Treatable and able to treat: keuzes in behandeling

Transcriptie

1 Treatable and able to treat: keuzes in behandeling Huib Kerstjens en Marlies van Dijk 1-3 november 2017 Disclosures Huib Kerstjens: Het UMCG heeft geld ontvangen voor lezingen, adviseurschappen en studies van/met AstraZeneca/Almirall, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GSK, Novartis, Pfizer, en TEVA PneumRx/BTG, Holaira, Pulmonx, Boston Scientific, and Olympus Marlies van Dijk: Geen Mogelijke onderwerpen Treatable traits? Treatable traits Nieuwe middelen/studies mepolizumab, azithromycine, roflumilast, zuurstof Exacerbatie: Kort- of langwerkend? Vernevelen? ICS door? Bloed eo s ter keuze predn bij exacerbaties Onderhoud therapie bronchusverwijders: Eerst kortwerkend? Meteen combi LABA/LAMA? ICS in COPD: wanneer wel/wanneer niet? Reality check over studies 3 grote nieuwe studies Voorspellers van ICS respons Eo s Rijke schakering. Treatable traits Agusti, Bel, Pavord ERJ 2016 Labels astma en COPD (en ACOS) voldoen niet, want: 1. Houdt geen rekening met endotypes en complexiteit 2. Herkent geen klinische patronen (bv chronische hoest) 3. Vergroot variabiliteit bij amorfe aanbevelingen 4. Maskeert problemen en blokkeert daarmee research 5. Draagt zo bij aan sub-optimale zorg en dus uitkomst van zorg (exacerbaties, hospitalisaties) Bateman, Reddel, van Zijl-Smit, Agusti Lancet Respir Med 2015 Agusti et al, ERJ

2 Precision medicine Treatable traits Precision medicine (individualized medicine) Label-free Rekening houdend met fenotypering (Ories en de Vries) én endotyering Agusti et al, ERJ 2017 Agusti et al, ERJ 2016 Welke treatable traits herkent/gebruikt u? Pulmonaal Extra-pulmonaal Gedrag / lifestyle Treatable traits: pulmonaal Agusti et al, ERJ 2017 Treatable traits: extra-pulmonaal Treatable traits: gedrag/lifestyle Agusti et al, ERJ 2017 Agusti et al, ERJ

3 Endotypes and drugs: a potential approach Luchtwegobstructie = Luchtwegverwijders? Verlaagde FEV 1 : Bronchoconstrictie Mucus hypersecretie Mucusplugging Airway remodelling Afname compliantie door emfyseem Agusti et al, Lancet 2016 Agusti, Dekhuijzen, Lancet 2017 Elke patiënt dezelfde luchtwegverwijder? Variatie reactie luchtwegverwijders Drie polymorfismes ß2-adrenerge receptor Bij één polymorfisme minder exacerbaties Gelijke verdeling polymorfismes onder COPDpatiënten. Eosinofiele inflammatie bij COPD 2 dubbelblinde RCT s met anti-il en 836 patiënten met exacerbaties onder triple therapie Perifere eosinofilie: bij inclusie > 0.3, afgelopen jaar > 0.15) : METREX: Stratificatie o.b.v. eosinofilie Mepoluzimab 100 mg METREO: Eosinofilie bij alle patienten Mepoluzimab 100 mg, 300 mg Agusti, Dekhuijzen, Lancet 2017 Pavord et al, NEJM 2017 METREX en METEO Afhankelijkheid effect anti-il-5 van bloed-eo s Exacerbaties/jaar Placebo 1.70 Mepoluzimab 100 mg 1.40 (p 0.04) Exacerbaties/jaar Placebo 1.49 Mepoluzimab 100 mg 1.19 (p 0.07) Mepoluzimab 300 mg 1.27 (p 0.14) Pavord et al, NEJM 2017 Pavord et al, NEJM

4 Fosfodiësterase-4 remmers Fosfodiësterase-4 remmers Roflumilast, cilomulast 48 euro/maand, niet vergoed! Chong et al, Cochrane Review, 2017 Fosfodiësterase-4 remmers Azithromycine in COPD RCT, n=92 > 3 exacerbaties/yr Geen astma Weinig co-morbiditeit 500 mg azi 3x/wk voor 1 jaar FEV 1 44%pred 92% ICS ( triple) Chong et al, Cochrane Review, 2017 Uzun et al, Columbus trial, Lancet Respir Med 2014 Extra O 2 bij matige desaturatie? Extra O 2 bij matige desaturatie? Randomized trial, 738 stabiele COPD patiënten, FU 1-6 jaar. Rustsaturatie 89-93% Saturatie bij inspanning 80-90% Primair eindpunt: Tijd tot ziekenhuisopname of overlijden. Geen verschil exacerbaties, QoL, 6MWT The LTOTT Group, NEJM, 2017 The LTOTT Group, NEJM,

5 ICS in COPD wanneer wel en wanneer niet? The refined ABCD assessment tool GOLD 2017 Behandelstrategie COPD In hoeveel % van uw poliklinische patiënten geeft u ICS? GOLD 2017 Teveel ICS in COPD? Advies GOLD: stage 3/4+freq exacerb maar in werkelijkheid.. Zijn de studies representatief? JULLIE GEBRUIKEN VEEL TE VEEL ICS!!! Eclipse; Hurst et al, NEJM

6 Te veel ICS? Wie missen we in studies? Zou kunnen Maar, is de evidence relevant, of boekenwijsheid? Slechts 5% van de mensen met COPD voldoen aan alle criteria voor 17 major studies uit GOLD. Beperkte externe validiteit Travers et al, Respir Med 2007 Nooit rokers Rokers: weinig pack-years Veel co-morbiditeit Geen astma Geen atopie GINA &GOLD 2014 %COPD ovlap sydrome Alleen astma of COPD?? Self-Reported COPD and Co-Morbidities TOTAL US Mexico Brazil France German Italy Spain UK NDL Russia Japan Korea N=434 N=100 N=328 N=300 N=300 y N=300 N=30 N=30 N=30 N=30 N=301 N=300 N= ACOS: Asthma and COPD Overlap Syndrome Asthma Hypertension or high blood pressure Heart attack (myocardial infarction) Heart failure Stroke Features of asthma and of COPD Persistent obstruction Usually > 40 years Usually smoking history Cancer None of these Onderscheid astma en COPD niet altijd makkelijk 2. GINA/GOLD: 15-45% dubbele diagnose 3. ACOS: Asthma COPD Overlap Syndrome 4. ACOS: vaker exacerbaties! Q52a. Have you ever been told by a doctor that you had? (Multiple response) BASE: All respondents C2C study; Landis et al Int J COPD, ACOS Challenges Weinig precieze of uitgekristalliseerde definitie (nog) geen RCTs specifiek voor ACOS Geen consensus behandeling Medicatie: behandel als astma Non-medicamenteus: behandel als COPD (lifestyle!) Werkingsmechanisme ICS? Afname inflammatoire mediatoren, waardoor vasoconstrictie Upregulatie van β2 receptoren, waardoor vasoconstrictie en bronchusverwijding Door vasoconstrictie afname oedeem NHG standaard astma; Smeele et al, NHG 2015 NHG standaard COPD; Barnhoorn et al, NHG 2015 Rodriguez Roisin 2015 Kumar

7 Cochrane Reviews: ICS vs placebo ICS/LABA vs LABA ICS/LABA/LAMA vs LAMA ICS/LABA vs LABA/LAMA (FLAME-studie) ICS vs placebo: gunstig effect op exacerbaties Wisdom-studie: ICS/LABA/LAMA vs LABA/LAMA Yang, Cochrane 2012 ICS+LABA vs LABA mono: minder exacerbaties Nannini, Cochrane 2013 Klinische effecten van ICS in COPD Verbetering symptomen (ICS/LABA vs LABA) Verbetering kwaliteit van leven (ICS/LABA vs LABA) Vermindering aantal exacerbaties (ICS/LABA vs ICS en placebo) Mogelijk verbetering in longfunctie Mogelijk afname in mortaliteit Nannini, et al. Cochrane 2013 Yang et al, Cochrane 2012 Bijwerkingen ICS ICS en pneumonieën Orofaryngeale candidiasis Heesheid Risico op pneumonie Nannini et al, Cochrane

8 Grote studies: kunnen we zonder ICS? Design WISDOM study N= 2485 patients COPD FEV 1 < 50%pred and > 1 exacerbation last year 6 weeks run-in triple therapy: tiotropium 18 µg salmeterol 50 μg pmdi bid fluticasone pr. 500 μg pmdi bid 12 mo, double-blind, RCT taper fluticasone to 0, over 12 wks or continue triple Primary endpoint: moderate (predn. +/- a.b.) or severe exacerbation (hosp) WISDOM study, Magnussen et al, NEJM 2014 Triple of LABA/LAMA? Exacerbaties Triple of LABA/LAMA? FEV 1 Tio+Salm Tio+Salm+Flu 6 wks Tio+Salm+Flu WISDOM study, Magnussen et al, NEJM 2014 WISDOM study, Magnussen et al, NEJM 2014 Design FLAME study N= 3262 pat COPD, FEV % én > 1 exacerbatie laatste jaar 4 week run-in alleen tiotropium 18 µg 52 wk, double-blind, RCT indacaterol 100 µg + glycopyrronium 50 µg od or fluticasone pr 500 µg + salmeterol 50 bid Prim endpoint: alle exacerbaties LABA/LAMA vs ICS/LABA 4 wks Tio FLAME study, Wedzicha et al, NEJM 2016 FLAME study, Wedzicha et al, NEJM

9 Secondary outcomes met indacaterol/glycopyrronium op 52 wk Minder exacerbaties bij LABA/LAMA dan ICS/LABA? FEV ml (p < 0.001) SGRQ % + 1MCID (49 vs 44%, p < 0.01) Ook met eos > 2% (rate ratio 0.85 [ ]) Minder pneumonieën (3.2% ind/gly vs 4.8% salm/flut (p = 0.02) Geen oversterfte 24 vs 24 FLAME study, Wedzicha et al, NEJM 2016 Horita et al,cochrane 2017 LABA/LAMA vs LABA/ICS OR 0.57 risico pneumonie OR 1.25 SGRQ ( 4 punten) FEV1 80 ml beter Geen verschil SAE of overlijden Triple: BDP/Form/GlycP vs BDP/Form Pre-br N=1368 FEV 1 < 50%pred en > 1 exacerbatie/jr BDP/Form 200/12 2dd of 2dd BDP/Form/GlycP 200/12/25 Post-br FEV 1 37%pred, 63 yrs 1,2 exacerbaties prior yr Horita et al,cochrane 2017 Singh et al, Trilogy, Lancet 2016 Wat gebruikt u als voorspeller goede respons op ICS? Verminderd effect ICS bij roken en veel packyears? Reversibiliteit voorspeller korte termijn effecten? Eo s Singh et al, Trilogy, Lancet 2016 Pauwels NEJM 1999 Bleecker Pulm Pharm Ther 2008 Snoeck-Stroband, PlosOne

10 Wie gebruikt reversibiliteit om response op ICS te voorspellen? Met name negatieve studies Variabiliteit in reversibiliteit: Wie meet bloed eo s bij COPD? Bij exacerbaties? Stabiele fase? Wat doe je er mee? Significante reversibiliteit: Dwarsdoorsnede: circa 25% Ooit gedurende 3 jaar: 50-60% Calverley et al. Lancet Resp Med 2013 Burge et al. Thorax 2003 Reid et al. Respirology 2008 Bloed eo s en meerwaarde onderhoud ICS (stabiele fase) Post hoc analyse COPD FEV 1 <70%pred > 1 exac / jr N = % eo s > 2% Bloed eo s en meerwaarde onderhoud ICS (stabiele fase) Wordt niet door alle auteurs gevonden Nog geen prospectieve studies met beslisboom Geen relatie eo s met -verbetering FEV 1 -risico op pneumonie Pascoe et al, Lancet Respir Med, 2015 Onderhoudsbehandeling COPD Waarom eerst SABA of SAMA? Eerst kortwerkende? Eerst LABA of LAMA starten? Patiënt Salbutamol sneller dan salmeterol Gevoel zelf wat te kunnen Bij inspanning Dokter Gevoel iets extra s te bieden Proberen of medicatie werkt Lagere kosten tov LABA/ LAMA 10

11 Waarom kortwerkende luchtwegverwijders? GOLD 2017: zowel onderhoud als zo nodig geeft verbetering FEV 1 en symptomen Kortwerkend on top of LABA/LAMA: geen evidence, cave bijwerkingen Groep A patiënten: weinig evidence voor effect behandeling, langwerkende of kortwerkende luchtwegverwijding Voorkeur voor langwerkend over kortwerkend Kosten bronchusverwijders per maand? Kortwerkende Salbutamol DA/ disk: 4-6 euro redihaler: 5 euro Cyclocaps: 12 euro Atrovent aerosol: 6 euro Berodual aerosol: 9 euro Langwerkende Serevent DA/disk: 30 euro Spiriva Handihaler: 34 euro Respimat: 46 euro Ultibro: 51 euro Spiolto: 56 euro Anoro: 47 euro Duaklir: 49 euro Medicijnkosten.nl Farmacotherapeutischkompas.nl Wie start met 1 langwerkende of combi? Welke LABA/LAMA combinaties zijn er? Umeclidinium Vilanterol (Anoro) 1dd 55/22µg Tiotropium-Olodaterol (Spiolto) 1dd 5/5µg Glycopyrronium-Indacaterol (Ultibro) 1dd 85/43µg Aclidinium-Formoterol (Duaklir) 2dd 340/12 µg (Glycopyrronium Formoterol 2dd) niet in NL Waarom kiezen voor mono vs combinatie therapie? Monotherapie Minder potentiele bijwerkingen Ruimte om behandeling uit te breiden bij onvoldoende effect Kosten Combinatietherapie Maximale bronchusverwijding vanaf start behandeling Makkelijk in gebruik, verhoging compliance LABA / LAMA combinatie beter dan losse componenten: QoL En iets hogere FEV 1 Farne et al, Cochrane

12 LABA/LAMA combinaties LABA, LAMA of LABA/LAMA? Meta-analyse: 23 trials, ruim patiënten LABA-LAMA combinaties is geassocieerd met verbetering tov placebo: Longfunctie (dal FEV 1 201ml verhoogd) St George Respiratory Questionnaire: 4.1 verlaagd Transitional dyspnea index: 1.21 verhoogd Matig/ernstige exacerbaties: HR 0.66 LABA-LAMA combinaties is geassocieerd met verbetering tov monotherapie: Longfunctie St. George Respiratory Questionnaire Transitional dyspnea index Dal FEV 1 Netwerk analyse patiënten met COPD Geen head-tohead comparison Oba, Thorax 2016 Oba et al, Thorax 2016 LABA, LAMA of LABA/LAMA? SGRQ en TDI LABA, LAMA of LABA/LAMA? Exacerbaties Oba et al, Thorax 2016 Oba et al, Thorax 2015 LABA/LAMA combinaties Combi s krachtiger qua FEV 1, SGRQ en TDI vs monotherapie Combi minder matig-ernstige exacerbaties tov LABA (maar (net) niet tov LAMA) Geen verschil LABA/LAMA vs monotherapie op veiligheid en ernstige exacerbaties Verschil in LABA/LAMA combinaties? Oba, Thorax 2016 Calzetta, Chest

13 Eerst LABA of LAMA? POET study: Tiotropium (18ug) vs salmeterol (50ug), 1 jaar behandeling 7376 COPD gold II-III tijd tot 1 e exac (187 vs 145 dagen) (HR 0.83 ( ) tijd tot 1 e severe exac; (HR 0.72 ( )) Idem voor COPD gold II Tiotropium, mild COPD, achteruitgang in longfunctie Vogelmeijer, POET trial NEJM 2011 Vogelmeijer, Resp Res ml/yr less decline in post-br FEV 1 Zhou et al, NEJM 2017 Behandelstrategie COPD Welke bronchusverwijding bij opname exacerbatie? GOLD 2017 Vernevelen van bronchusverwijders? Patiënten vinden het plezierig worden er mee gepest (kortwerkend ipv langwerkend) Sneller voor verpleging (dan goede instructie eigen medicatie!) Geen evidence voor effect verneveling vs pmdi met vzk Wet nebulizers vs pmdi+chamber in acute airways obstruction 12 studies, 517 patients asthma or COPD Turner et al, Arch Int Med

14 Change in FEV1 (ml) Change in CCQ-score Nebulizer vs pmdi met vzk bij exacerbatie 8 Studies, SABA Geen enkele hoge kwaliteit studie Grote verschillen in dosis neb vs MDI: tot 10x Primaire eindpunt: FEV 1 na 1 uur: 2 studies. Geen verschil Breder tijdsluik qua FEV 1 : wel voordeel nebulizer Prednisolon beter dan ICS bij COPD exacerbaties? Dyspnoe: van Geffen et al, Cochrane 2016 Budesonide vs prednisolone in COPD exacerbaties 188 hospitalisaties voor COPD exacerbatie 3 armen: prednisolon 30 mg 2dd budesonide respules 2 mg 4 dd placebo FEV 1 t.o.v. placebo: Predn vs Plac: ml p < 0.05 Bud vs Plac: ml p < 0.05 Bud vs Prednisolon: n.s. Bud minder bijwerkingen (hyperglyc) dan prednisolon Prednisolon vs ICS/LABA? Wassh-out Exacerbation In addition: Doxycycline 100 mg Atrovent mg Bricanyl 0.25 mg Double blind treatment A: Budesonide/formoterol 2x160/4.5 g q.i.d. B: Prednisolone 6x5 mg o.d. C: Placebo Follow-up Visit Day Sputum induction Sputum induction Sputum induction Sputum induction Sputum induction Sputum induction Maltais AJRCCM 2002 Symbexco study, Bathoorn et al, COPD 2008 Prednisolon vs ICS/LABA? FEV 1 Prednisolon vs ICS/LABA? CCQ Budesonide/Formoterol Prednisolone Placebo Budesonide/Formoterol Prednisolone Placebo Treatment days Treatment days Symbexco study, Bathoorn et al, COPD 2008 Symbexco study, Bathoorn et al, COPD

15 Bloed eo s ter keuze predn bij exacerbaties Some pats >1 exacerbation; 115/164 out-patient Prednisolone 30 mg 14 d + ab in all Bafadhel et al, AJRCCM 2012 In eo s < 2% group: CRQ plac>predn (0.45 p=0.04) treatment failure predn 15%, plac 2%, p=0.07 Bafadhel et al, AJRCCM 2012 EOPACH (NVALT C1 study) Exacerbation-hospitalisation Randomisation Eosinophil guided care eos < 2% eos > 2% Usual care eos? DB placebo + doxycyclin DB prednisolone + doxycyclin DB prednisolone + doxycyclin Primary: CCQ d5 Secondary: Treatment failure d1-30, CCQ d1-5, hyperglycaemia, Subgroups by eos and by treatment Treatable traits Minder ziekenhuis opnames bij triple therapie? Agusti et al, ERJ 2017 Royas-Reyes et al, Cochrane