Geneesmiddelen en primaire preventie van aangeboren afwijkingen. Preventie. Het voorkomen van het ontstaan van ontwikkelingsstoornissen.

Transcriptie

1 Geneesmiddelen en primaire preventie van aangeboren afwijkingen Paul W.J. Peters, oud hoogleraar Ontwikkelingstoxicologie en Teratologie Afdeling Obstetrie Divisie Perinatologie en Gynaecologie Universitair Medisch Centrum, Utrecht Utrecht, 17 november 2007 Preventie Primair Secondair Het voorkomen van het ontstaan van ontwikkelingsstoornissen Het voorkomen van de geboorte van een kind met ernstig defect Tertiair Het voorkomen van het tot uiting komen van een ontwikkelingstoornis 1

2 Man (sperma) Kiemcelvorming Vrouw (eicel) zwangerschapstijden Ontwikkelingstoxicologie (teratologie) herkennen, opsporen en voorkomen van oorzaken van ontwikkelingsstoornissen 2

3 Geneesmiddelen antischildklier aminoglycosiden antikanker middelen androgene middelen tetracyclines softenon fenytoine hypervitaminosis A warfarine krop gehoorschade diverse afwijkingen masculinisatie verkleuring tanden o.a. ledemaat, oor aangezicht, nagelafw CZS, oor, hart neus Geneesmiddelen lithium DES penicillamine primidon valproinezuur vitamine A analogen carbamazepine hartafwijking? baarmoeder kanker hyperelasticiteit huid kleine hersenen, hartafw open ruggetje aangezicht, hartafw. CZS, immunologische aangezicht, vingers 3

4 infecties rode hond virus toxoplasmose cataract, open ductus arteriosus, gehoorstoornis, mentale retardatie waterhoofd, chorioretinitis, hersenafw, mentale retardatie chemische of fysische agentia hyperthermie alcohol CZS, te kleine hersenen foetale alcohol effecten, CZS, microcefalie, verkorte neus, hyperactiviteit 4

5 Ontwikkelingstoxicologie Principes Een specifieke stof in een bepaalde dosis en duur Genetisch gevoeligheid Een conceptus in een gevoelig ontwikkelingsstadium Vergelijking ontwikkeling (dagen) mens rat ovulatie 0 0 implantatie 6-7 5,5 embryo 8 6 foetus geboorte Patiënte A: Ze neemt in een paar maanden snel in gewicht toe, gemiddeld zo n 10 tot 12 kilo s. Ze wordt wat traag en klaagt vaak over maagdarm problemen. Temperatuur is een beetje verhoogd, evenals de pols en de ademhalingsfrequentie. Bloedonderzoek suggereert bloedarmoede en is karakteristiek voor een chronische ontsteking en de verlaagde bloedeiwitten spiegel, vaak gepaard met oedeem kan wijzen op ernstige ondervoeding. 5

6 Desalniettemin... het eindresultaat van dit alles is een perfect gezonde baby bij een tevreden moeder Functies van de dooierzak hemoglobine synthese primordiale kiemcellen eiwitsynthese (AFP) aanmaak bloedcellen opname en uitscheiding functies Farmaco cokinetiek gedurende de zwangerschap A darmmotiliteit lager Longfunctie hoger Huidbloeding hoger D Plasmavolume hoger lichaamswater hoger Plasma eiwitten lager Vetopslag hoger M Leveractiviteit hoger en lager E Nierfiltratie hoger Genetische sturing en ontwikkeling Grootste succes van de natuur Veel gevarieerde transcriptiefactoren, die met een zelfs grotere variëteit van combinaties optreden om gedifferentieerde genexpressie te controleren De chemische communicatie tussen cellen tijdens de ontwikkeling 6

7 Informatie-vervorming bij registratie Steekproefgrootte nodig om een tweevoudige verhoging te vinden sp abortus (>20 weken) 322 zwangeren Laag geboortegewicht 586 geboorten gr aangeboren afwijkingen 631 geboorten Neuraalbuis defecten 1819 geboorten mentale retardatie 8986 geboorten chromosomal abnormalities geboorten kindersterfte (>1 jaar) geboorten kind kinderarts rapport interpretatie gecodeerde (werkelijkheid) formulier register data 7

8 De betrouwbaarheid van epidemiologische gegevens wordt vergroot wanneer de studieresultaten: Afkomstig zijn van goed ontworpen en uitgevoerde case-control of cohort studies vrij van bias ; Een sterke associatie vertonen die niet te wijten is aan kansvariatie; Een logisch patroon, ook in tijd, laten zien van blootstellingeffect; onder andere omstandigheden zijn herhaald; een dosiseffect relatie vertonen; toxicologisch/biologisch plausibel verklaarbaar zijn. Waar zijn de gegevens? OTIS ENTIS International Center for Birth Defects (ICBDMS) EUROCAT Casuistiek/epidemiologische studies Verwar niet associatie met causaliteit Vietnam veteranen Anoftalmie en pesticiden in het VK Foliumzuur Lithium Suggesties voor een arts en apotheker Vermijd, verminder, verander Bewust voorschrijfgedrag Gebruik meerdere informatie bronnen Let op categorisatie Individuele risico beoordeling Follow-up Postregistratie beoordeling 8

9 mw. P. Jan 01 1e dag menstruele cyclus dagen over tijd zwangerschapstest negatief; gynaecoloog schrijft voor: 10 dagen 5 mg norethisteron/dag Feb dagen over tijd, einde behandeling dagen over tijd, zwangerschapstest positief Mar 11 2 maanden zwanger nu vragen; Vragen: - Abortus? - Wat is de kans om een gezond kind te krijgen? - Kent u gevallen van aangeboren afwijkingen door norethisteron? - Wat is uw ervaring met de (on)veiligheid van dit geneesmiddel? - Bestaan er testen om afwijkingen vast te stellen? - Kent u gespecialiseerde instellingen voor verdere hulp? - Wat is de verantwoordelijkheid van mijn gynaecoloog? 9

10 Risico communicatie en zwangerschap 2 antwoorden 1. Over de farmacotherapeutische keuze 2. Over de (on)veiligheid van een geneesmiddel dat in de zwangerschap is gebruikt Risico communicatie en zwangerschap De informatie luidt: Wel/ geen verhoogd risico op een ontwikkelingsstoornis vergeleken met het bevolkingsrisico Onbekend risicoperceptie Samenvatting 30 Voor informatie Na informatie Geschat risico 20 Werkelijk bevolkingsrisico 10 0 p < 0.05 p < 0.05 p < What is a Cluster and How Does it Arise? A cluster of adverse reproductive outcomes can be defined as a space-time aggregation of occurrences A geographic uneveness in the distribution of a malformation is thus not a cluster, e.g. the well-known high prevalence areas of neural tube defects in Ireland, Scotland and Wales Or in a defined area during a defined period, conspicuously more cases occurred of a malformation or other adverse reproductive outcome than was predicted from the base line of that anomaly. 10

11 Het is niet het geneesmiddel dat een effect veroorzaakt maar het organisme 11