Citation for published version (APA): Eijkelkamp, W. B. A. (2007). Reversing the reno-cardiac perspective s.n.

Transcriptie

1 University of Groningen Reversing the reno-cardiac perspective Eijkelkamp, Wouter Bernardus Alfons IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2007 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Eijkelkamp, W. B. A. (2007). Reversing the reno-cardiac perspective s.n. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 Nederlandse Samenvatting Wouter B.A. Eijkelkamp

3 Hart en nieren zijn nauw met elkaar verbonden. In het verleden is er veel aandacht geweest voor het onderzoeken van het reno-cardiale perspectief, ofwel het onderzoeken van de effecten van een verminderde nierfunctie op het functioneren van het hart- en vaatstelsel (het cardiovasculaire systeem). Over de gevolgen van een verminderde hartfunctie op het functioneren van de nieren, cardio-renale effecten, is veel minder bekend. Het doel van dit proefschrift was daarom het verband tussen het functioneren van de nieren en het cardiovasculaire systeem in beide richtingen te onderzoeken, met nadruk op het weinig beschreven cardio-renale perspectief. In hoofdstuk twee begonnen we met onderzoek binnen het traditionele reno-cardiale perspectief. We analyseerden het risico van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit in patiënten met hoge bloeddruk (hypertensie) en diabetes mellitus in alle stadia van nierfunctie, aangezien voorgaande data alleen dit risico hebben beschreven wanneer er sprake was van matig tot ernstig nierfunctieverlies in deze patiënten. Dit was mogelijk door de gecombineerde analyse van cardiovasculaire uitkomsten in de Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) en de Reduction of Endpoints in Non-insulin dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II receptor Antagonist Losartan (RENAAL) studies 1-3. Deze cohorten hadden een verschillende, maar complementaire nierfunctie en een voldoende follow-up duur. De resultaten lieten een gradueel toenemend risico zien voor het samengestelde eindpunt van hartinfarct, beroerte en dood door cardiovasculaire oorzaak over het gehele spectrum van nierfunctie. Opmerkelijk was dat het risico reeds leek toegenomen in het als normaal beschouwde serum creatinine gebied van mg/dl ten opzichte van waarden onder de 0.9 mg/dl. Dit suggereert dat er geen serum creatinine drempel niveau is voor een verhoogd cardiovasculair risico. In het algemeen passen onze gegevens goed in voorgaande analyses die het risico van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit beschreven in andere populaties zoals hypertensieve patiënten zonder diabetes mellitus alsmede de algemene populatie 4;5. Kortom, nierfunctieverlies is in het algemeen een belangrijke risicofactor voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Een omkering van dit reno-cardiale perspectief vond plaats in het volgende hoofdstuk, waarin het weinig beschreven cardio-renale perspectief onderzocht werd. In hoofdstuk drie beschreven we het bestaan van een cardio-renaal effect op basis van een nieuw dierexperimenteel model in ratten. De belangrijkste bevinding was dat een hartinfarct (myocard infarct, MI) na een eenzijdige verwijdering van de nier (unilaterale nefrectomie, UnX) een status van milde nierschade kan verergeren, in termen van een toegenomen niveau van eiwit verlies in de urine (albuminurie) en de vorming van littekenweefsel in de nier (focale glomerulosclerose). Dit cardio-renale effect werd niet gezien in de twee groepen die slechts één chirurgische interventie ondergingen (MI of UnX) alsmede de controle groep. Een verdere interessante bevinding betrof het a-priori 138

4 NEDERLANDSE SAMENVATTING gemaakte onderscheid in de grootte van het hartinfarct, hetgeen een verschillend effect op de nier liet zien. In de UnX + MI groep met grotere hartinfarcten steeg het niveau van albuminurie en focale glomerulosclerose meer dan in de UnX + MI groep met kleinere infarcten. Aangezien de combinatie van glomerulosclerose en albuminurie een goede maat is voor nierschade, kon derhalve ook geconcludeerd worden dat de grootte van het hartinfarct een determinant is van de mate van nierschade. Hoewel geen consistent effect op het serum creatinine werd gezien in deze studie, is het van belang te realiseren dat een toename in serum creatinine initieel niet aanwezig hoeft te zijn wanneer de nier in een fase van toegenomen filtratie (hyperfiltratie) geraakt voordat een fase van progressief nierfunctieverlies aanbreekt 6;7. Deze tijdelijke periode van hyperfiltratie kan gepaard gaan met albuminurie, hetgeen een predictor van nierfunctieverlies is gebleken 8. Gegeven dit duidelijke cardio-renale effect is een logische vraag welke onderliggende mechanismen een rol spelen. Ook kan men zich afvragen of er preventie van deze nierschade mogelijk is, teneinde de prognose te verbeteren. In hoofdstuk vier onderzochten we daarom de effecten van angiotensin-converting-enzyme remming (ACEi) en vasopeptidase remming (VPI) in dit experimentele interactie model. Vasopeptidase remming werd gerealiseerd door de toediening van AVE7688, hetgeen een duaal werkingsmechanisme heeft op basis van remming van het ACE en het enzym neutraal endopeptidase (NEP) 9;10. Zeventien weken na de sequentiële toepassing van UnX en MI werd de behandeling met lisinopril (ACEi), AVE7688 (VPI) of placebo gestart voor de duur van 6 weken. Aan het einde van de studie werd de mate van orgaanschade bepaald op basis van verschillende renale en cardiale parameters waaronder de mate van albuminurie, het optreden van focale glomerulosclerose, en de verandering in eind-diastolische druk en contractiliteit van de linker hartkamer. Tevens werden plasma and renale ACE-activiteit geanalyseerd om de mate van ACE remming door beide stoffen in dit model met elkaar te vergelijken. De resultaten lieten zien dat een remming van het renine-angiotensine-systeem (RAS) door zowel ACEi als VPI effectief was in het voorkomen van nierschade. Ook de eind-diastolische druk en contractiliteit van de linker hartkamer waren verbeterd door beide behandelingen. Beide therapeutische interventies kunnen derhalve van waarde zijn, aangezien deze de ontwikkeling van een vicieuze cirkel van hart- en nierfunctieverlies kunnen vertragen. Opgemerkt dient te worden dat van de VPI behandeling geen additioneel beschermend effect op de nier kon worden aangetoond ten opzichte van ACEi behandeling, ondanks het feit dat een grotere mate van ACE remming en een vergelijkbaar niveau van bloeddruk daling gerealiseerd werd. 139

5 Gezien de resultaten van het dierexperimentele onderzoek was het van belang te onderzoeken of er ook bij de mens aanwijzingen zijn voor een soortgelijk cardio-renaal effect. In hoofdstuk vijf onderzochten we daarom het effect van een eerste ischemische cardiale gebeurtenis op het beloop van de nierfunctie in de algemene populatie zoals geïncludeerd in de observationele Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease (PREVEND) studie 6;11. We evalueerden in totaal 6360 individuen waarbij de relatie onderzocht werd tussen het optreden van een eerste ischemische cardiale gebeurtenis (bijvoorbeeld een hartinfarct) en de verandering van nierfunctie. De toename in serum creatinine na een eerste ischemische cardiale gebeurtenis was 3.1% in vergelijking met 0.4% per jaar in individuen zonder een dergelijke gebeurtenis. Dit vertegenwoordigde een significant grotere afname in het filtrerend vermogen van de nier na de gebeurtenis in individuen met een cardiale gebeurtenis in vergelijking met de afname in individuen zonder (de afname in glomerulaire filtratiesnelheid was 2.2 versus 0.5 ml/min/1.73m 2 per jaar, respectievelijk). Deze bevindingen werden ondersteund door conservatieve subanalyses om de robuustheid van de resultaten te testen. In de multivariate regressie analyse met correctie voor risicofactoren voor nierfunctieverlies bleek de ischemische cardiale gebeurtenis geassocieerd te zijn met de achteruitgang in serum creatinine. Een eerste ischemische cardiale gebeurtenis lijkt dus de natuurlijke achteruitgang in nierfunctie te vergroten, terwijl het optreden ervan een onafhankelijk verband met nierfunctieverlies laat zien. Aangezien zelfs licht nierfunctieverlies een belangrijke cardiovasculaire risicofactor is na een hartinfarct 12, zou toegenomen nierfunctieverlies na een ischemische cardiale gebeurtenis kunnen bijdragen aan een verhoogde kans op latere cardiovasculaire morbiditeit and mortaliteit. Het bestaan van een vicieuze cirkel is daarmee ook in de mens aannemelijk gemaakt. In het perspectief van deze cardio-renale effecten was het relevant te onderzoeken welke mogelijkheden beschikbaar zijn om een effectieve bescherming van de nieren te realiseren in de klinische praktijk, hetgeen met name van belang is voor patiënten met een hoog risico op progressief nierfunctieverlies. Voorgaande studies hadden reeds laten zien dat albuminurie een belangrijke risicofactor is in patiënten met bestaande nierschade als gevolg van diabetes (diabetische nefropathie) Echter, de huidige behandeling van hypertensieve patiënten met diabetische nefropathie is in het algemeen nog uitsluitend gericht op de bloeddruk. In hoofdstuk zes onderzochten we daarom de verschillen in effecten van behandeling op de daling van bloeddruk en albuminurie in individuele patiënten, waarbij ook werd gekeken naar de associatie van een differentiële intra-individuele respons met het risico van nierfalen in de Reduction of Endpoints in Non-insulin dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II receptor Antagonist Losartan (RENAAL) studie 1. De resultaten lieten zien dat de veranderingen in albuminurie niet parallel lopen aan de bloeddruk respons in een belangrijk deel van de patiënten, waarmee de potentiële klinische relevantie van deze 140

6 NEDERLANDSE SAMENVATTING dispariteit benadrukt werd. Zelfs met albuminurie verlagende medicatie zoals losartan had bijna 40% een dissociatie van de bloeddruk en anti-albuminurische respons na 6 maanden behandeling. Tegelijkertijd liet het risico van eindstadium nierfalen een sterke afhankelijkheid zien van de mate van afname van albuminurie, onafhankelijk van de bloeddruk respons tijdens de behandeling. Het risico van eindstadium nierfalen toonde een zelfde afhankelijkheid van het residuele niveau van albuminurie, zelfs in patiënten die de huidige streefwaarde van bloeddruk bereikten. Een behandeling van hypertensieve patiënten met diabetische nefropathie gericht op het verbeteren van de prognose van de nieren zou derhalve een meervoudige strategie kunnen vereisen, tevens rekening houdend met de albuminurie respons. Benadrukt moet worden dat het feit dat veranderingen in albuminurie geassocieerd zijn met verschillen in nierprognose suggestief is, maar geen definitief bewijs is voor een oorzakelijke rol voor albuminurie in de progressie van nierfunctieverlies. Met deze laatste bevindingen is het huidige onderzoeksprogramma voltooid. Dit proefschrift heeft bijgedragen aan het karakteriseren van cardio-renale interactie in zowel experimentele als klinische situaties, als een nadelig doch behandelbaar proces in twee richtingen. Achter deze kwalificatie en kwantificatie van cardio-renale interactie ligt een relevante uitdaging om het complex van mechanismen betrokken bij de ontwikkeling en progressie van hart- en nierfunctieverlies verder te ontrafelen. Verondersteld wordt dat een belangrijk mechanisme betrokken bij de toegenomen cardiovasculaire morbiditeit in patiënten met nierfunctieverlies een verminderde functie van de binnenste laag van de bloedvaten (endotheelceldysfunctie) betreft, hetgeen een resultante zou kunnen zijn van een complex samenspel van activatie van het RAS, inflammatie, oxidatieve stress en het autonome zenuwstelsel. Hoewel het verder ontrafelen van deze multifactoriële cardio-renale interactie moeilijk zal zijn, biedt het in ieder geval een uitzicht op nieuwe farmacologische aangrijpingspunten om een verbetering van de prognose van patiënten te realiseren. 141

7 Reference List (1) Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345(12): (2) Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de FU et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359(9311): (3) Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B, Devereux RB, Beevers G, de FU et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359(9311): (4) Shulman NB, Ford CE, Hall WD, Blaufox MD, Simon D, Langford HG et al. Prognostic value of serum creatinine and effect of treatment of hypertension on renal function. Results from the hypertension detection and follow-up program. The Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. Hypertension 1989; 13(5 Suppl):I80-I93. (5) Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351(13): (6) Pinto-Sietsma SJ, Janssen WM, Hillege HL, Navis G, de ZD, de Jong PE. Urinary albumin excretion is associated with renal functional abnormalities in a nondiabetic population. J Am Soc Nephrol 2000; 11(10): (7) de Jong PE, Brenner BM. From secondary to primary prevention of progressive renal disease: the case for screening for albuminuria. Kidney Int 2004; 66(6): (8) Verhave JC, Gansevoort RT, Hillege HL, Bakker SJ, de Zeeuw D, de Jong PE. An elevated urinary albumin excretion predicts de novo development of renal function impairment in the general population. Kidney Int Suppl 2004;(92):S18-S

8 NEDERLANDSE SAMENVATTING (9) Schafer S, Linz W, Bube A, Gerl M, Huber J, Kurzel GU et al. Vasopeptidase inhibition prevents nephropathy in Zucker diabetic fatty rats. Cardiovasc Res 2003; 60(2): (10) Schafer S, Linz W, Vollert H, Biemer-Daub G, Rutten H, Bleich M et al. The vasopeptidase inhibitor AVE7688 ameliorates Type 2 diabetic nephropathy. Diabetologia 2004; 47(1): (11) Hillege HL, Janssen WM, Bak AA, Diercks GF, Grobbee DE, Crijns HJ et al. Microalbuminuria is common, also in a nondiabetic, nonhypertensive population, and an independent indicator of cardiovascular risk factors and cardiovascular morbidity. J Intern Med 2001; 249(6): (12) Anavekar NS, McMurray JJ, Velazquez EJ, Solomon SD, Kober L, Rouleau JL et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med 2004; 351(13): (13) Atkins RC, Briganti EM, Lewis JB, Hunsicker LG, Braden G, Champion de Crespigny PJ et al. Proteinuria reduction and progression to renal failure in patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy. Am J Kidney Dis 2005; 45(2): (14) Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Gaspari F, Benini R, Remuzzi G. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia (GISEN). Ramipril Efficacy in Nephropathy. Lancet 1998; 352(9136): (15) Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, nondiabetic nephropathy. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Lancet 1997; 349(9069): (16) Ruggenenti P, Perna A, Remuzzi G. Retarding progression of chronic renal disease: the neglected issue of residual proteinuria. Kidney Int 2003; 63(6): (17) de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, Keane WF, Zhang Z, Shahinfar S et al. Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy. Circulation 2004; 110(8):

9 144