijst 55 4

5 2. Onderzoek naar multiple sclerose: algemene inleiding MS: een auto-immuunziekte Hoewel nog niet duidelijk is hoe MS precies ontstaat, is inmiddels wel bekend dat MS beschouwd kan worden als een auto-immuunziekte, een ziekte waarbij het afweersysteem van het lichaam ontregeld is en behalve virussen en bacteriën ook lichaamseigen weefsel aanvalt. Bij MS vormt de myeline in de hersenen en het ruggenmerg (het centrale zenuwstelsel) het doelwit van het ontregelde afweersysteem. Myeline vormt een isolerende schede rondom zenuwvezels en voorkomt dat er elektrische stroom weglekt uit de zenuwvezels, zodat de zenuwcellen met elkaar en met andere cellen kunnen communiceren. Beschadigingen in de myelinelaag leiden daarom tot het niet of minder goed functioneren van een zenuwcel. Afhankelijk van de plaats van de beschadiging en van het type zenuwcel dat beschadigd wordt, kunnen zich verschillende verschijnselen voordoen. De klachten (bijvoorbeeld slecht zien, spierzwakte, vermoeidheid) kunnen daarom sterk verschillen tussen de ene en de andere persoon met MS. Het afweersysteem: cellen en hormoonachtige stoffen De witte bloedcellen zijn de belangrijkste cellen van het immuunsysteem, het afweersysteem van het lichaam. Er bestaan verschillende soorten witte bloedcellen die elk een eigen functie hebben binnen het afweersysteem. Voorbeelden van dergelijke functies zijn: het aanvallen en doden van cellen waarbinnen zich een virus bevindt, het maken van speciale eiwitten (antilichamen) die zich aan vreemde stoffen of bacteriën kunnen binden en het onschadelijk maken van vreemde stoffen waaraan antilichamen gebonden zijn door deze op te eten. De verschillende cellen van het immuunsysteem kunnen elkaar beïnvloeden. Voor het grootste gedeelte gebeurt dit met behulp van hormoonachtige stoffen, die cytokinen worden genoemd. Als cellen actief worden, bijvoorbeeld door contact met een lichaamsvreemde stof, kunnen ze verschillende cytokinen maken en uitscheiden. Deze cytokinen kunnen elk weer verschillende typen cellen van het immuunsysteem activeren of juist remmen. Door de verschillende typen cellen en de verschillende manieren waarop zij elkaar beïnvloeden vormt het immuunsysteem een uiterst complex systeem, waardoor het vaak moeilijk is om uit te zoeken wat er precies mis is in een ontregeld immuunsysteem. MS en de bloed-hersenbarrière Aangezien het centrale zenuwstelsel een uiterst belangrijk onderdeel vormt van het lichaam, wordt het in normale gevallen beschermd tegen de immuuncellen in het bloed. Op alle punten van contact tussen het bloed en het centrale zenuwstelsel, bevindt zich de zogenaamde bloed-hersenbarrière. Deze barrière bestaat uit een aaneengesloten rij cellen (de cellen van de bloedvatwand) en een laag met een stevig netwerk van speciale eiwitmoleculen. Cellen en de meeste eiwitten uit het bloed kunnen deze bloedhersenbarrière niet passeren. Dit betekent dat activering van het afweersysteem van het lichaam in normale gevallen niet zal leiden tot ontstekingen in de hersenen. Voor gevallen dat er ondanks de bloedhersenbarrière toch iets in de hersenen is gekomen dat daar niet thuishoort, beschikken de hersenen over een eigen, beperkt immuunsysteem. Bij MS blijken er lekken op te treden in de bloed-hersenbarrière waardoor de immuuncellen uit het bloed toch de hersenen binnen kunnen komen en daar ontstekingen kunnen veroorzaken en myeline kunnen beschadigen. De myelineschede in beeld. Op deze elek - tronen microscopische opname van een dwarsdoorsnede van zenuwvezels zijn de verschillende (op de opname donker gekleurde) lagen van de myelineschede om de zenuwvezels te zien. Myelinevormende cellen in het centrale zenuwstelsel Het centrale zenuwstelsel is opgebouwd uit zenuwcellen en begeleidende cellen. De uitlopers van de zenuwcellen, de zenuwvezels, worden omgeven door de myelineschede welke gevormd wordt door een bepaald type hersencel: de oligodendrocyt. Myeline bestaat uit zogenaamde myeline-eiwitten die worden ingebouwd in de uit vetachtige stoffen bestaande celwand, de membraan, van de oligodendrocyt. Uitlopers van de oligodendrocyt met deze myeline wikkelen zich om de zenuwvezel en vormen zo de myelineschede. Een mooie afbeelding hiervan vindt u hiernaast. Hoewel de oligodendrocyten ook gedood kunnen worden bij de aanval op de myeline blijken er in de aangedane gebieden in het centrale zenuwstelsel soms nog cellen te zijn die in principe tot oligodendrocyten uit kunnen groeien. Daarnaast blijkt op MRI-scans dat er in aangedane gebieden soms gedeeltelijk myeline teruggevormd wordt. Er wordt daarom veel onderzoek gedaan naar de reden dat myeline niet of slechts gedeeltelijk wordt teruggevormd in de aangedane gebieden. (Illustratie: prof. dr. Cedric Raine, Albert Einstein College of Medicine, New York, VS.) Beschadigingen van zenuwvezels Naast verlies van myeline treedt er bij MS ook beschadiging op van de zenuwvezels zelf. Mogelijk spelen deze beschadigingen een belangrijke rol in ontstaan van blijvende schade en lichamelijke beperkingen door MS. Om deze reden vindt er onderzoek plaats naar de rol van beschadigingen aan zenuwcellen in het voortschrijden van MS, de wijze waarop de zenuwcellen beschadigd worden en hoe men dit eventueel zou kunnen voorkomen of herstellen. 5

6 De rol van omgevings- en erfelijke factoren MS is een auto-immuunziekte, maar helaas is nog niet bekend waarom en op welke wijze het afweersysteem ontregeld wordt. Wel is door bestudering van de verspreiding van de ziekte bekend dat zowel omgevings- als erfelijke factoren de kans op het krijgen van MS beïnvloeden. Het feit dat deze factoren nog steeds niet bekend zijn, wordt veroorzaakt doordat er vermoedelijk een combinatie van vele factoren een rol speelt en dat bovendien deze factoren waarschijnlijk voor verschillende personen anders kunnen zijn. Mogelijk kunnen omgevings- en erfelijke factoren ook het verloop van de ziekte beïnvloeden. Het feit dat erfelijke factoren een rol spelen bij de gevoeligheid voor het krijgen van MS betekent overigens niet dat MS erfelijk is in de gebruikelijke zin van het woord. De kans dat kinderen van personen met MS ook MS ontwikkelen is heel klein en mensen met precies hetzelfde erfelijk materiaal (eeneiige tweelingen) ontwikkelen vaker niet dan wel allebei MS. Wel kan de kans op MS in sommige families hoger zijn dan het gemiddelde van 1 op Verschillende vormen van MS MS kan bij verschillende personen een sterk verschillend verloop hebben. Er kunnen verschillende typen van MS onderscheiden worden, maar ook binnen deze typen kan het verloop sterk variëren. De belangrijkste typen van MS zijn relapsing-remitting MS, die na enige tijd over kan gaan in secundair progressieve MS, en primair progressieve MS. Ongeveer 85% van de mensen bij wie MS wordt vastgesteld hebben relapsingremitting of intermitterende MS. Dit is een vorm van MS waarbij opflakkeringen (exacerbaties of schubs) worden afgewisseld met perioden van herstel waarin de klachten verminderen of verdwijnen. Vaak gaat deze relapsing-remitting MS op den duur over in secundair progressieve MS. In deze tweede fase is er sprake van geleidelijke achteruitgang en treedt er geen tussentijds herstel meer op. Bij 10-15% van de mensen met MS treedt er meteen vanaf het begin verslechtering op zonder tussentijds herstel. Er is dan sprake van primair progressieve MS. Schematische weergave van het verloop van invaliditeit bij verschillende vormen van MS. Magnetic resonance imaging (MRI) en de MS-Hersenbank Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat je niet bij levende mensen in de hersenen kunt kijken. Sinds 20 jaar beschikt men echter over de MRI-techniek, die gebruik maakt van magnetische velden en waarmee het wel mogelijk is om een beeld te maken van de hersenen van een levende persoon. Deze techniek is zeer belangrijk voor zowel de diagnose als het onderzoek van MS. In 2005 zijn de diagnostische MRI-criteria aangepast, zodat de diagnose MS in de toekomst sneller en met meer zekerheid gesteld kan worden met behulp van MRI. Bovendien wordt deze techniek voortdurend verder ontwikkeld om op deze wijze zo veel mogelijk gegevens over de ziekte MS te kunnen achterhalen. Sinds 1990 wordt veel MS-onderzoek mogelijk gemaakt door de MS-Hersenbank, die financieel wordt ondersteund door de Stichting MS Research. De MS-Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk het ziekteproces en de aangedane gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen. Onderzoek naar MS Zoals boven aangegeven spelen vele verschillende processen een rol bij het ontstaan en voortschrijden van MS. Om het ziekteproces van MS te leren begrijpen, wordt er op al deze gebieden onderzoek gedaan. Meer kennis over de wijze waarop MS ontstaat, is een voorwaarde voor een gerichte zoektocht naar mogelijkheden om deze ziekte in de toekomst te behandelen en voorkomen. 6

7 3. MS-centra voor onderzoek 3.1 Inleiding De zorg voor MS-patiënten wordt in toenemende mate uitgevoerd in MS-centra. Dat wil zeggen dat ziekenhuizen proberen de zorg te optimaliseren door het opzetten van een samenwerkingsverband van neurologen, verpleegkundigen en andere deskundigen op het gebied van MS. In analogie hiermee heeft de Stichting MS Research besloten tot het oprichten van MS-centra voor onderzoek (en zorg). Hierbij krijgen medische centra die zelf veel investeren in onderzoek naar MS, een langdurige en structurele ondersteuning van de Stichting MS Research, die bedoeld is om het on derzoek nog verder te stimuleren en uit te breiden. Daarnaast is het de bedoeling dat met de toename van dit onderzoek ook de zorg voor MS-patiënten in deze centra toeneemt. 3.2 MS Centrum Amsterdam, onderzoeksprogramma Vroeg en op maat (05-358c MS) Doel van het centrum Het VUmc MS Centrum Amsterdam streeft naar een vroege opsporing van MS en naar behandeling op maat. In het centrum werken verschillende afdelingen van het VU medisch centrum (VUmc) samen aan het ontrafelen van factoren die bijdragen aan de ziekte MS, het verbeteren van de diagnostische mogelijkheden voor het vaststellen en typeren van MS en aan het zoeken naar effectievere behandelingen van mensen met MS. Daarnaast wordt er onderzoek gedaan naar het leveren van topzorg aan mensen met MS. Achtergrond van het centrum Het VUmc MS Centrum Amsterdam is in 1998 opgericht met steun van de Stichting MS Research. De stichting verzorgde de subsidiëring van verschillende onderzoekslijnen in een programmasubsidie, die de basis vormden van het centrum ( ). De continuering van het centrum werd gewaarborgd door een tweede programmasubsidie ( ). In de tweede programmasubsidie is ook het MS-MRI Centrum van het VU medisch centrum opgenomen. Dit centrum wordt sinds 1995 gesubsidieerd door de Stichting MS Research. Een substantieel deel van het wetenschappelijk onderzoek van het MS Centrum Amsterdam wordt financieel ondersteund door de Stichting MS Research. Ofwel via structurele steun aan het centrum (de programmasubsidies) ofwel via de subsidies voor onderzoeksprojecten. De samenwerking tussen de verschillende vakgebieden bij het onderzoek is een van de sterke punten van het centrum. De voornaamste vakgebieden zijn neurologie, neuroradiologie, moleculaire celbiologie, neuropathologie en neuroimmunologie. Op dit moment zijn er ongeveer 60 personen (niet allemaal fulltime) betrokken bij ongeveer 40 verschillende wetenschappelijke projecten, waarvan ongeveer de helft gericht is op het ontdekken van oorzaken en ziektemechanismen bij MS en de helft op diagnostiek en behandeling bij MS. De aansturing van het onderzoek vindt plaats door prof. dr. Frederik Barkhof, prof. dr. Christine Dijkstra en prof. dr. Chris Polman. In 2006 is door de Stichting MS Research weer een aanvraag voor een programmasubsidie voor het centrum gehonoreerd. Op 1 oktober 2006 is het nieuwe programma van start gegaan. Dit programma is vooral gericht op het versterken van de basis van het centrum, de vier hoofddisciplines. Het zijn deze hoofddisciplines, waarmee het centrum zich wereldwijd onderscheidt. Het programma bevordert optimale interactie tussen de vier hoofddisciplines en is tevens gericht op het behouden van getalenteerde onderzoekers voor het centrum. Hieronder worden de vier onderzoekslijnen van het nieuwe programma toegelicht. Maartje van Weegen en de leden van het managementteam van het MS Centrum voor Onderzoek en Zorg VU/TNO bij de opening van het MS Centrum in Van links naar rechts: prof. dr. Christine Dijkstra, prof. dr. Chris Polman en prof. dr. Kees Lucas, die inmiddels in het managementteam is vervangen door prof. dr. Frederik Barkhof. Onderzoekslijnen 1. Biologie van de ziekte: aangrijpingspunten voor nieuwe therapieën Doel: het vinden van mogelijkheden voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën die ingrijpen op twee ziekteprocessen: 1. het ontstaan van ontstekinghaarden; 2. de beschadiging van zenuwvezels. Nieuwe therapiemogelijkheden worden onderzocht waarbij gekeken wordt naar stoffen die deze twee processen kunnen remmen of zelfs verhinderen. Deze projecten richten zich op: 1. het remmen van het binnendringen van witte bloedcellen in het centrale zenuwstelsel. Er wordt onderzocht welke eiwitten op de endotheelcellen die de bloedvaten in de hersenen bekleden betrokken zijn bij het binnendringen van ontstekingscellen in de hersenen. Daarnaast wordt bestudeerd of het blokkeren van signalen in endotheelcellen kan voorkomen dat 7

8 ontstekingscellen de bloed-hersenbarrière passeren, wat mogelijk een nieuw aangrijpingspunt kan zijn voor therapie. Drs. Ruben van Doorn houdt zich als promovendus bezig met dit onderwerp onder begeleiding van Dr. Elga de Vries. 2. het verminderen van beschadiging van zenuwvezels. Zenuwcellen raken beschadigd en gaan dood door stoffen die uitgescheiden worden door bepaalde ontstekingscellen, macrofagen. In dit project wordt onderzocht welke stoffen dit zijn en hoe je met nieuwe therapieën hierop kunt ingrijpen. Daarnaast wordt onderzocht wat de gevolgen van beschadiging van de zenuwvezel zijn en of dit proces geremd kan worden door therapieën. Drs. Elly Vereyken verdiept zich als promovendus in dit onderdeel onder begeleiding van Dr. Charlotte Teunissen. 2. Neuropathologie: de vorming van laesies en heterogeniteit van de ziekte Doel: onderzoek naar ziekteprocessen die een rol spelen bij de vorming van MS-laesies. Hierbij worden de afwijkingen die onder de microscoop zichtbaar zijn in de witte en grijze stof van zowel hersenen als ruggenmerg vergeleken met MRI-beelden van dezelfde laesies. Twee projecten vallen onder deze onderzoekslijn: 1. verdeling van laesies in de grijze en witte stof van onder andere de hippocampus (onderdeel van de hersenen dat een rol speelt bij het opslaan van nieuwe herinneringen) en het verband met verschillende vormen van MS. 2. ziekteprocessen die een rol spelen bij het ontstaan van laesies in de grijze stof. Hierbij zal gekeken worden naar de rol van beschadiging van de bloed-hersenbarrière, naar de rol van ontstekingen en de rol van reactieve zuurstofdeeltjes en enzymen die deze deeltjes onschadelijk kunnen maken. Tevens zal gekeken worden of verstoringen van de energiehuishouding van cellen of overprikkeling van zenuwcellen aanwezig zijn en een rol spelen. Dr. Jeroen Geurts houdt zich bezig met het eerste project in nauwe samenwerking met dr. Jack van Horssen, die zich met het tweede project bezighoudt. Het ziekenhuis van het VU medisch centrum. 3. MRI: diagnose, prognose en ziekteprocessen Door de hoge kosten van het maken en analyseren van MRI-scans zal bijna de helft van de programmasubsidie aan deze onderzoekslijn worden besteed. Behalve voor het maken en analyseren van MRI-scans zal het geld ook worden gebruikt voor het optimaliseren van de analysemethoden. Deze onderzoekslijn is ondersteunend aan zeer veel verschillende projecten, zoals diverse langlopende studies met patiënten (o.a. gebruiken van MRI voor het voorspellen van het verloop van de ziekte en het volgen van laesies in de tijd). Dr. ir. Hugo Vrenken zal zich bezig houden met de analyse van MRI-beelden voor de verschillende projecten. 4. Meetinstrumenten: ziekteverloop meten bij MS-patiënten Doel: het ontwikkelen van een goed meetinstrument, waarmee de ernst van de ziekte en het ziekteverloop gemeten kan worden. Omdat bij MS de klachten per persoon verschillen en in de tijd veranderen, is het moeilijk om patiënten met elkaar te vergelijken. Een goede meetschaal is van belang bij medicijnenonderzoek en bij de behandeling van patiënten. Dr. Femke van der Linden zal zich met deze onderzoekslijn bezig houden. Bereikte resultaten 1. Biologie van de ziekte: aangrijpingspunten voor nieuwe therapieën 1. In dit onderzoek worden afwijkingen aan de bloedvaten en de ophoping van ontstekingscellen in de hersenen tijdens MS bestudeerd. De bloedvaten van de hersenen zijn aan de binnenkant bekleed met hersen-endotheel wat ervoor zorgt dat er geen cellen van het immuunsysteem zomaar in de hersenen komen. Dit komt door de aanwezigheid van zogenaamde tight junctions : eiwitcomplexen tussen de endotheelcellen die als een hekwerk fungeren. Echter tijdens MS dringen er wel witte bloedcellen door de bloed-hersenbarrière de hersenen binnen. We hebben in het afgelopen jaar een model opgezet waarmee we in kweekbakjes de menselijke bloed-hersenbarrière kunnen bestuderen. Met dit model kijken we naar de verschillen tussen hersen-endotheel en endotheel van bloedvaten in andere organen. Uit dit onderzoek blijkt dat de eiwitten op de hersenendotheelcellen anders zijn dan de eiwitten op endotheel van bloedvaten in andere organen. Hierdoor is ook de manier waarop de ontstekingscellen binnendringen in de hersenen anders. Onder ontstekingsomstandigheden zoals tijdens MS maken de hersenendotheelcellen sterk contact met de ontstekingscellen en omhelzen als het ware de ontstekingscellen. Hierdoor worden intracellulaire signalen gestimuleerd waardoor de barrière zich opent en de ontstekingscellen de hersenen binnendringen. 2. MS gaat gepaard met schade aan zenuwcellen en ontstekingsprocessen in de aangedane hersengebieden. Het blijkt dat schade aan zenuwcellen, de prikkelgeleidende cellen van de 8

9 hersenen, bepalend is voor de mate van neurologische achteruitgang. Voor dit onderzoek is een driedimensionaal celkweeksysteem van verschillende hersencellen opgezet. Door stoffen en cellen toe te voegen kunnen we processen van hersenschade bestuderen en kijken welke stoffen daarbij betrokken zijn. Het model kan ook als alternatief voor dierproeven dienen bij het testen van nieuwe therapieën. In dit model hebben we de migratie en effecten van macrofagen bestudeerd. Macrofagen zijn ontstekingscellen die een belangrijke rol spelen bij de afbraak van myeline en beschadigingen van zenuwvezels. We hebben eerst een overzicht van de literatuur gemaakt over de rol van macrofagen in zenuwvezelschade bij MS. Dit artikel is in 2008 in een boek gepubliceerd (Encyclopedia for Neuroscience). Met het model hebben we gezien dat macrofagen de stukjes hersenweefsel ingaan en dat de macrofagen vervolgens zorgen voor hersenweefselschade. Als er myeline of zenuwvezelschade is gaan meer macrofagen het hersenweefsel in. 2. Neuropathologie: de vorming van laesies en heterogeniteit van de ziekte 1. MS werd altijd gezien als een witte stof ziekte. Uit onderzoek blijkt echter dat ook in de grijze stof van de hersenen laesies voorkomen. De grijze stof omvat de hersenschors en de andere gebieden binnen het centrale zenuwstelsel waar de zenuwcellen liggen. De laesies in de grijze stof zijn moeilijk te ontdekken, daarom zijn ze tot nu toe nog weinig bestudeerd. We bestuderen hoe de laesies in de grijze stof gedistribueerd zijn. Hiervoor ontwikkelen we nieuwe MRI-technieken om grijze stof laesies beter zichtbaar te maken. In een recent onderzoek hebben we aangetoond dat het gebruiken van een MRI-scanner die werkt met een hele sterke magneet de grijze stof laesies niet beter in beeld brengt. Dit komt doordat een grijze stof laesie over het algemeen geen ontsteking is, waardoor weinig contrast zichtbaar is op de MRI-scans. Daarnaast doen we onderzoek naar afwijkingen in de hippocampus bij MS. De hippocampus is van belang bij het goed functioneren van het geheugen. We kijken of de afwijkingen die we zien op de MRI-scans van mensen met MS ook functionele beperkingen geven. Dat doen we door geheugentestjes af te nemen en de resultaten hiervan te relateren aan MRI-bevindingen. Ten slotte hebben we gevonden dat de hersenvliezen van MS-patienten ontstoken zijn en er zich myeline eiwitten bevinden in de hersenvliezen. We zijn nu aan het onderzoeken wat de betekenis hiervan is. 2. Laesies in de witte stof worden al jaren bestudeerd onder de microscoop. De verschillende fases van een witte stof laesie zijn beschreven. Grijze stof laesies worden pas veel korter bestudeerd. Het blijkt dat het verloop van een grijze stof laesie heel anders gaat dan een laesie in de witte stof. Zo hebben we laten zien dat de bloed-hersenbarrière niet verstoord lijkt te zijn in grijze stof laesies. We hebben ook de verschillen tussen grijze stof laesies en gewone grijze stof bestudeerd. Het blijkt dat in bepaalde grijze stof laesies meer antioxidant eiwitten tot expressie worden gebracht, dan in normale grijze stof. Momenteel bestuderen we ook het proces waarbij oligodendrocyten (cellen die myeline maken) verdwijnen uit de grijze stof laesies, dit proces heet apoptose. Om meer inzicht te verkrijgen hoe oligodendrocyten beschadigd worden en hoe we dit kunnen tegengaan, heeft Jack van Horssen in Canada geleerd hoe oligodendrocyten uit hersenweefsel geïsoleerd en gekweekt kunnen worden. Tevens heeft hij daar geleerd hersenendotheelcellen uit operatiemateriaal te isoleren. Deze technieken en cellen worden momenteel gebruikt in het lab om een bloed-hersenbarrière in kweekbakjes na te bootsen. Met behulp van deze celkweektechnieken kunnen we nu verschillende processen bestuderen die een rol spelen in de vroege ontwikkeling van laesies. Tevens hebben we met dit model aangetoond dat stoffen die de productie van beschermende antioxidant eiwitten bevorderen de migratie van de ontstekingscellen, monocyten, over de bloed-hersenbarrière remmen. Wetenschappers bekijken de posterpresentaties tijdens de MSonderzoeksdagen MRI: diagnose, prognose en ziekteprocessen MRI is een techniek waarmee met behulp van magnetische velden en radiogolfjes een beeld van de hersenen van levende mensen gemaakt kan worden zonder schadelijke (röntgen)straling. MRI speelt tegenwoordig een belangrijke rol bij de diagnose van MS. In de afgelopen jaren heeft wetenschappelijk onderzoek geleid tot nieuwe richtlijnen voor de diagnose van MS, waarin MRI een zwaar gewicht heeft. Binnen ons centrum wordt hard gewerkt aan het moderniseren van nieuwe methoden voor het analyseren van verkregen MRI-beelden. Deze onderzoekslijn is ondersteunend aan zeer veel verschillende projecten. Enkele resultaten van het afgelopen jaar zijn: Bas Jasperse heeft gevonden dat de mate van hersenweefselverlies en hoeveelheid ontstekingshaarden vroeg in de ziekte bepalend zijn voor de snelheid waarmee hersenweefsel afneemt in de periode daarna en daarmee voor de ontwikkeling van invaliditeit op langere termijn. Een tweede belangrijke conclusie van zijn onderzoek is dat de mate van vroeg hersenweefselverlies belangrijker is dan de hoeveelheid vroege ontstekingshaarden en dat de snelheid van hersenweefselverlies deels onverklaard blijft. Dit laatste betekent dat er naast op MRI zichtbare ontsteking, een minder duidelijk waarneembaar proces verantwoordelijk is voor het ontstaan van schade aan hersenweefsel. Machteld Vellinga heeft onderzoek gedaan naar een nieuw contrastmiddel, USPIO, voor het herkennen van ontstekingsplekjes in de hersenen op MRI-scans. Het contrastmiddel dat al wordt 9

10 gebruikt, gadolinium, lekt door beschadigde bloedvaten het hersenweefsel in. Het nieuwe middel is gebaseerd op ijzeroxide en wordt opgenomen door ontstekingscellen, die vervolgens vanuit de bloedbaan het hersenweefsel ingaan. Veertien mensen met relapsing remitting MS hebben meegedaan aan het onderzoek. De plekjes die op de MRI aankleuren met USPIO, lijken na tien maanden vaker verdwenen dan de niet-uspio aankleurende plekjes. Van MS-patiënten die na een periode van vijftien maanden, waarin ze gestopt waren, weer met het nieuwe medicijn Tysabri begonnen, zijn MRI-scans gemaakt. Het bleek dat veel mensen meer plekjes hadden dan toen ze vijftien maanden eerder moesten stoppen met het middel. De uitkomst betekent dat het stoppen van een behandeling kan leiden tot hogere ziekteactiviteit op de MRI dan vóór de behandeling. Dit zijn echter resultaten van een kleine groep, dus de bevindingen zijn voorlopig en moeten nog bevestigd worden in een onafhankelijk onderzoek met een grotere groep mensen. MS-ontstekingen (zie pijlen) zichtbaar als lichte vlekken op een MRI- scan van de hersenen. 4. Meetinstrumenten: ziekteverloop meten bij MS-patiënten Om patiënten te kunnen volgen in de tijd is het nodig een goed meetinstrument te hebben waarmee ziekteverloop gemeten kan worden. Ook bij medicijnenonderzoeken is het van belang zo goed mogelijk te kunnen meten of een medicijn effect heeft of niet. Op dit moment wordt hiervoor een serie testen gebruikt, die onder andere neurologisch onderzoek, vaardigheidstesten en vragenlijsten omvat. Het neurologisch onderzoek is tot nog toe de gouden standaard en het scoringssysteem dat hiermee samenhangt (Expanded Disability Status Scale, EDSS) wordt wereldwijd gebruikt bij MS-patiënten. Dit scoringssysteem meet onder andere het loopvermogen van de patiënt. Een aantal jaren geleden is er een nieuw meetinstrument ontwikkeld dat opgebouwd is uit drie vaardigheidstesten die de hand, loop en cognitieve functies testen (Multiple Sclerosis Functional Composite, MSFC). Omdat er een tekort bleek aan speciaal op MS gerichte en van de patiënt uitgaande meetinstrumenten, zijn later nog twee vragenlijsten toegevoegd, te weten de Guy s Neurological Disability Scale (GNDS) en de Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS). In ons MS centrum wordt uitgebreid onderzoek gedaan naar de samenhang tussen de vier bovengenoemde meetinstrumenten op één tijdstip en naar de veranderingen in de verschillende metingen in de loop van de tijd. We hebben gevonden dat de EDSS met een onderdeel van de MSFC, namelijk de loop functietest (25-foot Timed Walk Test), de beste combinatie is om veranderingen binnen een korte periode te meten bij patiënten met primair progressieve MS. Daarnaast richten wij ons op dit moment ook op de ontwikkeling van een itembank mbt armfunctie bij MS patiënten. Een itembank is eigenlijk een uitgebreide verzameling van vragen mbt één onderwerp, in dit geval armfunctie. Patiënten hoeven alleen die vragen in te vullen die van toepassing zijn op hun situatie. Dat gaat mbv computer adaptive testing (CAT): een techniek waarbij de patiënt begint met een algemene vraag uit die grote verzameling vragen en het antwoord daarop bepaald welke volgende vraag uit die verzameling vragen gesteld wordt. Dit gaat mbv de computer. Bijvoorbeeld: een patiënt die antwoord dat hij/zij niet met bestek om kan gaan, hoeft dan ook geen vragen te beantwoorden over of hij/zij vlees kan snijden met een mes. Wel kan dan bv gevraagd worden of men met hulpmiddelen vlees kan snijden. Het voordeel van deze techniek is dat de patiënt geen overbodige vragen hoeft beantwoorden, het sneller gaat, de belasting minder zal zijn en er minder missende waarden zullen zijn. Er is een pilotonderzoek gedaan waarin twee programma s zijn getest voor het verspreiden van deze vragen via internet De software die het beste bleek is daarna getest bij 473 MS-patiënten. Deze patiënten zullen ook benaderd worden om de voorlopige versie van de itembank te testen. De resultaten hiervan zullen gebruikt worden voor de verdere ontwikkeling. Onderzoekers programmasubsidie c MS (vanaf 1 okt. 2006): Drs. Ruben van Doorn, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc Dr. Jeroen Geurts, afdeling Radiologie, VUmc (2,5 dag per week) Dr. Jack van Horssen, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc (2,5 dag per week) Dr. Femke van der Linden, afdeling Neurologie Drs. Elly Vereyken, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc Dr. Hugo Vrenken, afdeling Radiologie, VUmc (2,5 dag per week) Instituten: VU medisch centrum, Amsterdam Startdatum: oktober Het MS Centrum Amsterdam is ontstaan uit een fusie van het MS-MRI Centrum, dat sinds mei 1995 wordt ondersteund door de Stichting MS Research, en het MS Centrum voor Onderzoek en Zorg, dat sinds oktober 1998 wordt ondersteund door de Stichting MS Research. Van oktober 2002 tot oktober 2006 heeft het centrum een programmasubsidie van de Stichting MS Research ontvangen (02-358b). Vanaf oktober 2006 ontvangt het centrum een nieuwe programmasubsidie van de Stichting MS Research (05-358c MS). 10

11 Subsidie: vanaf 1 okt. 2006: ,- voor 3 jaar, met uitzicht op jaarlijkse verlenging tot 1 oktober ErasMS, Rotterdams MS-centrum voor patiëntenzorg en onderzoek en Biologische factoren die oorzaak en beloop van MS beïnvloeden ( MS en b) Doel van het centrum In juli 2002 ging het Rotterdamse centrum ErasMS van start. Een polikliniek met twee MS-verpleegkundigen en enkele artsen zijn aan de slag gegaan om de zorg voor patiënten te verbeteren. Belangrijk hierbij is de ondersteuning van een revalidatieteam. Speciale aandacht gaat uit naar families waarin meerdere mensen MS hebben, naar zwangerschap bij MS en naar (agressieve) varianten van MS. Op het gebied van onderzoek is er een team samengesteld van wetenschappers en artsen die zich ten taak hebben gesteld de snelle biotechnologische ontwikkelingen en mogelijkheden te vertalen naar de wereld van de patiënt. In toenemende mate fungeert ErasMS als kennis- en expertisecentrum voor MS, zowel op regionaal als op (inter)nationaal niveau. In Nederland werd veel informatie verleend aan de MS-patiëntenvereniging en andere organisaties en de media. Met diverse mensen uit de media werd meegewerkt ten aanzien van vragen uit het publiek over allerlei aspecten rond MS, met name verschillende nieuwe mogelijkheden tot behandeling in het reguliere en ook alternatieve circuit. De programmasubsidie van de Stichting MS Research ondersteunt meerdere onderzoeksprojecten. Achtergrond van het centrum De initiatiefnemers van het MS-centrum hebben Rotterdam uitgekozen vanwege de grote kennis die hier aanwezig is op gebied van het immuunsysteem, erfelijkheid en virussen. Het MS-onderzoek is grotendeels ingebed in de Rotterdamse onderzoeksscholen NIHES (epidemiologie, de leer van de verspreiding van ziekten) en Molecular Medicine (biomedisch translationeel onderzoek, onderzoek gericht op toepassing van in het laboratorium verkregen onderzoeksresultaten in de gezondheidszorg). Sinds januari 2005 werden door de onderzoeksscholen cursussen MS voor biomedische onderzoekers en symposia over MS georganiseerd, waarin wetenschappers uit diverse Europese landen deel uit namen. Voorts participeert het MS-centrum uiteraard in klinische studies naar nieuwe behandelingsvormen die ziekteprocessen bij MS moeten afremmen. De tweede programmasubsidie voor het MS Centrum ErasMS ging van start op 1 maart Het betreft een ondersteuning voor het nieuwe onderzoek, dat de laatste jaren in Rotterdam werd opgestart op het gebied van het thema Biologische factoren die oorzaak en beloop van MS beïnvloeden. Het onderzoek omvat de vakgebieden genetica, epidemiologie, immunologie (de leer van het afweersysteem), de klinische neurologie en de kinderneurologie. Centraal staat hierbij de patiënt die het centrum bezoekt op zoek naar goede zorg. Veelal betreft het een second opinion, met name over de diagnose of over het behandelbeleid. Van alle patiënten wordt materiaal verzameld zoals serum en cellen uit bloed, hersenvocht en DNA. Met dit programma wordt beoogd zoveel mogelijk koppeling te krijgen tussen aan de ene kant de situatie die wordt waargenomen bij de patiënt en aan de andere kant de nieuw te meten biomerkers in het laboratorium. Hersenen verkregen door obductie verricht door de Nederlandse Hersenbank. Onderzoekslijnen en bereikte resultaten 1. Heel sterk is ingezet op het identificeren van kinderen en jongeren met MS in Nederland. Van een deel van de subsidie werd drs. Immy Ketelslegers als arts onderzoeker aangesteld. Dit onderzoek naar MS bij kinderen wordt vanwege de zeldzaamheid van de aandoening direct gekoppeld aan onderzoeksprojecten in de USA en elders in Europa. De International Pediatric MS Study Group van de Multiple Sclerosis International Federation (MSIF) heeft hierbij een coördinerende functie. In 2008 werd een artikel over de eerste resultaten ten aanzien van het voorspellen van het beloop bij kinderen na een eerste aanval van MS gepubliceerd in een gerenommeerd internationaal tijdschrift. Van een aantal kinderen met MS is inmiddels DNA verzameld. Dit wordt samen met Canadees patiëntenmateriaal getest op bepaalde risicogenen. Vermoeidheid is een belangrijk symptoom bij volwassenen met MS. Bij kinderen was dat tot dusverre onbekend. In een groep kinderen met MS en met bepaalde varianten werd aan de hand van vragenlijsten onderzocht wat het vóórkomen van vermoeidheid en depressie is. Hieruit bleek dat kinderen na een ADEM (Acute Disseminated Encephalomyelitis, een op MS lijkende aandoening waarbij een aanval vaak maar één keer in een leven voorkomt) geen klachten hadden van vermoeidheid in tegenstelling tot kinderen met MS. 11

12 Zowel bij kinderen als volwassenen kan ook de ziekte van Devic een zeldzame en aan MS verwante ziekte voorkomen, waar ErasMS een expertisecentrum voor heeft opricht en samen met anderen een bloedtest ontwikkelde. Deze bloedtest is specifiek voor de ziekte van Devic, maar ook verwante aandoeningen. De test die wij in Nederland ontwikkelde, is inmiddels op een groep patiënten met de ziekte van Devic getest en heeft een vergelijkbare sensitiviteit en specificiteit met de testen die eerder zijn gepubliceerd. De test kan het stellen van de juiste diagnose vereenvoudigen. Dit is belangrijk omdat de behandeling en prognose van de ziekte van Devic anders zijn dan van MS. Zo bleek in een groep van 155 patiënten met MS, 2 patiënten positief voor deze test te zijn. Deze patiënten bleken een aan Devic verwante aandoening te hebben. 2. Op het gebied van omgevingsfactoren denken we dat vitamine D en zonlicht, het Epstein-Barr Virus (EBV, de veroorzaker van de ziekte van Pfeiffer) en roken belangrijk zijn. Drs. Naghmeh Jafari kijkt samen met anderen of er aanwijzingen te vinden zijn voor de aanmaak van antistoffen tegen EBV. EBV is reeds door meerdere studie groepen geassocieerd met MS, hoewel de precieze rol binnen het ontstaan van MS nog steeds onduidelijk is. De resultaten van dit onderzoek volgen binnenkort. In een ander onderzoek dat binnenkort gepubliceerd wordt, hebben we gekeken of het roken van sigaretten van invloed is op het ontstaan van MS bij mensen met meerdere MS-patiënten in de familie. Bovenstaande factoren beïnvloeden MS waarschijnlijk ten dele via het afweersysteem. Daarom werd een postdoc immunoloog, dr. Evert Verbraak, aangesteld teneinde het samenspel van deze omgevingsfactoren met het afweersysteem beter te kunnen onderzoeken. De afgelopen tijd werd vooral besteed aan het ontwikkelen van moderne technieken om de functies van belangrijke cellen in het immuunsysteem beter te kunnen uitlezen. Meer specifiek lijkt een recent ontdekt type witte bloedcel (T helper 17 cel) van grote invloed te zijn op het ontstekingsproces bij MS. Gespecialiseerde witte bloedcellen, genaamd dendritische cellen, zijn van groot belang bij het aanzetten van de immuunreactie door T helper 17 cellen. In dit onderzoek wordt gekeken of vitamine D een mogelijke rol speelt bij het remmen van de immuunstimulerende werking van dendritische cellen. Het blijkt, zoals eerder beschreven, dat vitamine D in staat is om de ontstekingsactiviteit van deze dendritische cellen te remmen. Verder zorgt vitamine D voor de remming van bepaalde ontstekingsstimulerende stoffen, waaronder de stof zorgt voor het ontstaan van een T helper 17 ontstekingsreactie. Opslag van materiaal bij -80 C. Bron: Nederlandse Hersenbank 3. MS wordt beïnvloed door erfelijke factoren. Op het gebied van DNA varianten werd in deze onderzoekslijn, het vierde inmiddels bekende gen geïdentificeerd dat het risico verhoogt om MS te krijgen. Ook werd aannemelijk gemaakt dat MS veel sterker door moeders dan door vaders aan het nageslacht wordt doorgegeven. Onder leiding van dr. Hintzen heeft een internationale groep onderzoekers een vijfde nieuw gen gevonden dat betrokken is bij de ontwikkeling van MS. Deze vondst is een doorbraak omdat het gen een rol speelt bij de aftakeling die optreedt in de loop van de ziekte. Genen waarvan eerder een relatie met MS is aangetoond, zijn alle gerelateerd aan het immuunsysteem. Het nieuw ontdekte gen, KIF1B, komt echter tot expressie in het zenuwstelsel. Het speelt een rol bij het transport van moleculen over de lange zenuwvezels in de hersenen en het ruggenmerg. Dit draagt bij aan het bewijs dat neuro-degeneratieve processen bij MS een rol spelen en biedt belangrijke uitgangspunten voor verder onderzoek. Deze onderzoekslijn is nauw verweven met het onderzoek in paragraaf 6.3, het project van dr. Yurii Aulchenko, en 6.4, het project van drs. Karim Kreft. Op dit moment verricht dr. Evert Verbraak onderzoek naar de expressie en lokalisatie van het neuronale KIF1B MS-risicogen. Hiervoor werd hersenmateriaal van gezonde niet demente controles en MS-patiënten verzameld met behulp van de Nederlandse Hersenbank in Amsterdam. In dit materiaal wordt onderzocht of het gen expressieverschillen vertoont tussen deze twee groepen. Verder wordt onderzocht waar het eiwit product van dit gen tot expressie komt in het hersen materiaal van deze controles en MS patiënten. Dit onderzoek moet leiden tot een beter inzicht in de processen die in de hersenen betrokken zijn bij het ontstaan van MS en ziekteverloop. 4. Tot slot werd in september 2006 een samenwerkingsverband gestart met tien Nederlandse academische ziekenhuizen om mensen na een eerste aanval van mogelijke MS (CIS) systematisch verder te vervolgen en te kijken of nieuwe testen het verdere beloop kunnen voorspellen. Dit heet de PROUD studie groep (Predicting the OUtcome of a Demyelinating event). In dit onderzoek worden zowel klinische gegevens van patiënten, als MRI, bloed en hersenvocht van patiënten verzameld en bewaard voor latere analyse. Reeds 100 mensen zijn momenteel opgenomen in het onderzoek. Op dit moment is drs. Naghmeh Jafari bezig met het vergelijken van de ernst van vermoeidheid binnen deze groep en gezonde controles. 12

13 Naast deze recent opgezette studie, hebben we ook een al langer bestaand cohort van CIS-patiënten verzameld binnen ons centrum. Bijna al deze patiënten hebben MRI-scans gehad en zijn poliklinisch vervolgd. Een recent MRI-onderzoek binnen deze patiëntencohort heeft onder andere de voorspellende waarde van bepaalde MS-criteria na CIS bevestigd. 5. De huidige programmasubsidie vloeit voort uit de vorige programmasubsidie ( MS) die heeft gelopen van juli 2002 tot juli Eén van de onderzoekslijnen van deze subsidie, uitgevoerd door drs. Marcel Stoop, loopt van september 2004 tot september In zijn onderzoek maakt hij gebruik van een hypermoderne techniek die het mogelijk maakt in één keer het scala aan eiwitten op te sporen dat in een bepaalde vloeistof zit (proteomics). Doel van dit onderzoek is het opsporen van eiwitten die kunnen worden gebruikt voor de diagnose of voor voorspelling van het verloop van de ziekte (biomarkers) en die ook meer informatie geven over de biologische processen die een rol spelen bij MS. Hieruit zijn eerder diverse eiwitten geïdentificeerd die in de ruggenmergvloeistof van patiënten met MS verhoogd voorkwamen, wat recentelijk heeft geleid tot een publicatie in het toonaangevende wetenschappelijke tijdschrift Proteomics. Het afgelopen jaar heeft Marcel Stoop met behulp van nog meer geavanceerde technieken zijn eerdere bevindingen kunnen bevestigen en een aantal extra eiwitten kunnen identificeren die ook verschillend tot expressie kwamen bij vergelijking van MS patiënten met patiënten met andere ziekten. Verscheidene eiwitten die betrokken zijn bij ontstekingsreacties, zoals clusterine en complement C3 en eiwitten die van invloed zijn op neurodegeneratie, zoals chromogranine A, zijn in verhoogde concentratie aanwezig in de ruggenmergvloeistof van patiënten met MS. Voor chromogranine A is dit ook op een kwantitatieve manier bepaald door middel van een immuunassay. Daarnaast zijn met de meest geavanceerde proteomics technieken experimenten gedaan om verschillen te ontdekken tussen patiënten met verschillende soorten MS (Primair Progressief versus Relapsing Remitting). Hieruit bleek dat er eigenlijk bijzonder weinig verschillen te vinden zijn in de eiwitten in ruggenmergvloeistof tussen de verschillende soorten MS, alhoewel er wel aantal nieuwe, zeer interessante verschillen gevonden werden als de verschillende soorten MS werden vergeleken met ruggenmergvloeistof van controle patiënten. Management en aansturing onderzoek Dr. Rogier Hintzen, neuroloog/immunoloog Prof. dr. Jon Laman, immunoloog Onderzoekers: Ing. Debbie Lont, analist, afdeling Epidemiologie en Biostatistiek (tot jul. 2008) Dr. Evert Verbraak, post-doc, afdeling Immunologie Drs. Nagmeh Jafari, neurologe, afdeling Neurologie Drs. Immy Ketelsleegers, neurologe, afdeling Neurologie Drs. Marcel Stoop, aio, afdeling Neurologie (van 15 sep tot 15 sep gefinancierd uit de eerste programmasubsidie MS) Instituut: Erasmus MC, universitair medisch centrum Rotterdam Startdatum van het centrum: juli Van juli 2002 tot juli 2006 heeft het centrum een programmasubsidie van de Stichting MS Research ontvangen ( MS). In 2006 is een verlenging van de programmasubsidie toegekend. Het onderzoek gefinancierd door de nieuwe subsidie (05-490b) is per maart 2007 gestart. Subsidie: Sinds 1 maart ,- voor 3 jaar, met uitzicht op jaarlijkse verlenging tot 1 maart Verlies van myeline in het ruggenmerg van een MS-patiënt. Zenuwvezels (grijs) en myeline (wit) zijn aangekleurd in een doorsnede van het ruggenmerg van een overleden MS-patiënt. Merk op dat vooral in het midden van het ruggenmerg de aanwezige zenuwvezels de myeline verloren hebben. Resultaten van het MS-MRI centrum van het MS Centrum VUmc maken duidelijk dat afwijkingen in het ruggenmerg bij andere neurologische aandoeningen niet of nauwelijks voorkomen. (Illustratie: dr. Guus Wolswijk, Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek, Amsterdam.) 13

14 4. De Nederlandse Hersenbank voor MS 4.1 Inleiding Onderzoek naar en diagnose van MS zijn lange tijd bemoeilijkt, omdat het niet mogelijk is bij levende mensen in de hersenen te kijken. Om onderzoek aan menselijk materiaal mogelijk te maken, ondersteunt de Stichting MS Research sinds 1990 de Nederlandse Hersenbank voor Multiple Sclerose. De Hersenbank verzamelt hersenmateriaal van mensen met en zonder MS, die tijdens hun leven een speciaal donorcodicil hebben getekend. Dit zeer goed omschreven hersenmateriaal wordt beschikbaar gesteld aan MS-onderzoekers en maakt het hen mogelijk het ziekteproces en de aangedane gebieden te onderzoeken in hersenmateriaal van mensen. In de afgelopen jaren heeft bij vele MS-onderzoeksprojecten materiaal van de Hersenbank een essentiële rol gespeeld. 4.2 Nederlandse Hersenbank voor multiple sclerose ( MS) Doel: De Nederlandse Hersenbank (NHB) is sinds 1990 sterk actief op het gebied van MS en heeft tot doel om wereldwijd goed gedocumenteerd humaan hersenweefsel (hersenen, ruggenmerg en hersenvloeistof) van MS-patiënten en controles uit te geven aan onderzoek naar MS. Bestuderen van het gedrag van levende cellen met behulp van een microscoop. Bij het MS Centrum VUmc wordt deze techniek gebruikt om te volgen hoe snel witte bloedcellen een laag vaatwandcellen passeren. Achtergrond: De NHB onderscheidt zich op meerdere vlakken van andere Europese hersenbanken: De NHB heeft een nationaal donorprogramma, waarbij mensen zich bij leven kunnen registreren als hersendonor. Mede hierdoor kan de hersenobductie heel snel na overlijden plaatsvinden. Het weefsel wordt verkregen door middel van snelle obducties met een zeer korte tijd na het overlijden, met een post-mortem delay van gemiddeld 6,5 uur. Door de korte tijd tussen overlijden en obductie is het hersenmateriaal van de Nederlandse Hersenbank van hoge kwaliteit, een voorwaarde voor de recente onderzoekstechnieken die veranderingen in eiwit- en genexpressie in MS blootleggen. Het hersenweefsel wordt op zodanige wijze voor onderzoekers uitgenomen, zodat zij precies die gebieden krijgen die zij nodig hebben voor hun onderzoek. Ook de bewerking van het weefsel is aangepast aan de wensen van de onderzoekers zodat het materiaal geschikt is voor hun onderzoek, zoals speciale fixaties, of medium voor celkweek e.d. Bovendien worden de hersenen van mensen met MS na het overlijden met MRI gescand, zodat de MRI beelden kunnen worden vergeleken met microscopische beelden en MS afwijkingen die niet met het blote oog zichtbaar zijn worden uitgenomen voor de NHB. Bereikte resultaten: Op 1 januari 2009 had het donorbestand van de NHB 2152 geregistreerde donoren, waarvan 416 MS- en 1195 controleregistraties. Dankzij een speciaal donorprogramma voor MS hebben de afgelopen 2 jaar 79 mensen met MS zich geregistreerd als hersendonor, wat relatief veel is in vergelijking met het aantal registraties van mensen met andere hersenaandoeningen. Zo heeft de Nederlandse Hersenbank bijvoorbeeld een voorlichtings-dvd gemaakt over de hersenbank en MS. Sinds haar oprichting in 1985 heeft de NHB in totaal al 3099 obducties verricht, waarvan materiaal van 182 mensen met MS en 1072 controles ter beschikking is gesteld aan MS onderzoek. De laatste 5 jaar had de NHB gemiddeld 10 MS obducties per jaar. Eigenlijk zijn veel meer donoren nodig om aan alle onderzoeksvragen te kunnen voldoen, vooral omdat het aantal aanvragen voor MS weefsel toeneemt. In 2008 heeft de NHB 498 stukjes weefsel kunnen uitgeven aan 9 nieuwe en 5 lopende MS projecten in binnen- en buitenland. Doordat de NHB in totaal meer dan 170 MS obducties heeft kunnen uitvoeren, kan nu ook naar de verschillende (sub-) vormen van MS worden gezocht, die pas herkenbaar worden als de hersenen van veel verschillende MS patiënten met elkaar kunnen worden vergeleken. Deelnemers: Dr. Inge Huitinga, hoofd Hersenbank, projectleider (0,5 dag per week) Prof. Dr. Annemieke Rozemuller, neuropatholoog (0,5 dag per week) Michiel Kooreman, coördinator analisten (2,5 dagdeel per week) Afra van den Berg, analist (1,5 dagdeel per week) Paul Evers, analist (1,5 dagdeel per week) Marleen Rademaker, management assistent (0,5 dag per week) 14

15 Angelique van Vemde, secretaresse (0,5 dag per week, tot 1 maart 2008) Petra Brom, secretaresse (0.5 dag per week, vanaf 1 maart 2008) Instituut: De Nederlandse Hersenbank is onderdeel van het Nederlands Instituut voor Neuro-wetenschappen in Amsterdam. Startdatum: januari De subsidie is per 1 januari 2006 met 4 jaar verlengd. Subsidie: voor 4 jaar Weefsel in paraffineblokjes wordt in plakjes gesneden met behulp van een microtoom Bron: Nederlandse Hersenbank 15

16 5. Onderzoek naar ontwikkeling van nieuwe therapieën 5.1 Inleiding Om onderzoek naar mogelijke nieuwe geneesmiddelen en behandelingen te laten verlopen met zo min mogelijk kans op risico s voor de aan het onderzoek deelnemende personen, wordt dit onderzoek voorafgegaan door zeer uitgebreid onderzoek in het laboratorium. Bovendien vindt onderzoek naar mogelijke nieuwe behandelingen in het algemeen in drie fasen plaats. In de eerste fase wordt een mogelijk geneesmiddel getest bij een aantal gezonde personen om te bepalen welke hoeveelheid van de stof kan worden ingenomen zonder ernstige bijwerkingen. Als de resultaten van dit fase I-onderzoek veelbelovend zijn, wordt de behandeling in de tweede fase getest bij een beperkt aantal patiënten. Deze relatief kleine test is bedoeld om een aanwijzing te krijgen over een mogelijk gunstig effect van de behandeling op de ziekte en tevens of dit gunstige effect groter is dan eventuele nadelige effecten. Indien ook het fase II-onderzoek veelbelovend is, wordt het middel vervolgens getest bij een grote groep patiënten. Dit fase III-onderzoek heeft ten doel om de in het fase II-onderzoek gevonden aanwijzingen voor een gunstig effect van het geneesmiddel te bevestigen. Indien ook het fase III-onderzoek gunstig is verlopen, kan registratie van het geneesmiddel worden aangevraagd. Vanwege de zorgvuldigheid die vereist is bij onderzoek naar een mogelijke nieuwe behandeling of geneesmiddel, neemt dit onderzoek meer dan 10 jaar in beslag. Na de registratie van een geneesmiddel kan eventueel nog een fase IV-onderzoek plaatsvinden. Dit onderzoek heeft ten doel om te bepalen of het geneesmiddel ook een gunstig effect heeft op andere groepen patiënten (met bijvoorbeeld andere vormen of stadia van MS of zelfs met andere ziektes) dan waarvoor het in eerste instantie geregistreerd is. Het bepalen van de juiste (revalidatie)behandeling hangt veelal af van de specifieke situatie van de patiënt zelf. Het recent gestarte onderzoek beschreven in paragraaf 5.2 is erop gericht inzicht te krijgen in de relatie tussen neurologische functies en loopafwijkingen van mensen met MS. Paragraaf 5.3 beschrijft eveneens een vorig jaar gestarte studie, waarin wordt gekeken naar het effect van een klantgerichte ergotherapie ten opzichte van de traditionele ergotherapie. Het afnemen van hersenvloeistof door middel van een zogenaamde ruggenprik of lumbaalpunctie. (bron: Universitair Medisch Centrum Utrecht) In paragraaf 5.4 wordt een onderzoek beschreven naar de mogelijkheid om een bestaande behandeling voor chronische blaasproblemen te gebruiken voor mensen met MS. Ondanks dat dat deze behandeling inderdaad lijkt aan te slaan bij mensen met MS, vonden de onderzoekers dat het effect van de behandeling kan verminderen indien een schub (een opflakkering van de ziekte) is opgetreden. Paragraaf 5.5 beschrijft een onderzoek naar de effectiviteit van een multidisciplinaire behandeling van vermoeidheid bij mensen met MS. Dit onderzoek geeft aan, dat er geen direct verband is tussen de lichamelijke activiteit van mensen met MS en de door hen ervaren vermoeidheid. In paragraaf 5.6 gaat het om een heel andere soort onderzoek. Hierin wordt gekeken naar de mogelijke therapeutische werking van een enzym dat in het lichaam voor komt. Er zijn al indicaties dat dit enzym een positieve werking heeft op het ziektebeeld van MS en er bestaan een aantal theorieën over de werking. 5.2 Het functioneren van MS-patiënten tien jaar na de diagnose ( MS) Doel van het onderzoek: Het onderzoek bestaat uit twee delen: 1. Het bestuderen van veranderingen in de mogelijkheden om allerlei dagelijkse activiteiten, zoals lopen, kleden en sociale bezigheden, uit te voeren. 2. Het bestuderen van de relatie tussen neurologische verschijnselen en problemen bij het lopen. Achtergrond van het onderzoek: Na het stellen van de diagnose MS is de toekomst van de patiënten erg onzeker. Er is een grote variatie in de snelheid waarmee neurologische verschijnselen ontstaan en de beperkingen die een patiënt ervaart bij het dagelijks functioneren. Hoe eerder bij een patiënt bekend is hoe de ziekte zal gaan verlopen, hoe beter (revalidatie)behandelingen hierop kunnen worden aangepast. Sinds 1998 wordt een groep van 156 MS patiënten gevolgd en worden regelmatig de mogelijkheden die een patiënt heeft om allerlei dagelijkse activiteiten uit te voeren gemeten. In dit project wordt deze groep patiënten opnieuw gemeten, nu na 10 jaar. Door de metingen te herhalen, kunnen we 16

17 goed zien hoe deze mogelijkheden veranderen en wat de oorzaken hiervan precies zijn. Omdat uit dit onderzoek bleek dat er 6 jaar na het stellen van de diagnose MS regelmatig problemen zijn met het lopen, wordt nu gedetailleerd naar de problemen bij het lopen gekeken met behulp van loopanalyses. Tijdens een loopanalyse worden videobeelden gemaakt, waarbij tegelijkertijd metingen van de spieractiviteit worden verricht. Tevens wordt het energieverbruik gemeten. Achteraf kunnen deze videobeelden rustig geanalyseerd worden. Hierbij wordt gekeken naar bijvoorbeeld de staplengte, de loopsnelheid en de coördinatie van de verschillende spieren. Afwijkingen die vaak terug te zien zijn tijdens het lopen zijn het verkeerd plaatsen van de voeten, minder krachtig kunnen afzetten, en struikelen. Deze variatie in problemen ontstaat, omdat er verschillende neurologische functies nodig zijn tijdens het lopen. Bij MS patiënten zijn deze neurologische functies in verschillende mate aangedaan. Voor sommige patiënten betekent dit bijvoorbeeld dat ze vaak struikelen omdat de voeten onvoldoende opgetild kunnen worden. Andere patiënten hebben veel moeite met lopen, omdat ze snel uit balans raken door een verstoord evenwicht. Voor het onderzoek is het dan ook noodzakelijk om al deze neurologische functies, zoals coördinatie, kracht, gevoel en balans, goed in kaart te brengen. Om een goede (revalidatie)behandeling te plannen, is het noodzakelijk precies te weten hoe de verbanden tussen de neurologische functies en de afwijkingen tijdens lopen nu precies zijn. De 10-jaars meting bestaat uit twee gedeelten. Er vindt eerst een thuismeting plaats, waarbij allerlei testjes worden afgenomen en vragenlijsten over het dagelijks functioneren worden ingevuld. In het bewegingslaboratorium van het VUmc wordt elke deelnemende patiënt daarna verder onderzocht. Bereikte resultaten: De resultaten van dit onderzoek zullen in 2011 beschikbaar zijn. Onderzoeker: Mw. drs. Jiska Kempen, junior onderzoeker Begeleiders: Dr. Vincent de Groot, revalidatiearts Mw. dr. Heleen Beckerman, senior onderzoeker Prof. dr. Guus Lankhorst, revalidatiearts Instituut: Afdeling revalidatiegeneeskunde en EMGO instituut, VU medisch centrum, Amsterdam Looptijd van het onderzoek: 1 maart maart 2011 Subsidie: ,- Nederlands Instituut voor Neurowetenschappen te Amsterdam. 5.3 Effectiviteit van cliëntgerichte ergotherapie bij MS ( MS) Doel van het onderzoek: Vaststellen of ergotherapie volgens een specifiek cliëntgericht model effectiever is dan ergotherapie waarbij niet gebruik wordt gemaakt van dit model. Achtergrond van het onderzoek: Veel mensen met MS ervaren diverse beperkingen in het uitvoeren van dagelijkse activiteiten. Ergotherapie is gericht op het verminderen en voorkomen van deze beperkingen en op het vergroten van de deelnamemogelijkheden aan sociaal-maatschappelijke activiteiten, wat resulteert in een toegenomen zelfstandigheid en kwaliteit van leven. Binnen de ergotherapie wordt, zoals bij vele andere disciplines in de gezondheidszorg, cliëntgerichte behandeling gestimuleerd. De theoretische voordelen van cliëntgericht werken boven de traditionele benadering zijn, dat de behandeldoelen en methoden meer aangepast worden aan dat wat de patiënt nodig heeft en dat de patiënt meer invloed heeft op het verloop van de therapie. Een cliëntgerichte benadering kan leiden tot meer efficiëntie in de behandeling, grotere therapietrouw en toegenomen tevredenheid van de cliënt met de geleverde zorg in vergelijking met de traditionele behandeling. Uit rapporten van overheidsinstanties blijkt de wens voor een meer cliëntgerichte benadering in de gezondheidszorg. Hoewel een systematische beoordeling van studies over cliëntgericht werken door huisartsen en verpleegkundigen bij de meerderheid van de studies een voordelig effect liet zien ten aanzien van cliënttevredenheid, werd er geen duidelijk bewijs gevonden met betrekking tot gezondheidsgedrag, therapietrouw en gezondheidsstatus. Er zijn geen studies beschikbaar naar het effect van cliëntgericht werken bij ergotherapie. Daarom wordt in dit onderzoek het effect van cliëntgerichte ergotherapie bestudeerd. Dit gebeurt volgens een bepaald model, dat dient als 17

18 leidraad voor therapeuten om cliëntgericht te handelen. De beroepsvereniging van de ergotherapie, Ergotherapie Nederland (EN), onderschrijft het belang van deze studie. Bereikte resultaten: Het onderzoek is gestart in mei 2007 en wordt uitgevoerd door het VU medisch centrum in Amsterdam in samenwerking met 12 andere instellingen in Nederland. Zevenentwintig ergotherapeuten uit 7 ziekenhuizen en 6 revalidatiecentra hebben hun toestemming gegeven mee te doen met het onderzoek. De therapeuten die ergotherapie volgens het cliëntgerichte model geven zijn voor aanvang van het onderzoek geschoold. Daarnaast vinden regelmatig boostersessies plaats. Het plan was om in het totaal 280 mensen in het onderzoek op te nemen over een periode van 20 maanden. In overleg met de betrokken instellingen is deze periode verlengd tot 22 maanden. Op dit moment (na 21 maanden) nemen 265 mensen deel aan het onderzoek. De criteria om mee te doen zijn: diagnose MS, een verwijzing voor poliklinische ergotherapie of dagbehandeling, leeftijd van 18 tot en met 75 jaar. Deelname is niet mogelijk als er sprake is van ergotherapeutische behandeling in de 6 maanden voorafgaand aan het onderzoek, een verwijzing voor een korte vraag of van ernstige depressie. Er zijn drie meetmomenten. De metingen vinden plaats bij aanvang en na 4 en 8 maanden. Na de eerste meting wordt gestart met ergotherapie. Er wordt primair gekeken naar ervaren beperkingen in het dagelijks leven en naar de mate van deelname aan maatschappelijke activiteiten via de Disability Impact Profile (DIP) en de Impact on Participation and Autonomy (IPA). Daarnaast zijn uitkomsten van belang die betrekking hebben op het cliëntgecentreerde proces, de kwaliteit van de ergotherapie, gezondheidsstatus, belangrijkste problemen bij activiteiten, handfunctie, vermoeidheid, pijn, cognitie en gegevens t.a.v. zorggebruik. Tevens zijn er gegevens over de neurologische status, de ergotherapeutische behandelingen, de zorginstellingen en over de ergotherapeuten. Opname van patiënten in de studie loopt tot maart 2009 en in augustus 2009 zullen de laatste metingen worden verricht. Daarna zullen de resultaten worden geanalyseerd en gepubliceerd. Onderzoeker(s): Drs. Isaline Eyssen, hoofdonderzoeker Muscot*, ergotherapeut, VUmc * MUltiple Sclerosis and Client centred Occupational Therapy Fysiotherapeut drs. Marc Rietberg geeft uitleg over een training Overige projectgroepleden: Prof. Dr. Joost Dekker, paramedisch hoogleraar, VUmc Dr. Martijn Steultjens, senior onderzoeker, projectleider Muscot, VUmc Prof. dr. Chris Polman, neuroloog, VUmc Drs. Vincent de Groot, revalidatiearts, VUmc Dr. Esther Steultjens, neuropsycholoog, ergotherapeut, NVE. Instituut: VU medisch centrum, Amsterdam Deelnemende centra: VUmc Amsterdam; Blixembosch Eindhoven; Het Roessingh Enschede; C.V.R.-UMCG lokatie Beatrixoord, Haren; AZM Maastricht; St. Maartenskliniek Nijmegen; Erasmus MC Rotterdam; Rijndam Rotterdam; Tolbrug s Hertogenbosch; Maaslandziekenhuis Sittard; UMC-Utrecht Utrecht; Isala Klinieken loc.sophia Zwolle; De Vogellanden Zwolle. Looptijd van het onderzoek: 5 maart maart 2010 Subsidie: voor 3 jaar 5.4 Onderzoek naar elektrische stimulering van bij het heiligbeen gelegen zenuwen voor behandeling van blaasproblemen bij MS-patiënten ( MS her) Doel van het onderzoek: Bepalen van de waarde van elektrische stimulatie van bij het heiligbeen gelegen zenuwen (sacrale zenuwstimulatie) bij MS-patiënten met een overactieve blaas en het identificeren van voorspellende factoren voor succes. Achtergrond van het onderzoek: Problemen met plassen komen veelvuldig voor bij MS-patiënten en hebben een enorme invloed op de kwaliteit van leven. De meest voorkomende klachten zijn het overmatig optreden van aandrang om te 18

19 plassen en het veelvuldig moeten plassen (urgency/frequency) en het niet kunnen ophouden van de plas ten gevolge van een overmatige aandrang (urge incontinentie). Een groot deel van de patiënten is niet geholpen met niet-operatieve therapie, zoals fysiotherapie en/of medicatie. Voor deze groep is ingrijpende, onomkeerbare chirurgie soms de enige optie. Hierbij kan onder andere gedacht worden aan het aanleggen van een kunstmatige uitgang, een stoma. Beïnvloeding van zenuwen middels sacrale zenuwstimulatie is een minimaal ingrijpende, chirurgische procedure, welke volledig omkeerbaar is. In het verleden is reeds door diverse onderzoekers aangetoond dat sacrale zenuwstimulatie een effectieve en veilige therapie is bij patiënten met urge incontinentie of urgency/frequency-klachten en bij patiënten die hun blaas niet volledig kunnen legen (urineretentie). Hierdoor heeft het een plaats verworven in de behandeling van plasproblemen, die ligt tussen de niet-operatieve en de ingrijpende chirurgische mogelijkheden. Gezien de plasproblemen waarmee MS-patiënten te maken krijgen en de weinig ingrijpende aard van de ingreep is sacrale zenuwstimulatie een therapie die bij uitstek geschikt zou zijn voor MS-patiënten. Tot op heden zijn er echter maar twee kleine studies verricht die de effectiviteit van sacrale zenuwstimulatie bij MS-patiënten hebben bestudeerd. Chartier-Kastler en Bosch toonden bij vijf MS-patiënten de effectiviteit en haalbaarheid van deze therapie. Gezien de kleine groep patiënten is het op basis van deze studies onmogelijk om uit te maken welke patiënten baat zullen hebben bij deze therapie en in welke mate het effect zal optreden. In deze studie wordt de effectiviteit van sacrale zenuwstimulatie op plasproblemen bij MS-patiënten onderzocht. De effecten op de kwaliteit van leven worden geregistreerd. Bereikte resultaten: De studie richt zich op patiënten met plasproblemen, die niet of onvoldoende met medicatie verholpen kunnen worden. Om het mogelijke effect van de stimulering vooraf te checken, wordt in eerste instantie een teststimulatie uitgevoerd. Bij deze teststimulatie worden de zenuwen bij het heiligbeen gestimuleerd met behulp van een apparaatje, dat zich dan nog buiten het lichaam bevindt. Indien deze teststimulatie gunstige resultaten oplevert, wordt dit apparaatje bij de permanente therapie in het lichaam ingebouwd (geïmplanteerd) en het effect tijdens het dagelijkse leven onderzocht. Tijdens de studie is het moeizaam gebleken voldoende patiënten te selecteren die aan alle criteria van de studie voldeden. Met name door de wisselende aard van de plasklachten en het voortschrijdende stadium van de MS kwamen (op het eerste gezicht geschikte) patiënten niet in aanmerking voor deelname. Daarnaast waren er minder patiënten dan verwacht, die na de teststimulatie in aanmerking kwamen voor implantatie van de definitieve stimulator. Echter die patiënten, die na een positieve teststimulatie de permanente stimulator geïmplanteerd kregen, hebben daar in het dagelijks leven veel baat bij. Klachten van aandrang en incontinentie verminderen en kwaliteit van leven neemt toe. Wel is het zo dat het effect kan verminderen indien een schub (een opflakkering van de ziekte) is opgetreden. De patiënten met een implantaat worden twee jaar lang gevolgd, zodat ook de effecten op wat langere termijn kunnen worden meegenomen. De resultaten zijn in maart 2009 gepresenteerd op het congres van de Europese Associatie voor Urologie in Stockholm. Het Universitair Medisch Centrum St. Radboud in Nijmegen. Onderzoeker: Drs. Farida van Rey, arts-onderzoeker Begeleiders: Prof. dr. Peter Mulders, uroloog Dr. John Heesakkers, uroloog Dr. Sjef Jongen, neuroloog Instituut: UMC St. Radboud, Nijmegen en het MS Centrum Nijmegen Looptijd van het onderzoek: 1 feb feb. 2007, dataverzameling okt Subsidie: ,- voor 4 jaar 5.5 Onderzoek naar de effectiviteit van multidisciplinaire behandeling van vermoeidheid bij patiënten met multiple sclerose ( MS) Doel van het onderzoek: Het doel van deze studie is het vaststellen van de effectiviteit van multidisciplinaire behandeling van chronische vermoeidheid bij mensen met MS in vergelijking met een monodisciplinaire consultatie door een MS-verpleegkundige. 19

20 Achtergrond van het onderzoek: Vermoeidheid is een veelvoorkomende klacht bij mensen met MS. Tussen de 76 en 92% van de patiënten heeft last van vermoeidheid, terwijl het door 55 tot 75% van de patiënten wordt ervaren als één van de klachten, die tot de meeste beperkingen leidt. De oorzaak van deze vermoeidheid wordt niet goed begrepen. Hoewel verondersteld wordt dat vermoeidheid voornamelijk wordt veroorzaakt door de ziekte MS, kan het ook beïnvloed worden door bijkomende factoren, zoals lichamelijke (bijvoorbeeld verminderde conditie), psychische (bijvoorbeeld stress, depressie) en persoonlijke factoren (bijvoorbeeld carrière, familie). Vooralsnog is er geen relatie vastgesteld tussen vermoeidheid en de mate van handicaps of de ernst van afwijkingen op de MRI. Een wetenschappelijk onderbouwde effectieve behandeling van MS-gerelateerde vermoeidheid bestaat niet. De behandelingen met medicijnen zoals amantadine zijn niet bevredigend. Onderzoek geeft aan dat slechts een klein percentage van de patiënten reageert op behandeling van vermoeidheid met medicijnen. Behandelingen zonder medicijnen, zoals lichaamsbeweging en strategieën om zo goed mogelijk met de beschikbare energie om te gaan lijken effectief, maar moeten nog worden onderzocht in goed opgezette en gecontroleerde studies. Effecten van psychotherapeutische behandelingen op specifieke vermoeidheid bij MS zijn niet onderzocht. Het effect van cognitieve gedragstherapie (waarbij het veranderen van gedachten, gevoelens en gedrag centraal staat) laat positieve resultaten zien bij behandeling van het chronisch vermoeidheidssyndroom (ME). De vele factoren die kunnen bijdragen aan vermoeidheid in ogenschouw nemend, lijkt het voor de hand te liggen om patiënten multidisciplinair (door behandelaars met verschillende specialismen) en op maat te behandelen. Tot nu toe is er geen onderzoek uitgevoerd naar de effecten van een multidisciplinair behandelprogramma voor vermoeidheid bij MS. In de studie zal het effect van de multidisciplinaire behandeling worden vergeleken met een controlebehandeling, consultatie door een MS-verpleegkundige. In het kader van dit onderzoek wordt bij een patiënt eerst bepaald welke factoren van invloed zijn op zijn/haar vermoeidheid. De multidisciplinaire behandeling bestaat uit therapie, die gegeven wordt door behandelaars uit één of meer disciplines, afhankelijk van de gevonden factoren. De controlebehandeling bestaat uit consultatie door een MS-verpleegkundige volgens de internationale richtlijnen zoals weergegeven in de Nursing Intervention Classification (NIC). De richtlijnen beschrijven onder andere adviezen ten aanzien van energiebehoud, tijdsplanning, lichaamsoefeningen, voeding en slaap. Het Erasmus MC in Rotterdam. Bereikte resultaten: Het onderzoek is in september 2005 gestart. Inmiddels zijn 47 mensen met MS opgenomen in het onderzoek. Van de 47 mensen hebben intussen 42 patiënten het onderzoek helemaal doorlopen en hebben 2 deelnemers het onderzoek voortijdig verlaten. Als voorwaarde voor het lopende onderzoek is in het afgelopen jaar een studie uitgevoerd naar de relatie tussen gemeten lichamelijke activiteit van patiënten met MS en ervaren vermoeidheid. In dit onderzoek zijn 30 gezonde personen en 50 mensen met MS onderzocht. Lichamelijke activiteit werd gemeten met een activiteitenmonitor, die gedurende 24 uur door de proefpersoon werd gedragen. Vervolgens werd de hoeveelheid gemeten lichamelijke activiteit (zoals liggen, zitten, lopen, opstaan, fietsen) vergeleken met de ervaren vermoeidheid op die dag. Voor dit onderzoek werd gebruik gemaakt van 3 verschillende vermoeidheidsvragenlijsten. Tevens werd in dit onderzoek nagegaan hoe consistent het meten van lichamelijke activiteit met de activiteitenmonitor was en hoe betrouwbaar de verschillende vragenlijsten zijn. Inmiddels zijn de metingen en analyses afgerond. Er bleek geen direct verband te zijn tussen de gemeten lichamelijke activiteit en de ervaren vermoeidheid. Ook niet na correctie voor mogelijke verstorende variabelen, zoals mate van ernst van ziekte gemeten met de EDSS, ernst van depressie gemeten met de HADS of leeftijd. Het lijkt er dus op dat mensen met MS ondanks hun vermoeidheid toch even actief blijven als patiënten die geen last hebben van vermoeidheid volgens bekende vermoeidheidsschalen, zoals de FSS, MFIS en CIS-20r. Dit laatste gegeven suggereert dat vermoeidheid een perceptuele stoornis is, waarbij er een mismatch lijkt te zijn tussen het vermogen om inspanning te leveren en het vermogen om inspanning te kunnen verdragen. Het genoemde activiteitenonderzoek zal, naast de hoofdstudie naar de effectiviteit van multidisciplinaire revalidatie, moeten resulteren in drie wetenschappelijke publicaties. Het betreft een betrouwbaarheidsstudie van de activiteitenmonitor en van de drie onderzochte vermoeid - heidsvragenlijsten. In een andere publicatie zal de associatie tussen ervaren vermoeidheid volgens de drie schalen en het activiteitenniveau gemeten met de activiteitenmonitor beschreven worden. Promovendus, onderzoeker: Drs. Marc Rietberg, fysiotherapeut/bewegingswetenschapper (0.2 fte) 20